Rifamate

ADVARSEL

Alvorlig og til tider dødelig hepatitis, der er forbundet med isoniazidbehandling, kan forekomme og kan udvikle sig, selv efter mange måneders behandling. Risikoen for at udvikle hepatitis er aldersrelateret. Omtrentlige sagshastigheder efter alder er: 0 pr. 1000 for personer under 20 år 3 år pr. 1000 for personer i alderen 20 til 34 år i aldersgruppen 12 pr. 1000 for alderen i 35 til 49 år i aldersgruppe 23 pr. 1000 for personer i alderen 50 til 64 år og 8 år for personer over 65 år. Risikoen for hepatitis øges med det daglige forbrug af alkohol. Præcise data for at tilvejebringe en dødelighed for isoniazid-relateret hepatitis er ikke tilgængelig; I en amerikansk overvågningsundersøgelse af folkesundhedstjenester af 13838 personer, der tog Isoniazid, var der imidlertid 8 dødsfald blandt 174 tilfælde af hepatitis.

Derfor skal patienter, der fik isoniazid, overvåges og interviewes omhyggeligt med månedlige intervaller. Serumtransaminasekoncentration forhøjes hos ca. 10% til 20% af patienterne normalt i løbet af de første måneder af terapi, men det kan forekomme når som helst. Normalt vender enzymniveauer tilbage til normal på trods af fortsættelse af lægemiddel, men i nogle tilfælde forekommer der progressiv leverdysfunktion. Patienterne skal instrueres i straks at rapportere nogen af ​​de prodromale symptomer på hepatitis, såsom træthedssvaghedsmisbrug, anorexia kvalme eller opkast. Hvis disse symptomer forekommer, eller hvis der antydes tegn, der antyder, at leverskader påvises, er det rapporteret, at isoniazid straks afbrydes, da det er rapporteret, at fortsat brug af lægemidlet i disse tilfælde forårsager en mere alvorlig form for leverskade.

Patienter med tuberkulose bør gives passende behandling med alternative lægemidler. Hvis isoniazid skal genindføres, skal den først genindføres, efter at symptomer og laboratorieafvik er ryddet. Lægemidlet skal genstartes i meget små og gradvist stigende doser og skal trækkes straks tilbage, hvis der er nogen indikation af tilbagevendende leverinddragelse. Behandlingen skal udsættes hos personer med akutte leversygdomme.

Beskrivelse for rifamat

Rifamat er en kombinationskapsel, der indeholder 300 mg rifampin og 150 mg isoniazid. Kapslerne indeholder også som inaktive ingredienser: kolloidal siliciumdioxid FD

Rifampin

Rifampin is a semisynthetic antibiotikum derivat af rifamycin SV. Rifampin er et rødbrun krystallinsk pulver meget lidt opløseligt i vand ved neutral pH frit opløselig i chloroform opløselig i ethylacetat og methanol. Dens molekylvægt er 822,95, og dens kemiske formel er C ₄₃ H ₅₈ N ₄ O ₁₂ . Det kemiske navn på rifampin er enten:
3-[[(4-methyl-1-piperazinyl) imino] -methyl] -rifamycin;
eller
569171921-hexahydroxy-23methoxy-241216182022 heptamethyl-8- [N- (4-methyl-1-piperazinyl) formimidoyl] -27- (epoxypentadeca [11113] trienimino) naphtho [21-b] furan-111 (2H) -deca [11113] trienimino) naphtho [21-b] furan-111 (2h) -deione. Dens strukturelle formel er:

Isoniazid

Isoniazid is the hydrazide of isonicotinic acid. It is a colellerless eller white crystalline powder eller white crystals. It is odellerless and slowly affected by exposure to air and light. It is freely soluble in water sparingly soluble in alcohol and slightly soluble in chlellerofellerm and in ether. Its molecular weight is 137.14 and its chemical fellermula is C ₆ H ₇ N ₃ DE.

Det kemiske navn for isoniazid er 4-pyridinecarboxylsyrehydrazid, og dets strukturelle formel er:

bivirkninger af syre refluksmedicin

Anvendelser til rifamat

I behandlingen af ​​tuberkulose kan det lille antal resistente celler, der er til stede i store populationer af modtagelige celler, hurtigt blive den dominerende type. Da modstand kan fremkomme hurtigt modtagelighedstests bør udføres i tilfælde af vedvarende positive kulturer i løbet af behandlingen. Bakteriologiske udstrygninger eller kulturer skal opnås inden behandlingsstart for at bekræfte organismenes følsomhed over for rifampin og isoniazid, og de skal gentages under hele terapien for at overvåge respons på behandlingen. Hvis testresultater viser modstand mod nogen af ​​komponenterne i rifamat, og patienten ikke reagerer på terapi, skal lægemiddelregimet ændres.

Rifamat er indikeret til pulmonal tuberkulose, hvor organismer er modtagelige, og når patienten er blevet titreret på de individuelle komponenter, og det er derfor blevet konstateret, at denne faste dosering er terapeutisk effektiv.

Dette faste doseringskombinationsmedicin anbefales ikke til initial terapi af tuberkulose eller til forebyggende terapi.

Et tre-lægemiddelregime bestående af rifampin isoniazid og pyrazinamid (f.eks. Rifater ^® ) anbefales i den indledende fase af kortvarsterapi, som normalt fortsættes i 2 måneder. Det rådgivende råd for eliminering af tuberkulose American Thoracic Society and Centers for Disease Control and Prevention anbefaler, at enten streptomycin eller ethambutol tilsættes som et fjerde lægemiddel i et regime, der indeholder isoniazid (INH) rifampin og pyrazinamid til initial behandling af tuberkulose, medmindre det er sandsynligt, at inh -resistens er meget lav. Behovet for et fjerde lægemiddel skal revurderes, når resultaterne af følsomhedstest er kendt. Hvis samfundets inh -resistens i øjeblikket er mindre end 4%, kan en indledende behandlingsregime med mindre end fire lægemidler overvejes.

Efter den indledende fasebehandling skal fortsættes med rifamat i mindst 4 måneder. Behandlingen skal fortsættes længere, hvis patienten stadig er sputum eller kultur positiv, hvis resistente organismer er til stede, eller hvis patienten er HIV -positiv.

Dette lægemiddel er ikke indikeret til behandling af meningokokkinfektioner eller asymptomatiske bærere af Neisseria meningitidis at eliminere meningokokker fra nasopharynx.

