Lopid

Beskrivelse for Lopid

LOPID® (Gemfibrozil -tabletter USP) er et lipidreguleringsmiddel. Det er tilgængeligt som tabletter til oral administration. Hver tablet indeholder 600 mg gemfibrozil. Hver tablet indeholder også calciumstearat NF; Candelilla Wax FCC; Mikrokrystallinsk cellulose NF; Hydroxypropylcellulose NF; hypromellose USP; Methylparaben NF; Opaspray White; polyethylenglycol NF; polysorbat 80 NF; propylparaben NF; kolloidal siliciumdioxid NF; Pregelatiniseret stivelse NF. Det kemiske navn er 5- (25- dimethylphenoxy) -22-dimethylpentansyre med følgende strukturelle formel:

Den empiriske formel er c ₁₅ H ₂₂ O ₃ og molekylvægten er 250,35; Opløseligheden i vand og syre er 0,0019% og i fortyndet base er den større end 1%. Smeltningspunktet er 58 ° –61 ° C. Gemfibrozil er et hvidt fast stof, der er stabilt under almindelige forhold.

Bruger til Lopid

Lopid (gemfibrozil tabletter USP) er indikeret som supplerende terapi til diæt for:

1. Behandling af voksne patienter med meget høje højder af serumtriglyceridniveauer (typer IV og V hyperlipidæmi), der udgør en risiko for pancreatitis, og som ikke reagerer tilstrækkeligt på en bestemt diætindsats for at kontrollere dem. Patienter, der udgør en sådan risiko, har typisk serumtriglycerider over 2000 mg/dL og har forhøjelser af VLDL-kolesterol såvel som faste chylomicroner (type V hyperlipidæmi). Personer, der konsekvent har total serum- eller plasma -triglycerider under 1000 mg/dL, er usandsynligt, at de udgør en risiko for pancreatitis. Lopid -terapi kan overvejes for de personer med triglyceridforhøjelser mellem 1000 og 2000 mg/dL, der har en historie med pancreatitis eller af tilbagevendende mavesmerter, der er typisk for pancreatitis. Det erkendes, at nogle type IV -patienter med triglycerider under 1000 mg/dl kan gennem diæt eller alkoholisk indiskretion konverteres til et type V -mønster med massive triglyceridforhøjelser, der ledsager fastende chylomicronemia, men påvirkningen af ​​LOPID -terapi på risikoen for pancreatitis i sådanne situationer er ikke blevet undersøgt tilstrækkeligt. Lægemiddelterapi er ikke indikeret for patienter med type I -hyperlipoproteinæmi, der har forhøjelser af chylomicroner og plasma -triglycerider, men som har normale niveauer af lipoprotein med meget lav densitet (VLDL). Inspektion af plasma, der er nedkølet i 14 timer, er nyttigt til at skelne typer I IV og V hyperlipoproteinæmi.
2. Reduktion af risikoen for at udvikle koronar hjertesygdom kun Hos type IIB-patienter uden historie med eller symptomer på eksisterende koronar hjertesygdom, der har haft en utilstrækkelig respons på vægttab diætterapiøvelse og andre farmakologiske midler (såsom galdesyre sekvestranter og nikotinsyre, der er kendt for at reducere LDL-og hæve HDL-cholesterol) og der har følgende triade af lipid abnormiteter: lavt HDL-kolesterolniveauer ud over forhøjet LDL-kolesterol og forhøjede triglycerider (se Advarsler FORHOLDSREGLER og Klinisk farmakologi ). Det nationale kolesteroluddannelsesprogram har defineret en serum HDL-kolesterolværdi, der konsekvent er under 35 mg/dL som udgør en uafhængig risikofaktor for koronar hjertesygdom. Patienter med signifikant forhøjede triglycerider skal observeres nøje, når de behandles med gemfibrozil. Hos nogle patienter med høje triglyceridniveauer er behandling med gemfibrozil forbundet med en signifikant stigning i LDL-kolesterol. BECAUSE OF POTENTIAL TOXICITY SUCH AS MALIGNANCY GALLBLADDER DISEASE ABDOMINAL PAIN LEADING TO APPENDECTOMY AND OTHER ABDOMINAL SURGERIES AN INCREASED INCIDENCE IN NON-CORONARY MORTALITY AND THE 44% RELATIVE INCREASE DURING THE TRIAL PERIOD IN AGE-ADJUSTED ALL-CAUSE MORTALITY SEEN WITH THE CHEMICALLY AND PHARMACOLOGICALLY RELATED DRUG CLOFIBRATE THE POTENTIAL BENEFIT OF GEMFIBROZIL IN TREATING TYPE IIA PATIENTS WITH ELEVATIONS OF LDL-CHOLESTEROL ONLY IS NOT Sandsynligvis opvejer risikoen. Lopid er heller ikke indikeret til behandling af patienter med lav HDL-kolesterol som deres eneste lipid abnormitet.

I en undergruppeanalyse af patienter i Helsinki-hjerteundersøgelsen med over-median HDL-kolesterolværdier ved baseline (større end 46,4 mg/dL) var forekomsten af ​​alvorlige koronarhændelser ens for gemfibrozil og placebo-undergrupper (se tabel I).

