Midazolam -injektion

ADVARSEL

Voksen og pediatri

Intravenøs midazolam har været forbundet med respirationsdepression og respirationsarrest, især når det bruges til sedation i ikke -kritisk plejeindstillinger. I nogle tilfælde, hvor dette ikke blev anerkendt hurtigt og behandlet effektivt død eller hypoxisk encephalopati, har resulteret. Intravenøs midazolam bør kun bruges i hospital eller ambulerende plejeindstillinger, herunder læger og tandkontorer, der giver mulighed for kontinuerlig overvågning af respiratorisk og hjertefunktion, dvs. pulsoximetri. Umiddelbar tilgængelighed af genoplivende lægemidler og alders- og størrelses-passende udstyr til pose/ventil/maskeventilation og intubation og personale, der er trænet i deres anvendelse og dygtige i luftvejsstyring, skal være sikret (se ADVARSELS ). For dybt beroligede pædiatriske patienter skal en dedikeret person anden end den praktiserende læge, der udfører proceduren, overvåge patienten under hele proceduren.

Den indledende intravenøse dosis til sedation hos voksne patienter kan være så lidt som 1 mg, men bør ikke overstige 2,5 mg hos en normal sund voksen. Lavere doser er nødvendige for ældre (over 60 år) eller svækkede patienter og hos patienter, der får samtidig narkotika eller andet centralnervesystem (CNS) depressiva. Den indledende dosis og alle efterfølgende doser skal altid titreres langsomt; Administrer over mindst 2 minutter, og lad yderligere 2 eller flere minutter fuldt ud evaluere den beroligende effekt. Anvendelsen af ​​1 mg/ml formulering eller fortynding af 1 mg/ml eller 5 mg/ml formulering anbefales for at lette langsommere injektion. Doser af beroligende medicin hos pædiatriske patienter skal beregnes på mg/kg -basis og indledende doser, og alle efterfølgende doser skal altid titreres langsomt. Den indledende pædiatriske dosis af midazolam til sedation/angstdæmpning/amnesi er aldersprocedure og ruteafhængig (se Dosering og administration Pædiatriske patienter til komplet doseringsinformation ).

Nyfødte

Midazolam bør ikke administreres ved hurtig injektion i den neonatale population. Alvorlig Hypotension og anfald er rapporteret efter hurtig IV -administration, især med samtidig brug af fentanyl (se Dosering og administration Almindelig neonatal dosis for komplet information ).

Beskrivelse til midazolam -injektion

Midazolam er en vandopløselig benzodiazepin tilgængelig som en steril ikke-pyrogen parenteral doseringsform til intravenøs eller intramuskulær injektion. Hver ML indeholder midazolam -hydrochloridækvivalent til 1 mg eller 5 mg midazolam sammensat med 0,8% natriumchlorid og 0,01% edetat -disodium med 1% benzylalkohol som konserveringsmiddel og natriumhydroxid og/eller hydrochlorinsyre til pH -justering. pH 2,9-3,7.

Midazolam er en hvid til lysegul krystallinsk forbindelse, der er uopløselig i vand. Hydrochlorid salt af midazolam, der er dannet på stedet er opløselig i vandige opløsninger. Kemisk Midazolam HCl er 8-chlor-6- (2-fluorophenyl) -1-methyl-4 H - Imidazo [15-A] [14] benzodiazepinhydrochlorid. Midazolam hydrochlorid har molekylformlen C ₁₈ H ₁₃ Clfn ₃ • HCL En beregnet molekylvægt på 362,25 og følgende strukturelle formel:

Anvendelser til midazolam -injektion

Midazolam -injektion (midazolam) er indikeret -

• intramuskulært eller intravenøst ​​til præoperativ sedation/angstdæmpning/amnesi;
• Intravenøst ​​som middel til sedation/angstdæmpning/amnesi før eller under diagnostisk terapeutiske eller endoskopiske procedurer, såsom bronchoscopy gastroskopi cystoskopi koronar angiografi og hjerte -kateteriserings oncology procedurer radiologiske procedurer sutur af lysdyrninger og andre procedurer enten alene i kombination med andre CNs depressants;
• intravenøst ​​til induktion af generel anæstesi før administration af andre anæstetiske midler. Ved anvendelse af narkotisk premedikering kan induktion af anæstesi opnås inden for et relativt snævert dosisområde og i en kort periode. Intravenøs midazolam kan også bruges som en komponent i intravenøs tilskud af nitrogenoxid og ilt (afbalanceret anæstesi);
• Kontinuerlig intravenøs infusion til sedation af intuberede og mekanisk ventilerede patienter som en komponent af anæstesi eller under behandling i en kritisk plejeindstilling.

Midazolam er forbundet med en høj forekomst af delvis eller fuldstændig værdiforringelse af tilbagekaldelse i de næste flere timer. (se Klinisk farmakologi . )

Dosering til midazolam Injection

Midazolam er et potent beroligende middel, der kræver langsom administration og individualisering af dosering. Klinisk erfaring har vist, at midazolam er 3 til 4 gange så potent pr. Mg som diazepam. Da der er rapporteret om alvorlige og livstruende kardiorespiratoriske bivirkninger, der er rapporteret til overvågning af detektion og korrektion af disse reaktioner, skal der foretages for enhver patient, som midazolam-injektion (midazolam) administreres uanset alder eller sundhedsstatus. Overdreven enkeltdoser eller hurtig eller intravenøs administration kan resultere i respirationsdepression luftvejsobstruktion og/eller arrestation. Potentialet for disse sidstnævnte effekter øges hos svækkede patienter, der modtager samtidig medicin, der er i stand til at deprimerende CNS og patienter uden et endotrachealt rør, men gennemgår en procedure, der involverer den øverste luftvej, såsom endoskopi eller tandlæge (se Bokset advarsel og ADVARSELS ).

Reaktioner såsom agitation ufrivillige bevægelser Hyperaktivitet og kampevne er rapporteret hos voksne og pædiatriske patienter. Hvis sådanne reaktioner forekommer forsigtighed, bør udvises inden fortsat administration af Midazolam. (se ADVARSELS ).

Midazolam bør kun administreres IM eller IV (se ADVARSELS ).

Der skal udvises omhu for at undgå intra-arteriel injektion eller ekstravasation. (se ADVARSELS ).

Midazolam -injektion (Midazolam) kan blandes i den samme sprøjte med følgende ofte anvendte premedikationer: morfin sulfat meperidinsulfat eller scopolamin. Midazolam i en koncentration på 0,5 mg/ml er kompatibel med 5% dextrose i vand og 0,9% natriumchlorid i op til 24 timer og med Lactated Ringer's opløsning i op til 4 timer. Både 1 mg/ml og 5 mg/ml formuleringer af midazolam kan fortyndes med 0,9% natriumchlorid eller 5% dextrose i vand.

Overvågning

Patientens respons på beroligende midler og resulterende respirationsstatus er variabel. Uanset det tilsigtede niveau af sedation eller vej til administrationssedation er et kontinuum; En patient kan bevæge sig let fra lys til dyb sedation med potentielt tab af beskyttende reflekser. Dette gælder især hos pædiatriske patienter. Beroligende doser skal titreres individuelt under hensyntagen til patientalder i patientalder og samtidig brug af andre CNS -depressiva. Kontinuerlig overvågning af respiratorisk og hjertefunktion er påkrævet (dvs. pulsoximetri).