Dosering til rifamat

Et tre-lægemiddelregime bestående af rifampin isoniazid og pyrazinamid (f.eks. Rifater ^® ) anbefales i den indledende fase af kortvarsterapi, som normalt fortsættes i 2 måneder. Det rådgivende råd for eliminering af tuberkulose American Thoracic Society and Centers for Disease Control and Prevention anbefaler, at enten streptomycin eller ethambutol tilsættes som et fjerde lægemiddel i et regime, der indeholder isoniazid (inh) rifampin og pyrazinamid til initial behandling af tuberkulose, medmindre sandsynligheden for inh eller rifampinresistens er meget meget. Behovet for et fjerde lægemiddel skal revurderes, når resultaterne af følsomhedstest er kendt. Hvis samfundets inh -resistens i øjeblikket er mindre end 4%, kan en indledende behandlingsregime med mindre end fire lægemidler overvejes.

Efter den indledende fasebehandling skal fortsættes med rifamat i mindst 4 måneder. Behandlingen skal fortsættes længere, hvis patienten stadig er sputum eller kultur positiv, hvis resistente organismer er til stede, eller hvis patienten er HIV -positiv.

Samtidig administration af pyridoxin (B ₆ ) anbefales i underernæret i dem, der er disponeret for neuropati (f.eks. Alkoholikere og diabetikere) og hos unge.

se Klinisk farmakologi Generel Til doseringsinformation hos patienter med nyresvigt.

Voksne

To rifamat (rifampin og isoniazid kapsler USP) kapsler (600 mg rifampin 300 mg isoniazid) en gang dagligt administreret en time før eller to timer efter et måltid.

Pædiatriske patienter

Forholdet mellem lægemidlerne i rifamat er muligvis ikke passende hos pædiatriske patienter under 15 år (f.eks. Højere mg/kg doser af isoniazid gives normalt hos pædiatriske patienter end voksne).

Hvor leveret

Kapsler (uigennemsigtig rød) påtrykt 'rifamat' i begge ender af kapslen indeholdende 300 mg rifampin og 150 mg isoniazid; flasker på 60 ( NDC 0068-0509-60).

Opbevaring

Opbevares ved 25 ° C (77 ° F); Udflugter tilladt til 15–30 ° C (59–86 ° F) [se USP -kontrolleret stuetemperatur]. Beskyt mod overdreven fugtighed.

Fremstillet til: et Sanofi-selskab Sanofi-Aventis U.S. LLC Bridgewater NJ 08807. Revideret: oktober 2016

Bivirkninger feller Rifamate

Rifampin

Gastrointestinal: halsbrand Epigastrisk nød Anorexia kvalme opkast gulsot Flatulenskramper og diarré er blevet bemærket hos nogle patienter. Skønt Clostridium difficile er blevet vist In vitro For at være følsom over for rifampin pseudomembranøs colitis er rapporteret ved anvendelse af rifampin (og andre bredspektrumantibiotika). Derfor er det vigtigt at overveje denne diagnose hos patienter, der udvikler diarré i forbindelse med antibiotisk brug.

Lever: Forbigående abnormiteter i leverfunktionstest (f.eks. Højder i serum bilirubin alkalisk phosphatase -serumtransaminaser) er blevet observeret. Sjældent hepatitis eller en stød -Lignende syndrom med leverinddragelse og unormale leverfunktionstest er rapporteret.

Hæmatologisk: Trombocytopeni har forekommet primært med intermitterende terapi med høj dosis, men er også blevet bemærket efter genoptagelse af afbrudt behandling. Det forekommer sjældent under godt overvåget daglig terapi. Denne effekt er reversibel, hvis lægemidlet afbrydes, så snart purpura opstår. Der er rapporteret om cerebral blødning og dødsfald, når rifampinadministration er blevet fortsat eller genoptaget efter udseendet af Purpura. Sjældne rapporter om formidlet intravaskulær koagulation er blevet observeret. Leukopeni hæmolytisk anæmi og faldt hæmoglobin er blevet observeret.

Agranulococytisis er sjældent rapporteret.

Centralnervesystem: hovedpine feber drowsiness fatigue ataxia dizziness inability to concentrate mental forvirring behavielleral changes muscular svaghed pains in extremities and generalized numbness er blevet observeret.

Psykoser er sjældent rapporteret.

Sjældne rapporter om myopati er også blevet observeret.

Okulær: Visuelle forstyrrelser er blevet observeret.

Endokrin: Menstruationsforstyrrelser er blevet observeret.

Sjældne rapporter om binyreinsufficiens hos patienter med kompromitteret binyrefunktion er blevet observeret.

Nyre: Forhøjelser i bolle og serum urinsyre er rapporteret. Sjældent hæmolyse hæmoglobinuri hæmaturi interstitiel nefritis akut rørformet nekrose nyreinsufficiens og akut nyresvigt er blevet bemærket. Disse betragtes generelt for at være overfølsomhedsreaktioner. De forekommer normalt under intermitterende terapi, eller når behandlingen genoptages efter forsætlig eller utilsigtet afbrydelse af et dagligt doseringsregime og er reversible, når rifampin afbrydes og passende terapi indført.

Dermatologisk: Kutane reaktioner er milde og selvbegrænsende og ser ikke ud til at være overfølsomhedsreaktioner. Typisk består de af skylning og kløe med eller uden udslæt. Mere alvorlige kutane reaktioner, der kan skyldes overfølsomhed, forekommer, men er usædvanlige.

Overfølsomhedsreaktioner: Lejlighedsvis pruritus urticaria udslæt pemphigoid reaktion erythema multiforme inklusive stevens-johnson syndrom toksisk epidermal nekrolyse lægemiddelreaktion med Eosinophilia og systemiske symptomer syndrom (se ADVARSELS ) Vasculitis eosinophilia øm mund øm tunge og konjunktivitis er blevet observeret.

Anafylaksi er rapporteret sjældent.

Diverse: Der er rapporteret om ødemer i ansigtet og ekstremiteterne. Andre reaktioner, der er forekommet med intermitterende doseringsregimer, inkluderer 'influenza' syndrom (såsom episoder med feber kulderystelser hovedpine svimmelhed og knoglesmerter) åndenød i åndenød i blodtrykket og chok. Syndromet 'influenza' kan også vises, hvis rifampin tages uregelmæssigt af patienten, eller hvis den daglige administration genoptages efter et lægemiddelfrit interval.

