Lupkynis

ADVARSEL

Maligniteter og alvorlige infektioner

Øget risiko for at udvikle maligniteter og alvorlige infektioner med lupkynis eller andre immunsuppressiva, der kan føre til indlæggelse eller død [se advarsler og forholdsregler].

Beskrivelse af lupkynis

Lupkynis (Voclosporin) kapsler En calcineurin-hæmmerimmunsuppressiv er tilgængelig for administration som bløde gelatinkapsler indeholdende 7,9 mg Voclosporin pr. Kapsel. Inaktive ingredienser inkluderer alkohol vitamin E polyethylenglycol succinat (NF) polysorbat 40 (NF) medium-kæde triglycerider (NF) Gelatin Sorbitol Glycerin Ironoxid Yellow jernoxid rød titandioxid og vand.

Voclosporin (90 til 95% trans-isomer) er den aktive ingrediens i lupkynis. Kemisk er voclosporin navngivet: Cyclo {{(6e)-(2S3R4R) -3-hydroxy-4-methyl-2- (methylamino) -68-nonadienoyl} -l-2-aminobutyryl-N-methyl-glycyl-N-Met Hyl-L-leucyl-L-valyl-N-methyl-L-leucyl-L-alanyl-D-alanyl-N-methyl-L-leucyl-N-methyl-L-leucyl-N-methyl-L-valyl}. Den kemiske struktur af voclosporin er:

Voclosporin har en empirisk formel af C63H111N11O12 og en molekylvægt på 1214,6 g/mol. It appears as white to off-white solid matter. Ved omgivelsestemperatur er voclosporin frit opløseligt i acetone acetonitrilethanol og methanol og praktisk talt uopløselig i heptaner (USP). Voclosporin er praktisk talt uopløselig (mindre end 0,1 g/L ved 20 ° C) i vand og smelter over 144 ° C med nedbrydning.

Anvendelser til lupkynis

Lupkynis er angivet i kombination med en baggrundsimmunsuppressiv terapi -regime [se Kliniske studier ] til behandling af voksne patienter med aktiv lupus nefritis (LN).

Begrænsninger af brug

Sikkerhed og effektivitet af lupkynis er ikke etableret i kombination med cyclophosphamid. Brug af lupkynis anbefales ikke i denne situation.

Dosering til lupkynis

Vigtige administrationsinstruktioner

• Lupkynis -kapsler skal sluges hele og må ikke åbnes knuses eller deles.
• Lupkynis skal tages på tom mave konsekvent så tæt på en 12-timers tidsplan som muligt og med mindst 8 timer mellem doser.
• Hvis der går glip af en dosis, skal du instruere patienten om at tage den så hurtigt som muligt inden for 4 timer efter at have mistet dosis. Ud over den 4-timers tidsramme instruerer patienten om at vente til det sædvanlige planlagte tidspunkt til at tage den næste almindelige dosis. Instruer patienten om ikke at fordoble den næste dosis.
• Instruer patienter om at undgå at spise grapefrugt eller drikke grapefrugtjuice, mens du tager lupkynis [se Lægemiddelinteraktioner ].

Før du startede Lupkynis -terapi

Etabler en nøjagtig baseline estimeret glomerulær filtreringshastighed (EGFR). Brug af lupkynis anbefales ikke hos patienter med en baseline EGFR ≤45 ml/min/1,73 m ² Medmindre fordelen overstiger risikoen; Disse patienter kan have en øget risiko for akut og/eller kronisk nefrotoksicitet [se ADVARSELS AND PRECAUTIONS ].

Kontroller blodtrykket (BP) ved baseline. Initier ikke lupkynis hos patienter med BP> 165/105 mmHg eller med hypertensiv nødsituation [se ADVARSELS AND PRECAUTIONS ].

Doseringsanbefalinger

Den anbefalede startdosis af lupkynis er 23,7 mg to gange om dagen.

Brug lupkynis i kombination med mycophenolat mofetil (MMF) og kortikosteroider [se Kliniske studier ].

Sikkerhed og effektivitet af lupkynis er ikke etableret i kombination med cyclophosphamid.

Brug af lupkynis anbefales ikke i denne situation.

• Vurder EGFR hver anden uge i den første måned hver fjerde uge gennem det første år og kvartalsvis derefter.

Dosering af Lupkynis er baseret på patientens EGFR. Ændre lupkynis -dosering baseret på EGFR [se ADVARSELS AND PRECAUTIONS ]:

• Hvis EGFR <60 mL/min/1.73 m ² og reduceret fra baseline med> 20% og <30% reduce the dose by 7.9 mg twice a day. Re-assess eGFR within two weeks; if eGFR is still reduced from baseline by> 20% reducerer dosis igen med 7,9 mg to gange om dagen.
• Hvis EGFR <60 mL/min/1.73 m ² og reduced from baseline by ≥30% discontinue Lupkynis. Re-assess eGFR within two weeks; consider re-initiating Lupkynis at a lower dose (7.9 mg twice a day) only if eGFR has returned to ≥80% of baseline.
• For patienter, der havde et fald i dosis på grund af EGFR, overvejer at øge dosis med 7,9 mg to gange om dagen for hver EGFR -måling, der er ≥80% af baseline; Overskrid ikke startdosis.

Overvåg blodtrykket hver anden uge i den første måned efter påbegyndelse af Lupkynis og som klinisk indikeret derefter [se ADVARSELS AND PRECAUTIONS ]. For patienter med BP> 165/105 mmHg eller med hypertensiv nødsituation afbryder lupkynis og initierer antihypertensiv terapi.

Hvis patienten ikke oplever terapeutisk fordel ved 24 uger, overvej seponering af Lupkynis.

Doseringsanbefalinger In Patients With Renal And Leverskrivning i leveren

Brug af lupkynis anbefales ikke hos patienter med en baseline EGFR ≤45 ml/min/1,73 m ² Medmindre fordelen overstiger risikoen; Lupkynis er ikke undersøgt hos patienter med en baseline EGFR ≤45 ml/min/1,73 m ² . Hvis det bruges til patienter med alvorlig nedsat nyrefunktion ved baseline, er den anbefalede startdosis 15,8 mg to gange om dagen [se Brug i specifikke populationer og Klinisk farmakologi ].

Hos patienter med mild og moderat leverfunktion (børn-Pugh A og Child-Pugh B) er den anbefalede dosis 15,8 mg to gange dagligt. Lupkynis anbefales ikke at blive brugt hos patienter med alvorlig levetid (børnepug C) [se Brug i specifikke populationer og Klinisk farmakologi ].

Doseringsjusteringer på grund af lægemiddelinteraktioner

Når co-administrerende lupkynis med moderat CYP3A4-hæmmere (f.eks. Verapamil fluconazol diltiazem), reducerer lupkynis daglig dosering til 15,8 mg om morgenen og 7,9 mg om aftenen. Ingen dosisjustering af lupkynis anbefales, når lupkynis co-administreret med milde CYP3A4-hæmmere [se Lægemiddelinteraktioner og Klinisk farmakologi ].

Hvor leveret

Doseringsformularer og styrker

Kapsler : 7,9 mg (voclosporin) oval lyserød/orange i farve, der er præget på den ene side med VC'er i hvidt blæk.

Opbevaring og håndtering

Lupkynis (Voclosporin) Kapsler 7,9 mg er ovale lyserøde/orange kapsler, der er præget af den ene side med VC'er i hvidt blæk pakket i koldformede aluminiumsblærer, der består af lamineret bagside og liddingmaterialer, der er termisk-forseglet sammen. Fire individuelle 3 x 5 blisterstrimler samles i en pap tegnebog.

Lupkynis er tilgængelig i:

• NDC 75626-001-01: tegnebog indeholdende 60 kapsler
• NDC 75626-001-02: karton indeholdende tre tegnebøger (180 kapsler)

Lupkynis is provided in child-proof packaging to avoid unintentional ingestion of medication by children.

Opbevares ved kontrolleret stuetemperatur 20 ° C til 25 ° C (68 ° F til 77 ° F); Udflugter tilladt til 15 ° C til 30 ° C (59 ° F til 86 ° F) [se USP -kontrolleret stuetemperatur].

Sæt ikke lupkynis i en anden container. Hold kapsler i deres originale emballage, indtil de er klar til at blive taget.

Fremstillet til: Aurinia Pharmaceuticals Inc. Edmonton AB T5L 4S6 Canada. Revideret: Apr 2024

Bivirkninger feller Lupkynis

Følgende klinisk signifikante bivirkninger er beskrevet andetsteds i mærkningen:

• Lymfom og andre maligniteter [se ADVARSELS AND PRECAUTIONS ]
• Alvorlige infektioner [se ADVARSELS AND PRECAUTIONS ]
• Nefrotoksicitet på grund af lupkynis og Lægemiddelinteraktioner [se ADVARSELS AND PRECAUTIONS ]
• Hypertension [se ADVARSELS AND PRECAUTIONS ]
• Neurotoksicitet [se ADVARSELS AND PRECAUTIONS ]
• Hyperkalæmi [se ADVARSELS AND PRECAUTIONS ]
• QTC forlængelse [se ADVARSELS AND PRECAUTIONS ]
• Immuniseringer [se ADVARSELS AND PRECAUTIONS ]
• Ren rød celle aplasia [se ADVARSELS AND PRECAUTIONS ]

Kliniske forsøg oplever

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og muligvis ikke afspejler de satser, der er observeret i praksis.