Voksne og pædiatri : Sedationsretningslinjer anbefaler en omhyggelig formodningshistorie for at bestemme, hvordan en patients underliggende medicinske tilstande eller samtidige medicin kan påvirke deres respons på sedation/analgesi samt en fysisk undersøgelse, herunder en fokuseret undersøgelse af luftvejene til abnormiteter. Yderligere anbefalinger inkluderer passende formodning i formodning.

Titrering til virkning med flere små doser er vigtig for sikker administration. Det skal bemærkes, at tilstrækkelig tid til at opnå maksimal centralnervesystemeffekt (3 til 5 minutter) for midazolam bør være tilladt mellem doser for at minimere potentialet for oversedation. Tilstrækkelig tid skal gå mellem doser af samtidig beroligende medicin til at lade virkningen af ​​hver dosis vurderes inden efterfølgende lægemiddeladministration. Dette er en vigtig overvejelse for alle patienter, der modtager intravenøs midazolam.

Umiddelbar tilgængelighed af genoplivende lægemidler og alders- og størrelses-passende udstyr og personale, der er trænet i deres anvendelse og dygtige i luftvejsstyring, skal være sikret (se ADVARSELS ).

Pædiatri : For dybt sedatede pædiatriske patienter skal en dedikeret person anden end den praktiserende læge, der udfører proceduren, overvåge patienten under hele proceduren.

Intravenøs adgang menes ikke at være nødvendig for alle pædiatriske patienter, der er beroliget til en diagnostisk eller terapeutisk procedure, fordi vanskeligheden ved at få IV -adgang i nogle tilfælde ville besejre formålet med at berolige barnet; Snarere skal der lægges vægt på at have det intravenøse udstyr til rådighed og en udøver, der er dygtig til at etablere vaskulær adgang hos pædiatriske patienter, der straks er tilgængelige.

Almindelig voksen dosis

Observer's vurdering af årvågenhed/sedation (OAA/S)

Hyppighed af observatørens vurdering af årvågenhed/sedation sammensat score i en undersøgelse af pædiatriske patienter, der gennemgår procedurer med intravenøs midazolam til sedation

Hvor leveret

Pakkekonfigurationer til midazolam -hydrochloridinjektion indeholdende midazolam -hydrochlorid svarende til 5 mg midazolam/ml:

1 ml hætteglas - Enhedspakke på 10
2 ml hætteglas - Enhedspakke på 10
5 ml hætteglas - Enhedspakke på 10
10 ml hætteglas - Enhedspakke på 10

Pakkekonfigurationer til midazolam -hydrochloridinjektion indeholdende midazolam -hydrochlorid svarende til 1 mg midazolam/ml:

2 ml hætteglas - Enhedspakke på 10
5 ml hætteglas - Enhedspakke på 10
10 ml hætteglas - Enhedspakke på 10

Sagspakker, der indeholder 20 enhedspakker, er også tilgængelige for hver hætteglasstørrelse.

Opbevares ved kontrolleret stuetemperatur 15 til 30 ° C (59-86 ° F). [Se USP]

MFG af: Novex Pharma Richmond Hill Ontario Canada L4C 5H2 MFG for: Apotex Corp. Weston FL 33326 Revideret: August 2000. FDA Rev Dato: 11/20/2002

Bivirkninger for Midazolam Injection

Se ADVARSELS Hvad angår alvorlige kardiorespiratoriske begivenheder og mulige paradoksale reaktioner. Svingninger i vitale tegn var de hyppigst set fund efter parenteral administration af midazolam hos voksne og omfattede nedsat tidevandsvolumen og/eller respirationshastighed faldt (NULL,3% af patienterne efter IV og 10,8% af patienterne efter IM -administration) og apnø (NULL,4% af patienterne efter IV -administration) samt variationer i blodtryk og pulsfrekvens. Størstedelen af ​​alvorlige bivirkninger, især dem, der er forbundet med iltning og ventilation, er rapporteret, når midazolam administreres med andre medicin, der er i stand til at deprimerende centralnervesystemet. Forekomsten af ​​sådanne begivenheder er højere hos patienter, der gennemgår procedurer, der involverer luftvejen uden den beskyttende virkning af et endotrachealt rør (f.eks. Øvre endoskopi og tandprocedurer).

Voksne

Følgende yderligere bivirkninger blev rapporteret efter intramuskulær administration:

Administration af IM Midazolam til ældre og/eller højere risiko kirurgiske patienter har været forbundet med sjældne rapporter om død under omstændigheder, der er kompatible med kardiorespiratorisk depression. I de fleste af disse tilfælde modtog patienterne også andre depressiva i centralnervesystemet, der var i stand til at deprimerende respiration, især narkotika (se Dosering og administration ).

Følgende yderligere bivirkninger blev rapporteret efter intravenøs administration som et enkelt beroligende/angstdæmpende/amnestisk middel hos voksne patienter:

Pædiatriske patienter

Følgende bivirkninger relateret til brugen af ​​IV-midazolam hos pædiatriske patienter blev rapporteret i den medicinske litteratur: desaturation 4,6% apnø 2,8% hypotension 2,7% paradoksale reaktioner 2,0% Hiccough 1,2% anfaldslignende aktivitet 1,1% og nystagmus 1,1%. Størstedelen af ​​luftvejsrelaterede begivenheder forekom hos patienter, der fik andre CNS-deprimerende medikamenter og hos patienter, hvor Midazolam ikke blev brugt som et enkelt sedationsmiddel.

Nyfødte

For information om hypotensive episoder og anfald efter administration af midazolam til nyfødte (se Bokset advarsel Kontraindikationer ADVARSELS og FORHOLDSREGLER ).

Andre negative oplevelser observerede hovedsageligt efter IV -injektion som et enkelt beroligende/angstdæmpende/amnesi -middel og forekommer ved en forekomst af <1.0% in adult og pediatric patients are as follows:

Åndedrætsværn : Laryngospasm bronchospasme dyspnø Hyperventilation hvæsende lavvandede respirationer luftvejsobstruktion tachypnea.

Kardiovaskulær : Bigeminy for tidlige ventrikulære sammentrækninger vasovagal episode bradycardia tachycardia nodal rytme.

Gastrointestinal : Syre smag overdreven spyt, der er tilbage.

CNS/neuromuskulær : Retrograd amnesi euphoria hallucination forvirring argumentationsevne nervøsitet angst grogginess rastløshed fremkomsten delirium eller agitation forlænget fremkomst fra anæstesi drømmer under fremkomsten søvnforstyrrelse søvnløshed mareridt athetoid bevægelser beslaglig aktivitet ataxia dizziness dysforia slurred tale dysphonia parestesia.

Særlige sanser : Sløret vision diplopi nystagmus pinpoint elever cykliske bevægelser af øjenlågs visuelle forstyrrelsesværdighed med at fokusere øjne ører blokeret tab af balance lyshovedet.

udvækst : Hive-lignende stigning på injektionsstedet hævelse eller følelse af brændende varme eller kulde på injektionsstedet.

Overfølsomhed : Allergiske reaktioner inklusive anafylactoidreaktioner elve udslæt kløe.

Diverse : Gabende sløvhed af kulderystelser svaghed tandpine svag følelse hæmatom.

Stofmisbrug og afhængighed

Midazolam er underlagt skema IV -kontrol i henhold til loven om kontrollerede stoffer fra 1970.