Trinessa vs ortho tri cyclen lo

Den indledende behandling af dyslipidæmi er diætterapi, der er specifik for typen af ​​lipoprotein abnormalitet. Overskydende kropsvægt og overskydende alkoholindtag kan være vigtige faktorer i hypertriglyceridæmi og bør styres inden lægemiddelterapi. Fysisk træning kan være en vigtig tilknyttet foranstaltning og har været forbundet med stigninger i HDL-kolesterol. Sygdomme, der bidrager til hyperlipidæmi, såsom hypothyreoidisme eller diabetes mellitus, skal ses efter og behandles tilstrækkeligt. Østrogenbehandling er undertiden forbundet med massive stigninger i plasma -triglycerider, især hos personer med familiær hypertriglyceridæmi. I sådanne tilfælde kan ophør af østrogenbehandling undgå behovet for specifik lægemiddelterapi af hypertriglyceridæmi. Brugen af ​​medikamenter skal kun overvejes, når der er gjort rimelige forsøg på at opnå tilfredsstillende resultater med ikke -nondrug -metoder. Hvis beslutningen træffes om at bruge lægemidler, skal patienten instrueres om, at dette ikke reducerer vigtigheden af ​​at overholde diæt.

Dosering til Lopid

Den anbefalede dosis til voksne er 1200 mg administreret i to opdelte doser 30 minutter før morgen- og aftenmåltiderne (se Klinisk farmakologi ).

Hvor leveret

Lopid (Tablet 737) Hvid elliptisk filmbelagte scorede tabletter, der hver indeholder 600 mg gemfibrozil, er tilgængelige som følger:

NDC 0071-0737-20: flasker på 60
NDC 0071-0737-30: flasker på 500

Opbevares ved kontrolleret stuetemperatur 20 ° - 25 ° C (68 ° - 77 ° F) [se USP]. Beskyt mod lys og fugtighed.

Distribueret af Parke-Davis Division of Pfizer Inc NY NY 10017. Revideret: Dec 2020

Bivirkninger for Lopid

I den dobbeltblinde kontrollerede fase af den primære forebyggelseskomponent i Helsinki Heart-undersøgelsen modtog 2046 patienter Lopid i op til fem år. I denne undersøgelse var følgende bivirkninger statistisk hyppigere hos personer i Lopid -gruppen:

Gallblæreoperation blev udført i 0,9% af LOPID og 0,5% af placebo -individer i den primære forebyggelseskomponent et overskud på 64%, som ikke er statistisk forskellig fra overskuddet af galdeblærekirurgi, der blev observeret i clofibratgruppen sammenlignet med placebogruppen i WHOs undersøgelse. Gallblæreoperation blev også udført hyppigere i Lopid -gruppen sammenlignet med placebogruppen (NULL,9% mod 0,3% P = 0,07) i den sekundære forebyggelseskomponent. En statistisk signifikant stigning i appendektomi i gemfibrozil -gruppen blev også set i den sekundære forebyggelseskomponent (6 på gemfibrozil versus 0 på placebo P = 0,014).

Nervesystem og specielle sanser Bivirkninger var mere almindelige i Lopid -gruppen. Disse omfattede hypestesi -paræstesier og smagsperversion. Andre bivirkninger, der var mere almindelige blandt lopid -behandlingsgruppepersoner, men hvor der blev etableret et årsagsforhold ikke, inkluderer grå stær perifer vaskulær sygdom og intracerebral blødning.

Fra andre undersøgelser synes det sandsynligt, at Lopid er årsagssammenhængende til forekomsten af ​​muskuloskeletalsymptomer (se Advarsler ) og til unormale leverfunktionstest og hæmatologiske ændringer (se FORHOLDSREGLER ).

Rapporter om virale og bakterielle infektioner (almindelige urinvejsinfektioner i koldt hoste) var mere almindelige hos gemfibrozil -behandlede patienter i andre kontrollerede kliniske forsøg med 805 patienter. Yderligere bivirkninger, der er rapporteret for gemfibrozil, er anført nedenfor af systemet. Disse er kategoriseret efter om et årsagsforhold til behandling med Lopid er sandsynligt eller ikke etableret:

Yderligere bivirkninger, der er rapporteret, inkluderer cholecystitis og cholelithiasis (se Advarsler ).

Lægemiddelinteraktioner for Lopid

HMG-CoA-reduktaseinhibitorer

Den samtidige administration af Lopid med simvastatin er kontraindiceret (se Kontraindikationer og Advarsler ). Avoid concomitant use of Lopid with rosuvastatin. If concomitant use cannot be avoided initiate rosuvastatin at 5 mg once daily. The dose of rosuvastatin should not exceed 10 mg once daily. The risk of Myopati og rhabdomyolysis is increased with combined gemfibrozil og HMG-CoA reductase inhibitor therapy. Myopathy or rhabdomyolysis with or without acute renal failure have been reported as early as three weeks after initiation of combined therapy or after several months (se Advarsler ). There is no assurance that periodic monitoring of creatine kinase will prevent the occurrence of severe Myopati og kidney damage.