I alt 355 patienter med LN blev behandlet med voclosporin i fase 2 og 3 kliniske undersøgelser med 224 eksponeret i mindst 48 uger og 92 eksponeret i 3 år.

Patienter i undersøgelse 1 blev randomiseret til lupkynis 23,7 mg to gange om dagen eller placebo. En del af patienterne (n = 216 60%) i undersøgelse 1 fortsatte i undersøgelse 1-udvidelse En dobbeltblindet fortsættelsesundersøgelse, og disse patienter blev observeret i op til 2 yderligere år [se Kliniske studier ]. Patients in Study 2 were rogomized to Lupkynis 23,7 mg to gange om dagen Voclosporin 39.5 mg twice a day eller placebo.

Patienter modtog baggrundsbehandling med MMF 2 g dagligt og en IV-bolus af kortikosteroider efterfulgt af en præ-specificeret oral kortikosteroid-tilspidsdoseringsplan; Lupkynis -dosering blev justeret baseret på EGFR og BP.

I alt 267 patienter modtog mindst 1 dosis Lupkynis 23,7 mg to gange om dagen med 184 udsat i mindst 48 uger. I alt 88 patienter modtog mindst 1 dosis voclosporin 39,5 mg to gange om dagen med 40 udsat i 48 uger.

Tabel 1 viser almindelige bivirkninger, der forekommer hos mindst 3% af patienterne, der får lupkynis og ved en forekomst mindst 2% større end placebo i studier 1 og 2.

Tabel 1: Bivirkninger hos ≥3% af patienterne behandlet med lupkynis 23,7 mg to gange om dagen og ≥2% højere end placebo i undersøgelser 1 og 2

Andre bivirkninger rapporteret hos mindre end 3% af patienterne i Lupkynis 23,7 mg -gruppen og med en 2% højere sats end i placebogruppen gennem 48/52 uger inkluderede gingivitis og hypertrichose.

Den samlede profil af bivirkninger, der blev set i undersøgelse 1-udvidelse (der repræsenterede 203 patientår med yderligere eksponering) var ens i både natur og sværhedsgrad som dem, der blev set i det første behandlingsår (undersøgelse 1). Den årlige forekomst af bivirkninger reducerede hvert på hinanden følgende år i begge behandlingsgrupper.

Det integrerede LN -datasæt præsenteres i afsnittet Specifikke bivirkninger:

Placebo-controlled Studies: Studies 1 og 2 were integrated to represent safety through 48/52 weeks feller placebo (n = 266) Lupkynis 23,7 mg to gange om dagen (n = 267) og Voclosporin 39.5 mg twice a day (n=88). Among patients from Study 1 100 patients (56.2%) on placebo twice a day og 116 patients (64.8%) on Lupkynis 23,7 mg to gange om dagen continued in a follow-on study period feller up to 2 additional years (Study 1 extension) with safety assessments through a total of up to 3 years.

Eksponeringsjusterede forekomst blev justeret ved undersøgelse for alle de bivirkninger, der blev rapporteret i dette afsnit.

Specifikke bivirkninger

Infektioner

I den integrerede undersøgelse 1 og undersøgelse af 2-datasæt blev infektioner rapporteret hos 146 patienter (NULL,4 pr. 100 patientår) behandlet med placebo 166 patienter (NULL,2 pr. 100 patientår) behandlet med lupkynis 23,7 mg og 58 patienter (NULL,5 pr. 100 patientår) behandlet med voclosporin 39,5 mg to gange om dagen. De hyppigste infektioner var øvre luftvejsinfektioner Urinvejsinfektioner Virale øvre luftvejsinfektioner og herpes zoster.

Alvorlige infektioner blev rapporteret hos 27 patienter (NULL,0 pr. 100 patientår) behandlet med placebo 27-patienter (NULL,9 pr. 100 patientår) behandlet med lupkynis 23,7 mg og 10 patienter (NULL,4 pr. 100 patientår) behandlet med Voclosporin 39,5 mg to gange om dagen. De hyppigste alvorlige infektioner var lungebetændelse gastroenteritis og urinvejsinfektioner.

Opportunistiske infektioner blev rapporteret hos 2 patienter (NULL,9 pr. 100 patientår) behandlet med placebo 3-patienter (NULL,3 pr. 100 patientår) behandlet med lupkynis 23,7 mg og 1 patient (NULL,4 pr. 100 patientår) behandlet med voclosporin 39,5 mg to gange om dagen. De hyppigste opportunistiske infektioner var cytomegalovirus chorioretinitis cytomegalovirusinfektion og herpes zoster kutan formidlet.

I undersøgelse 1 forlængelsesinfektioner og angreb blev rapporteret hos 43 patienter (NULL,3 pr. 100 patientår) behandlet med placebo og 57 patienter (NULL,4 pr. 100 patientår) behandlet med lupkynis 23,7 mg. Der blev rapporteret 8 alvorlige infektioner hos både placebo-behandlede patienter (NULL,5 pr. 100 patientår) og Lupkynis-behandlede patienter (NULL,9 pr. 100 patientår).

Nefrotoksicitet

I den integrerede undersøgelse 1 og undersøgelse 2-datasættindsættelser var glomerulær filtreringshastighed reduceret den hyppigst rapporterede bivirkning rapporteret hos 25 patienter (NULL,3 pr. 100 patientår) behandlet med placebo 70-patienter (NULL,1 pr. 100 patientår) behandlet med lupkynis 23,7 mg og 27 patienter (NULL,7 pr. 100 patient-years) behandlet med VOCLOSPORIN 39,5 mg to gange A. Hos patienter behandlet med lupkynis 23,7 mg to gange om dagen faldt i glomerulær filtreringshastighed inden for de første 3 måneder af Lupkynis -behandlingen i 50/70 (71%) med 39/50 (78%) opløst eller forbedret efter dosismodifikation og af disse 25/39 (64%) løst eller forbedret inden for 1 måned [se Dosering og administration ]. Decreases in glomerular filtration rate resulted in permanent discontinuation of Lupkynis in 10/70 (14%) og resolved in 4/10 (40%) 3 months after treatment discontinuation.

Nyrebemærkningsreaktioner (defineret som nyre nedsat akut nyreskade blodkreatinin Forøget azotæmi nyresvigt oliguri og proteinuri) blev rapporteret hos 22 patienter (NULL,5 pr. 100 patientår) behandlet med placebo 26 patienter (NULL,3 pr. 100 patient-år) behandlet med lupkynis 23,7 mg og 11 patienter (NULL,5 pr. 100 patienter-år) behandlet med voclleparin. dag.

Der blev rapporteret om alvorlige nyrebedse reaktioner hos 9 patienter (NULL,7 pr. 100 patientår) behandlet med placebo 13-patienter (NULL,6 pr. 100 patientår) behandlet med lupkynis 23,7 mg og 0 patienter (0 pr. 100 patientår) behandlet med Voclosporin 39,5 mg to gange om dagen. De hyppigste alvorlige nyrebedse reaktioner var akut nyreskade og nedsat nyrefunktion.

I undersøgelse 1-udvidelse blev EGFR rapporteret hos 5 patienter (NULL,8 pr. 100 patientår) behandlet med placebo og 12 patienter (NULL,1 pr. 100 patientår) behandlet med lupkynis 23,7 mg. Nyre- og urinbivirkninger blev rapporteret hos 10 patienter (NULL,7 pr. 100 patientår) behandlet med placebo og 21 patienter (NULL,7 pr. 100 patientår) behandlet med lupkynis. Der blev rapporteret om alvorlige nyre- og urinbemærkninger hos 5 patienter (NULL,8 pr. 100 patientår) behandlet med placebo og 2 patienter (NULL,9 pr. 100 patientår) behandlet med lupkynis og inkluderede lupus nefritis i begge behandlingsgrupper.

Hypertension

I den integrerede undersøgelse 1 og undersøgelse 2-datasæt blev hypertension rapporteret hos 23 patienter (NULL,3 pr. 100 patientår) behandlet med placebo 51-patienter (NULL,2 pr. 100 patientår) behandlet med lupkynis 23,7 mg og 16 patienter (NULL,0 pr. 100 patientår) behandlet med Voclosporin 39,5 mg to gange om dagen.

Alvorlig hypertension blev rapporteret hos 1 patient (NULL,4 pr. 100 patientår) behandlet med placebo 5-patienter (NULL,1 pr. 100 patientår) behandlet med lupkynis 23,7 mg og 2 patienter (NULL,8 pr. 100 patientår) behandlet med Voclosporin 39,5 mg to gange om dagen.