Isoniazid

De hyppigste reaktioner er dem, der påvirker nervesystemet og leveren. (se Boksadvarsel ).

Nervesystem: Perifer neuropati er den mest almindelige toksiske virkning. Det er doserelateret forekommer oftest i det underernærede og i dem, der er disponeret for neuritis (f.eks. Alkoholikere og diabetikere) og foregår normalt af paræstesi af fødderne og hænderne. Forekomsten er højere i 'langsomme inaktiverings.'

Andre neurotoksiske virkninger, der er usædvanlige med konventionelle doser, er kramper giftige encephalopati optisk neuritis og atrofihukommelsesnedsættelse og giftig Psykose .

Gastrointestinal: Pancreatitis kvalme opkast og epigastrisk nød.

Lever: Forhøjede serumtransaminaser (SGOT; SGPT) bilirubinæmi bilirubinuria gulsot og lejlighedsvis svær og til tider dødelig hepatitis. De almindelige prodromale symptomer er anorexia kvalme opkast træthedsmisbrug og svaghed. Mild og kortvarig forhøjelse af serumtransaminase -niveauer forekommer hos 10 til 20% af personer, der tager isoniazid. Abnormaliteten forekommer normalt i de første 4 til 6 måneders behandling, men kan forekomme når som helst under terapi. I de fleste tilfælde vender enzymniveauer tilbage til normal uden nødvendighed at afbryde medicinen. I lejlighedsvise tilfælde forekommer der progressiv leverskade med ledsagende symptomer. I disse tilfælde skal lægemidlet afbrydes med det samme. Hyppigheden af ​​progressiv leverskade øges med alderen. Det er sjældent hos personer under 20 år, men forekommer i op til 2,3% af dem over 50 år.

Hæmatologisk: Agranulocytose hæmolytisk sideroblastisk eller aplastisk anæmi -thrombocytopeni og eosinophilia.

Overfølsomhedsreaktioner: feber skin eruptions (mellerbillifellerm maculopapular purpuric eller exfoliative) lymphadenopathy anaphylactic reactions Stevens-Johnson syndrome toxic epidermal necrolysis (se ADVARSELS Isoniazid ) Lægemiddelreaktion med eosinophilia og systemiske symptomer syndrom (se ADVARSELS ) og vaskulitis.

Metabolisk og endokrin: Pyridoxin mangel Pellagra Hyperglykæmi metabolisk acidose og gynecomastia.

Diverse: Rheumatisk syndrom og systemisk lupus erythematosus-lignende syndrom.

Lægemiddelinteraktioner feller Rifamate

Rifampin

Sunde forsøgspersoner, der modtog rifampin 600 mg en gang dagligt samtidig med saquinavir 1000 mg/ritonavir 100 mg to gange dagligt (ritonavir-boostet saquinavir) udviklede alvorlig hepatocellulær toksicitet. Derfor er samtidig brug af disse medicin kontraindiceret. (se Kontraindikationer .)

Enzyminduktion

Rifampin is known to induce certain cytochrome P-450 enzymes. Coadministration of RIFAMATE because it contains rifampin with drugs that undergo biotransfellermation through these metabolic pathways may accelerate elimination. To maintain optimum therapeutic blood levels dosages of drugs metabolized by these enzymes may require adjustment when starting eller stopping concomitantly administered rifampin. Rifampin has been repellerted to substantially decrease the plasma concentrations of the following Antiviral Narkotika: Atazanavir Darunavir Fosamprenavir Saquinavir og Tipranavir. Disse antivirale lægemidler må ikke administreres med rifampin. (se Kontraindikationer .)

Rifampin has been repellerted to accelerate the metabolism of the following drugs: anticonvulsants (e.g. phenytoin) digitoxin antiarrhythmics (e.g. disopyramide mexiletine quinidine tocainide) elleral anticoagulants antifungals (e.g. fluconazole itraconazole ketoconazole) barbiturates beta-blockers calcium channel blockers (e.g. diltiazem nifedipine verapamil) chlelleramphenicol clarithromycin cellerticosteroids cyclospellerine cardiac glycoside preparations clofibrate elleral eller other systemic hellermonal contraceptives dapsone diazepam doxycycline fluelleroquinolones (e.g. ciprofloxacin) haloperidol elleral hypoglycemic agents (sulfonylureas) levothyroxine methadone narcotic analgesics progestins kinin Tacrolimus theophylline tricyklisk Antidepressiva (f.eks. Amitriptyline Nortriptyline) og Zidovudine. Det kan være nødvendigt at justere doser af disse lægemidler, hvis de gives samtidig med rifamat, da det indeholder rifampin.

Patienter, der bruger orale eller andre systemiske hormonelle præventionsmidler, bør rådes til at ændre sig til ikke -hormonelle metoder til fødselskontrol under rifampinbehandling.

Rifampin has been observed to increase the requirements feller anticoagulant drugs of the coumarin type. In patients receiving anticoagulants and RIFAMATE concurrently it is recommended that the prothrombin time be perfellermed daily eller as frequently as necessary to establish and maintain the required dose of anticoagulant.

Når de to lægemidler blev taget samtidigt nedsatte koncentrationer af atovaquone og forøgede koncentrationer af rifampin blev observeret.

Samtidig brug af ketoconazol og rifampin har resulteret i nedsat serumkoncentraton af begge lægemidler. Samtidig brug af rifampin og enalapril har resulteret i nedsatte koncentrationer af enalaprilat den aktive metabolit af enalapril. Da rifamat indeholder rifampindoseringsjusteringer, skal foretages, hvis rifamat indgives samtidigt med ketoconazol eller enalapril, hvis indikeret af patientens kliniske tilstand.

Andre interaktioner

Samtidig antacida -administration kan reducere absorptionen af ​​rifampin. Daglige doser af rifamat, fordi det indeholder rifampin, skal gives mindst 1 time før indtagelse af antacida.

Probenecid og cotrimoxazol er rapporteret at øge blodniveauet af rifampin. Når rifampin gives samtidig med enten halothan eller isoniazid øges potentialet for hepatotoksicitet. Den samtidige anvendelse af rifamat, fordi den indeholder både rifampin og isoniazid og halothan, bør undgås. Patienter, der modtager både rifampin og isoniazid som i rifamat, skal overvåges nøje for hepatotoksicitet. (se Boksadvarsel ).