Antikoagulantia

Der skal udvises forsigtighed, når warfarin gives i forbindelse med Lopid. Doseringen af ​​warfarin skal reduceres for at opretholde protrombin -tiden på det ønskede niveau for at forhindre blødningskomplikationer. Hyppige protrombinbestemmelser tilrådes, indtil det bestemt er blevet bestemt, at protrombinniveauet er stabiliseret.

rejse dårligt

CYP2C8 -underlag

Gemfibrozil er en stærk hæmmer af CYP2C8 og kan øge eksponeringen af ​​medikamenter hovedsageligt metaboliseret af CYP2C8 (f.eks. Dabrafenib enzalutamid -loperamid montelukast paclitaxel pioglitazon rosiglitazon). Derfor kan der kræves dosering af reduktion af medikamenter, der hovedsageligt metaboliseres af CYP2C8 -enzym Advarsler ).

Repaglinide

Hos raske frivillige resulterede co-administration med gemfibrozil (600 mg to gange dagligt i 3 dage) i en 8,1 gange (interval 5,5 til 15,0 gange) højere repaglinid AUC og en 28,6-fold (interval 18,5 til 80,1 gange) højere repaglinidplasma-koncentration 7 timer efter dosen. I den samme undersøgelse blev gemfibrozil (600 mg to gange dagligt dagligt i 3 dage) itraconazol (200 mg om morgenen og 100 mg om aftenen på dag 1 og derefter 100 mg to gange dagligt på dag 2-3) resulterede i en 19,4- (rækkevidde 12,9 til 24,7 gange) højere repaglinide AUC og en 70,4-fold (interval 42,9 til 119,2-fold) højere repaglinid AUC Koncentration 7 timer efter dosis. Derudover forlængede gemfibrozil eller gemfibrozil itraconazol de hypoglykæmiske virkninger af repaglinid. Samforvinding af gemfibrozil og repaglinid øger risikoen for alvorlig hypoglykæmi og er kontraindiceret (se Kontraindikationer ).

Dasabuvir

Co-administration af gemfibrozil med dasabuvir øgede Dasabuvir AUC og Cmax (forhold: henholdsvis 11,3 og 2,01) på grund af CYP2C8-hæmning. Forøget eksponering for dasabuvir kan øge risikoen for QT-forlængelse, derfor er co-administration af gemfibrozil med dasabuvir kontraindiceret (se Kontraindikationer ).

SelExipag

CO-administration af gemfibrozil med SelExipag fordoblet eksponering for SELEXIPAG og øget eksponering for den aktive metabolit med cirka 11 gange. Samtidig administration af gemfibrozil med selexipag er kontraindiceret (se Kontraindikationer ).

Hvorfor er rosmarin godt for dig

Enzalutamid

Hos raske frivillige, der fik en enkelt 160 mg dosis af enzalutamid efter gemfibrozil 600 mg to gange dagligt, blev AUC af enzalutamid plus aktiv metabolit (N-desmethylenzalutamid) forøget med 2,2 gange og tilsvarende Cmax blev reduceret med 16%. Forøget eksponering for enzalutamid kan øge risikoen for anfald. Hvis co-administration anses for at være nødvendig, skal dosis af enzalutamid reduceres (se Advarsler ).

OATP1B1 -underlag

Gemfibrozil er en hæmmer af OATP1B1-transporter og kan øge eksponering af lægemidler, der er substrater af OATP1B1 (f.eks Olmesartan). Derfor kan der kræves dosering af reduktion af lægemidler, der er underlag af OATP1B1 Advarsler ). Combination therapy of gemfibrozil with simvastatin or with repaglinide which are OATP1B1 substrates is contraindicated (se Kontraindikationer ).

In vitro -undersøgelser af CYP -enzymer UGTA -enzymer og OATP1B1 -transporter

In vitro Undersøgelser har vist, at gemfibrozil er en hæmmer af CYP1A2 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 OATP1B1 og UDP-glucuronosyltransferase (UGT) 1A1 og 1A3 (se Advarsler ).

Galdesyre-bindende harpikser

Gemfibrozil AUC blev reduceret med 30%, når gemfibrozil blev givet (600 mg) samtidig med harpikgranulatlægemidler, såsom colestipol (5 g). Administration af lægemidlerne to timer eller mere fra hinanden anbefales, fordi eksponering for gemfibrozil ikke blev påvirket signifikant, da det blev administreret to timer fra colestipol.

Colchicine

Myopati inklusive rhabdomyolyse er rapporteret med kronisk administration af colchicine ved terapeutiske doser. Samtidig brug af Lopid kan forstærke udviklingen af ​​myopati. Patienter med nyredysfunktion og ældre patienter har en øget risiko. Der skal udvises forsigtighed, når man ordinerer Lopid med colchicine, især hos ældre patienter eller patienter med nyredysfunktion.

Advarsler for Lopid

På grund af den mere begrænsede størrelse af Helsinki-hjerteundersøgelsen er den observerede forskel i dødelighed fra enhver årsag mellem Lopid og placebogrupper ikke statistisk signifikant forskellig fra den 29% overskydende dødelighed, der er rapporteret i CLOFIBRATE-gruppen i den separate, der studerer ved den niårige opfølgning (se Klinisk farmakologi ). Noncoronary heart disease related mortality showed an excess in the group originally rogomized to Lopid primarily due to cancer deaths observed during the open-label extension.