I undersøgelse 1-udvidelse blev hypertension rapporteret hos 7 patienter (NULL,0 pr. 100 patientår) behandlet med placebo og 10 patienter (NULL,9 pr. 100 patientår) behandlet med lupkynis 23,7 mg.

Neurotoksicitet

I den integrerede undersøgelse 1 og undersøgelse 2-datasæt blev nervesystemforstyrrelser rapporteret hos 44 patienter (NULL,6 pr. 100 patientår) behandlet med placebo 74 patienter (NULL,9 pr. 100 patientår) behandlet med Lupkynis 23,7 mg og 24 patienter (NULL,5 pr. 100 patientår) behandlet med voclosporin 39,5 mg to gange om en dag. De hyppigste neurologiske bivirkninger var hovedpine rystelse af svimmelhed efter herpetisk neuralgi Migræne Paræstesi Hypoaestesi Beslagspændingsspænding Hovedpine og forstyrrelse i opmærksomheden.

Alvorlige nervesystemforstyrrelser blev rapporteret hos 2 patienter (NULL,9 pr. 100 patientår) behandlet med placebo 9-patienter (NULL,9 pr. 100 patientår) behandlet med lupkynis 23,7 mg og 3 patienter (NULL,3 pr. 100 patientår) behandlet med Voclosporin 39,5 mg to gange om dagen. De hyppigste alvorlige neurologiske bivirkninger var hovedpine -migrænebeslag og bageste reversibelt encephalopati -syndrom.

I undersøgelse 1-forlængelse blev nervesystemforstyrrelser (inklusive hovedpine) rapporteret hos 8 patienter (NULL,7 pr. 100 patientår) behandlet med placebo og 14 patienter (NULL,3 pr. 100 patientår) behandlet med lupkynis 23,7 mg.

Malignitet

I den integrerede undersøgelse 1 og undersøgelse 2-datasæt blev maligniteter rapporteret hos 0 patienter (0 pr. 100 patientår) behandlet med placebo 4-patienter (NULL,7 pr. 100 patientår) behandlet med lupkynis 23,7 mg og 0 patienter (0 pr. 100 patientår) behandlet med Voclosporin 39,5 mg to gange om dagen. Disse bestod af enkeltforekomster af fase 0 cervikal carcinom hud neoplasma pyoderma gangrenosum og brysttumor excision.

I undersøgelse 1 -udvidelse var der ingen rapporter om maligniteter i nogen af ​​behandlingsarmen.

Hyperkalæmi

I den integrerede undersøgelse 1 og undersøgelse 2-datasæt blev hyperkalæmi rapporteret hos 2 patienter (NULL,8 pr. 100 patientår) behandlet med placebo 5-patienter (NULL,1 pr. 100 patientår) behandlet med lupkynis 23,7 mg og 1 patient (NULL,4 pr. 100 patientår) behandlet med Voclosporin 39,5 mg to gange om dagen.

I undersøgelse 1-forlængelse blev hyperkalæmi rapporteret hos 0 patienter behandlet med placebo og 1 patient (NULL,5 pr. 100 patientår) behandlet med lupkynis 23,7 mg.

QT forlængelse

I den integrerede undersøgelse 1 og undersøgelse 2-datasæt blev QT-forlængelse rapporteret hos 0 patienter (0 pr. 100 patientår) behandlet med placebo 2-patienter (NULL,9 pr. 100 patientår) behandlet med lupkynis 23,7 mg og 1 patient (NULL,4 pr. 100 patientår) behandlet med Voclosporin 39,5 mg to gange om dagen.

I undersøgelse 1 -udvidelse rapporterede ingen patient behandlet med lupkynis 23,7 mg QT -forlængelse.

Lægemiddelinteraktioner feller Lupkynis

Effekt af andre lægemidler på lupkynis

Stærke og moderate CYP3A4 -hæmmere

Voclosporin er et følsomt CYP3A4 -substrat. Samtidig administration med stærke eller moderate CYP3A4-hæmmere øger eksponeringen af ​​Voclosporin [se Klinisk farmakologi ] hvilket kan øge risikoen for lupkynis -bivirkninger. Samtidig administration af lupkynis med stærke CYP3A4-hæmmere (f.eks. Ketoconazol itraconazol clarithromycin) er kontraindiceret [se Kontraindikationer ]. Reduce Lupkynis dosage when co-administered with Moderat CYP3A4 -hæmmere (f.eks. Verapamil Fluconazol Diltiazem) [se Dosering og administration ]. Avoid food eller drink containing grapefruit when taking Lupkynis.

Stærke og moderate CYP3A4 -inducere

Voclosporin er et følsomt CYP3A4 -substrat. Co-administration med stærk eller moderat CYP3A4-inducere reducerer eksponering for voclosporin [se Klinisk farmakologi ] hvilket kan mindske effektiviteten af ​​lupkynis. Undgå co-administration af lupkynis med stærk eller moderat CYP3A4-inducere.

Effekt af lupkynis på andre stoffer

Visse P-gp-underlag

Voclosporin er en P-gp-hæmmer. Samtidig administration af voclosporin øger eksponeringen af ​​P-gp-underlag [se Klinisk farmakologi ] hvilket kan øge risikoen for bivirkninger af disse underlag. For visse P-gp-underlag med et smalt terapeutisk vindue reducerer doseringen af ​​underlaget som anbefalet i dets ordinerende information om nødvendigt.

OATP1B1 -underlag

Voclosporin er en hæmmer af OATP1B1 og OATP1B3 -transportører. I en klinisk undersøgelse øgede den samtidige administration af en enkelt 40 mg dosis simvastatin med 23,7 mg bud voclosporin Cmax og AUC af den aktive metabolit simvastatinsyre (et OATP1B1-substrat) med henholdsvis 3,1 fold og 1,8 gange [se [se [se Klinisk farmakologi ]. Moniteller feller adverse events such as myopathy og rhabdomyolysis when OATP1B1/OATP1B3 substrates (e.g. simvastatin atellervastatin pravastatin rosuvastatin pitavastatin fluvastatin) are used concomitantly with Lupkynis og reduce the dosage of these substrates as recommended in their prescribing infellermation. Feller example when taking Lupkynis with simvastatin limit the simvastatin dosage to 20 mg daily eller 40 mg daily feller patients who have previously tolerated simvastatin 80 mg daily feller at least one year without evidence of muscle toxicity.

Advarsler for Lupkynis

Inkluderet som en del af 'FORHOLDSREGLER' Afsnit

Forholdsregler for Lupkynis

Lymfom og andre maligniteter

Immunsuppressiva inklusive lupkynis øger risikoen for at udvikle lymfomer og andre maligniteter, især af huden. Risikoen ser ud til at være relateret til intensiteten og varigheden af ​​immunsuppression snarere end til brugen af ​​ethvert specifikt middel. Undersøg patienter for hudændringer og rådgivning om at undgå eller begrænse soleksponering og for at undgå kunstigt UV -lys (garvning af senge sollamper) ved at bære beskyttelsesbeklædning og bruge en bred spektrum solcreme med en høj beskyttelsesfaktor (SPF 30 eller højere).

Alvorlige infektioner

Immunosuppressiva, inklusive lupkynis, øger risikoen for at udvikle bakteriel viral svampe- og protozoale infektioner inklusive opportunistiske infektioner. Disse infektioner kan føre til alvorlige inklusive dødelige resultater. De rapporterede virale infektioner inkluderer cytomegalovirus og herpes zosterinfektioner.

Overvåg for udvikling af infektion. Overvej fordelene og risiciene for den enkelte patient; Brug den laveste effektive dosis, der er nødvendig for at opretholde respons.

Nefrotoksicitet

Lupkynis like other calcineurin inhibitellers can cause acute og/eller chronic nephrotoxicity. Nefrotoksicitet was repellerted in clinical trials [se Bivirkninger ]. Moniteller eGFR regularly during treatment og consider dose reduction eller discontinuation in patients with decreases in eGFR from baseline [se Dosering og administration ]; Vedvarende fald i EGFR skal evalueres for kronisk calcineurin-hæmmernefrotoksicitet.

Overvej risikoen og fordelene ved Lupkynis-behandling i lyset af patientens behandlingsrespons og risiko for forværring af nefrotoksicitet, herunder co-administration med medikamenter forbundet med nefrotoksicitet. Risikoen for akut og/eller kronisk nefrotoksicitet øges, når lupkynis samtidig administreres med medikamenter forbundet med nefrotoksicitet.

Hypertension

Hypertension is a common adverse reaction of Lupkynis therapy og may require antihypertensive therapy [se Bivirkninger ]. Some antihypertensive drugs can increase the risk feller hyperkalemia [se Hyperkalæmi ]. Certain calcium-channel blocking agents (verapamil og diltiazem) may increase Voclosporin blood concentrations og require dosage reduction of Lupkynis [se Dosering og administration og Lægemiddelinteraktioner ].