Midazolam blev aktivt selvadministreret i primatmodeller anvendt til at vurdere de positive forstærkende virkninger af psykoaktive lægemidler.

Midazolam producerede fysisk afhængighed af en mild til moderat intensitet i Cynomolgus -aber efter 5 til 10 ugers administration. Tilgængelige data vedrørende stofmisbrug og afhængighedspotentiale for midazolam antyder, at dets misbrugspotentiale i det mindste svarer til Diazepams.

Tilbagetrækningssymptomer, der ligner karakter som dem, der er bemærket med barbiturater og alkohol (kramper hallucinationer, rysten abdominal og muskelkramper opkast og sved) har forekommet efter pludselig seponering af benzodiazepiner inklusive midazolam. Abdominal distention kvalme opkast og takykardi er fremtrædende symptomer på tilbagetrækning hos spædbørn. De mere alvorlige abstinenssymptomer har normalt været begrænset til de patienter, der havde modtaget overdreven doser over en længere periode. Generelt er der rapporteret om mildere abstinenssymptomer (f.eks. Dysfori og søvnløshed) efter pludselig ophør af benzodiazepiner taget kontinuerligt på terapeutiske niveauer i flere måneder. Følgelig bør pludselig seponering efter udvidet terapi generelt undgås, og der fulgte en gradvis doseringsplan for afsmalning. Der er ingen konsensus i den medicinske litteratur om afsmalnende tidsplaner; Derfor tilrådes praktikere at individualisere terapi for at imødekomme patientens behov. I nogle tilfælde rapporterer patienter, der har haft alvorlige tilbagetrækningsreaktioner på grund af pludselig seponering af højdosis langvarig midazolam, med succes fravænket af midazolam over en periode på flere dage.

Lægemiddelinteraktioner for Midazolam Injection

Den beroligende virkning af intravenøs midazolam fremhæves af enhver samtidig administreret medicin, der nedtrykker det centrale nervesystem, især narkotika (f.eks. Morfin meperidin og fentanyl) og også secobarbital og droperidol. Derfor skal doseringen af ​​midazolam justeres i henhold til typen og mængden af ​​samtidig medicinske medicin og den ønskede kliniske respons (se Dosering og administration . )

Der anbefales forsigtighed, når midazolam administreres samtidig med lægemidler, der er kendt for at hæmme P450 3A4 -enzymsystemet, såsom cimetidin (ikke ranitidin) erythromycin diltiazem verapamil ketoconazol og itraconazol. Disse lægemiddelinteraktioner kan resultere i langvarig sedation på grund af et fald i plasmaklarering af midazolam.

Effekten af ​​enkelt orale doser på 800 mg cimetidin og 300 mg ranitidin på stabilitetskoncentrationer af midazolam blev undersøgt i en randomiseret crossover-undersøgelse (n = 8). Cimetidin øgede den gennemsnitlige midazolam-stabilitetskoncentration fra 57 til 71 ng/ml. Ranitidin øgede den gennemsnitlige stabilitetskoncentration til 62 ng/ml. Der blev ikke påvist nogen ændring i valgreaktionstid eller sedationsindeks efter dosering med H2 -receptorantagonisterne.

I en placebo-kontrolleret undersøgelse reducerede erythromycin indgivet som en 500 mg dosis TID i 1 uge (n = 6) clearance af midazolam efter en enkelt 0,5 mg/kg IV-dosis. Halveringstiden blev omtrent fordoblet.

Virkningerne af diltiazem (60 mg TID) og verapamil (80 mg tid) på farmakokinetikken og farmakodynamikken i midazolam blev undersøgt i en trevejs cross-over-undersøgelse (n = 9). Halveringstiden for midazolam steg fra 5 til 7 timer, da midazolam blev taget i forbindelse med verapamil eller diltiazem. Der blev ikke observeret nogen interaktion hos raske individer mellem midazolam og nifedipin.

En moderat reduktion i induktionsdoseringskravene til thiopental (ca. 15%) er blevet bemærket efter anvendelse af intramuskulær midazolam til præmedikering hos voksne.

Den intravenøse administration af midazolam reducerer den minimale alveolære koncentration (MAC) af halothan, der kræves til generel anæstesi. Dette fald korrelerer med dosis af midtazolam indgivet; Der er ikke udført lignende undersøgelser hos pædiatriske patienter, men der er ingen videnskabelig grund til at forvente, at pædiatriske patienter ville reagere anderledes end voksne.

Selvom muligheden for mindre interaktive effekter ikke er blevet undersøgt fuldt ud mellem Midazolam og Pancuronium er blevet anvendt sammen hos patienter uden at bemærke klinisk signifikante ændringer i doseringsdebut eller varighed hos voksne. Midazolam beskytter ikke mod de karakteristiske kredsløbsændringer, der er bemærket efter administration af succinylcholin eller pancuronium og beskytter ikke mod det øgede intrakranielle tryk, der er bemærket efter administration af succinylcholin. Midazolam forårsager ikke en klinisk signifikant ændring i doseringsdebut eller varighed af en enkelt intuberende dosis af succinylcholin; Der er ikke udført lignende undersøgelser hos pædiatriske patienter, men der er ingen videnskabelig grund til at forvente, at pædiatriske patienter ville reagere anderledes end voksne.

Ingen signifikante bivirkninger med almindeligt anvendte premedikationer eller lægemidler, der anvendes under anæstesi og kirurgi (inklusive atropin scopolamin glycopyrrolat diazepam hydroxyzin d-tubocurarin succinylcholin og andre ikke-depolariserende muskelafslappende stof Pædiatriske patienter. Hos nyfødte er der dog rapporteret om alvorlig hypotension med samtidig administration af fentanyl. Denne virkning er blevet observeret hos nyfødte på en infusion af midazolam, der modtog en hurtig injektion af fentanyl og hos patienter på en infusion af fentanyl, der har modtaget en hurtig injektion af midazolam.

Forsigtighed anbefales, når midazolam administreres til patienter, der får erythromycin, da dette kan resultere i et fald i plasmaflytningen af ​​midazolam.

Interaktioner om lægemiddel/laboratorieprøve

Midazolam har ikke vist sig at forstyrre resultaterne opnået i kliniske laboratorieundersøgelser.

Advarsler for Midazolam Injection

Midazolam må aldrig bruges uden individualisering af dosering, især når det bruges sammen med andre medicin, der er i stand til at producere depression i centralnervesystemet. Før den intravenøse administration af midazolam i en hvilken som helst dosis, kan den øjeblikkelige tilgængelighed af iltoplivende lægemidler alders- og størrelses-passende udstyr til taske/ventil/maskeventilation og intubation og dygtigt personale til vedligeholdelse af en patentluftvej og støtte af ventilation sikres. Patienter skal kontinuerligt overvåges med nogle påvisningsmidler til tidlige tegn på hypoventilationsluftvejsobstruktion eller apnø, dvs. pulsoximetri. Hypoventilation luftvejsobstruktion og apnø kan føre til hypoxi og/eller hjertestop, medmindre der straks tages effektive modforanstaltninger. Den øjeblikkelige tilgængelighed af specifikke reverseringsmidler (flumazenil) anbefales stærkt. Vituationsskilte bør fortsat overvåges i gendannelsesperioden. Fordi intravenøs midazolam deprimerer respiration (se Klinisk farmakologi ) og fordi opioidagonister og andre beroligende midler kan tilføje denne depression, skal midazolam kun administreres som et induktionsmiddel af en person, der er trænet i generel anæstesi og bør kun bruges til sedation/angstdæmpende/amnesi i nærvær af personale, der er dygtige til tidlig påvisning af hypoventilation, der opretholder en patentluftvej og understøtter ventilation. Når det anvendes til sedation/angstdæmpning/amnesi Midazolam, skal der altid titreres langsomt hos voksne eller pædiatriske patienter. Der er rapporteret om uønskede hæmodynamiske begivenheder hos pædiatriske patienter med hjerte -kar -ustabilitet; Hurtig intravenøs administration bør også undgås i denne befolkning (se Dosering og administration Pædiatriske patienter for complete information ).