I løbet af den femårige primære forebyggelseskomponent i Helsinki Heart Study -dødeligheden fra enhver årsag var 44 (NULL,2%) i Lopid -gruppen og 43 (NULL,1%) i placebogruppen; Inkludering af 3,5-årig opfølgningsperiode siden forsøget var afsluttet kumulativ dødelighed fra enhver årsag var 101 (NULL,9%) i Lopid-gruppen og 83 (NULL,1%) i gruppen, der oprindeligt var randomiseret til placebo (fareforhold 1:20 til fordel for placebo). På grund af den mere begrænsede størrelse af Helsinki-hjerteundersøgelsen undersøgte den observerede forskel i dødelighed fra enhver årsag mellem Lopid og placebogrupper ved år-5 eller ved år-8.5 ikke statistisk signifikant forskellig fra den 29% overskydende dødelighed, der er rapporteret i CLOFIBRATE-gruppen i den separate, der studerer ved niårsopfølgningen. Ikke-koronar hjertesygdomsrelateret dødelighed viste et overskud i gruppen, der oprindeligt var randomiseret til LOPID ved opfølgningen på 8,5 år (65 LOPID versus 45 placebo-ikke-koronære dødsfald).

Forekomsten af ​​kræft (ekskl. Basalcellekarcinom) opdaget under forsøget og i de 3,5 år efter, at forsøget var afsluttet, var 51 (NULL,5%) i begge oprindeligt randomiserede grupper. Derudover var der 16 basale cellekarcinomer i gruppen, der oprindeligt var randomiseret til Lopid og 9 i gruppen, der oprindeligt var randomiseret til placebo (p = 0,22). Der var 30 (NULL,5%) dødsfald, der tilskrives kræft i gruppen, der oprindeligt var randomiseret til Lopid og 18 (NULL,9%) i gruppen, der oprindeligt var randomiseret til placebo (p = 0,11). Bivirkninger inklusive koronarbegivenheder var højere hos gemfibrozil -patienter i en tilsvarende undersøgelse hos mænd med en historie med kendt eller mistænkt koronar hjertesygdom i den sekundære forebyggelseskomponent i Helsinki -hjertestudien (se Klinisk farmakologi ).

A comparative carcinogenicity study was also done in rats comparing three drugs in this class: fenofibrate (10 and 60 mg/kg; 0.3 and 1.6 times the human dose respectively) clofibrate (400 mg/kg; 1.6 times the human dose) and gemfibrozil (250 mg/kg; 1.7 times the human dose). Pancreatic acinar adenomas were increased in males and females on fenofibrate; hepatocellular carcinoma and pancreatic acinar adenomas were increased in males and hepatic neoplastic nodules in females treated with clofibrate; hepatic neoplastic nodules were increased in males and females treated with clofibrate; hepatic neoplastic nodules were increased in males and females treated with gemfibrozil while testicular interstitial cell (Leydig cell) tumors were increased in males on all three drugs.