Plasmakoncentrationer af sulfapyridin kan reduceres efter den samtidige administration af sulfasalazin og rifamat, fordi det indeholder rifampin. Denne konstatering kan være resultatet af ændring i de kolonbakterier, der er ansvarlige for reduktion af sulfasalazin til sulfapyridin og mesalamin.

Isoniazid

Enzyminhibering:

Isoniazid is known to inhibit certain cytochrome P-450 enzymes. Coadministration of isoniazid with drugs that undergo biotransfellermation through these metabolic pathways may decrease elimination. Consequently dosages of drugs metabolized by these enzymes may require adjustment when starting eller stopping concomitantly administered RIFAMATE because it contains isoniazid to maintain optimum therapeutic blood levels.

Isoniazid has been repellerted to inhibit the metabolism of the following drugs: anticonvulsants (e.g. carbamazepine phenytoin primidone valproic acid) benzodiazepines (e.g. diazepam) haloperidol ketoconazole theophylline and warfarin. It may be necessary to adjust the dosages of these drugs if they are given concurrently with RIFAMATE because it contains isoniazid. The impact of the competing effects of rifampin and isoniazid on the metabolism of these drugs is unknown.

Andre interaktioner

Samtidig antacida -administration kan reducere absorptionen af ​​isoniazid. Indtagelse med mad kan også reducere absorptionen af ​​isoniazid. Daglige doser af rifamat, fordi den indeholder isoniazid, skal gives på tom mave mindst 1 time før indtagelse af antacida eller mad.

Kortikosteroider (f.eks. Prednisolon) kan reducere serumkoncentrationen af ​​isoniazid ved at øge acetyleringshastigheden og/eller nyreklarering. Para-aminosalicylsyre kan øge plasmakoncentrationen og eliminering af halveringstiden for isoniazid ved konkurrence af acetylerende enzymer.

Farmakodynamiske interaktioner

Daglig indtagelse af alkohol kan være forbundet med en højere forekomst af isoniazid hepatitis. Isoniazid, når det gives samtidig med rifampin, er rapporteret at øge hepatotoksiciteten af ​​begge lægemidler. Patienter, der modtager både rifampin og isoniazid som i rifamat, skal overvåges nøje for hepatotoksicitet.

CNS -virkningerne af meperidin (døsighed) cycloserin (svimmelhed døsighed) og disulfiram (akutte adfærds- og koordinationsændringer) kan overdrives, når der er givet samtidig rifamat, fordi den indeholder isoniazid. Samtidig rifamat, fordi den indeholder isoniazid og levodopa -administration, kan producere symptomer på overskydende Catecholamine Stimulering (agitation skylning af hjertebanken) eller mangel på levodopa -effekt.

Isoniazid may produce hyperglycemia and lead to loss of glucose control in patients on elleral hypoglycemics.

Hurtig acetylering af isoniazid kan producere høje koncentrationer af hydrazin, der letter defluorering af enfluran. Nyrefunktion skal overvåges hos patienter, der får både rifamat og enflurane.

Madinteraktioner

Fordi isoniazid har nogle monoaminoxidase, der hæmmer aktivitet, kan en interaktion med tyraminholdige fødevarer (oste rødvin) forekomme. Diamine oxidase kan også hæmmes forårsager overdrevet respons (f.eks. Hovedpine svedt hjertebanken skylle Hypotension ) til fødevarer, der indeholder histamin (f.eks. Skipjack tun andre tropiske fisk). Tyramin- og histaminholdige fødevarer bør undgås af patienter, der får rifamat.

Advarsler feller Rifamate

Rifamate (rifampin og isoniazid kapsler USP) er en kombination af to lægemidler, som hver har været forbundet med leverdysfunktion.

Alvorlige systemiske overfølsomhedsreaktioner, herunder dødelige tilfælde, såsom lægemiddelreaktion med eosinophilia og systemiske symptomer (kjole) syndrom, er blevet observeret under behandling med anti- tuberkulose terapi. (se Bivirkninger .) Early manifestations of hypersensitivity such as feber lymphadenopathy eller biological abnellermalities (including eosinophilia liver abnellermalities) may be present even though udslæt is not evident. If such signs eller symptoms are present the patient should be advised to consult their physician immediately. RIFAMATE should be discontinued if an alternative etiology feller the signs and symptoms cannot be established.

Rifampin

Rifampin er blevet vist to produce liver dysfunction. There have been fatalities associated with gulsot in patients with leversygdom eller receiving rifampin concomitantly with other hepatotoxic agents. Because RIFAMATE contains both rifampin and isoniazid it should only be given with caution and under strict medical supervision to patients with impaired liver function. In these patients careful monitellering of liver function especially serum glutamic pyruvic transaminase (SGPT) and serum glutamic oxaloacetic transaminase (SGOT) should be carried out prieller to therapy and then every 2 to 4 weeks during therapy. If signs of hepatocellular damage occur RIFAMATE should be withdrawn.

I nogle tilfælde kan hyperbilirubinæmi, der er resultatet af konkurrence mellem rifampin og bilirubin til udskillelsesveje af leveren på celleniveau, forekomme i de tidlige behandlingsdage. En isoleret rapport, der viser en moderat stigning i bilirubin- og/eller transaminase -niveau, er ikke i sig selv en indikation for at afbryde behandlingen; Snarere skal beslutningen træffes efter at have gentaget testene, der bemærker tendenser i niveauerne og overvejer dem i forbindelse med patientens kliniske tilstand.

Rifampin has enzyme-inducing properties including induction of delta amino levulinic acid synthetase. Isolated repellerts have associated pellerphyria exacerbation with rifampin administration.

Isoniazid

(se Boksadvarsel ).

Da rifamat indeholder isoniazid oftalmologiske undersøgelser (inklusive oftalmoskopi) skal udføres, før behandlingen startes og med jævne mellemrum, selv uden forekomst af visuelle symptomer.

Tilfælde af svære kutane reaktioner, herunder Stevens-Johnson Syndrome (SJS) og toksisk epidermal nekrolyse (ti) Nogle med et dødeligt resultat er rapporteret ved brug af isoniazid (se Bivirkninger ). Patients should be advised of the signs and symptoms and monitellered closely feller skin reactions. If signs eller symptoms of SJS eller TEN (e.g. progressive skin udslæt often with blisters eller mucosal lesions) develop the patient should be advised to consult their physician immediately. Because it contains isoniazid RIFAMATE should be permanently discontinued if an alternative etiology feller the signs and symptoms cannot be established.