Alvorlige kardiorespiratoriske bivirkninger har fundet sted efter administration af Midazolam. Disse har inkluderet respirationsdepression luftvejsobstruktions oxygen desaturation apnø respiratorisk arrestation og/eller hjertestop, der undertiden resulterer i død eller permanent neurologisk skade. Der har også været sjældne rapporter om hypotensive episoder, der kræver behandling under eller efter diagnostiske eller kirurgiske manipulationer, især hos voksne eller pædiatriske patienter med hæmodynamisk ustabilitet. Hypotension forekom hyppigere i sedationsundersøgelserne hos patienter præmedikeret med et narkotisk.

Reaktioner såsom agitation ufrivillige bevægelser (inklusive tonic/kloniske bevægelser og muskeltremor) Hyperaktivitet og kampevne er rapporteret hos både voksne og pædiatriske patienter. Disse reaktioner kan skyldes utilstrækkelig eller overdreven dosering eller forkert administration af midazolam; Imidlertid bør der tages hensyn til muligheden for cerebral hypoxia eller ægte paradoksale reaktioner. Hvis sådanne reaktioner forekommer responsen på hver dosis af midazolam og alle andre lægemidler, herunder lokalbedøvelsesmidler, skal evalueres, før de fortsætter. Reversering af sådanne responser med flumazenil er rapporteret hos pædiatriske patienter.

Samtidig brug af barbiturater Alkohol eller andet depressiva i centralnervesystemet kan øge risikoen for hypoventilationsluftvejsobstruktions desaturation eller apnø og kan bidrage til dybtgående og/eller langvarigt lægemiddeleffekt. Narkotisk premedikering deprimerer også den ventilationsrespons på kuldioxidstimulering.

Højere risiko voksne og pædiatriske kirurgiske patienter ældre patienter og svækkede voksne og pædiatriske patienter kræver lavere doseringer, uanset om der er administreret sammenhængende sedaterende medicin eller ej. Voksne eller pædiatriske patienter med KOL er usædvanligt følsomme over for den respiratoriske depressive virkning af midazolam. Pædiatriske og voksne patienter, der gennemgår procedurer, der involverer den øvre luftvej, såsom øvre endoskopi eller tandpleje, er især sårbare over for episoder med desaturering og hypoventilation på grund af delvis luftvejsobstruktion. Voksne og pædiatriske patienter med kronisk nyresvigt og patienter med kongestiv hjertesvigt eliminerer midazolam langsommere (se Klinisk farmakologi ). Because elderly patients frequently have inefficient function of one or more organ systems og because dosage requirements have been shown to decrease with age reduced initial dosage of midazolam is recommended og the possibility of profound og/or prolonged effect should be considered.

Injicerbar midazolam bør ikke administreres til voksne eller pædiatriske patienter i chok eller koma eller i akut alkoholforgiftning med depression af vitale tegn. Der bør udvises særlig omhu i brugen af ​​intravenøs midazolam hos voksne eller pædiatriske patienter med ukompenserede akutte sygdomme, såsom svær væske eller elektrolytforstyrrelser.

Der har været begrænsede rapporter om intra-arteriel injektion af midazolam. Bivirkninger har inkluderet lokale reaktioner såvel som isolerede rapporter om anfaldsaktivitet, hvor der ikke blev etableret nogen klar årsagssammenhæng. Forholdsregler mod utilsigtet intra-arteriel injektion bør tages. Ekstravasation bør også undgås.

Sikkerheden og effektiviteten af ​​midazolam efter ikke -indtrængende og ikke -indtrængende ruter af administration er ikke blevet fastlagt. Midazolam bør kun administreres intramuskulært eller intravenøst.

Beslutningen om, hvornår patienter, der har modtaget injicerbar midazolam, især på poliklinisk basis, kan igen deltage i aktiviteter, der kræver fuldstændig mental årvågenhed, der driver farligt maskiner eller driver et motorkøretøj, skal individualiseres. Bruttotest af bedring fra virkningerne af Midazolam (se Klinisk farmakologi ) kan ikke påberåbes for at forudsige reaktionstid under stress. Det anbefales, at ingen patient betjener farlige maskiner eller et motorkøretøj, indtil virkningerne af lægemidlet, såsom døsighed, er aftaget eller indtil en hel dag efter anæstesi og kirurgi alt efter hvad der er længere. For pædiatriske patienter bør der udvises særlig omhu for at sikre sikker ambulation.

Brug under graviditet

En øget risiko for medfødte misdannelser forbundet med brugen af ​​benzodiazepinmedicin (diazepam og chlordiazepoxid) er blevet foreslået i flere undersøgelser. Hvis dette lægemiddel bruges under graviditeten, skal patienten vurderes af den potentielle fare for fosteret.

Tilbagetrækssymptomer på barbiturattypen er sket efter seponering af benzodiazepiner (se Stofmisbrug og afhængighed afsnit).

Brug hos for tidlige spædbørn og nyfødte

Hurtig injektion bør undgås i den neonatale befolkning. Midazolam indgivet hurtigt som en intravenøs injektion (mindre end 2 minutter) har været forbundet med alvorlig hypotension hos nyfødte, især når patienten også har modtaget fentanyl. Ligeledes er der observeret alvorlig hypotension hos nyfødte, der får en kontinuerlig infusion af midazolam, der derefter får en hurtig intravenøs injektion af fentanyl. Der er rapporteret om anfald hos flere nyfødte efter hurtig intravenøs administration.

Nyfødte har også reduceret og/eller umoden organfunktion og er også sårbar over for dybtgående og/eller langvarige luftvejseffekter af midazolam.

Kan du tage advil med dramamin

Eksponering for overdreven mængder benzylalkohol har været forbundet med toksicitet (hypotension metabolisk acidose), især hos nyfødte og en øget forekomst af Kernicterus, især hos små for tidlige spædbørn. Der har været sjældne rapporter om dødsfald primært hos for tidlige spædbørn forbundet med eksponering for overdreven mængder benzylalkohol. Mængden af ​​benzylalkohol fra medicin betragtes normalt som ubetydelig sammenlignet med den, der er modtaget i flush -opløsninger, der indeholder benzylalkohol. Administration af høje doser af medicin (inklusive midazolam) indeholdende dette konserveringsmiddel skal tage hensyn til den samlede mængde benzylalkohol, der er administreret. Det anbefalede doseringsområde af midazolam for for tidligt og udtrykkelige spædbørn inkluderer mængder af benzylalkohol godt under det, der er forbundet med toksicitet; Mængden af ​​benzylalkohol, hvor toksicitet kan forekomme, er imidlertid ikke kendt. Hvis patienten kræver mere end de anbefalede doser eller andre medicin, der indeholder dette konserveringsmiddel, skal praktiserende læge overveje den daglige metaboliske belastning af benzylalkohol fra disse kombinerede kilder.