1. På grund af kemiske farmakologiske og kliniske ligheder mellem gemfibrozil og clofibrate de ugunstige fund med clofibrat i to store kliniske undersøgelser kan også gælde for gemfibrozil. I den første af disse undersøgelser blev koronar lægemiddelprojekt 1000 forsøgspersoner med tidligere myokardieinfarkt behandlet i fem år med clofibrat. Der var ingen forskel i dødelighed mellem de clofibrat-behandlede forsøgspersoner og 3000 placebo-behandlede forsøgspersoner, men dobbelt så mange clofibrat-behandlede forsøgspersoner udviklede cholelithiasis og cholecystitis, der kræver operation. I den anden undersøgelse udført af Verdenssundhedsorganisationen (WHO) blev 5000 personer uden kendt koronar hjertesygdom behandlet med clofibrat i fem år og fulgt et år ud over. Der var en statistisk signifikant (44%) højere aldersjusteret total dødelighed i den clofibrat-behandlede gruppe end i en sammenlignelig placebo-behandlet kontrolgruppe i forsøgsperioden. Den overskydende dødelighed skyldtes en stigning på 33% i ikke-cardiovaskulære årsager, herunder malignitet post-cholecystektomi-komplikationer og pancreatitis. Den højere risiko for clofibrat-behandlede individer for galdeblæresygdom blev bekræftet.
2. En gallstenprævalens substudy på 450 Helsinki Heart Study -deltagere viste en tendens mod en større udbredelse af galdesten under undersøgelsen inden for Lopid -behandlingsgruppen (NULL,5% mod 4,9% for placebogruppen A 55% overskud for Gemfibrozil -gruppen). En tendens mod en større forekomst af galdeblærekirurgi blev observeret for Lopid -gruppen (17 mod 11 forsøgspersoner med 54% overskud). Dette resultat adskiller sig ikke statistisk fra den øgede forekomst af kolecystektomi observeret i WHO -undersøgelsen i gruppen behandlet med clofibrat. Både clofibrat og gemfibrozil kan øge kolesteroludskillelsen i galden, hvilket fører til cholelithiasis. Hvis der er mistanke om cholelithiasis, er der angivet galdeblærestudier. Lopid -terapi skal afbrydes, hvis der findes gallesten. Tilfælde af cholelithiasis er rapporteret med gemfibrozil -terapi.
3. Siden en reduktion af dødeligheden fra koronar hjertesygdom ikke er påvist, og fordi lever- og interstitielle celletestikulære tumorer blev forøget i rotter, skulle Lopid kun administreres til de patienter, der er beskrevet i den Indikationer afsnit. Hvis der ikke opnås en signifikant serumlipidrespons, skal Lopid afbrydes.
4. Samtidig antikoagulantia - Der skal udvises forsigtighed, når warfarin gives i forbindelse med Lopid. Doseringen af ​​warfarin skal reduceres for at opretholde protrombin -tiden på det ønskede niveau for at forhindre blødningskomplikationer. Hyppige protrombinbestemmelser tilrådes, indtil det bestemt er blevet bestemt, at protrombinniveauet er stabiliseret.
5. Den samtidige administration af Lopid med simvastatin er kontraindiceret (se Kontraindikationer og FORHOLDSREGLER ). Concomitant therapy with Lopid og an HMG-CoA reductase inhibitor is associated with an increased risk of skeletal muscle toxicity manifested as rhabdomyolysis markedly elevated creatine kinase (CPK) levels og myoglobinuria leading in a high proportion of cases to acute renal failure og death. IN PATIENTS WHO HAVE HAD AN UNSATISFACTORY LIPID RESPONSE TO EITHER DRUG ALONE THE BENEFIT OF COMBINED THERAPY WITH Lopid AND an HMG-CoA REDUCTASE INHIBITOR DOES NOT OUTWEIGH THE RISKS OF SEVERE MYOPATHY RHABDOMYOLYSIS AND ACUTE RENAL FAILURE (se FORHOLDSREGLER Lægemiddelinteraktioner ). The use of fibrates alone including Lopid may occasionally be associated with myositis. Patients receiving Lopid og complaining of muscle pain tenderness or weakness should have prompt medical evaluation for myositis including serum creatine–kinase level determination. If myositis is suspected or diagnosed Lopid therapy should be withdrawn.
6. Katarakter - subcapsular bilaterale grå stær forekom i 10% og ensidig i 6,3% af hanrotter behandlet med gemfibrozil 10 gange den menneskelige dosis.
7. CYP2C8 -substrater -gemfibrozil En stærk hæmmer af CYP2C8 kan øge eksponeringen af ​​CYP2C8 -underlag, når de administreres samtidig (se FORHOLDSREGLER Lægemiddelinteraktioner ).
8. OATP1B1-substrater-Gemfibrozil er en hæmmer af organisk anion-transporter polyprotein (OATP) 1B1 og kan øge eksponeringen af ​​lægemidler, der er substrater af OATP1B1 (f.eks. Atrasentan atorvastatin Bosentan Ezetimibe Fluvastatin Glylyburid SN-38 [Active Metabolite af IrinotecanoTan] Rosuvastatin Pitavastatin Pravastatin Rifampin Valsartan Olmesartan). Derfor kan der kræves dosering af reduktion af lægemidler, der er underlag af OATP1B1 FORHOLDSREGLER Lægemiddelinteraktioner ). Combination therapy of gemfibrozil with simvastatin or with repaglinide which are OATP1B1 substrates is contraindicated (se Kontraindikationer ).

Forholdsregler for Lopid

Første terapi

Laboratorieundersøgelser skal udføres for at konstatere, at lipidniveauerne er konsekvent unormale. Før indførelse af Lopid -terapi bør ethvert forsøg på at kontrollere serumlipider med passende vægttab til diæt øvelse hos overvægtige patienter og kontrol af medicinske problemer, såsom diabetes mellitus og hypothyreoidisme, der bidrager til lipid abnormaliteter.

Fortsat terapi

Periodisk bestemmelse af serumlipider bør opnås, og lægemidlet trukket tilbage, hvis lipidrespons er utilstrækkelig efter tre måneders terapi.

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Langtidsundersøgelser er blevet udført hos rotter ved 0,2 og 1,3 gange den menneskelige eksponering (baseret på AUC). Forekomsten af ​​godartede leverknudler og leverkarcinomer blev signifikant forøget hos mandlige rotter med høj dosis. Forekomsten af ​​levercarcinomer steg også hos mænd med lav dosis, men denne stigning var ikke statistisk signifikant (p = 0,1). Hanrotter havde en dosisrelateret og statistisk signifikant stigning i godartede Leydig-celletumorer. De højere dosis hunrotter havde en signifikant stigning i den kombinerede forekomst af godartede og ondartede leverneoplasmer.

Langtidsundersøgelser er blevet udført hos mus ved 0,1 og 0,7 gange den menneskelige eksponering (baseret på AUC). Der var ingen statistisk signifikante forskelle fra kontroller i forekomsten af ​​levertumorer, men de testede doser var lavere end dem, der blev vist at være kræftfremkaldende med andre fibrater.

Electron microscopy studies have demonstrated a florid hepatic peroxisome proliferation following LOPID administration to the male rat. An adequate study to test for peroxisome proliferation has not been done in humans but changes in peroxisome morphology have been observed. Peroxisome proliferation has been shown to occur in humans with either of two other drugs of the fibrate class when liver biopsies were compared before and after treatment in the same individual.

Administration af cirka 2 gange den menneskelige dosis (baseret på overfladeareal) til hanrotter i 10 uger resulterede i et dosisrelateret fald i fertiliteten. Efterfølgende undersøgelser demonstrerede, at denne effekt blev vendt efter en lægemiddelfri periode på cirka otte uger, og det blev ikke overført til afkom.

