Neoral

ADVARSEL

Kun læger, der er oplevet i håndtering af systemisk immunsuppressiv terapi for den angivne sygdom, bør ordinere Neoral®. Ved doser, der blev anvendt i fast organtransplantation, skal kun læger, der opleves i immunsuppressiv terapi og styring af organtransplantationsmodtagere, ordinere Neoral®. Patienter, der modtager lægemidlet, skal styres i faciliteter udstyret og bemandet med tilstrækkeligt laboratorie- og støttende medicinske ressourcer. Den læge, der er ansvarlig for vedligeholdelsesbehandling, skal have komplet information, der kræves for opfølgningen af ​​patienten. Neoral® Et systemisk immunsuppressivt middel kan øge modtageligheden for infektion og udvikling af neoplasi. I nyrelever og hjertetransplantationspatienter kan Neoral® administreres med andre immunsuppressive midler. Øget følsomhed for infektion og den mulige udvikling af lymfom og andre neoplasmer kan være resultatet af stigningen i graden af ​​immunsuppression hos transplantationspatienter.

Neoral® Soft Gelatine -kapsler (cyclosporin -kapsler USP) modificeret og Neoral® Oral opløsning (cyclosporin oral opløsning USP) modificeret har øget biotilgængelighed i sammenligning med Sandimmune® Soft Gelatin -kapsler (cyclosporin -kapsler USP) og Sandimmune® Oral opløsning (Cyclosporine oral -opløsning). Neoral® og Sandimmune® er ikke bioækvivalente og kan ikke bruges ombytteligt uden lægeovervågning. For en given trug -koncentration vil cyclosporineksponering være større med Neoral® end med Sandimmune®. Hvis en patient, der modtager usædvanligt høje doser af Sandimmune®, konverteres til Neoral®, skal der udvises en særlig forsigtighed. Cyclosporin -blodkoncentrationer skal overvåges i transplantations- og reumatoid arthritis -patienter, der tager Neoral® for at undgå toksicitet på grund af høje koncentrationer. Dosisjusteringer skal foretages hos transplantationspatienter for at minimere mulig organafvisning på grund af lave koncentrationer. Sammenligning af blodkoncentrationer i den offentliggjorte litteratur med blodkoncentrationer opnået ved anvendelse af aktuelle assays skal udføres med detaljeret viden om de anvendte assaymetoder.

For psoriasispatienter (se også Boksede advarsler over)

Psoriasis -patienter, der tidligere var behandlet med PUVA, og i mindre grad methotrexat eller andre immunsuppressive midler UVB kulstjære eller strålebehandling har en øget risiko for at udvikle maligniteter i hud, når man tager Neoral®.

Cyclosporin Den aktive ingrediens i Neoral® i anbefalede doseringer kan forårsage systemisk hypertension og nefrotoksicitet. Risikoen øges med stigende dosis og varighed af cyclosporinbehandling. Nyredysfunktion inklusive strukturel nyreskade er en potentiel konsekvens af cyclosporin, og derfor skal nyrefunktion overvåges under terapi.

Beskrivelse for neoral

Neoral® er en oral formulering af cyclosporin, der straks danner en mikroemulsion i et vandigt miljø.

Cyclosporin Det aktive princip i Neoral® er et cyklisk polypeptidimmunosuppressivt middel, der består af 11 aminosyrer. Det produceres som en metabolit af svampens art Beauveria Nivea.

Kemisk cyclosporin betegnes som [r- [r*r*-(e)]]-cyklisk- (L-alanyl-d-alanyl-N-methyl-L-leucyln-methyl-L-leucyl-N-methyl-L-valyl-3-hydroxy-N4-dimethyl-L-2-amino-6-Octenoyl-L-Valyl-3-hydroxy-N4-Dimethyl-L-2-amino-6-Octenoyl-L-Valyl-3 -aminobutyryl-N-methylglycyl-N-methyl-L-leucyl-L-valyl-N-methyl-L-leucyl).

Neoral® Soft Gelatin -kapsler (cyclosporinkapsler USP) modificerede fås i 25 mg og 100 mg styrker.

Hver 25 mg kapsel indeholder:

Cyclosporin ………………………………… 25 mg
Alkohol USP dehydreret ............................. 11,9% V/V (NULL,5% vægt/vol.)

Hver 100 mg kapsel indeholder:

Cyclosporin …………………………… ... 100 mg
Alkohol USP dehydreret ............................ 11,9% V/V (NULL,5% vægt/vol.)

Inaktive ingredienser: Majsolie-mono-di-triglycerider polyoxyl 40 hydrogeneret ricinusolie NF DL-atocopherol USP gelatin NF glycerol-jernoxid sort propylenglycol USP titandioxid USP-karmin og andre ingredienser.