Forholdsregler for Midazolam Injection

Generel

Intravenøse doser af midazolam bør reduceres for ældre og for svækkede patienter. (se ADVARSELS og Dosering og administration Almindelig voksen dosering. ) Disse patienter vil sandsynligvis også tage længere tid at komme sig fuldstændigt efter Midazolam -administration til induktion af anæstesi.

Midazolam beskytter ikke mod stigningen i intrakranielt tryk eller mod hjerterytmen stigning og/eller blodtrykstigning forbundet med endotracheal intubation under let generel anæstesi.

Brug med andre CNS -depressiva

Effektiviteten og sikkerheden af ​​midazolam i klinisk anvendelse er funktioner af den dosis, der administreres den kliniske status for den enkelte patient og brugen af ​​samtidig medicin, der er i stand til at deprimerende CNS. Forventede effekter spænder fra mild sedation til dybe niveauer af sedation, der praktisk talt svarer til en tilstand af generel anæstesi, hvor patienten kan kræve ekstern støtte af vitale funktioner. Der skal udvises omhu for at individualisere og omhyggeligt titrere dosis af midazolam til patientens underliggende medicinske/kirurgiske forhold, der administreres til den ønskede effekt, der er sikker på at vente på en passende tid til maksimal CNS-effekter af både midazolam og samtidig medicin og have personalet og størrelsesmæssigt udstyr og faciliteter til rådighed til overvågning og intervention (se Bokset advarsel ADVARSELS og Dosering og administration Overvågning. ) Praktikere, der administrerer Midazolam, skal have de nødvendige færdigheder for at håndtere rimelige forudsigelige bivirkninger, især færdigheder inden for luftvejsstyring. For information om tilbagetrækning se Stofmisbrug og afhængighed .

Karcinogenese mutagenese og forringelse af fertiliteten

Carcinogenese : Midazolam Maleat blev administreret med diæt hos mus og rotter i 2 år ved doseringer på 1 9 og 80 mg/kg/dag. Hos kvindelige mus i den højeste dosisgruppe var der en markant stigning i forekomsten af ​​levertumorer. Hos højdosis mandlige rotter var der en lille, men statistisk signifikant stigning i godartede skjoldbruskkirtelfollikulære celletumorer. Doseringer på 9 mg/kg/dag Midazolam Maleat (25 gange en human dosis på 0,35 mg/kg) øger ikke forekomsten af ​​tumorer. Patogenesen af ​​induktion af disse tumorer er ikke kendt. Disse tumorer blev fundet efter kronisk administration, hvorimod menneskelig brug normalt vil være af enkelt eller flere doser.

Mutagenese : Midazolam havde ikke mutagen aktivitet i Salmonella typhimurium (5 bakterielle stammer) kinesiske hamster lungeceller (V79) humane lymfocytter eller i mikronucleus -testen hos mus.

Værdiforringelse af fertiliteten : En reproduktionsundersøgelse hos mandlige og hunrotter viste ikke nogen forringelse af fertilitet ved doseringer op til 10 gange den humane IV -dosis på 0,35 mg/kg.

Graviditet

Teratogene effekter : Graviditetskategori D. (se ADVARSELS ).

Segment II -teratologiske undersøgelser udført med midazolam maleat injicerbar hos kaniner og rotter ved 5 og 10 gange den humane dosis på 0,35 mg/kg viste ikke bevis for teratogenicitet.

Ikke -teratogene effekter : Undersøgelser i rotter viste ingen bivirkninger på reproduktionsparametre under drægtighed og amning. Doseringer, der blev testet, var ca. 10 gange den humane dosis på 0,35 mg/kg.

Arbejde og levering

Hos mennesker blev målbare niveauer af midazolam fundet i moderlig venøs serum umbilical venøs og arteriel serum og fostervand, hvilket indikerer placentaloverførsel af lægemidlet. Efter intramuskulær administration af 0,05 mg/kg midazolam var både venøse og navlestrømmerens serum serumkoncentrationer lavere end moderens koncentrationer.

The use of injectable midazolam in obstetrics has not been evaluated in clinical studies. Fordi midazolam overføres transplactentalt, og fordi andre benzodiazepiner, der er angivet i de sidste uger af graviditeten, har resulteret i neonatal CNS -depression, anbefales midazolam ikke til obstetrisk brug.

Sygeplejerske mødre

Midazolam udskilles i human mælk. Der skal udvises forsigtighed, når Midazolam administreres til en sygeplejekvinde.

Pædiatrisk brug

Sikkerheden og effektiviteten af ​​midazolam til sedation/angstdæmpning/amnesi efter enkelt dosis intramuskulær administration intravenøst ​​af intermitterende injektioner og kontinuerlig infusion er blevet etableret hos pædiatriske og neonatale patienter. For specifik sikkerhedsovervågning og doseringsretningslinjer se Bokset ADVARSEL Klinisk farmakologi Indikationer AND USAGE ADVARSELS FORHOLDSREGLER Bivirkninger Overdosering og Dosering og administration . I modsætning til voksne patienter får pædiatriske patienter generelt trin på midazolam på mg/kg -basis. Som gruppe kræver pædiatriske patienter generelt højere doser af midazolam (mg/kg) end voksne. Yngre (mindre end seks år) pædiatriske patienter kan kræve højere doseringer (mg/kg) end ældre pædiatriske patienter og kan kræve tættere overvågning. Hos overvægtige pædiatriske patienter skal dosis beregnes baseret på ideel kropsvægt. Når midazolam gives i forbindelse med opioider eller andre beroligende midler, øges potentialet for respirationsdepression luftvejsobstruktion eller hypoventilation. Den sundhedsperson, der bruger denne medicin hos pædiatriske patienter, skal være opmærksomme på og følge accepterede faglige retningslinjer for pædiatrisk sedation, der passer til deres situation.

Midazolam bør ikke administreres ved hurtig injektion i den neonatale population. Alvorlig Hypotension og anfalds have been reported following rapid IV administration particularly with concomitant use of fentanyl.

Geriatrisk brug

Fordi geriatriske patienter kan have ændret lægemiddelfordeling og formindsket lever- og/eller nyrefunktion, anbefales reducerede doser af midazolam. Intravenøs og intramuskulære doser af midazolam bør reduceres for ældre og for svækkede patienter (se ADVARSELS og Dosering og administration ) og emner over 70 år kan være særligt følsomme. Disse patienter vil sandsynligvis også tage længere tid at komme sig fuldstændigt efter Midazolam -administration til induktion af anæstesi. Administration af IM og IV Midazolam til ældre og/eller kirurgiske patienter med høj risiko har været forbundet med sjældne rapporter om død under omstændigheder, der er kompatible med kardiorespiratorisk depression. I de fleste af disse tilfælde modtog patienterne også andre depressiva i centralnervesystemet, der var i stand til at deprimerende respiration, især narkotika (se Dosering og administration ).

Specifikke doserings- og overvågningsretningslinjer for geriatriske patienter leveres i Dosering og administration Sektion for premedikerede patienter til sedation/angstdæmpning/amnesi efter IV og IM -administration til induktion af anæstesi efter IV -administration og for kontinuerlig infusion.