Overvåg blodtrykket regelmæssigt under behandling og behandling af nybegyndt hypertension og forværring af allerede eksisterende hypertension. Hvis en patient oplever, stiger i blodtrykket, som ikke kan styres med dosisreduktion af lupkynis eller anden passende medicinsk intervention, overveje seponering af lupkynis [se Dosering og administration ].

Neurotoksicitet

Lupkynis like other calcineurin inhibitellers may cause a spectrum of neurotoxicities [se Bivirkninger ]. The most severe neurotoxicities include posterieller reversible encephalopathy syndrome (PRES) delirium seizure og coma; others include rystens paresthesias hovedpine mental status changes og changes in moteller og sensellery functions. Moniteller feller neurologic symptoms og consider dosage reduction eller discontinuation of Lupkynis if neurotoxicity occurs.

Hyperkalæmi

Hyperkalæmi which may be serious og require treatment has been repellerted with calcineurin inhibitellers including Lupkynis [se Bivirkninger ]. Concomitant use of agents associated with hyperkalemia (e.g. potassium-sparing diuretics ACE inhibitellers angiotensin recepteller blockers) may increase the risk feller hyperkalemien. Moniteller serum potassium levels periodically during treatment.

QTC forlængelse

Lupkynis prolongs the QTc interval in a dose-dependent manner after single dose administration at a dose higher than the recommended lupus nephritis therapeutic dose [se Klinisk farmakologi ]. The use of Lupkynis in combination with other drugs that are known to prolong QTc may result in clinically significant QT prolongation.

Visse omstændigheder kan øge risikoen for forekomsten af ​​torsade de pointes og/eller pludselig død i forbindelse med brugen af ​​medikamenter, der forlænger QTC -intervallet inklusive (1) bradykardi; (2) hypokalæmi eller hypomagnesæmi; (3) samtidig brug af andre lægemidler, der forlænger QTC -intervallet; og (4) tilstedeværelse af medfødt forlængelse af QT -intervallet.

Immuniseringer

Undgå brugen af ​​levende dæmpede vacciner under behandling med lupkynis (f.eks. Intranasal influenza mæslinger fåresyge rubella oral polio bcg gul feber varicella og Ty21a tyfoidvacciner).

Inaktiverede vacciner, der er bemærket at være sikre til administration, er muligvis ikke tilstrækkelig immunogen under behandling med Lupkynis.

Ren rød celle aplasi

Tilfælde af ren rød celle aplasi (PRCA) er rapporteret hos patienter behandlet med en anden calcineurin-inhibitor immunsuppressiv. Alle disse patienter rapporterede risikofaktorer for PRCA, såsom parvovirus B19 -infektion underliggende sygdom eller samtidig medicin forbundet med PRCA. En mekanisme til calcineurin-inhibitor-induceret PRCA er ikke belyst. Hvis PRCA diagnosticeres, skal du overveje seponering af lupkynis.

Oplysninger om patientrådgivning

Rådgiv patienten om at læse den FDA-godkendte patientmærkning ( Medicin vejledning ).

Administration

Rådgive patienter til:

• Swallow lupkynis kapsler hele og ikke for at åbne knus eller opdele lupkynis -kapsler.
• Tag lupkynis på tom mave konsekvent så tæt på en 12-timers tidsplan som muligt og med mindst 8 timer mellem doser.
• Hvis en dosis går glip af, skal du tage det så hurtigt som muligt inden for 4 timer efter at have mistet dosis. Ud over den 4-timers tidsramme skal du vente til det sædvanlige planlagte tidspunkt til at tage den næste almindelige dosis. Dobbelt ikke den næste dosis.
• Undgå at spise grapefrugt eller drikke grapefrugtjuice, mens du tager Lupkynis.

Udvikling af lymfom og andre maligniteter

Informer patienter om, at de har en øget risiko for at udvikle lymfomer og andre maligniteter, især om huden på grund af immunsuppression. Rådgiv patienter om at begrænse eksponering for sollys og ultraviolet (UV) lys ved at bære beskyttelsesbeklædning og bruge en solcreme med en høj beskyttelsesfaktor [se Boksadvarsel og ADVARSELS AND PRECAUTIONS ].

Øget risiko for infektion

Informer patienter om, at de har en øget risiko for at udvikle en række infektioner, herunder opportunistiske infektioner på grund af immunsuppression, og at kontakte deres læge, hvis de udvikler symptomer på infektion, såsom febersved eller kulderystelse eller influenzalignende symptomer muskelsmerter eller varme røde smertefulde områder på huden [se Boksadvarsel og ADVARSELS AND PRECAUTIONS ].

Hvad er ingredienserne i Tamiflu

Nefrotoksicitet (Acute og/eller Chronic)

Informer patienter om, at Lupkynis kan have toksiske effekter på den nyre, der skal overvåges. Rådgive patienter om at deltage i alle besøg og gennemføre alle blodprøver, der er bestilt af deres medicinske team [se ADVARSELS AND PRECAUTIONS ].

Hypertension

Informer patienter om, at lupkynis kan forårsage højt blodtryk, som kan kræve behandling med antihypertensiv terapi. Rådgive patienter om at overvåge deres blodtryk [se ADVARSELS AND PRECAUTIONS ].

Neurotoksicitet

Informer patienter om, at de risikerer at udvikle ugunstige neurologiske effekter, herunder anfaldsændret mental status og rysten. Rådgive patienter om at kontakte deres læge, hvis de udvikler synsændringer delirium eller rysten [se ADVARSELS AND PRECAUTIONS ].

Hyperkalæmi

Informer patienter om, at Lupkynis kan forårsage hyperkalæmi. Overvågning af kaliumniveauer kan være nødvendigt, især med samtidig brug af andre lægemidler, der vides at forårsage hyperkalæmi [se ADVARSELS AND PRECAUTIONS ].

Lægemiddelinteraktioner

Rådgive patienter om at fortælle deres sundhedsudbyder, når de starter eller holder op med at tage nogen samtidig medicin. Stærke CYP3A4 -hæmmere (f.eks. Ketoconazol itraconazol Clarithromycin) er kontraindiceret med lupkynis og andre CYP3A4 -enzymmodulerende lægemidler kan ændre lupkyniseksponering [se Kontraindikationer og Lægemiddelinteraktioner ].

Graviditet

Informer kvindelige patienter om den potentielle risiko for et foster og for at undgå brug af lupkynis under graviditet. Når lupkynis administreres i kombination med MMF, henvises patienter til MMF -medicinguiden. Rådgive kvinder til at informere deres sundhedsudbyder, hvis de er gravide eller bliver gravide [se Brug i specifikke populationer ].

Amning

Rådgive kvindelige patienter om at informere deres sundhedsudbyder, hvis de ammer eller har til hensigt at amme, mens de tager Lupkynis [se Brug i specifikke populationer ].

Immuniseringer

Informer patienter om, at lupkynis kan forstyrre den sædvanlige respons på vaccinationer, og at de bør undgå levende vacciner [se ADVARSELS AND PRECAUTIONS ].

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

I en 2-årig musekarcinogenicitetsundersøgelse af voclosporin ved orale doser på 3 10 eller 30 mg/kg/dag resulterede i en øget forekomst af ondartet lymfom hos høje dosishænder (NULL,5 gange MRHD på AUC-basis) og en dosis-responsiv tendens til stigning i malignant lymfom i hanner. Malignt lymfom blev betragtet som lægemiddelrelateret hos mus. I en 2-årig rotte-carcinogenicitetsundersøgelse af oral administration af voclosporin i doser op til 1,25 mg/kg/dag hos mænd og 2,5 mg/kg/dag i kvinder (doser, der resulterer i omtrent lignende medikamenteksponeringer hos rotter) resulterede i ingen statistisk signifikante stigninger i tumoriser.

I en 39-ugers oral toksikologisk undersøgelse med aber forekom maligne lymfomer i en dosis på 150 mg/kg/dag (ca. 4- og 7 gange MRHD baseret på henholdsvis AUC for mandlige og kvindelige dyr). [På denne dosis -aber oplevede høje niveauer af immunsuppression som indikeret af maksimale calcineurininhiberingsniveauer (EMAX) på mere end 80%.]

Voclosporin var ikke mutagen eller klastogen i et standardbatteri af genetiske toksicitetsundersøgelser, der omfattede In vitro Bakteriel omvendt mutationsassay In vitro Kinesisk hamster -æggestokkekromosomal aberrationsassay og forgæves Rotte mikronukleus assay.

Voclosporin havde ingen indflydelse på fertilitet i doser op til 25 mg/kg/dag hos han- og hunrotter (16- og 9-gange MRHD baseret på henholdsvis AUC).