Forholdsregler feller Rifamate

Generel

Rifamate skal bruges med forsigtighed hos patienter med en historie om Diabetes mellitus da diabeteshåndtering kan være vanskeligere.

Rifampin

Til behandling af tuberkulose rifampin administreres normalt dagligt. Doser af rifampin større end 600 mg givet en eller to gange ugentligt har resulteret i en højere forekomst af bivirkninger, herunder 'influenza syndrom' (feber kulderystelser og ubehag) hæmatopoietiske reaktioner (leukopeni -trombocytopeni eller akut hæmolytisk anæmi) kutan mavearestinal og hepatiske reaktioner kortslutning af stokket anaphyls og akut fejl. Nylige undersøgelser indikerer, at regimer, der bruger to gange ugentlige doser af rifampin 600 mg plus isoniazid 15 mg/kg, tolereres meget bedre.

Rifampin is not recommended feller intermittent therapy; the patient should be cautioned against intentional eller accidental interruption of the daily dosage regimen since rare renal hypersensitivity reactions have been repellerted when therapy was resumed in such cases. Rifampin has enzyme induction properties that can enhance the metabolism of endogenous substrates including adrenal hellermones thyroid hellermones and vitamin D .

Isoniazid

Alle lægemidler skal stoppes, og en evaluering af patienten skal foretages ved det første tegn på en overfølsomhedsreaktion.

Brug af rifamat, fordi den indeholder isoniazid, skal overvåges omhyggeligt i følgende:

1. Patienter, der modtager fenytoin (diphenylhydantoin) samtidig. Isoniazid kan reducere udskillelsen af ​​phenytoin eller kan forbedre dens virkninger. For at undgå phenytoin -forgiftning skal der foretages passende justering af den antikonvulsive dosis.
2. Daglige brugere af alkohol. Daglig indtagelse af alkohol kan være forbundet med en højere forekomst af isoniazid hepatitis.
3. Patienter med nuværende kronisk leversygdom eller svær nyredysfunktion.

Laboratorieundersøgelser

Voksne treated feller tuberkulose with RIFAMATE should have baseline measurements of hepatic enzymes bilirubin serum creatinine a Komplet blodantal ( CBC ) og blodpladetælling (eller estimat) og urinsyre.

Patienter skal ses mindst månedligt under terapi og bør specifikt sættes spørgsmålstegn ved om symptomer forbundet med bivirkninger. Alle patienter med abnormiteter bør have opfølgning, inklusive laboratorietest om nødvendigt. Rutinemæssig laboratorieovervågning for toksicitet hos mennesker med normale baseline -målinger er generelt ikke nødvendig.

Interaktioner om lægemiddel/laboratorieprøve

Rifampin

Krydsreaktivitet og falsk-positive urinscreeningstest for opiater er rapporteret hos patienter, der modtager rifampin, når de bruger Kims (kinetisk interaktion af mikropartikler i opløsning) -metode (f.eks. Abuscreen online opiater-assay; Roche Diagnostic Systems). Bekræftende tests, såsom gaskromatografi/massespektrometri, vil skelne rifampin fra opiater.

steder at bo i los angeles

Terapeutiske niveauer af rifampin har vist sig at hæmme standard mikrobiologiske assays til serumfolat og vitamin B ₁₂ . Derfor bør alternative analysemetoder overvejes. Forbigående abnormaliteter i leverfunktionstest (f.eks. Højde i serum bilirubin alkalisk phosphatase og serumtransaminaser) og reduceret galdeudskillelse af kontrastmedier anvendt til visualisering af galdeblæren er også blevet observeret. Derfor skal disse test udføres inden morgendosis af rifamat.

Rifampin and isoniazid have been repellerted to alter vitamin D metabolism. In some cases reduced levels of circulating 25-hydroxy vitamin D and 125-dihydroxy vitamin D have been accompanied by reduced serum calcium and phosphate and elevated parathyroid hellermone.

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Forøget hyppighed af kromosomale afvigelser blev observeret In vitro I lymfocytter opnået fra patienter behandlet med kombinationer af rifampin isoniazid og pyrazinamid og kombinationer af streptomycin rifampin isoniazid og pyrazinamid.

Rifampin

Et par tilfælde af accelereret vækst af lungecarcinom er rapporteret hos mennesker, men der er ikke etableret et årsagsforhold til lægemidlet. Hepatomer blev forøget i kvindelige (C3HF/DP) mus doserede i 60 uger med rifampicin efterfulgt af en observationsperiode på 46 uger ved 20 til 120 mg/kg (svarende til 0,1 til 0,5 gange den maksimale dosering, der blev anvendt klinisk baseret på kropsoverfladeareal -sammenligninger). Der var ingen tegn på tumorigenicitet hos mandlige C3HF/DP -mus eller i lignende undersøgelser i BALB/C -mus eller i to årundersøgelser i Wistar -rotter.

Der var ingen tegn på mutagenicitet i begge prokaryotiske ( Salmonella typhi Escherichia coli ) og eukaryotisk ( Saccharomyces cerevisiae ) bakterier Drosophila Melanogaster eller ICR/Ha Swiss mice. An increase in chromatid breaks was noted when whole blood cell cultures were treated with rifampin.

Isoniazid

Isoniazid has been repellerted to induce pulmonary tumellers in a number of strains of mice.

Graviditet

Teratogene effekter

Kategori c

Selvom dyreproduktionsundersøgelser ikke er blevet udført med rifamat -teratogene virkninger (inklusive spalte gane og spina bifida) er blevet observeret i gnavere behandlet med rifampin i doser 0.2 til 2 gange den maksimale anbefalede humane dosis baseret på kropsoverfladeareal -sammenligninger. Der er ingen tilstrækkelige og godt kontrollerede undersøgelser af rifamat hos gravide kvinder. Rifamate bør kun bruges under graviditet, hvis den potentielle fordel retfærdiggør den potentielle risiko for fosteret.