Fluconazol 150 mg doseringsgærinfektion

Graviditet

Lopid has been shown to produce adverse effects in rats og rabbits at doses between 0.5 og 3 times the human dose (based on surface area). There are no adequate og well-controlled studies in pregnant women. Lopid should be used during pregnancy kun if the potential benefit justifies the potential risk to the fetus.

Administration af LOPID til kvindelige rotter ved 2 gange den menneskelige dosis (baseret på overfladeareal) før og gennem drægtigheden forårsagede et dosisrelateret fald i undfangelsesgraden en stigning i dødfødte og en lille reduktion i hvalpevægt under amning. Der var også dosisrelaterede øgede skeletvariationer. Anophthalmia forekom, men sjældent.

Administration af 0,6 og 2 gange den menneskelige dosis (baseret på overfladeareal) af Lopid til hunrotter fra drægtighedsdag 15 gennem fravænning forårsagede dosisrelaterede fald i fødselsvægt og undertrykkelse af hvalpevækst under amning.

Administration af 1 og 3 gange den menneskelige dosis (baseret på overfladeareal) af Lopid til kvindelige kaniner under organogenese forårsagede et dosisrelateret fald i kuldstørrelse og ved den høje dosis en øget forekomst af parietal knoglevariationer.

Sygeplejerske mødre

Det vides ikke, om dette stof udskilles i human mælk. Fordi mange medikamenter udskilles i human mælk, og på grund af potentialet for tumorigenicitet, der er vist for Lopid i dyreforsøg, bør der træffes en beslutning om, hvorvidt der skal afbrydes sygepleje eller til at afbryde lægemidlet under hensyntagen til stoffets betydning for moderen.

Hæmatologiske ændringer

Mild hæmoglobin -hæmatokrit og hvidblodcellesnedring er blevet observeret hos lejlighedsvise patienter efter initiering af Lopid -terapi. Imidlertid stabiliseres disse niveauer under langtidsadministration. Sjældent alvorlig anæmi leukopeni -thrombocytopeni og knoglemarvshypoplasi er rapporteret.

Derfor anbefales periodiske blodtællinger i løbet af de første 12 måneder af Lopid -administrationen.

Leverfunktion

Unormale leverfunktionstest er blevet observeret lejlighedsvis under LOPID -administration inklusive forhøjninger af AST ALT LDH bilirubin og alkalisk phosphatase. Disse er normalt reversible, når Lopid afbrydes. Derfor anbefales periodiske leverfunktionsundersøgelser, og Lopid -terapi bør afsluttes, hvis abnormiteter vedvarer.

Nyrefunktion

Der har været rapporter om forværring af nyreinsufficiens ved tilsætning af Lopid -terapi hos individer med baseline -plasma -kreatinin> 2,0 mg/dL. Hos sådanne patienter bør brugen af ​​alternativ terapi overvejes mod risici og fordele ved en lavere dosis af Lopid.

Pædiatrisk brug

Sikkerhed og effektivitet hos pædiatriske patienter er ikke blevet fastlagt.

Overdoseringsoplysninger til Lopid

Der er rapporteret tilfælde af overdosering med Lopid. I et tilfælde kom et 7-årigt barn tilbage efter indtagelse af op til 9 gram Lopid. Symptomer rapporteret med overdosering var abdominale kramper unormale leverfunktionstest Diarré øgede CPK -led og muskelsmerter kvalme og opkast. Symptomatiske understøttende foranstaltninger skal træffes, hvis der opstår en overdosis.

Kontraindikationer for Lopid

1. Lever eller svær nyredysfunktion inklusive primær galdecirrhose.
2. Preexisterende galdeblæresygdom (se Advarsler ).
3. Overfølsomhed over for gemfibrozil.
4. Kombinationsterapi af gemfibrozil med simvastatin (se Advarsler og FORHOLDSREGLER ).
5. Kombinationsterapi af gemfibrozil med repaglinid (se FORHOLDSREGLER ).
6. Kombinationsterapi af gemfibrozil med Dasabuvir (se FORHOLDSREGLER ).
7. Kombinationsterapi af gemfibrozil med SelExipag (se FORHOLDSREGLER ).

Klinisk farmakologi for Lopid

Lopid is a Lipid regulating agent which decreases serum triglycerides og very low density lipoprotein (VLDL) Kolesterol og increases high density lipoprotein (HDL) Kolesterol. While modest decreases in total og low density lipoprotein (LDL) Kolesterol may be observed with Lopid therapy treatment of patients with elevated triglycerides due to Type IV hyperlipoproteinemia often results in a rise in LDL-Kolesterol. LDL-Kolesterol levels in Type IIb patients with elevations of both serum LDL-Kolesterol og triglycerides are in general minimally affected by Lopid treatment; however Lopid usually raises HDL-Kolesterol significantly in this group. Lopid increases levels of high density lipoprotein (HDL) subfractions HDL ₂ og HDL ₃ såvel som apolipoproteiner AI og AII. Epidemiologiske undersøgelser har vist, at både lav HDL-kolesterol og høj LDL-kolesterol er uafhængige risikofaktorer for koronar hjertesygdom.