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Risikooversigt

Undgå brug af lupkynis hos gravide kvinder på grund af alkoholindholdet i lægemiddelformuleringen. De tilgængelige data om brugen af ​​lupkynis hos gravide patienter er utilstrækkelige til at afgøre, om der er en lægemiddelassocieret risiko for større fødselsdefekter spontanabort eller ugunstige moderlige eller føtalesultater. Der er risici for moderen og fosteret forbundet med systemisk lupus erythematosus (SLE) (se Kliniske overvejelser ).

Lupkynis may be used in combination with a background immunosuppressive therapy regimen that includes MMF. MMF used in pregnant women og men whose female partners are pregnant can cause fetal harm (majeller birth defects og miscarriage). Refer to the MMF prescribing infellermation feller mellere infellermation on its use during pregnancy.

I dyrefor reproduktive undersøgelser af enten voclosporin eller en 50:50 blanding af voclosporin og dens cis-isomer var embryocidal og fetocidal hos rotter og kaniner ved doser 15- og 1-gange den maksimale anbefalede humane dosis (MRHD) på 23,7 mg to gange om dagen baseret på lægemiddeleksponering AUC. Der var ingen behandlingsrelaterede føtale misdannelser eller variationer. Yderligere fund af reduceret placenta og føtal kropsvægte forekom hos kaniner ved 0,1 til 0,3 gange MRHD og hos rotter ved højere lægemiddeleksponeringer. Voclosporin blev overført over morkagen i gravide rotter. For rotter, men ikke alle doser hos kaniner, var disse effekter forbundet med mødretoksicitet bestående af reduktioner i kropsvægtøgning. Dystocia var tydeligt i en før- og postnatal undersøgelse hos rotter, men der var ingen effekter af voclosporin på postnatal vækst og udvikling (se Data ).

Den estimerede baggrundsrisiko for store fødselsdefekter og spontanabort for den angivne befolkning er ukendt. Alle graviditeter har en baggrundsrisiko for tab af fødselsdefekt eller andre bivirkninger. I den amerikanske generelle befolkning er baggrundsrisikoen for store fødselsdefekter og spontanabort i klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2% til 4% og 15% til 20%.

Kliniske overvejelser

Sygdomsassocieret moderlig og/eller embryo/føtal risiko

Gravide kvinder med SLE har en øget risiko for ugunstige graviditetsresultater, herunder forværring af den underliggende sygdom for tidlig fødsel spontanabort og intrauterin vækstbegrænsning. Mødre LN øger risikoen for hypertension og præeklampsi/eklampsi. Passage af moderlige autoantistoffer over morkagen kan resultere i ugunstige neonatale resultater, herunder neonatal lupus og medfødt hjerteblok.

Føtal/neonatal bivirkninger

Formuleringen af ​​lupkynis indeholder alkohol (NULL,6 mg dehydreret ethanol pr. Kapsel for en samlet daglig dosis på 129,4 mg/dag). Publicerede undersøgelser har vist, at alkohol er forbundet med føtalskade, herunder abnormiteter i centralnervesystemet, adfærdsforstyrrelser og nedsat intellektuel udvikling. Der er ikke noget sikkert niveau af alkoholeksponering under graviditet; Undgå derfor brug af lupkynis hos gravide kvinder.

Data

Dyredata

Voclosporin (90 til 95% trans-isomer) er den aktive ingrediens i lupkynis. Dyrefor reproduktionsundersøgelser blev primært udført med en omtrentlig 50:50 blanding af voclosporin og dens cis-isomer. Lighed mellem toksicitetseffekterne af 50:50 blanding og voclosporin blev demonstreret i sammenlignende toksicitetsundersøgelser med voksne rotter. Interconversion mellem cis og transisomerer blev ikke påvist med In vitro eller forgæves undersøgelser.

I en embryofetaludviklingsundersøgelse blev gravide rotter doseret oralt i perioden med organogenese fra drægtighedsdage 6-17 med 50:50 blandingen af ​​voclosporin og dens cis-isomer-kuldstørrelse blev reduceret på grund af øgede føtal resorptioner og dødsfald ved medikamenteksponeringer ca. 15 gange MRHD (på en AUC-basis med en maternal oral dosis af 25 mg/kg/kg/ca. 15 gange). Overlevende fostre havde reduceret placentale vægte og let reducerede fostervægte. Der var ingen behandlingsrelaterede føtale misdannelser eller variationer med doser op til 15 gange MRHD, skønt reduktioner i ossificeringssteder blev observeret i metatarsale knogler. Denne dosis var forbundet med moderlig toksicitet baseret på nedsat kropsvægtøgning. Dosis NO-effekten for både føtal og moderlige virkninger forekom ved en lægemiddeleksponering ca. 7 gange MRHD (på AUC-basis med en moderlig oral dosis på 10 mg/kg/dag).

To embryofetaludviklingsundersøgelser blev udført hos gravide kaniner, der modtog enten 50:50 blandingen af ​​voclosporin og dens cis-isomer eller voclosporin i perioden med organogenese fra drægtighedsdage 6-18. Kuldstørrelse blev reduceret på grund af øgede føtalresorptioner og dødsfald med 50:50 blanding ved lægemiddeleksponeringer omtrent MRHD (på AUC -basis med en moderlig oral dosis på 20 mg/kg/dag). Forhøjede resorptioner blev observeret med voclosporin ved 0,1 gange MRHD (på AUC-basis med en moders dosis på 20 mg/kg/dag); Dog blev kuldestørrelse ikke signifikant påvirket. Nedsatte placentale vægte og føtal kropsvægte blev observeret med 50:50 blandingen ved doser 0,3 gange MRHD og højere (på AUC-basis med moderlige orale doser på 10 mg/kg/dag og højere). Nedsat føtal kropsvægt blev observeret med voclosporin ved doser 0,1 gange MRHD og højere (på AUC-basis med moderlige orale doser på 5 mg/kg/dag og højere). Der var ingen behandlingsrelaterede misdannelser eller variationer. Begge undersøgelser havde reduktioner af ossificeringssteder i metacarpale knogler med 50:50 blandingen i doser 2 gange MRHD og sternabrae og hyoid krop og/eller buer med voclosporin i doser 0,1 gange MRHD og højere. Den høje dosis på 20 mg/kg/dag 50:50 blanding af voclosporin var forbundet med mødre -toksicitet baseret på nedsatte kropsvægtforøgelser. Disse kaninundersøgelser indikerede, at toksiciteten af ​​50:50 blanding af voclosporin og dens cis-isomer og voclosporin var kvalitativt ens; Voclosporin var imidlertid mere potent end 50:50 blandingen i overensstemmelse med dens farmakologiske styrke. Dosis ingen effekt for føtalvirkningerne af voclosporin forekom ved en lægemiddeleksponering ca. 0,01 gange MRHD (på AUC-basis med en moderlig oral dosis på 1 mg/kg/dag).

I en før-og post-fødsel-udviklingsundersøgelsesundersøgelsesrotter blev rotter doseret fra drægtighedsdag 7 til laktationsdag 20 med en 50:50 blanding af voclosporin og dens cis-isomer. Dystocia (forsinket fødsel) forekom i en dosis 12 gange MRHD (på AUC-basis med en moderlig oral dosis på 25 mg/kg/dag), hvilket resulterede i reduktioner af det gennemsnitlige antal totale hvalpe leverede og overlevende hvalpe pr. Kuld. Denne dosis var forbundet med moderlig toksicitet baseret på nedsat kropsvægtøgning. Ingen bivirkninger på dæmninger eller deres hvalpe blev observeret ved doser 3 gange MRHD og lavere (på AUC-basis med en moderlig oral dosis på 10 mg/kg/dag). Der var ingen effekter på adfærdsmæssig og fysisk udvikling eller reproduktiv ydelse af mandlige eller kvindelige hvalpe. Dosis uden effekt til levering og hvalpens overlevelse var 10 mg/kg/dag.

Amning

Risikooversigt

De tilgængelige humane data fra en klinisk laktationsundersøgelse opdagede små mængder voclosporin i human mælk. Efter en enkelt dosis til ammende forsøgspersoner blev et fuldt ammet spædbarn estimeret til at modtage en daglig spædbarnsdosis på 0,00675 mg/kg og relativ spædbarnsdosis på 1,4% den moderlige vægtadjusterede dosis. Der forventes ingen ændring til spædbørnseksponering i stabil tilstand med mødre to gange dagligt dosering (se Data ). Available data from the clinical study og published scientific literature are insufficient to determine the effects of Lupkynis on the breastfed infant eller on milk production. The developmental og health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother's clinical need feller Lupkynis og any potential adverse effects on the breastfed infant from Lupkynis eller from the medical condition of the mother.