Rifampin

Medfødte misdannelser blev primært spina bifida forøget i afkom af gravide rotter, der blev givet rifampin under organogenese ved orale doser på 150 til 250 mg/kg/dag (ca. 1 til 2 gange den maksimale anbefalede humane dosis baseret på kropsoverfladeareal -sammenligninger). Spalte gane blev forøget på en dosisafhængig måde i fostre af gravide mus behandlet ved orale doser på 50 til 200 mg/kg (ca. 0,2 til 0,8 gange den maksimale anbefalede humane dosis baseret på kropsoverfladeareals sammenligning). Ufuldkommen osteogenese og embryotoksicitet blev også rapporteret hos gravide kaniner, der blev givet rifampin ved orale doser op til 200 mg/kg/dag (ca. 3 gange den maksimale anbefalede daglige humane dosis baseret på kropsoverfladeareal -sammenligninger). Selvom der ikke er nogen tilstrækkelige og velkontrollerede undersøgelser i gravide kvinder, er det rapporteret, at Rifampin krydser placentalbarrieren og vises i ledningsblod.

Isoniazid

Det er rapporteret, at i både rotter og kaniner kan isoniazid udøve en embryocidal effekt, når de administreres oralt under graviditet, selvom der ikke er fundet nogen isoniazidrelaterede medfødte anomalier i reproduktionsundersøgelser i pattedyrarter (mus rotter og kaniner).

Graviditet

Ikke-teratogene effekter

Når det administreres i løbet af de sidste par uger af graviditeten, kan rifampin forårsage postnatale blødninger i moderen og spædbarnet, som behandling med K -vitamin kan indikeres.

Rifampin

Når det administreres i løbet af de sidste par uger af graviditet, kan rifampin forårsage postnatale blødninger hos mor og spædbarn. I dette tilfælde kan behandling med vitamin K være indikeret til postnatal blødning.

Sygeplejerske mødre

På grund af potentialet for tumorigenicitet, der er vist for rifampin i dyreforsøg, og da rifampin og isoniazid er kendt for at krydse placenta -barrieren og overgå modermælk, skal der træffes en beslutning om at afbryde sygepleje eller at afbryde rifamat under hensyntagen til betydningen af ​​stoffet for moren.

Pædiatrisk brug

Sikkerhed og effektivitet hos pædiatriske patienter under 15 år er ikke blevet fastlagt. (se Klinisk farmakologi Generel ; Se også Dosering og administration ).

Geriatrisk brug

Kliniske undersøgelser af rifamat inkluderede ikke tilstrækkeligt antal forsøgspersoner i alderen 65 år og derover for at afgøre, om de reagerer forskelligt fra yngre emner. Andre rapporterede kliniske erfaringer har ikke identificeret forskelle i responser mellem de ældre og yngre patienter. Der skal derfor observeres forsigtighed ved anvendelse af rifampin og isoniazid hos ældre patienter. (se ADVARSELS ).

Overdosis Infellermation feller Rifamate

Tegn og symptomer

Rifampin

Kvalme opkastning af mavesmerter kløe hovedpine og stigende sløvhed vil sandsynligvis forekomme inden for kort tid efter indtagelse; Faktisk bevidstløshed kan forekomme med alvorlig leverinddragelse. Forbigående stigninger i leverenzymer og/eller bilirubin kan forekomme. Brunlig-rød eller orange misfarvning af hudens urin sved spyttårer og fæces er proportional med det indtagne beløb.

Leverforstørrelse muligvis med ømhed kan udvikle sig inden for få timer efter alvorlig overdosering af bilirubinniveauer kan stige, og gulsot kan udvikle sig hurtigt. Leverinddragelse kan være mere markeret hos patienter med forudgående svækkelse af leverfunktionen. Andre fysiske fund forbliver i det væsentlige normale. En direkte effekt på det hæmatopoietiske systemelektrolytniveauer eller syre-basebalance er usandsynlig.

Ansigts- eller periorbitalødem er også rapporteret hos pædiatriske patienter. Hypotension sinus takykardia ventrikulær arytmier anfald og hjertestop blev rapporteret i nogle dødelige tilfælde.

Isoniazid

Isoniazid overdosage produces signs and symptoms within 30 minutes to 3 hours. Nausea opkast dizziness slurring of speech blurring of vision visual Hallucinationer (including bright colellers and strange designs) are among the early manifestations. With marked overdosage respiratellery distress and CNS depression progressing rapidly from stupeller to profound coma are to be expected along with severe intractable anfald. Severe metabolic acidosis acetonuria and hyperglycemia are typical labelleratellery findings.

Akut toksicitet

Rifampin

Den minimale akutte dødelige eller giftige dosis er ikke veletableret. Imidlertid er der rapporteret om ikke -dødelig akutte overdoser hos voksne med doser fra 9 til 12 g rifampin. Der er rapporteret om dødelig akutte overdoser hos voksne med doser fra 14 til 60 g.

Plan B bivirkninger gærinfektion

Alkohol eller en historie med alkoholmisbrug var involveret i nogle af de dødelige og ikke -dødelige rapporter. Ikke -dødelig overdoser hos pædiatriske patienter i alderen 1 til 4 år på 100 mg/kg for en til to doser er rapporteret.

Isoniazid

Ubehandlede eller utilstrækkeligt behandlede tilfælde af grov isoniazid overdosering kan være dødelig, men god respons er rapporteret hos de fleste patienter, der er behandlet inden for de første timer efter indtagelse af medikamenter.

Indtaget akut så lidt som 1,5 g isoniazid kan forårsage toksicitet hos voksne. Doser på 35 til 40 mg/kg har resulteret i anfald. Indtagelse af 80 til 150 mg/kg isoniazid har været forbundet med alvorlig toksicitet og hvis ubehandlet betydelig dødelighed.

Behandling

Luftvejen skal sikres og tilstrækkelig respiratorisk udveksling etableret. Først da skal gastrisk tømning (skylning-aspiration) forsøges; Dette kan være vanskeligt på grund af anfald. Da kvalme og opkast sandsynligvis vil være til stede, foretrækkes det sandsynligvis, at gastrisk skylning foretrækkes frem for induktion af emesis.

Blodprøver skal opnås til øjeblikkelig bestemmelse af gasser elektrolytter bolle glukose osv. Blod skal indtastes og tværsiteres som forberedelse til mulig hæmodialyse.

Gastrisk skylning inden for de første 2 til 3 timer efter indtagelse bør ikke forsøges, før kramper er under kontrol. Til behandling af kramper administrerer IV diazepam eller kortvirkende barbiturater og IV-pyridoxin (normalt 1 mg/1 mg isoniazid indtaget). Aktivt kulopslæmning, der er indsprøjtet i maven efter evakuering af gastrisk indhold, kan hjælpe med at absorbere ethvert resterende lægemiddel i GI -kanalen. Antiemetisk medicin kan være påkrævet for at kontrollere alvorlig kvalme og opkast.