I den primære forebyggelseskomponent i Helsinki-hjerteundersøgelsen, hvor 4081 mandlige patienter i alderen 40 og 55 år blev undersøgt i en randomiseret dobbeltblind placebokontrolleret mode-lopid-terapi, var forbundet med signifikante reduktioner i total plasma-triglycerider og en signifikant stigning i lipoprotein-kolesterol med høj densitet. Moderat reduktion i total plasmakolesterol og lipoproteinkolesterol med lav densitet blev observeret for Lopid -behandlingsgruppen som helhed, men lipidresponsen var heterogen, især blandt forskellige Fredrickson -typer. Undersøgelsen involverede forsøgspersoner med serum ikke-HDL-kolesterol på over 200 mg/dL og ingen tidligere historie med koronar hjertesygdom. I løbet af den fem-årige undersøgelsesperiode oplevede Lopid-gruppen en 1,4% absolut (34% relativ) reduktion i hastigheden af ​​alvorlige koronarhændelser (pludselige hjertedødsfald plus dødelige og ikke-dødelige myokardieinfarkt) sammenlignet med placebo P = 0,04 (se tabel I). Der var en 37% relativ reduktion i hastigheden af ​​ikke-dødelig myokardieinfarkt sammenlignet med placebo-svarende til en behandlingsrelateret forskel på 13,1 begivenheder pr. Tusinde personer. Dødsfald af enhver årsag under den dobbeltblinde del af undersøgelsen udgjorde 44 (NULL,2%) i Lopid-randomiseringsgruppen og 43 (NULL,1%) i placebogruppen.

Tabel I -reduktion i CHD -hastigheder (begivenheder pr. 1000 patienter) af baseline -lipider ¹ I Helsinki Heart Study Years 0–5 ²

Blandt Fredrickson-typer i løbet af den 5-årige dobbeltblinde del af den primære forebyggelseskomponent i Helsinki-hjerteundersøgelsen undersøgte den største reduktion i forekomsten af ​​alvorlige koronarhændelser hos type IIB-patienter, der havde forhøjninger af både LDL-kolesterol og total plasma-triglycerider. Denne undergruppe af type IIB Gemfibrozil-gruppepatienter havde et lavere gennemsnitligt HDL-kolesterolniveau ved baseline end den type IIa-undergruppe, der havde forhøjelser af LDL-kolesterol og normale plasma-triglycerider. Den gennemsnitlige stigning i HDL-kolesterol blandt de type IIB-patienter i denne undersøgelse var 12,6% sammenlignet med placebo. Den gennemsnitlige ændring i LDL-kolesterol blandt type IIB-patienter var –4,1% med Lopid sammenlignet med en stigning på 3,9% i placebo-undergruppen. Type IIB -emner i Helsinki Heart -undersøgelsen havde 26 færre koronarbegivenheder pr. Tusinde personer over fem år i Gemfibrozil -gruppen sammenlignet med placebo. Forskellen i koronarbegivenheder var væsentligt større mellem Lopid og placebo til den undergruppe af patienter med triaden af ​​LDL-kolesterol> 175 mg/dL (> 4,5 mmol) triglycerider> 200 mg/dL (> 2,2 mmol) og HDL-cholesterol <35 mg/dL ( <0.90 mmol) (se Table I).

Yderligere information er tilgængelig fra en 3,5 år (NULL,5 årig kumulativ) opfølgning af alle forsøgspersoner, der havde deltaget i Helsinki Heart-undersøgelsen. Ved afslutningen af ​​Helsinki -hjerteundersøgelsespersoner kunne emner vælge at starte stop eller fortsætte med at modtage Lopid; Uden viden om deres egne lipidværdier eller dobbeltblind behandling blev 60% af patienterne oprindeligt randomiseret til placebo begyndte terapi med LOPID, og ​​60% af patienterne oprindeligt randomiserede til Lopid fortsatte medicin. Efter cirka 6,5 ​​år efter randomisering blev alle patienter informeret om deres oprindelige behandlingsgruppe og lipidværdier i de fem år af den dobbeltblinde behandling. Efter yderligere valgfrie ændringer i LOPID -behandlingsstatus 61% af patienterne i gruppen, der oprindeligt var randomiseret til Lopid, tog lægemiddel; I gruppen, der oprindeligt var randomiseret til placebo 65%, tog Lopid. Begivenhedsraten pr. 1000, der forekommer i opfølgende opfølgningsperiode, er detaljeret i tabel II.

Tabel II hjertebegivenheder og dødelighed af al årsagen (begivenheder pr. 1000 patienter), der forekom i løbet af den 3,5-årige open-label opfølgning af Helsinki Heart Study ¹

Kumulativ dødelighed gennem 8,5 år viste et 20% relativt overskud af dødsfald i gruppen, der oprindeligt var randomiseret til Lopid versus den oprindeligt randomiserede placebogruppe og et 20% relativt fald i hjertebegivenheder i gruppen, der oprindeligt var randomiseret til Lopid versus den oprindeligt randomiserede placebogruppe (se tabel III). Denne analyse af den oprindeligt randomiserede intention-to-treat '' befolkning forsømmer de mulige komplicerende virkninger af behandlingsskift i open-label-fasen. Justering af fareforhold under hensyntagen til åben mærket behandlingsstatus fra år 6.5 til 8,5 kunne ændre de rapporterede fareforhold for dødelighed over for enhed.