Data

Efter en enkelt 23,7 mg dosis voclosporin hos sunde ammende personer blev i gennemsnit 0,00472 mg voclosporin udskilt i modermælk. Data viste, at voclosporinmælken til moderens blodeksponeringsforhold var i området 0,42 til 0,95. Baseret på spædbørnsmælkeindtagelse på 200 ml/kg/dag var den højeste estimerede voclosporin -dosis indtaget af fuldt ammet spædbarn 1,4% af moderlig vægtjusteret dosis, hvilket svarer til estimeret daglig spædbarnsdosis på 0,00675 mg/kg/dag. Ved stabil tilstand efter mødre to gange daglig doseringsregime forventes procentdelen af ​​voclosporin -dosis, der er til stede i modermælk, at svare til den efter mødre enkelt dosis.

Kvinder og mænd med reproduktivt potentiale

Lupkynis may be used in combination with a background immunosuppressive therapy regimen that includes MMF. If Lupkynis is administered with MMF the infellermation feller MMF regarding pregnancy testing contraception og infertility also applies to this combination regimen. Refer to MMF prescribing infellermation feller additional infellermation.

Pædiatrisk brug

Sikkerheden og effektiviteten af ​​lupkynis hos pædiatriske patienter er ikke blevet fastlagt.

Geriatrisk brug

Kliniske undersøgelser af Lupkynis inkluderede ikke tilstrækkeligt antal patienter i alderen 65 år og derover for at afgøre, om de reagerer forskelligt fra yngre patienter. Andre rapporterede kliniske erfaringer har ikke identificeret forskelle i responser mellem de ældre og yngre patienter. Generelt skal valg af dosis for en ældre patient være forsigtig, der normalt starter ved den lave ende af doseringsområdet, der afspejler den større hyppighed af nedsat leverrenal eller hjertefunktion og af samtidig sygdom eller anden lægemiddelterapi.

Nedskærmning af nyren

Brug af lupkynis anbefales ikke hos patienter med en baseline EGFR ≤45 ml/min/1,73 m ² medmindre fordelen overstiger risikoen. Hvis det bruges til patienter med alvorlig nedsat nyrefunktion ved baseline lupkynis, skal der bruges i en reduceret dosis [se Dosering og administration ]. No dosage adjustment is recommended in patients with mild eller moderate Nedskærmning af nyren at baseline [se Klinisk farmakologi ]. Moniteller eGFR closely.

Efter at dosering af terapi skal doseringsjusteringer foretages baseret på EGFR [se Dosering og administration ].

Leverskrivning i leveren

Hos patienter med mild og moderat leverfunktion (børn-Pugh A og Child-Pugh B) reducer doseringen af ​​lupkynis [se Dosering og administration ]. Avoid Lupkynis in patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh C) [se Klinisk farmakologi ].

Overdoseringsoplysninger til Lupkynis

Tilfælde af utilsigtet overdosis er rapporteret med Lupkynis; Symptomer kan omfatte rysten hovedpine kvalme og opkast infektioner takykardi urticaria sløvhed og stigninger i blodurinstofnitrogen serum creatinin og alaninaminotransferase niveauer.

Ingen specifik modgift til lupkynis -terapi er tilgængelig. Hvis overdosering forekommer generelle understøttende foranstaltninger og symptomatisk behandling skal udføres, herunder stop af behandling med lupkynis og vurdering af blodurinstofnitrogenserumkreatinin EGFR og alaninaminotransferase -niveauer.

Overvej at kontakte et giftcenter (1-800-222-1222) eller medicinsk toksikolog for rådgivning og gennemgang af overdoseringsstyringsanbefalinger.

Kontraindikationer for lupkynis

Lupkynis is contraindicated in:

• Patienter, der samtidig bruger stærke CYP3A4 -hæmmere (f.eks. Ketoconazol itraconazol clarithromycin), fordi disse medicin markant kan øge eksponeringen for lupkynis, hvilket kan øge risikoen for akut og/eller kronisk nefrotoksicitet [se ADVARSELS AND PRECAUTIONS Lægemiddelinteraktioner og Farmakokinetik ].
• Patienter, der har haft en kendt alvorlig eller alvorlig overfølsomhedsreaktion på Lupkynis eller nogen af ​​dens eksipendier.

Klinisk farmakologi feller Lupkynis

Handlingsmekanisme

Lupkynis is a calcineurin-inhibiteller Immunsuppressivt middel. The mechanism of Voclosporin suppression of calcineurin has not been fully established. Activation of lymphocytes involves an increase in intracellular calcium concentrations that bind to the calcineurin regulatellery site og activate calmodulin binding catalytic subunit og through dephosphellerylation activates the transcription facteller Nuclear Facteller of Activated T-Cell Cytoplasmic (NFATc). The Immunsuppressivt middel activity results in inhibition of lymphocyte proliferation T-cell cytokine production og expression of T-cell activation surface antigens.

Undersøgelser i dyremodeller understøtter også en ikke-immunologisk rolle for calcineurininhibering i nyrefunktion for at stabilisere actin-cytoskelet- og stressfibre i podocytter, der fører til øget podocytintegritet i glomeruli.

Farmakodynamik

Calcineurininhibering

Koncentrationsafhængig calcineurininhibering målt som procentdelen af ​​maksimal calcineurininhibering blev observeret efter oral administration af voclosporin to gange dagligt hos raske frivillige. Der er lidt eller ingen forsinkelse mellem tiden til maksimal lægemiddelkoncentration og tiden til maksimal calcineurininhibering. Voclosporin inhiberer calcineurin på en dosisafhængig måde op til en maksimal dosis på 1,0 mg/kg.

Hjertelektrofysiologi

I en randomiseret placebo- og aktivkontrolleret (moxifloxacin 400 mg) enkelt dosisundersøgelse med parallel undersøgelsesdesigndosisafhængig QT-forlængende virkning blev detekteret med lupkynis i dosisområdet 0,5-4,5 mg/kg (op til 9-fold dækning af den terapeutiske eksponering). Dosisafhængig QT-forlængelseseffekt blev observeret med en tid til maksimal QTC-stigning, der forekommer ved 4-6-timers postdosis på tværs af forskellige dosisniveauer. De maksimale gennemsnitlige placebo-justerede ændringer af QTCF fra baseline efter lupkynis 0,5 mg/kg 1,5 mg/kg 3,0 mg/kg og 4,5 mg/kg dosis var henholdsvis 6,4 msek 17,5 msek 25,7 msek og 34,6 msek.

I en separat randomiseret placebokontrolleret crossover-undersøgelse i 31 raske forsøgspersoner blev der observeret et fravær af store gennemsnitstigninger (dvs.> 20 msek) efter 7 dages behandling med lupkynis ved 0,3 0,5 og 1,5 mg/kg to gange dagligt (ca. 6 gange dækning af den terapeutiske eksponering).

Mekanismen til QT-forlængende virkning som observeret i undersøgelser af enkeltdosis og multiple-dosis er ukendt.

Farmakokinetik

Hele blod Voclosporin farmakokinetik stiger på en større end dosisproportionsmæssig måde over det terapeutiske interval. Med en to gange daglig doseringsregime opnår voclosporin stabil tilstand efter 6 dage, og akkumuleringen er cirka 2 gange.

Absorption

Median Tmax af voclosporin er 1,5 timer (1 til 4 timer), når den administreres på tom mave.

Effekt af mad

Samtidig administration af voclosporin med mad reducerede både hastigheden og omfanget af absorption: med enten lav- eller fedtfattig måltider blev Cmax og AUC af voclosporin reduceret med henholdsvis 29% til 53% og 15% til 25%.

Fordeling

Den tilsyneladende mængde distribution (VSS/F) af voclosporin er 2154 L.

farer ved depo -provera -fødselsbekæmpelse

Proteinbinding af voclosporin er 97%. Voclosporin-partitioner i vid udstrækning i røde blodlegemer og distribution mellem helblod og plasma er koncentrations- og temperaturafhængig.

Eliminering

Den gennemsnitlige tilsyneladende godkendelse ved stabil tilstand (CL _ss /F) af voclosporin er 63,6 l/h og gennemsnitlig terminal halveringstid (T _1/2 ) er cirka 30 timer (NULL,9 til 36,5 timer).

Metabolisme

Voclosporin metaboliseres overvejende af CYP3A4. Voclosporin er den vigtigste cirkulerende komponent, og den farmakologiske aktivitet tilskrives hovedsageligt det overordnede molekyle. En vigtig metabolit i humant helblod repræsenterede 16,7% af den samlede eksponering og er ca. 8 gange mindre potent end modermolekylet.

Udskillelse

Efter enkelt oral administration af radiomærket voclosporin 70 mg 92,7% af radioaktiviteten blev udvundet i fæces (inklusive 5% som uændret voclosporin), og 2,1% blev udvundet i urin (inklusive 0,25% som uændret Voclosporin).

Specifikke populationer

Der var ingen klinisk signifikante forskelle i farmakokinetikken af ​​voclosporin baseret på alder (18 til 66 år) sexløb (kaukasisk sort asiatisk anden) eller kropsvægt (37 til 133 kg).