Neoral® oral opløsning (cyclosporin oral opløsning USP) modificeret er tilgængelig i 50 ml flasker.

Hver ML indeholder:

Cyclosporin ………………… .................. 100 mg/ml
Alkohol USP dehydreret ........................... 11,9% V/V (NULL,5% vægt/vol.)

Inaktive ingredienser: Majsolie-mono-di-triglycerider polyoxyl 40 hydrogeneret ricinusolie NF DL-a tocopherol uspylenglycol USP.

Den kemiske struktur af cyclosporin (også kendt som cyclosporin A) er:

Anvendelser til neoral

Nyrelever og hjertetransplantation

Neoral er indikeret til profylakse af organafvisning i nyrelever og allogene transplantationer. Neoral er blevet anvendt i kombination med azathioprin og kortikosteroider.

Reumatoid arthritis

Neoral er indikeret til behandling af patienter med svær aktiv reumatoid arthritis, hvor sygdommen ikke har reageret tilstrækkeligt på methotrexat. Neoral kan bruges i kombination med methotrexat hos reumatoid arthritis -patienter, der ikke reagerer tilstrækkeligt på methotrexat alene.

Psoriasis

Neoral er indikeret til behandling af voksne ikke -imponerende patienter med alvorlige (dvs. omfattende og/eller deaktiverende) tilbagevendende plakspsoriasis, der har undladt at reagere på mindst en systemisk terapi (f.eks. PUVA -retinoider eller methotrexat) eller hos patienter, som andre systemiske terapier er modstået eller ikke kan tolereres.

Mens rebound sjældent forekommer, vil de fleste patienter opleve tilbagefald med neoral som med andre terapier ved ophør med behandlingen.

Dosering til neoral

Neoral blød gelatinekapsler (cyclosporin kapsler USP) modificeret og neoral oral opløsning (cyclosporin oral opløsning USP) modificeret

Neoral har øget biotilgængelighed i sammenligning med Sandimmune. Neoral og Sandimmune er ikke bioækvivalente og kan ikke bruges ombytteligt uden lægeovervågning.

Den daglige dosis af neoral skal altid gives i to opdelte doser (BID). Det anbefales, at neoral administreres efter en konsekvent tidsplan med hensyn til tid på dagen og forholdet til måltider. Grapefrugt og grapefrugtjuice påvirker metabolismen, hvilket øger blodkoncentrationen af ​​cyclosporin, bør derfor undgås.

Specifikke populationer

Nedsat nyrefunktion i nyre lever og hjertetransplantation

Cyclosporin gennemgår minimal renal eliminering, og dets farmakokinetik ser ikke ud til at være signifikant ændret hos patienter med slutstadiets nyresygdom, der modtager rutinemæssig hæmodialyse-behandlinger (se Klinisk farmakologi ). Men på grund af dets nefrotoksiske potentiale (se ADVARSELS ) omhyggelig overvågning af nyrefunktion anbefales; Cyclosporindosering skal reduceres, hvis det er angivet (se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ).

Nedskomning af nyrefunktion ved reumatoid arthritis og psoriasis

Patienter med nedsat nyrefunktion bør ikke modtage cyclosporin (se Kontraindikationer ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ).

Leverskrivning i leveren

Clearance af cyclosporin kan reduceres markant hos alvorlige leversygdomspatienter (se Klinisk farmakologi ). Dose reduction may be necessary in patients with severe liver impairment to maintain blood concentrations within the recommended target range (se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ).

Nyligt transplanterede patienter

Den indledende orale dosis af neoral kan gives 4 til 12 timer før transplantation eller får postoperativt. Den indledende dosis af neoral varierer afhængigt af det transplanterede organ og de andre immunsuppressive midler, der er inkluderet i den immunsuppressive protokol. Hos nyligt transplanterede patienter er den indledende orale dosis af neoral den samme som den indledende orale dosis af Sandimmune. Foreslåede indledende doser er tilgængelige fra resultaterne af en undersøgelse fra 1994 af brugen af ​​Sandimmune i amerikanske transplantationscentre. De gennemsnitlige ± SD -indledende doser var 9 ± 3 mg/kg/dag for nyretransplantationspatienter (75 centre) 8 ± 4 mg/kg/dag for levertransplantationspatienter (30 centre) og 7 ± 3 mg/kg/dag for hjertetransplantationspatienter (24 centre). De samlede daglige doser blev opdelt i to lige store daglige doser. Den neorale dosis justeres derefter for at opnå en foruddefineret cyclosporin-blodkoncentration (se Overvågning af blodkoncentration hos transplantationspatienter under). Hvis der anvendes cyclosporintrugblodkoncentrationer, er målområdet det samme for neoral som for Sandimmune. Brug af det samme målkoncentrationsmålinterval for neoral som for Sandimmune resulterer i større cyclosporineksponering, når neoral administreres (se Farmakokinetik Absorption ). Dosing should be titrated based on clinical assessments of rejection og tolerability. Lower Neoral doses may be sufficient as maintenance therapy.