Overdoseringsoplysninger til midazolam -injektion

De rapporterede manifestationer af rapporterede midazolam -overdosering svarer til dem, der blev observeret med andre benzodiazepiner, herunder sedation somnolensforvirring nedsat koordination mindskede reflekser koma og uheldige effekter på vitale tegn. Der er ikke rapporteret om noget bevis for specifik organ -toksicitet fra overdosering af midazolam.

Behandling af overdosering

Behandling af injicerbar midazolam overdosering er den samme som det fulgte for overdosering med andre benzodiazepiner. Respirationspulsfrekvens og blodtryk bør overvåges, og generelle støttende foranstaltninger bør anvendes. Der bør lægges vægt på vedligeholdelse af en patentluftvej og støtte til ventilation, herunder administration af ilt. En intravenøs infusion bør startes. Hvis hypotension udvikling af behandling kan omfatte intravenøs fluidterapi omplacering af fornuftig brug af vasopressorer, der er passende til den kliniske situation, hvis den er indikeret og andre passende modforanstaltninger. Der er ingen oplysninger om, hvorvidt peritoneal dialyse tvungen diurese eller hæmodialyse er af nogen værdi i behandlingen af ​​midazolam overdosering.

Flumazenil En specifik benzodiazepin-receptorantagonist er indikeret til komplet eller delvis reversering af de beroligende virkninger af benzodiazepiner og kan anvendes i situationer, når en overdosis med en benzodiazepin er kendt eller mistænkt. Der er anekdotiske rapporter om reversering af ugunstige hæmodynamiske responser forbundet med midazolam efter administration af flumazenil til pædiatriske patienter. Før administrationen af ​​flumazenil bør nødvendige foranstaltninger indføres for at sikre luftvejssikre tilstrækkelig ventilation og etablere tilstrækkelig intravenøs adgang. Flumazenil er beregnet som et supplement til ikke som en erstatning for korrekt håndtering af benzodiazepin overdosis. Patienter, der blev behandlet med flumazenil, skal overvåges for respirationsdepression og andre resterende benzodiazepineffekter i en passende periode efter behandling. Flumazenil vil kun vende benzodiazepin-inducerede effekter, men vil ikke vende virkningerne af andre samtidige medicin. Omvendelsen af ​​benzodiazepineffekter kan være forbundet med indtræden af ​​anfald hos visse højrisikopatienter. Forordningens forordning skal være opmærksom på en risiko for anfald i forbindelse med flumazenil-behandling, især hos langvarige benzodiazepinbrugere og i cyklisk antidepressiv overdosis. Den komplette flumazenil -pakkeindsats inklusive Kontraindikationer ADVARSELS og FORHOLDSREGLER skal konsulteres inden brug.

Kontraindikationer til midazolam -injektion

Midazolam er kontraindiceret hos patienter med en kendt overfølsomhed over for lægemidlet. Benzodiazepiner er kontraindiceret hos patienter med akut smalvinklet glaukom. Benzodiazepiner kan kun anvendes til patienter med åbenvinklet glaukom, hvis de får passende terapi. Målinger af intraokulært tryk hos patienter uden øjesygdom viser en moderat sænkning efter induktion med midazolam; Patienter med glaukom er ikke undersøgt.

Midazolam er ikke beregnet til intratekal eller epidural administration på grund af tilstedeværelsen af ​​konserveringsmiddelbenzylalkoholen i doseringsformen.

Klinisk farmakologi for Midazolam Injection

Midazolam er et kortvirkende benzodiazepin centralnervesystem (CNS) depressivt middel.

Virkningerne af midazolam på CNS er afhængige af den dosis, der administreres, administrationsvejen og tilstedeværelsen eller fraværet af andre medicin. Onset -tid med beroligende virkninger efter IM -administration hos voksne er 15 minutter med maksimal sedation, der forekommer 30 til 60 minutter efter injektion. I en voksenundersøgelse, når den blev testet den følgende dag, havde 73% af de patienter, der modtog midazolam intramuskulært, ingen tilbagekaldelse af hukommelseskort vist 30 minutter efter lægemiddeladministration; 40% havde ingen tilbagekaldelse af hukommelseskortene vist 60 minutter efter lægemiddeladministration. Indtræden tid med beroligende virkninger i den pædiatriske population begynder inden for 5 minutter og toppe 15 til 30 minutter afhængigt af den indgivne dosis. Hos pædiatriske patienter havde op til 85% ingen tilbagekaldelse af billeder vist efter modtagelse af intramuskulær midazolam sammenlignet med 5% af placebo -kontrollerne.

Sedation hos voksne og pædiatriske patienter opnås inden for 3 til 5 minutter efter intravenøs (IV) injektion; Tidspunktet for indtræden påvirkes af den samlede indgivne dosis og den samtidige administration af narkotisk præmedikering. Enoghalvfjerds procent af patienterne i endoskopiundersøgelser havde ingen tilbagekaldelse af introduktionen af ​​endoskopet; 82% af patienterne havde ingen tilbagekaldelse af tilbagetrækning af endoskopet. I en undersøgelse af pædiatriske patienter, der gennemgik lumbale punktering eller knoglemarvsaspiration 88% af patienterne havde nedsat tilbagekaldelse mod 9% af placebo -kontrollerne. I en anden pædiatrisk onkologiundersøgelse blev 91% af midazolam -behandlede patienter amnestic sammenlignet med 35% af patienterne, der havde modtaget fentanyl alene.

Når midazolam gives IV som en anæstetisk induktionsmiddelinduktion af anæstesi forekommer på cirka 1,5 minutter, når narkotisk premedikering er blevet administreret og på 2 til 2,5 minutter uden narkotisk premedikering eller anden beroligende premedikering. Nogle værdiforringelser i en test af hukommelsen blev bemærket hos 90% af de undersøgte patienter. En dosisresponsundersøgelse af pædiatriske patienter præmediceret med 1,0 mg/kg intramuskulær (IM) meperidin fandt, at kun 4 ud af 6 pædiatriske patienter, der modtog 600 mcg/kg IV Midazolam, mistede bevidstheden med øje lukning ved 108 ± 140 sekunder. Denne gruppe blev sammenlignet med pædiatriske patienter, der fik thiopental 5 mg/kg IV; 6 ud af 6 lukkede øjnene på 20 ± 3,2 sekunder. Midazolam inducerede ikke pålideligt anæstesi ved denne dosis på trods af samtidig opioidadministration hos pædiatriske patienter.

Midazolam, der blev brugt som anført, forsinker ikke opvågning fra generel anæstesi hos voksne. Bruttotest af bedring efter opvågning (orienteringsevne til at stå og gå egnethed til udskrivning fra gendannelsesrummet tilbagevenden til baseline trieger -kompetence) indikerer normalt bedring inden for 2 timer, men bedring kan tage op til 6 timer i nogle tilfælde. Sammenlignet med patienter, der modtog thiopentale patienter, der modtog midazolam, kom generelt indtrådt i en lidt langsommere hastighed. Gendannelse fra anæstesi eller sedation for procedurer hos pædiatriske patienter afhænger af dosis af midtazolam administreret samtidig administration af andre medicin, der forårsager CNS -depression og varighed af proceduren.

Hos patienter uden intrakranielle læsioner er induktion af generel anæstesi med IV midazolam forbundet med et moderat fald i cerebrospinalvæsketryk (lumbale punkteringsmålinger) svarende til det, der blev observeret efter IV -thiopental. Foreløbige data hos neurokirurgiske patienter med normalt intrakranielt tryk, men nedsat overholdelse (subarachnoid skruemålinger) viser sammenlignelige forhøjelser af intrakranielt tryk med midazolam og med thiopental under intubation. Der er ikke rapporteret om lignende undersøgelser hos pædiatriske patienter.