Patienter med nedsat nyrefunktion

Voclosporin Cmax og AUC var ens hos frivillige med mild (CL _Cr 60 til 89 ml/min som estimeret af Cockcroft-Gault) og moderat (CL _Cr 30 til 59 ml/min) Nye nedsat nyre sammenlignet med frivillige med normal nyrefunktion (CL _Cr ≥90 ml/min). Cmax og AUC steg henholdsvis 1,5 og 1,7 gange hos frivillige med alvorlig nedsat nyrefunktion (CL _Cr <30 mL/min). The effect of end-stage renal disease (ESRD) with eller without hemodialysis on the pharmacokinetics of Voclosporin is unknown.

Patienter med nedsat leverfunktion

Voclosporin Cmax og AUC øgede ca. 1,5 til 2,0 gange hos frivillige med mild leverfunktion (børnepugh A) eller moderat leverfunktion (børnepugh B). Effekten af ​​svær levetilfældet (børnepugh c) på farmakokinetikken af ​​voclosporin er ukendt.

Lægemiddelinteraktionsundersøgelser

Effekt af andre lægemidler på lupkynis

Effekten af ​​co-administrerede lægemidler på eksponering af voclosporin er vist i tabel 2.

Tabel 2: Ændring i farmakokinetik af voclosporin i nærvær af co-administrerede lægemidler

• Moderat CYP3A -hæmmere: Samtidig administration af flere doser af fluconazol eller diltiazem forventes at øge Voclosporin Cmax og AUC0-12 ca. 2- og 3 gange.
• Svage CYP3A -hæmmere: Samtidig administration af flere doser af fluvoxamin og cimetidin forventes at have minimale virkninger på voclosporin Cmax og AUC0-12.
• Moderat CYP3A -inducere: CO-administration af flere doser af Efavirenz forventes at reducere Voclosporin Cmax og AUC0-12 med henholdsvis 61% og 70%.

In vitro Voclosporin er ikke et substrat for brystkræftresistensprotein (BCRP) eller organisk anion, der transporterer polypeptider OATP1B1 og OATP1B3.

Effekt af lupkynis på andre stoffer

Voclosporin blev undersøgt på en baggrundsterapi, der inkluderede MMF. Voclosporin 23,7 mg to gange om dagen hos patienter med SLE (med eller uden LN) havde ingen indflydelse på mycophenolsyre (MPA) eksponering. Kliniske undersøgelser indikerer også, at voclosporin er en svag inhibitor af P-gp og har ingen klinisk relevante effekter på farmakokinetikken for det følsomme CYP3A4-substrat midazolam. Voclosporin øgede imidlertid den systemiske eksponering af OATP1b1 -substratet simvastatin og simvastatinsyre. Resumé af resultaterne fra kliniske studier, der evaluerede virkningen af ​​voclosporin på andre lægemidler, findes i tabel 3.

Tabel 3: Ændring i farmakokinetik af co-administrerede lægemidler i nærvær af
Voclosporin

Baseret på In vitro Undersøgelser Voclosporin hæmmer ikke BCRP CYP1A2 2B6 2C8 2C9 2C19 2D6 eller inducerer CYP1A2 2B6 3A4. Voclosporin er en hæmmer af OATP1B1 og OATP1B3.

Kliniske studier

The safety and efficacy of LUPKYNIS were investigated in Study 1 (NCT03021499) a 52-week randomized double-blind placebo-controlled trial in patients with a diagnosis of systemic lupus erythematosus and with International Society of Nephrology / Renal Pathology Society (ISN/RPS) biopsy-proven active Class III or IV LN (alone or in combination with Class V LN) or Class V ln. Patienter med klasse III eller IV LN (alene eller i kombination med klasse V LN) blev påkrævet for at have et urinprotein til kreatininforhold (UPCR) på ≥1,5 mg/mg; Patienter med klasse V LN blev pålagt at have en UPCR på ≥2 mg/mg.

I alt 357 patienter med LN blev randomiseret i et forhold på 1: 1 for at modtage enten Lupkynis 23,7 mg to gange dagligt eller placebo.

Patienter i begge arme modtog baggrundsbehandling med MMF og kortikosteroider som følger:

• Oral MMF ved en måldosis på 2 g/dag (1 g to gange om dagen). (Patienter, der ikke allerede modtog MMF, blev startet på MMF 500 mg to gange om dagen med eskalering til MMF 1 g to gange om dagen efter den første uge.) Dosis øges op til 3 g/dag blev tilladt.
• Intravenøs (IV) methylprednisolon på dag 1 og dag 2 ved en dosis på 500 mg/dag (kropsvægt ≥45 kg) eller 250 mg/dag (kropsvægt <45 kg) followed by a reducing taper of elleral cellerticosteroids [elleral prednisone 25 mg/day (body weight ≥45 kg) eller 20 mg/day (body weight <45 kg); tapered to achieve a target dose of 2.5 mg/day by Week 16].

I løbet af undersøgelsen blev patienter forbudt at bruge immunsuppressiva (bortset fra MMF og hydroxychloroquin/chlorokin) og at ændre/påbegynde angiotensin II -receptorblokkere (ARB'er) eller angiotensin -konverterende enzym (ACE) inhibitorer.

Patienter med baseline EGFR ≤45 ml/min/1,73 m ² blev ikke tilmeldt denne undersøgelse.

Dosering blev justeret baseret på EGFR og BP i en foruddefineret doseringsjusteringsprotokol. Doseringsjusteringer skal følge doseringsanbefalingerne [se Dosering og administration ].

Medianalderen for patienter var 31 år (område 18 til 72). Andelen af ​​kvinder var 88%. Cirka 36,1% var hvide 9,5% var sorte 30,5% var asiatiske 1,1% var amerikanske indiske eller alaska indfødte og 22,7% var flere race eller andet. Cirka 32,5% var spansktalende eller latino.

Den gennemsnitlige (SD) daglige dosis af voclosporin var 41,3 (± 9,7) mg/dag. Den gennemsnitlige (SD) daglige dosis af MMF var 1,9 (± 0,4) g/dag; 9% modtaget> 2 men ≤3 g/dag mmf. Den gennemsnitlige (SD) daglige dosis af IV -methylprednisolon (på dag 1 var 495 (± 90) mg/dag og dag 2 var 487 (± 55) mg/dag). Den gennemsnitlige (SD) startende oral kortikosteroiddosis (dag 3) var 22,8 (± 4,8) mg/dag; Cirka 81% modtog ≤2,5 mg/dag orale kortikosteroider i uge 16.

The distribution by kidney biopsy class was Class III or IV (60.8%) Class III or IV in combination with Class V (24.9%) and Class V (14.3%). Mean (SD) eGFR on entry was 91 (±30) mL/min/1.73 m ² . Gennemsnitlig (SD) UPCR ved indgangen var 4,0 (± 2,5) mg/mg.

Det primære effektendepunkt var andelen af ​​patienter, der opnåede fuldstændig nyreaktion i uge 52. Komplet nyreaktion blev defineret som følger (begge skal være opfyldt):

• UPCR på ≤0,5 mg/mg og
• EGFR ≥60 ml/min/1,73 m ² eller intet bekræftet fald fra baseline i EGFR på> 20% eller ingen behandlings- eller sygdomsrelateret EGFR-associeret begivenhed (defineret som blodkreatinin øgede kreatininrenal clearance faldt glomerulær filtreringshastighed nedsat serumkreatinin øget nyre nedsat nyresvigt eller nyresvigt akut) på vurderingen.

For at blive betragtet som en responder må patienten ikke have modtaget mere end 10 mg prednison i ≥3 på hinanden følgende dage eller i ≥7 dage i alt i løbet af uger 44 til 52. Patienter, der modtog redningsmedicin eller trak sig tilbage fra undersøgelsen, blev betragtet som ikke-responderende.

En højere andel af patienterne i Lupkynis -armen end placebo -armen opnåede fuldstændig nyrerespons i uge 52 (tabel 4).

Tabel 4: Komplet nyreaktion i uge 52 (undersøgelse 1)

En højere andel af patienterne i Lupkynis -armen end placebo -armen opnåede fuldstændig nyreaktion i uge 24 (NULL,4% mod 19,7%; oddsforhold: 2,2; 95% CI: 1,3 3,7). Tid til UPCR på ≤0,5 mg/mg var kortere i lupkynis -armen end placebo -armen (median tid på 169 dage mod 372 dage; fareforhold: 2,0; 95% CI: 1,5 2,7).

En 2-årig udvidelsesundersøgelse (NCT03597464) fulgte undersøgelse 1. efter at have modtaget patienter forblev på blindet randomiseret behandling. Fra Lupkynis -armen blev 116 patienter (NULL,8%) og fra placebo -armen 100 patienter (NULL,2%) enige om at fortsætte behandlingen i op til yderligere 2 år. Over 52% af de 357 patienter afsluttede undersøgelsen (Lupkynis 56,4% placebo 47,8%); 51,4% af Lupkynis -patienterne og 41,0% af placebo -patienter var stadig i studiebehandling ved afslutningen af ​​studiet.