Adjunct -terapi med binyrescortikosteroider anbefales oprindeligt. Forskellige tilspidsende doseringsplaner for prednison ser ud til at opnå lignende resultater. En repræsentativ doseringsplan baseret på patientens vægt startede med 2,0 mg/kg/dag i de første 4 dage tilspidset til 1,0 mg/kg/dag med 1 uge 0,6 mg/kg/dag med 2 uger 0,3 mg/kg/dag med 1 måned og 0,15 mg/kg/dag med 2 måneder og derpå som en vedligeholdelsesdosis. Steroiddoser kan blive yderligere tilspidset på individualiseret basis afhængigt af status for patient og funktion af transplantat. Justeringer i dosering af prednison skal foretages i henhold til den kliniske situation.

Konvertering fra Sandimmune til Neoral hos transplantationspatienter

Hos transplanterede patienter, der betragtes som konvertering til neoral fra Sandimmune Neoral, skal startes med den samme daglige dosis, som tidligere blev brugt med Sandimmune (1: 1 dosisomdannelse). Den neorale dosis skal efterfølgende justeres for at nå den pre-conversion cyclosporin blodtrugkoncentration. Brug af det samme målkoncentrationsmålinterval for neoral som for Sandimmune resulterer i større cyclosporineksponering, når neoral administreres (se Farmakokinetik Absorption ). Patients with suspected poor absorption of Sandimmune require different dosing strategies (se Transplantationspatienter med dårlig absorption af Sandimmune under). Hos nogle patienter er stigningen i blodtrugkoncentration mere udtalt og kan være af klinisk betydning.

Indtil koncentrationen af ​​blodtruget opnår den før-konverteringsværdi, anbefales det stærkt, at cyclosporin-blodtrugkoncentrationen overvåges hver 4. til 7. dag efter konvertering til neoral. Derudover bør kliniske sikkerhedsparametre såsom serumkreatinin og blodtryk overvåges hver anden uge i løbet af de første to måneder efter konvertering. Hvis koncentrationerne af blodtruget er uden for det ønskede interval, og/eller hvis de kliniske sikkerhedsparametre forværrer doseringen af ​​neoral, skal der justeres i overensstemmelse hermed.

Transplantationspatienter med dårlig absorption af Sandimmune

Patienter med lavere end forventet cyclosporin -blodtrugkoncentrationer i forhold til den orale dosis af Sandimmune kan have dårlig eller inkonsekvent absorption af cyclosporin fra Sandimmune. Efter konvertering til neorale patienter har en tendens til at have højere cyclosporinkoncentrationer. På grund af stigningen i biotilgængelighed af cyclosporin efter konvertering til neoral kan cyclosporin -blodtrugkoncentrationen overstige målområdet. Der skal udvises særlig forsigtighed, når man konverterer patienter til neoral i doser større end 10 mg/kg/dag. Dosis af neoral skal titreres individuelt baseret på cyclosporintrugkoncentrationer tolerabilitet og klinisk respons. I denne population bør cyclosporin -blodtrugkoncentrationen måles hyppigere mindst to gange om ugen (dagligt, hvis den første dosis overstiger 10 mg/kg/dag), indtil koncentrationen stabiliseres inden for det ønskede interval.

Reumatoid arthritis

Den indledende dosis af neoral er 2,5 mg/kg/dag taget to gange dagligt som en delt (bud) oral dosis. Salicylater NSAIDS og orale kortikosteroider kan fortsættes (se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER Lægemiddelinteraktioner ). Onset of action generally occuRs between 4 og 8 weeks. If insufficient clinical benefit is seen og tolerability is good (including serum creatinine less than 30% above baseline) the dose may be increased by 0.5 to 0.75 mg/kg/day after 8 weeks og again after 12 weeks to a maximum of 4 mg/kg/day. If no benefit is seen by 16 weeks of therapy Neoral therapy should be discontinued.

Dosis falder med 25% til 50% bør foretages til enhver tid for at kontrollere bivirkninger, f.eks. Hypertensionforhøjelser i serumkreatinin (30% over patientens forbehandlingsniveau) eller klinisk signifikante laboratorie abnormiteter (se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ).

Hvilken type stof er abilify

Hvis doseringsreduktion ikke er effektiv til at kontrollere abnormiteter, eller hvis den bivirkning eller abnormitet er alvorlig neoral, bør der afbrydes. Den samme indledende dosis og doseringsområde skal anvendes, hvis neoral kombineres med den anbefalede dosis af methotrexat. De fleste patienter kan behandles med neorale doser på 3 mg/kg/dag eller derunder, når de kombineres med methotrexatdoser på op til 15 mg/uge (se Klinisk farmakologi Kliniske forsøg ).