Den sædvanlige anbefalede intramuskulære premedicerende doser af midazolam nedtrykker ikke den ventilationsrespons på kuldioxidstimulering i klinisk signifikant omfang hos voksne. Intravenøs induktionsdoser af midazolam trækker sig ned den ventilationsrespons på kuldioxidstimulering i 15 minutter eller mere ud over varigheden af ​​ventilationsdepression efter administration af thiopental hos voksne. Nedskrivning af ventilatorisk respons på kuldioxid er mere markeret hos voksne patienter med kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL). Sedation med IV Midazolam påvirker ikke respirationsmekanikken (resistensstatisk rekylmest lungevolumenmålinger); Den samlede lungekapacitet og den maksimale ekspirationsstrøm falder markant, men statisk overholdelse og maksimal ekspiratorisk strømning ved 50% af den samlede totale lungekapacitet (VMAX) stiger. I en undersøgelse af pædiatriske patienter under generel anæstesi intramuskulær midazolam (100 eller 200 mcg/kg) blev det vist at deprimere responsen på kuldioxid på en dosisrelateret måde.

I hjertehæmodynamiske undersøgelser i voksne IV -induktion af generel anæstesi med midazolam var forbundet med et let til moderat fald i gennemsnitligt arterielt tryk hjerte -udgangsslagsvolumen og systemisk vaskulær resistens. Langsomme hjertefrekvenser (mindre end 65/minut), især hos patienter, der tager propranolol for angina, havde en tendens til at stige lidt; Hurtigere hjertefrekvenser (f.eks. 85/minut) havde en tendens til at langsomt. Hos pædiatriske patienter afslørede en sammenligning af IV midazolam (500 mcg/kg) med propofol (NULL,5 mg/kg) et gennemsnitligt 15% fald i systolisk blodtryk hos patienter, der havde modtaget IV Midazolam vs et gennemsnitligt 25% fald i systolisk blodtryk efter propofol.

Farmakokinetik

Midazolams aktivitet skyldes primært forældremedicinen. Eliminering af forældremedicinen finder sted via levermetabolisme af midazolam til hydroxylerede metabolitter, der er konjugeret og udskilles i urinen. Seks farmakokinetiske undersøgelser af enkeltdosis, der involverer raske voksne, giver farmakokinetiske parametre for midazolam i følgende intervaller: Distributionsvolumen (VD) 1,0 til 3,1 l/kg; eliminering halveringstid 1,8 til 6,4 timer (gennemsnit ca. 3 timer); Total clearance (Cl) 0,25 til 0,54 L/t/kg. I en parallel gruppeundersøgelse var der ingen forskel i clearance hos personer, der blev administreret 0,15 mg/kg (n = 4) og 0,30 mg/kg (n = 4) IV -doser, der indikerer lineær kinetik. Clearance blev successivt reduceret med ca. 30% ved doser på 0,45 mg/kg (n = 4) og 0,6 mg/kg (n = 5), hvilket indikerer ikke-lineær kinetik i dette dosisområde.

pille med L484 får dig høj

Absorption : Den absolutte biotilgængelighed af den intramuskulære rute var større end 90% i en crossover -undersøgelse, hvor raske forsøgspersoner (n = 17) blev administreret en 7,5 mg IV eller IM -dosis. Den gennemsnitlige topkoncentration (Cmax) og tid til top (Tmax) efter IM -dosis var 90 ng/ml (20% CV) og 0,5 timer (50% CV). Cmax for 1-hydroxymetabolit efter IM-dosis var 8 ng/ml (Tmax = 1,0 timer).

Efter IM-administration Cmax for midazolam og dens 1-hydroxymetabolit var cirka halvdelen af ​​dem, der blev opnået efter intravenøs injektion.

Fordeling : Mængden af ​​distribution (VD) bestemt fra seks farmakokinetiske undersøgelser af enkeltdosis, der involverede raske voksne, varierede fra 1,0 til 3,1 l/kg. Kvindelig køns alderdom og fedme er forbundet med øgede værdier af Midazolam VD. Hos mennesker har Midazolam vist sig at krydse placentaen og gå ind i fostercirkulationen og er blevet påvist i human mælk og CSF (se Særlige befolkninger ).

Hos voksne og pædiatriske patienter over 1 år er midazolam ca. 97% bundet til plasmaprotein hovedsageligt albumin.

Metabolisme : In vitro Undersøgelser med humane levermikrosomer indikerer, at biotransformationen af ​​midazolam medieres af cytochrome P450 3A4. Denne cytochrome ser også ud til at være til stede i mave -tarmkanalen slimhinde såvel som lever. 60 til halvfjerds procent af biotransformationsprodukterne er 1-hydroxy-midazolam (også kaldet alfa-hydroxy-midazolam), mens 4-hydroxy-Midazolam udgør 5% eller mindre. Små mængder af et dihydroxyderivat er også blevet påvist, men ikke kvantificeret. De vigtigste urinudskillelsesprodukter er glucuronidkonjugater af de hydroxylerede derivater

Lægemidler, der hæmmer aktiviteten af ​​cytochrome P450 3A4, kan hæmme midazolam-clearance og hæve steady-state midazolam-koncentrationer.

Undersøgelser af den intravenøse administration af 1-hydroxy-midazolam hos mennesker antyder, at 1-hydroxy-midazolam er mindst lige så potent som moderforbindelsen og kan bidrage til den farmakologiske aktivitet i Midazolam. In vitro Undersøgelser har vist, at affiniteterne af 1- og 4-hydroxy-midazolam for benzodiazepinreceptoren er henholdsvis ca. 20% og 7% i forhold til midazolam.

Udskillelse : Clearance of Midazolam reduceres i forbindelse med alderdom Kongestiv hjertesvigt leversygdom (cirrhose) eller tilstande, der mindsker hjerteproduktionen og leverblodstrømmen.

Det vigtigste urinudskillelsesprodukt er 1-hydroxy-midazolam i form af et glucuronidkonjugat; Mindre mængder af glucuronidkonjugater af 4-hydroxy- og dihydroxy-midazolam detekteres også. Mængden af ​​midazolam udskilles uændret i urinen efter en enkelt IV -dosis er mindre end 0,5% (n = 5). Efter en enkelt IV-infusion hos 5 raske frivillige blev 45% til 57% af dosis udskilt i urinen som 1-hydroxymethyl midazolam-konjugat.

Farmakokinetik - Kontinuerlig infusion : Den farmakokinetiske profil af Midazolam efter kontinuerlig infusion baseret på 282 voksne forsøgspersoner har vist sig at svare til den efter en enkelt dosisadministration for emner med sammenlignelig alderskøns kropshabitus og sundhedsstatus. Midazolam kan imidlertid akkumulere i perifere væv med kontinuerlig infusion. Virkningerne af akkumulering er større efter langvarige infusioner end efter kortvarige infusioner. Virkningerne af akkumulering kan reduceres ved at opretholde den laveste midazolam -infusionshastighed, der producerer tilfredsstillende sedation.

De sjældne hypotensive episoder er forekommet under kontinuerlig infusion; Imidlertid syntes hverken tid til begyndelse eller varigheden af ​​episoden at være relateret til plasmakoncentrationer af midazolam eller alfa-hydroxy-midazolam. Der ser ikke ud til at være en øget chance for forekomst af en hypotensiv episode med øgede belastningsdoser.