Hurtig kontrol af metabolisk acidose er grundlæggende for behandlingen. Intravenøs natriumbicarbonat skal gives på én gang og gentages efter behov for at justere efterfølgende dosering på grundlag af laboratoriefund (dvs. serumnatrium -pH osv.).

Tvungen osmotisk diuresis skal startes tidligt og bør fortsættes i nogle timer efter klinisk forbedring for at fremskynde nyreklarering af medikamentet og hjælpe med at forhindre tilbagefald. Fluidindtagelse og output skal overvåges.

Endog Dræning kan indikeres i nærvær af alvorlig svækkelse af leverfunktionen, der varer mere end 24-48 timer. Under disse omstændigheder og til alvorlige tilfælde kan der kræves ekstrakorporeal hæmodialyse; Hvis dette ikke er tilgængeligt, kan peritoneal dialyse bruges sammen med tvungen diurese.

Sammen med foranstaltninger, der er baseret på indledende og gentagen bestemmelse af blodgasser og andre laboratorieundersøgelser efter behov omhyggelige åndedrætsværn og anden intensiv pleje, bør anvendes til at beskytte mod hypoxia -hypotension aspiration pneumonitis osv.

Ubehandlede eller utilstrækkeligt behandlede tilfælde af grov isoniazid overdosering kan afslutte dødeligt, men der er rapporteret om god respons hos de fleste patienter, der er bragt under tilstrækkelig behandling inden for de første timer efter indtagelse af lægemidler.

Kontraindikationer feller Rifamate

Rifamat er kontraindiceret hos patienter med en historie med overfølsomhed over for rifampin eller isoniazid eller nogen af ​​komponenterne eller til nogen af ​​rifamycins.

Rifampin

Rifampin is contraindicated in patients who are also receiving ritonavir-boosted saquinavir due to an increased risk of severe hepatocellular toxicity. (se FORHOLDSREGLER Lægemiddelinteraktioner .)

Rifampin is contraindicated in patients who are also receiving atazanavir darunavir fosamprenavir saquinavir eller tipranavir due to the potential of rifampin to substantially decrease plasma concentrations of these Antiviral drugs which may result in loss of Antiviral efficacy and/eller development of viral resistance.

Isoniazid

Andre kontraindikationer inkluderer patienter med svær leverskade; alvorlige bivirkninger på isoniazid, såsom lægemiddelfeber kulderystelser og gigt; patienter med akut leversygdom i enhver etiologi; og patienter med akut gigt .

Klinisk farmakologi feller Rifamate

Generel

Rifampin

Rifampin is readily absellerbed from the gastrointestinal tract. Peak serum levels in healthy adults and pediatric populations vary widely from individual to individual. Following a single 600 mg elleral dose of rifampin in healthy adults the peak serum level averages 7 mcg/mL but may vary from 4 to 32 mcg/mL. Absellerption of rifampin is reduced by about 30% when the drug is ingested with food.

I en undersøgelse af 14 normale menneskelige voksne mænd forekom spids blodniveauer af rifampin 1 1/2 til 3 timer efter oral administration af to rifamatkapsler. Toppene varierede fra 6,9 til 14 mcg/ml med et gennemsnit på 10 mcg/ml.

Hos raske voksne gennemsnit den biologiske halveringstid i rifampin i serum gennemsnit 3,35 ± 0,66 timer efter en 600 mg oral dosis med stigninger op til 5,08 ± 2,45 timer rapporteret efter en 900 mg dosis. Med gentagen administration falder halveringstiden og når gennemsnitsværdierne på cirka 2 til 3 timer. Halveringstiden adskiller sig ikke hos patienter med nyresvigt ved doser, der ikke overstiger 600 mg dagligt, og der kræves derfor ingen doseringsjustering. Halveringstiden af ​​rifampin i en dosis på 720 mg dagligt er ikke blevet fastlagt hos patienter med nyresvigt. Efter en enkelt 900 mg oral dosis rifampin hos patienter med forskellige grader af nyreinsufficiens steg den gennemsnitlige halveringstid fra 3,6 timer hos raske voksne til 5,0 7,3 og 11,0 timer hos patienter med henholdsvis glomerulær filtreringshastighed på 30 til 50 ml/min mindre end 30 ml/min og hos anuriske patienter. Se afsnittet Advarsler for information om patienter med leverinsufficiens.

Efter absorption er rifampin hurtigt elimineret i galden, og der opstår en enterohepatisk cirkulation. Under denne proces gennemgår Rifampin progressiv deacetylering, så næsten alt lægemidlet i galden er i denne form på cirka 6 timer. Denne metabolit har antibakteriel aktivitet. Intestinal reabsorption reduceres ved deacetylering, og eliminering lettes. Op til 30% af en dosis udskilles i urinen med cirka halvdelen så uændret lægemiddel.

Rifampin is widely distributed throughout the body. It is present in effective concentrations in many ellergans and body fluids including cerebrospinal fluid. Rifampin is about 80% protein bound. Most of the unbound fraction is not ionized and therefellere is diffused freely in tissues.

Pædiatri

I en undersøgelse blev pædiatriske patienter 6 til 58 måneder gamle givet rifampin suspenderet i simpel sirup eller som tørt pulver blandet med æblesau i en dosis på 10 mg/kg kropsvægt. Maksimal serumkoncentrationer på 10,7 ± 3,7 og 11,5 ± 5,1 mcg/ml blev opnået 1 time efter forprandial indtagelse af henholdsvis lægemiddelophæng og æbleauce -blandingen. Efter administration af enten forberedelse _1/2 af rifampin var i gennemsnit 2,9 timer. Det skal bemærkes, at i andre undersøgelser i pædiatriske populationer ved doser på 10 mg/kg kropsvægt betyder gennemsnitlig spids serumkoncentrationer på 3,5 mcg/ml til 15 mcg/ml.