Der er begrænsede langtidsbehandlingsdata. Gentagelse af reumatoid arthritis sygdomsaktivitet er generelt synlig inden for 4 uger efter stop af cyclosporin.

Psoriasis

Den indledende dosis af neoral skal være 2,5 mg/kg/dag. Neoral skal tages to gange dagligt som en delt (NULL,25 mg/kg BID) oral dosis. Patienter skal opbevares i den dosis i mindst 4 uger med at forhindre bivirkninger. Hvis der ikke er forekommet betydelig klinisk forbedring hos patienter på det tidspunkt, skal patientens dosis øges med 2-ugers intervaller. Baseret på patientens responsdosisstigninger på ca. 0,5 mg/kg/dag skal manages til maksimalt 4,0 mg/kg/dag.

Dosis falder med 25% til 50% bør foretages til enhver tid for at kontrollere bivirkninger, f.eks. Hypertensionforhøjelser i serumkreatinin (≥ 25% over patientens forbehandlingsniveau) eller klinisk signifikante laboratorie abnormiteter. Hvis doseringsreduktion ikke er effektiv til at kontrollere abnormiteter, eller hvis den bivirkning eller abnormitet er alvorlig neoral, skal det afbrydes (se Særlig overvågning af psoriasis -patienter ).

Patienter viser generelt en vis forbedring af de kliniske manifestationer af psoriasis på 2 uger. Tilfredsstillende kontrol og stabilisering af sygdommen kan tage 12 til 16 uger at opnå. Resultaterne af et dosis-titreringsklinisk forsøg med neoral indikerer, at en forbedring af psoriasis med 75% eller mere (baseret på PASI) blev opnået hos 51% af patienterne efter 8 uger og hos 79% af patienterne efter 16 uger. Behandlingen bør afbrudt, hvis tilfredsstillende respons ikke kan opnås efter 6 uger ved 4 mg/kg/dag eller patientens maksimale tolererede dosis. Når en patient er tilstrækkeligt kontrolleret og synes stabil, skal dosis af neoral sænkes, og patienten behandles med den laveste dosis, der opretholder en passende respons (dette bør ikke nødvendigvis være total rydning af patienten). I kliniske forsøg var cyclosporindoser i den nedre ende af det anbefalede doseringsområde effektive til at opretholde en tilfredsstillende respons hos 60% af patienterne. Doser under 2,5 mg/kg/dag kan også være lige så effektive.

Ved stop af behandling med cyclosporin -tilbagefald vil forekomme på cirka 6 uger (50% af patienterne) til 16 uger (75% af patienterne). Hos de fleste patienter forekommer rebound ikke efter ophør med behandling med cyclosporin. Tretten tilfælde af transformation af kronisk plaque psoriasis til mere alvorlige former for psoriasis er rapporteret. Der var 9 tilfælde af pustulære og 4 tilfælde af erythrodermisk psoriasis. Langsigtet erfaring med neoral hos psoriasis -patienter er begrænset, og kontinuerlig behandling i længere perioder, der er større end et år, anbefales ikke. Alternation med andre former for behandling bør overvejes i den langsigtede håndtering af patienter med denne livslange sygdom.

Neoral oral opløsning (cyclosporin oral løsning USP) Modificeretâ € anbefalinger til administration

For at fremstille neoral oral opløsning (cyclosporin oral opløsning USP) modificerede mere velsmagende, skal den fortyndes med orange eller æblejuice, der er ved stuetemperatur. Patienter bør undgå at skifte fortyndingsmidler ofte. Grapefrugtjuice påvirker metabolismen af ​​cyclosporin og bør undgås. Kombinationen af ​​neoral opløsning med mælk kan være usmagelig. Effekten af ​​mælk på biotilgængeligheden af ​​cyclosporin, når den administreres som neoral oral opløsning, er ikke blevet evalueret.

Tag den foreskrevne mængde neoral oral opløsning (cyclosporin oral opløsning USP) modificeret fra beholderen ved hjælp af doseringssprøjten leveret efter fjernelse af beskyttelsesdækslet og overfør opløsningen til et glas orange eller æblejuice. Rør godt og drik på én gang. Lad ikke fortyndet oral løsning stå, før du drikker. Brug en glasbeholder (ikke plast). Skyl glasset med mere fortyndingsmiddel for at sikre, at den samlede dosis forbruges. Efter brug tørre ydersiden af ​​doseringssprøjten med et rent håndklæde og udskift beskyttelsesdækslet. Skyl ikke doseringssprøjten med vand eller andre rengøringsmidler. Hvis sprøjten kræver rengøring, skal den være helt tør, før brugen af ​​brug.