Patienter med nedsat nyrefunktion kan have længere eliminering af halveringstider for midazolam (se Særlige befolkninger: Nyresvigt ).

Særlige befolkninger

Ændringer i den farmakokinetiske profil af midazolam på grund af lægemiddelinteraktioner fysiologiske variabler osv. Kan resultere i ændringer i plasmakoncentrationstidsprofilen og farmakologisk respons på midazolam hos disse patienter. For eksempel patienter med akut nyresvigt ser ud til at have en længere eliminering halveringstid for midazolam og kan opleve forsinket bedring (se Særlige befolkninger: Nyresvigt ). In other groups the relationship between prolonged half- life og duration of effect has not been established.

Pædiatri og Nyfødte : Hos pædiatriske patienter i alderen 1 år og ældre er de farmakokinetiske egenskaber efter en enkelt dosis midazolam rapporteret i 10 separate undersøgelser af midazolam svarende til dem hos voksne. Vægtnormaliseret clearance er ens eller højere (NULL,19 til 0,80 l/t/kg) end hos voksne, og den terminale elimineringshalveringstid (NULL,78 til 3,3 timer) ligner eller kortere end hos voksne. De farmakokinetiske egenskaber under og efter kontinuerlig intravenøs infusion hos pædiatriske patienter i operationsstuen som et supplement til generel anæstesi og i intensivafviklingsmiljøet ligner dem hos voksne.

Hos alvorligt syge nyfødte er den terminale eliminering af halveringstiden for midazolam imidlertid i det væsentlige forlænget (NULL,5 til 12,0 timer), og clearance reduceres (NULL,07 til 0,12 L/HR/kg) sammenlignet med raske voksne eller andre grupper af pædiatriske patienter.

Det kan ikke bestemmes, om disse forskelle skyldes alders umodne organfunktion eller metaboliske veje, der ligger til grund for sygdom eller svaghed.

Overvægtige : I en undersøgelse, der sammenlignede normaler (n = 20) og overvægtige patienter (n = 20), var den gennemsnitlige halveringstid større i den overvægtige gruppe (NULL,9 mod 2,3 timer). Dette skyldtes en stigning på ca. 50% i VD -korrigeret for total kropsvægt. Clearance var ikke signifikant forskellig mellem grupper.

Geriatrisk : I tre parallelle gruppestudier blev farmakokinetikken af ​​midazolam administreret IV eller IM sammenlignet hos unge (middelalder 29 n = 52) og raske ældre forsøgspersoner (middelalder 73 n = 53). Plasma-halveringstid var cirka to fold højere hos ældre. Den gennemsnitlige VD baseret på total kropsvægt steg konsekvent mellem 15% til 100% hos ældre. Den gennemsnitlige CL faldt ca. 25% hos ældre i to undersøgelser og svarede til den for de yngre patienter i den anden.

Kongestiv hjertesvigt : Hos patienter, der lider af kongestiv hjertesvigt Der syntes at være en dobbelt stigning i elimineringshalveringstiden med 25% fald i plasmaklarering og en 40% stigning i mængden af ​​distribution af midazolam.

Leverinsufficiens : Midazolam Pharmacokinetics blev undersøgt efter en IV -enkelt dosis (NULL,075 mg/kg) blev administreret til 7 patienter med biopsi -påvist alkoholisk cirrhose og 8 kontrolpatienter. Den gennemsnitlige halveringstid for midazolam steg 2,5 gange hos de alkoholiske patienter. Clearance blev reduceret med 50%, og VD steg med 20%. I en anden undersøgelse hos 21 mandlige patienter med cirrhose uden ascites og med normal nyrefunktion som bestemt ved kreatinin-clearance blev der ikke observeret nogen ændringer i farmakokinetikken i midazolam eller 1-hydroxy-midazolam sammenlignet med raske individer.

Nyresvigt : Patienter med nedsat nyrefunktion kan have længere eliminering af halveringstid for midazolam og dens metabolitter, hvilket kan resultere i langsommere bedring.

Midazolam og 1-hydroxy-midazolam farmakokinetik hos 6 ICU-patienter, der udviklede akut nyresvigt (ARF) blev sammenlignet med en normal nyrefunktionskontrolgruppe. Midazolam blev administreret som en infusion (5 til 15 mg/t). Midazolam-clearance blev reduceret (NULL,9 mod 2,8 ml/min/kg), og halveringstiden blev forlænget (NULL,6 mod 13 timer) hos ARF-patienterne. Renal clearance af 1-hydroxy-midazolam-glucuronidet blev forlænget i ARF-gruppen (4 mod 136 ml/min), og halveringstiden blev forlænget (12 vs> 25 timer). Plasmaniveauer akkumuleret hos alle ARF -patienter til cirka ti gange det af moderselskabet. Forholdet mellem at akkumulere metabolitniveauer og langvarig sedation er uklart.

I en undersøgelse af Kronisk nyresvigt Patienter (n = 15), der modtog en enkelt IV-dosis, var der en dobbelt stigning i clearance og distributionsvolumen, men halveringstiden forblev uændret. Metabolitniveauer blev ikke undersøgt.

Plasmakoncentrationseffektforhold : Koncentrationseffektforhold (efter en IV-dosis) er blevet demonstreret for en række farmakodynamiske mål (f.eks. Reaktionstidens øjenbevægelsessedation) og er forbundet med omfattende intersubject-variation. Logistisk regressionsanalyse af sedationsresultater og stabil tilstand plasmakoncentration indikerede, at der ved plasmakoncentrationer større end 100 ng/ml var mindst en 50% sandsynlighed for, at patienter ville blive sedateret, men reagerer på verbale kommandoer (sedations score = 3). Ved 200 ng/ml var der mindst en 50% sandsynlighed for, at patienter ville sove, men reagerer på glabellar tap (sedation score = 4).

Lægemiddelinteraktioner : For information om farmakokinetiske lægemiddelinteraktioner med Midazolam (se FORHOLDSREGLER: Lægemiddelinteraktioner .)

Patientinformation til midazolam -injektion

For at sikre sikker og effektiv anvendelse af benzodiazepiner skal følgende oplysninger og instruktioner kommunikeres til patienten, når det er relevant:

1. Informer din læge om ethvert alkoholforbrug og medicin, som du nu tager specielt blodtryksmedicin og antibiotika, herunder lægemidler, du køber uden recept. Alkohol har en øget effekt, når den indtages med benzodiazepiner; Derfor bør der udvises forsigtighed vedrørende samtidig indtagelse af alkohol under benzodiazepinbehandling.
2. Informer din læge, hvis du er gravid eller planlægger at blive gravid.
3. Informer din læge, hvis du ammer.
4. Patienter skal informeres om de farmakologiske virkninger af midazolam, såsom sedation og hukommelsestap, som hos nogle patienter kan være dybtgående. Beslutningen om, hvornår patienter, der har modtaget injicerbar midazolam, især på poliklinisk basis, kan igen deltage i aktiviteter, der kræver fuldstændig mental årvågenhed, der driver farligt maskiner eller driver et motorkøretøj, skal individualiseres.
5. Patienter, der modtager kontinuerlig infusion af midazolam i kritisk plejeindstillinger over en længere periode, kan opleve symptomer på tilbagetrækning efter pludselig seponering.