Blandt de 179 Lupkynis -patienter og 178 placebo -patienter, der gik ind i undersøgelse 1 36 (NULL,1%) Lupkynis -patienter og 21 (NULL,8%) placebo -patienter blev observeret for at opnå vedvarende fuldstændig nyreaktion, hvor opnåelse af vedvarende fuldstændig nyrerespons er defineret som opnåelse af nyrerespons ved måned 12 og opretholdt den nyrespons ved hver efterfølgende undersøgelse gennem måned 36 (slutningen af ​​udvidelsen af ​​udvidelsen). 32 (NULL,8%) Lupkynis-emner og 41 (NULL,0%) placebo-emner havde manglende data enten i slutningen af ​​det første år eller ved udgangen af ​​den 2-årige forlængelse og har derfor en ukendt status for vedvarende fuldstændig nyreaktion.

Lupkynis ^®
(Walk Kye 'NIS)
(Voclosporin) kapsler til mundtlig brug

Læs denne medicin guide, før du begynder at tage lupkynis, og hver gang du får en påfyldning. Der kan være nye oplysninger. Disse oplysninger indtager ikke stedet for at tale med din sundhedsudbyder om din medicinske tilstand eller din behandling. Hvis du har spørgsmål om Lupkynis, skal du spørge din sundhedsudbyder eller farmaceut.

Hvad er de vigtigste oplysninger, jeg skal vide om Lupkynis?

Lupkynis can cause serious side effects including:

• Øget risiko for kræft. Mennesker, der tager Lupkynis, har en øget risiko for at få visse former for kræft, herunder hudkræft og kræft i lymfekirtlerne (lymfom).
• Øget risiko for infektion. Lupkynis is a medicine that affects your immune system. Lupkynis can lower the ability of your immune system to fight infections. Serious infections can happen in people receiving Lupkynis that can lead to hospitalizations og can cause death. Ring til din sundhedsudbyder med det samme, hvis du har symptomer på en infektion, såsom:
  • feber
  • hoste eller flu-like symptoms
  • Varme røde eller smertefulde områder på din
  • sved eller kulderystelser
  • Muskel ømmer hud

Se Hvad er de mulige bivirkninger af lupkynis? For mere information om bivirkninger.

Hvad er Lupkynis?

• Lupkynis is a prescription medicine used with other medicines to treat adults with active lupus nephritis.
• Lupkynis should not be taken with a medicine called cyclophosphamide. Talk with your healthcare provider if you are not sure if you take this medicine.

Tag ikke lupkynis:

• med medicin kendt som stærke CYP3A4 -hæmmere, såsom ketoconazol itraconazol og clarithromycin.
• Hvis du er allergisk over for voclosporin eller nogen af ​​ingredienserne i lupkynis. Se slutningen på denne medicinvejledning for en komplet liste over ingredienser i Lupkynis.

Før du tager Lupkynis, fortæl din sundhedsudbyder om alle dine medicinske tilstande, herunder hvis du:

• Planlæg at modtage vacciner. Du skal ikke modtage nogen levende vacciner under behandling med Lupkynis. Spørg din sundhedsudbyder, om du ikke er sikker på, om din vaccine er en levende vaccine. Andre vacciner fungerer måske ikke så godt under behandling med Lupkynis.
• har eller har haft levernegney eller hjerteproblemer.
• har højt blodtryk.
• er gravide eller planlægger at blive gravid, når man tager Lupkynis. Lupkynis kan skade din ufødte baby.
  • Når du tager lupkynis i kombination med mycophenolat mofetil, skal du også læse medicinguiden til mycophenolat mofetil for vigtige graviditetsoplysninger.
• er amning eller planlægger at amme. Lupkynis kan passere til brystmælk. Du og din sundhedsudbyder skal beslutte, om du vil tage Lupkynis, mens du ammer.

Fortæl din sundhedsudbyder om alle de medicin, du tager inklusive receptpligtige og over-the-counter medicin vitaminer og urtetilskud. Lupkynis kan påvirke den måde, andre medicin fungerer på, og andre lægemidler kan påvirke, hvordan Lupkynis fungerer.

Hvordan skal jeg tage lupkynis?

• Tag Lupkynis nøjagtigt, som din sundhedsudbyder beder dig om at tage det.
• Din sundhedsudbyder kan ændre din dosis om nødvendigt. Gør ikke Stop med at tage eller ændre din dosis Lupkynis uden at tale med din sundhedsudbyder.
• Swallow lupkynis kapsler hele. Gør ikke Bryt knuse tygg eller opløs lupkynis -kapsler, før du sluger. Hvis du ikke kan sluge lupkynis -kapsler hele, fortæl din sundhedsudbyder.
• Tag lupkynis på tom mave enten 1 time før eller 2 timer efter et måltid og så tæt på 12 timer mellem doser som muligt. Gør ikke Tag dine doser af lupkynis mindre end 8 timers mellemrum. Hvis en dosis går glip af, skal du tage det så hurtigt som muligt inden for 4 timer efter at have mistet dosis. Hvis der er gået mere end 4 timer, skal du springe over den ubesvarede dosis og tage den næste dosis på det almindelige tidspunkt. Gør ikke Tag 2 doser på samme tid.
• Hvis du tager for meget Lupkynis, skal du ringe til din sundhedsudbyder eller gå til det nærmeste hospitalets alarmrum med det samme.

Hvad skal jeg undgå, mens jeg tager Lupkynis?

• Levende vacciner såsom influenza -vaccine gennem din næse mæslinger fåresyge rubella polio ved munden BCG (TB -vaccine) gul feberkopper (varicella) eller tyfus.
• Eksponering for sollys og UV -lys såsom garvemaskiner. Bær beskyttelsesbeklædning og brug en solcreme.
• Du skal ikke spise grapefrugt eller drikke grapefrugtjuice, mens du tager Lupkynis.

Hvad er de mulige bivirkninger af lupkynis?

Lupkynis may cause serious side effects including:

• Se Hvad er de vigtigste oplysninger, jeg skal vide om Lupkynis?
• Nyreproblemer. Nyreproblemer er almindelige bivirkninger af lupkynis og kan være alvorlige. Din sundhedsudbyder udfører muligvis visse tests for at kontrollere din nyrefunktion, mens du tager Lupkynis.
• højt blodtryk. Højt blodtryk er en almindelig bivirkning af lupkynis og kan være alvorlig. Din sundhedsudbyder overvåger dit blodtryk, mens du tager Lupkynis og kan bede dig om at tjekke dit blodtryk derhjemme.
• Problemer med nervesystemer. Problemer med nervesystemer er en almindelig bivirkning af lupkynis og kan være alvorlige. Ring til din sundhedsudbyder eller gå til det nærmeste hospitalets akutrum med det samme, hvis du får nogen af ​​disse symptomer, mens du tager Lupkynis. Dette kan være tegn på alvorlige nervesystemproblemer:
  • forvirring
  • følelsesløshed og prikken
  • anfald
  • Ændringer i årvågenhed
  • hovedpine
  • Vision ændres
  • Muskel rystelser
• Høje niveauer af kalium i dit blod. Din sundhedsudbyder kan muligvis udføre visse tests for at kontrollere dine kaliumniveauer, mens du tager Lupkynis.
• Et alvorligt hjerterytmeproblem (QT -forlængelse).
• Alvorlig tælling med lavt røde blodlegemer (anæmi).

De mest almindelige bivirkninger af lupkynis er:

• diarre
• Urinvejsinfektion
• halsbrand
• hovedpine
• mavesmerter
• Tab af hår (alopecia)
• hoste

Dette er ikke alle de mulige bivirkninger af lupkynis.

Ring til din læge for medicinsk rådgivning om bivirkninger. Du kan rapportere bivirkninger til FDA på 1-800-FDA-1088. Du kan også rapportere bivirkninger til www.fda.gov/medwatch.

Hvordan skal jeg opbevare lupkynis?

• Opbevar lupkynis ved stuetemperatur mellem 68 ° F til 77 ° F (20 ° C til 25 ° C).
• Gør ikke put Lupkynis in another container. Hold kapsler i deres originale pakke, indtil du er klar til at tage dem.
• Opbevar lupkynis og alle medicin uden for børns rækkevidde.

Generel information om sikker og effektiv brug af lupkynis

Medicin er undertiden ordineret til andre formål end dem, der er anført i en medicinguide. Brug ikke lupkynis til en betingelse, som den ikke blev ordineret til. Giv ikke Lupkynis til andre mennesker, selvom de har de samme symptomer, som du har. Det kan skade dem. Du kan bede din farmaceut eller sundhedsudbyder om information om Lupkynis, der er skrevet til sundhedsfagfolk.

Hvad er ingredienserne i Lupkynis?

Aktiv ingrediens: Voclosporin

Inaktive ingredienser: alkohol vitamin E polyethylenglycol succinat polysorbat 40 medium-kæde triglycerider gelatin

Denne medicinguide er godkendt af U.S. Food and Drug Administration