Overvågning af blodkoncentration hos transplantationspatienter

Transplantationscentre har fundet, at blodkoncentrationsovervågning af cyclosporin er en væsentlig komponent i patientstyring. Af betydning for blodkoncentrationsanalyse er den type assay, der anvendes det transplanterede organ og andre immunsuppressive stoffer, der administreres. Selvom der ikke er etableret noget fast forhold, kan der være etableret overvågning af blodkoncentration i den kliniske evaluering af afvisning og justeringer af toksicitetsdosis og vurdering af overholdelse.

Forskellige assays er blevet anvendt til at måle blodkoncentrationer af cyclosporin. Ældre undersøgelser ved anvendelse af et ikke -specifikt assay citerede ofte koncentrationer, der var omtrent to gange dem for de specifikke assays. Derfor skal der foretages sammenligning mellem koncentrationer i den offentliggjorte litteratur og en individuel patientkoncentration ved anvendelse af aktuelle assays med detaljeret viden om de anvendte assaymetoder. Aktuelle analysesultater er heller ikke udskiftelige, og deres anvendelse skal styres af deres godkendte mærkning. En diskussion af de forskellige analysemetoder er indeholdt i annaler af klinisk biokemi 1994; 31: 420-446. Mens adskillige assays og assaymatrixer er tilgængelige, er der en konsensus om, at forælderforbundsspecifikke assays korrelerer bedst med kliniske begivenheder. Af disse HPLC er standardreferencen, men det monoklonale antistof RIA'er og det monoklonale antistof FPIA giver følsomhedsreproducerbarhed og bekvemmelighed. De fleste klinikere baserer deres overvågning på trug cyclosporinkoncentrationer. Anvendte farmakokinetiske principper for terapeutisk lægemiddelovervågning (1992) indeholder en bred diskussion af cyclosporin farmakokinetik og lægemiddelovervågningsteknikker. Overvågning af blodkoncentration er ikke en erstatning for overvågning af nyrefunktion eller vævsbiopsier.

Hvor leveret

Neoral® Soft Gelatin Capsules (Cyclosporine kapsler USP) modificeret

25 mg

Oval blågrå præget af rød neoral over 25 mg. Pakker med 30 enhedsdosisblister ( NDC 0078-0246-15).

100 mg

Oblang blågrå præget af rød neoral over 100 mg. Pakker med 30 enhedsdosisblister ( NDC 0078-0248-15).

Opbevares og dispensere

I den originale enhedsdosisbeholder ved kontrolleret stuetemperatur 68 ° F til 77 ° F (20 ° C til 25 ° C).

Neoral® oral opløsning (cyclosporin oral løsning USP) modificeret

En klar gul væske leveret i 50 ml flasker indeholdende 100 mg/ml ( NDC 0078-0274-22).

Opbevares og dispensere

I den originale beholder ved kontrolleret stuetemperatur 68 ° F til 77 ° F (20 ° til 25 ° C). Opbevar ikke i køleskabet. Når indholdet er åbnet, skal indholdet bruges inden for to måneder. Ved temperaturer under 20 ° C (20 ° C kan opløsningen gelere; Let flokkulering eller dannelse af et let sediment kan også forekomme. Der er ingen indflydelse på produktydelsen eller dosering ved hjælp af den leverede sprøjte. Lad opvarme til stuetemperatur 77 ° C (25 ° C) for at vende disse ændringer.

Neoral® Soft Gelatin Capsules (Cyclosporine kapsler USP) modificeret

Neoral® oral opløsning (cyclosporin oral løsning USP) modificeret

Distribueret af: Novartis Pharmaceuticals Corporation East Hanover New Jersey 07936. Revideret: SEP 2023

Bivirkninger for Neoral

Nyrelever og hjertetransplantation

De vigtigste bivirkninger af cyclosporinbehandling er nyredysfunktion rystelse af hirsutisme hypertension og tyggegummi hyperplasi.

Hypertension

Hypertension which is usually mild to moderate may occur in approximately 50% of patients following renal transplantation og in most cardiac transplant patients.

Glomerulær kapillærtrombose

Glomerulær kapillærtrombose er fundet hos patienter behandlet med cyclosporin og kan gå videre til graftfejl. De patologiske ændringer lignede dem, der blev set i det hæmolytiske-uremiske syndrom, og inkluderede thrombose af nyre mikrovasculatur med blodplade-fibrin-thrombi-okkluderende glomerulære kapillærer og afferent arterioler mikroangiopatisk hæmolytisk anæmi-thrombocytopeni og nedsat nyrefunktion. Lignende fund er blevet observeret, når andre immunsuppressiva er blevet anvendt efter transplantation.