Tabel III Cardiac Events Cardiac Deaths Non-Cardiac Dødsfald og dødelighed af al årsagen i Helsinki Heart Study Years 0–8.5 ¹

Det er ikke klart, i hvilken udstrækning resultaterne af den primære forebyggelseskomponent i Helsinki-hjerteundersøgelsen kan ekstrapoleres til andre segmenter af den dyslipidemiske population, der ikke studeres (såsom kvinder yngre eller ældre mænd eller dem med lipid abnormiteter, der kun begrænses til HDL-kolesterol) eller til andre lipid-altering-medikamenter.

Den sekundære forebyggelseskomponent i Helsinki-hjerteundersøgelsen blev udført over fem år parallelt og på de samme centre i Finland i 628 middelaldrende mænd udelukket fra den primære forebyggelseskomponent i Helsinki-hjerteundersøgelsen på grund af en historie med angina-myokardieinfarkt eller uforklarlige ECG-ændringer. Undersøgelsens primære effektivitet var hjertebegivenheder (summen af ​​dødelige og ikke-dødelige myokardieinfarkt og pludselige hjertedødsfald). Fareforholdet (LOPID: placebo) for hjertebegivenheder var 1,47 (95% konfidensgrænser 0,88–2,48 P = 0,14). Af de 35 patienter i Lopid -gruppen, der oplevede hjertebegivenheder, led 12 patienter begivenheder efter seponering fra undersøgelsen. Af de 24 patienter i placebogruppen med hjertebegivenheder led 4 patienter begivenheder efter seponering fra undersøgelsen. Der var 17 hjertedødsfald i Lopid -gruppen og 8 i placebogruppen (fareforhold 2,18; 95% konfidensgrænser 0,94–5,05 P = 0,06). Ti af disse dødsfald i Lopid -gruppen og 3 i placebogruppen forekom efter seponering fra terapi. I denne undersøgelse af patienter med kendt eller mistænkt koronar hjertesygdom blev der ikke observeret nogen fordel ved Lopid -behandling til reduktion af hjertebegivenheder eller hjertedødsfald. Således har Lopid kun vist fordel hos udvalgte dyslipidemiske patienter uden mistænkt eller etableret koronar hjertesygdom. Selv hos patienter med koronar hjertesygdom og triaden af ​​forhøjet LDL-kolesterol forhøjede triglycerider plus lav HDL-kolesterol er den mulige virkning af LOPID på koronarhændelser ikke blevet undersøgt tilstrækkeligt.

Der blev ikke observeret nogen effektivitet hos patienterne med etableret koronar hjertesygdom under koronar -lægemiddelprojektet med det kemisk og farmakologisk relaterede lægemiddel clofibrat. Coronary Drug Project var en 6-årig randomiseret dobbeltblind undersøgelse, der involverede 1000 clofibrat 1000 nikotinsyre og 3000 placebo-patienter med kendt koronar hjertesygdom. En klinisk og statistisk signifikant reduktion i myokardieinfarkt blev set i den samtidige nikotinsyre -gruppe sammenlignet med placebo; Der blev ikke set nogen reduktion med clofibrat.

kykladerne

Handlingsmekanismen for gemfibrozil er ikke bestemt etableret. Hos mand har Lopid vist sig at hæmme perifer lipolyse og at reducere leverekstraktionen af ​​frie fedtsyrer, hvilket reducerer levertriglyceridproduktionen. Lopid inhiberer syntese og øger clearance af VLDL -bærer apolipoprotein B, hvilket fører til et fald i VLDL -produktion.

Dyrestudier antyder, at gemfibrozil ud over at hæve HDL-kolesterol reducere inkorporering af langkædede fedtsyrer i nyoprettede triglycerider accelererer omsætning og fjernelse af kolesterol fra leveren og øger udskillelsen af ​​cholesterol i fæces. Lopid absorberes godt fra mave -tarmkanalen efter oral administration. Peak plasmaniveauer forekommer på 1 til 2 timer med en plasma halveringstid på 1,5 timer efter flere doser.

Gemfibrozil absorberes fuldstændigt efter oral administration af Lopid -tabletter, der når topplasmakoncentrationer 1 til 2 timer efter dosering. Gemfibrozil farmakokinetik påvirkes af tidspunktet for måltider i forhold til doseringstidspunktet. I en undersøgelse (ref. 4) blev både hastigheden og omfanget af absorptionen af ​​lægemidlet signifikant forøget, når de blev administreret 0,5 timer før måltiderne. Gennemsnitlig AUC blev reduceret med 14-44%, da Lopid blev administreret efter måltider sammenlignet med 0,5 timer før måltiderne. I en efterfølgende undersøgelsesrate for absorption af LOPID blev maksimal, når den blev administreret 0,5 timer før måltider med Cmax 50–60% større end når de blev givet enten med måltider eller faste. I denne undersøgelse var der ingen signifikante effekter på AUC for timing af dosis i forhold til måltider (se Dosering og administration ).

Lopid mainly undergoes oxidation of a ring methyl group to successively form a hydroxymethyl og a carboxyl metabolite. Approximately seventy percent of the administered human dose is excreted in the urine mostly as the glucuronide conjugate with less than 2% excreted as unchanged gemfibrozil. Six percent of the dose is accounted for in the feces. Gemfibrozil is highly bound to plasma proteins og there is potential for displacement interactions with other drugs (se FORHOLDSREGLER ).

Patientinformation til Lopid

Ingen oplysninger leveret. Se Advarsler og FORHOLDSREGLER sektioner.