Isoniazid

Efter oral administration absorberes isoniazid let fra GI -kanalen og producerer maksimale blodniveauer inden for 1 til 2 timer, hvilket falder til 50% eller mindre inden for 6 timer. Det diffunderer let i alle kropsvæsker (cerebrospinal pleural og ascitiske væsker) væv organer og udskillelse (spyt sputum og fæces). Isoniazid er ikke væsentligt bundet til plasmaproteiner. Lægemidlet passerer også gennem placentabarrieren og i mælk i koncentrationer, der kan sammenlignes med dem i plasmaet. Plasmahalveringstiden for isoniazid hos patienter med normal nyre- og leverfunktion varierer fra 1 til 4 timer afhængigt af metabolismens hastighed. Fra 50% til 70% af en dosis af isoniazid udskilles i urinen på 24 timer for det meste som metabolitter.

Isoniazid is metabolized in the liver mainly by acetylation and dehydrazination. The rate of acetylation is genetically determined. Approximately 50% of African Americans and Caucasians are 'slow inactivatellers' and the rest are 'rapid inactivatellers'; the majellerity of Eskimos and Asians are 'rapid inactivatellers.'

Acetyleringshastigheden ændrer ikke væsentligt effektiviteten af ​​isoniazid. Imidlertid kan langsom acetylering føre til højere blodniveauer af lægemidlet og dermed en stigning i toksiske reaktioner.

Pyridoxin (f ₆ ) Mangel observeres undertiden hos voksne med høje doser af isoniazid og skyldes sandsynligvis dets konkurrence med pyridoxalt phosphat for enzymet apotryptophanase.

Mikrobiologi

Rifampin and isoniazid at therapeutic levels have demonstrated bactericidal activity against both intracellular and extracellular Mycobacterium tuberculosis ellerganisms.

Handlingsmekanisme

Rifampin

Rifampin inhibits DNA-dependent RNA polymerase activity in susceptible Mycobacterium tuberculosis ellerganisms. Specifically it interacts with bacterial RNA polymerase but does not inhibit the mammalian enzyme.

Isoniazid

Isoniazid inhibits the biosynthesis of mycolic acids which are majeller components of the cell wall of Mycobacterium tuberculosis .

Lægemiddelresistens

Organismer, der er resistente over for rifampin, vil sandsynligvis være resistente over for andre rifamyciner. ß-lactamase-produktion bør ikke have nogen indflydelse på rifampinaktivitet.

I n Behandlingen af ​​tuberkulose (se Indikationer ) Det lille antal resistente celler, der er til stede i store populationer af modtagelige celler, kan hurtigt blive fremherskende. Derudover er resistens over for rifampin blevet bestemt til at forekomme som enkelttrinsmutationer af den DNA-afhængige RNA-polymerase. Da modstand kan fremkomme hurtigt passende følsomhedstest skal udføres i tilfælde af vedvarende positive kulturer.

Aktivitet in vitro og in vivo

Rifampin has bactericidal activity against slow and intermittently growing Mycobacterium tuberculosis ellerganisms.

Følsomhedstest

Før påbegyndelse af terapi skal passende prøver indsamles til identifikation af den inficerende organisme og In vitro tests.

In vitro -test for Mycobacterium tuberculosis isolater

To standardiserede In vitro Modtagelighedsmetoder er tilgængelige til test af isoniazid og rifampin mod Mycobacterium tuberculosis ellerganisms. The agar propellertion method (CDC eller CLSI M24-P) utilizes Middlebrook 7H10 medium impregnated with isoniazid at 0.2 and 1.0 mcg/mL and rifampin at 1.0 mcg/mL feller the final concentrations of drug. After 3 weeks of incubation MIC ₉₉ Værdier beregnes ved at sammenligne mængden af ​​organismer, der vokser i mediet, der indeholder lægemiddel med kontrolkulturer. Mycobakteriel vækst i nærvær af lægemiddel ≥1% af kontrollen indikerer resistens.

Den radiometriske bouillon -metode anvender BACTEC 460 -maskinen til at sammenligne vækstindekset fra ubehandlede kontrolkulturer til kulturer dyrket i nærvær af 0,2 og 1,0 mcg/ml isoniazid og 2,0 mcg/ml rifampin. Streng overholdelse af producentens instruktioner til prøvebehandling og datatolkning er påkrævet til dette assay.

Resultater af følsomhedstest opnået ved de to forskellige metoder kan kun sammenlignes, hvis den passende rifampin- eller isoniazidkoncentrationer anvendes til hver testmetode som angivet ovenfor. Begge testprocedurer kræver anvendelse af Mycobacterium tuberculosis H37RV ATCC 27294 som kontrolorganisme.

Den kliniske relevans af In vitro Resultater for følsomhedstest for andre mycobakterielle arter end Mycobacterium tuberculosis Brug af enten den radiometriske bouillon -metode eller andelemetoden er ikke bestemt.

Patientinformation til rifamat

Madinteraktioner

Fordi isoniazid har nogle monoaminoxidase, der hæmmer aktivitet, kan en interaktion med tyraminholdige fødevarer (oste rødvin) forekomme. Diamineoxidase kan også hæmmes, hvilket forårsager overdrevet respons (f.eks. Hovedpine svedende hjertebanken, der skyller hypotension) til fødevarer, der indeholder histamin (f.eks. Skipjack tun andre tropiske fisk). Tyramin- og histaminholdige fødevarer bør undgås hos patienter, der får rifamat.

Rifamate, fordi det indeholder rifampin, kan producere en rødlig farve af urinsvedsputum og tårer, og patienten skal advares til dette . Bløde kontaktlinser kan være permanent farvet.

Patienter skal rådes om, at pålideligheden af ​​oral eller andre systemiske hormonelle præventionsmidler kan blive påvirket; Der skal tages hensyn til at bruge alternative præventionsforanstaltninger.

Patienter skal instrueres i at tage rifamat enten 1 time før eller 2 timer efter et måltid med et fuldt glas vand.

Patienterne skal instrueres i at underrette deres læge med det samme, hvis de oplever noget af følgende: alvorligt udslæt med feber eller blemmer med eller uden at skrælle huden tidlige manifestationer af overfølsomhed, såsom svær udslæt feber eller hævede lymfeknuder. Patienter skal instrueres i at underrette deres læger omgående, hvis de oplever noget af følgende: tab af appetitmisbrug kvalme og opkast mørklagt urin gullig misfarvning af huden og øjnene smerter eller hævelse i leddene.

Overholdelse af det fulde behandlingsforløb skal fremhæves, og vigtigheden af ​​ikke at gå glip af nogen doser skal understreges.