Hypomagnesæmi

Hypomagnesæmi has been reported in some but not all patients exhibiting convulsions while on cyclosporine therapy. Although magnesium-depletion studies in normal subjects suggest that hypomagnesemia is associated with neurologic disorders multiple factoRs including hypertension high dose Methylprednisolon hypocholesterolemia og nephrotoxicity associated with high plasma concentrations of cyclosporine appear to be related to the neurological manifestations of cyclosporine toxicity.

Kliniske studier

I kontrollerede undersøgelser blev naturens sværhedsgrad og forekomst af de bivirkninger, der blev observeret hos 493 transplanterede patienter behandlet med neoral, sammenlignelige med dem, der blev observeret hos 208 transplanterede patienter, der modtog sandimmune i disse samme undersøgelser, når doseringen af ​​de to lægemidler blev justeret for at opnå de samme cyclosporin -blodtrugkoncentrationer.

Baseret på den historiske oplevelse med Sandimmune forekom følgende reaktioner hos 3% eller større af 892 patienter involveret i kliniske forsøg med nyrehjerte- og levertransplantationer.

Blandt 705 nyretransplantationspatienter, der blev behandlet med cyclosporin oral opløsning (Sandimmune) i kliniske forsøg, var årsagen til seponering af behandlingen af ​​nyretoksiciteten i 5,4% infektion i 0,9% mangel på effektivitet i 1,4% akutte rørformede nekrose hos 1,0% lymfoproliferative disorder i 0,3% hypertension i 0,3% og andre grunde på 0,7% af patienterne.

Følgende reaktioner forekom hos 2% eller mindre af cyclosporin-behandlede patienter: Allergiske reaktioner Anæmi Anoreksi Forvirring Conjunctivitis Edema Fever Britt-negle Gastritis Høretab Hikke Hyperglykæmi Migræne (neoral) Muskelsmerter Peptisk ulcer Thrombocytopenia tinnitus.

Følgende reaktioner forekom sjældent: angst brystsmerter forstoppelse depression hår bryder hæmaturi ledssmerter sløvhed mundsår myokardieinfarkt nat sved pancreatitis pruritus sluger vanskeligheder prikkende øvre GI blødning af visuel forstyrrelse svaghed vægttab.

Patienter, der modtager immunsuppressive terapier, herunder cyclosporin og cyclosporin -indeholdende regimer, har en øget risiko for infektioner (viral bakteriel svampeparasit). Både generaliserede og lokaliserede infektioner kan forekomme. Forudgående infektioner kan også forværres. Er rapporteret om dødelige resultater (se ADVARSELS ).

Postmarkedoplevelse nyre lever og hjertetransplantation

Hepatotoksicitet

Tilfælde af hepatotoksicitet og leverskade inklusive cholestasis gulsothepatitis og leversvigt; Der er rapporteret om alvorlige og/eller dødelige resultater (se ADVARSELS Hepatotoksicitet ).

Øget risiko for infektioner

Tilfælde af JC-virusassocieret progressiv multifokal leukoencephalopati (PML) undertiden dødelig; og polyoma-virus-associeret nefropati (Pvan), især BK-virus, der resulterer i transplantattab er rapporteret (se ADVARSELS Polyomvirusinfektion ).

Hovedpine Including Migræne

Der er rapporteret om tilfælde af migræne. I nogle tilfælde har patienter ikke været i stand til at fortsætte cyclosporin, men den endelige beslutning om behandling af behandlingen bør træffes af den behandlende læge efter den omhyggelige vurdering af fordele kontra risici.

Smerter af nedre ekstremiteter

Isolerede tilfælde af smerter i nedre ekstremiteter er rapporteret i forbindelse med cyclosporin. Smerter af nedre ekstremiteter er også blevet bemærket som en del af calcineurin-inhibitor-induceret smertsyndrom (CIPS) som beskrevet i litteraturen.

Reumatoid arthritis

De vigtigste bivirkninger, der er forbundet med brugen af ​​cyclosporin ved reumatoid arthritis, er nyredysfunktion (se ADVARSELS ) Hypertension (se FORHOLDSREGLER ) Hovedpine gastrointestinale forstyrrelser og hirsutisme/hypertrichose.

Hos reumatoid arthritis blev patienter behandlet i kliniske forsøg inden for den anbefalede dosisområde cyclosporinbehandling afbrudt hos 5,3% af patienterne på grund af hypertension og hos 7% af patienterne på grund af øget kreatinin. Disse ændringer er normalt reversible med rettidig dosisfald eller ophør med lægemidler. Frekvensen og sværhedsgraden af ​​serumkreatininforhøjelser stiger med dosis og varighed af cyclosporinbehandling. Disse højder bliver sandsynligvis mere udtalt uden dosisreduktion eller seponering.

Følgende bivirkninger forekom i kontrollerede kliniske forsøg:

Derudover er følgende bivirkninger rapporteret i 1% til <3% of the rheumatoid artritis patients in the cyclosporine treatment group in controlled clinical trials.

Autonomt nervesystem: tør mund øget sved

Krop som helhed: Allergi asthenia Hot Flushes Malaise Overdose Procedure Nos* Tumor Nos* Vægt Reducer vægtforøgelsen

Kardiovaskulær: unormal hjerte lyde hjertesvigt Myokardieinfarkt perifer iskæmi

Central og perifer nervøs System: Hypoestesi neuropati Vertigo

Endokrin: Goiter

Gastrointestinal: forstoppelse dysphagia enanthema eructation esophagitis gastric ulcer gastritis gastroenteritis gingival bleeding glossitis peptic ulcer salivary glog enlargement tongue disorder tooth disorder

Infektion: Abscess Bakteriel infektion Cellulitis folliculitis svampeinfektion Herpes simplex herpes zoster renal abscess moniliasis tonsillitis viral infektion

Hæmatologisk: Anæmi epistaxis leukopenia lymfadenopati

Lever og Biliary System: Bilirubinæmi

Metabolisk og ernæringsmæssig: Diabetes mellitus hyperkalæmi hyperuricæmi hypoglykæmi

Muskuloskeletalsystem: Arthralgia Bone Fracture Bursitis Joint Dislokation Myalgia Stivhed Synovial Cyste Seneforstyrrelse

Neoplasmer: Brystfibroadenose karcinom

Psykiatrisk: Angstforvirring faldt libido følelsesmæssig labilitetshæmmet koncentration øget libido nervøsitet paroniria somnolens

Reproduktiv (kvindelig): Brystsmerter livmoderblødning

Åndedrætsværn System: unormal brystlyde bronchospasme

Hud og Appendages: unormal pigmentering angioødem dermatitis tør hud eksem neglesygdom kløe hudforstyrrelse urticaria

Særlige sanser: unormal vision grå stær konjunktivitis døvhed øje smerter smag perversion tinnitus vestibular lidelse

Urinsystem: Unormal urinhematuri øget bolle micturition presserende nocturia polyuria pyelonephritis urininkontinens

rejse hvornår

*NOS = ikke ellers angivet

Psoriasis

De vigtigste bivirkninger, der er forbundet med brugen af ​​cyclosporin hos patienter med psoriasis, er nyredysfunktionshovedpine hypertension hypertriglyceridæmi hirsutisme/hypertrichosis paræstesi eller hyperestesi influenza-lignende symptomer kvalme/opvinding af diarrhea mavesvækkelse af lethed og musculoskeleta eller led.

Hos psoriasis blev patienter, der blev behandlet i amerikanske kontrollerede kliniske studier inden for den anbefalede dosisområde cyclosporinbehandling, afbrudt hos 1,0% af patienterne på grund af hypertension og hos 5,4% af patienterne på grund af øget kreatinin. I de fleste tilfælde var disse ændringer reversible efter dosisreduktion eller seponering af cyclosporin.

Der har været en rapporteret død forbundet med anvendelse af cyclosporin i psoriasis. En 27-årig mand udviklede nyreforringelse og blev fortsat på cyclosporin. Han havde progressiv nyresvigt, der førte til død.

Frekvens og severity of serum creatinine increases with dose og duration of cyclosporine therapy. These elevations are likely to become more pronounced og may result in irreversible renal damage without dose reduction or discontinuation.

Bivirkninger, der forekommer hos 3% eller flere af psoriasispatienter i kontrollerede kliniske forsøg

Følgende begivenheder forekom i 1% til mindre end 3% af psoriasis -patienter behandlet med cyclosporin:

Krop som helhed: feber flushes hot flushes

Kardiovaskulær: brystsmerter

Central og perifer nervøs System: Appetit øget søvnløshed Svimmelhed Nervøsitet Vertigo

Gastrointestinal: Abdominal distention Forstoppelse Gingival blødning

Lever og Biliary System: Hyperbilirubinæmi

Neoplasmer: Hud maligniteter [pladecelle (NULL,9%) og basalcelle (NULL,4%) carcinomer]

Reticuloendothelial: Blødning og koagulationsforstyrrelser med blodplade

Åndedrætsværn: infektion viral og anden infektion

Hud og Appendages: Acne folliculitis keratosis pruritus rash dry skin

Urinsystem: Micturition -frekvens

Vision: unormal vision

Mild hypomagnesæmi og hyperkalæmi kan forekomme, men er asymptomatiske. Stigninger i urinsyre kan forekomme, og angreb af gigt er sjældent rapporteret. En mindreårig og dosisrelateret hyperbilirubinæmi er blevet observeret i fravær af hepatocellulær skade. Cyclosporinbehandling kan være forbundet med en beskeden stigning i serumtriglycerider eller kolesterol. Forhøjelser af triglycerider (> 750 mg/dL) forekommer hos ca. 15% af psoriasis -patienter; Forhøjelser af kolesterol (> 300 mg/dL) observeres hos mindre end 3% af psoriasis -patienter. Generelt er disse laboratorie abnormiteter reversible ved dosisreduktion eller seponering af cyclosporin.

Postmarketing -oplevelse psoriasis

Tilfælde af transformation til erythrodermisk psoriasis eller generaliseret pustulær psoriasis ved enten tilbagetrækning eller reduktion af cyclosporin hos patienter med kronisk plaque psoriasis er rapporteret.

Lægemiddelinteraktioner for Neoral

Effekt af lægemidler og andre midler på cyclosporin farmakokinetik og/eller sikkerhed

Alle de individuelle lægemidler, der er nævnt nedenfor, er godt underbygget for at interagere med cyclosporin. Derudover kan samtidig anvendelse af NSAID'er med cyclosporin, især ved indstillingen af ​​dehydrering, styrke nyredysfunktionen. Der skal udvises forsigtighed, når man bruger andre lægemidler, der vides at forringe nyrefunktionen (se ADVARSELS Nefrotoksicitet ).

Lægemidler, der kan forstærke nyredysfunktion

Under den samtidige anvendelse af et lægemiddel, der kan udvise tilsætningsstof eller synergistisk nyrefunktion med cyclosporin, skal man udføre cyclosporin -overvågning af nyrefunktion (især serumkreatinin). Hvis der forekommer en betydelig forringelse af nyrefunktionen, skal doseringen af ​​det coadministrerede lægemiddel reduceres eller en alternativ behandling overvejes.

Cyclosporin metaboliseres i vid udstrækning af CYP 3A isoenzymer især CYP3A4 og er et substrat af multidrug-efflux-transporter P-glycoprotein. Forskellige midler vides at enten øge eller reducere plasma- eller helblodkoncentrationer af cyclosporin normalt ved inhibering eller induktion af CYP3A4 eller P-glycoprotein-transporter eller begge dele. Forbindelser, der mindsker cyclosporinabsorptionen, såsom orlistat, bør undgås. Passende neoral doseringsjustering for at opnå de ønskede cyclosporinkoncentrationer er essentiel, når lægemidler, der markant ændrer cyclosporinkoncentrationer, samtidig anvendes (se Overvågning af blodkoncentration ).

Lægemidler, der øger cyclosporinkoncentrationer

HIV -proteaseinhibitorer

HIV-proteaseinhibitorerne (f.eks. Indinavir nelfinavir ritonavir og saquinavir) er kendt for at hæmme cytochrome P-450 3A og kan således potentielt øge koncentrationerne af cyclosporin, men ingen formelle undersøgelser af interaktionen er tilgængelige. Der skal udvises omhu, når disse lægemidler administreres samtidig.

Grapefrugtjuice

Grapefrugt og grapefrugtjuice påvirker metabolismen, hvilket øges blodkoncentrationer af cyclosporin, bør derfor undgås.

Medicin/kosttilskud, der reducerer cyclosporinkoncentrationer

Bosentan

Coadministration of bosentan (250 to 1000 mg every 12 hours based on tolerability) and cyclosporine (300 mg every 12 hours for 2 days then dosing to achieve a Cmin of 200 to 250 ng/mL) for 7 days in healthy subjects resulted in decreases in the cyclosporine mean dose-normalized AUC Cmax and trough concentration of approximately 50% 30% and 60% respectively compared til da cyclosporin blev givet alene (se Effekt af cyclosporin på farmakokinetikken og/eller sikkerheden af ​​andre lægemidler eller midler ). Coadministration of cyclosporine with bosentan should be avoided.

Bocepevir

Coadministration af Boceprevir (800 mg tre gange dagligt i 7 dage) og cyclosporin (100 mg enkelt dosis) hos raske forsøgspersoner resulterede i stigninger i den gennemsnitlige AUC og Cmax af cyclosporin ca. 2,7 gange og 2 gange sammenlignet med, hvornår cyclosporin blev givet alene.

Screeprevir

Coadministration af telaprevir (750 mg hver 8. time i 11 dage) med cyclosporin (10 mg på dag 8) hos raske forsøgspersoner resulterede i stigninger i den gennemsnitlige dosis-normaliserede AUC og Cmax af cyclosporin ca. 4,5 gange og 1,3 gange henholdsvis sammenlignet til når cyclosporin (100 MG af en enkelt dosis) blev givet alene.

St. John's Wort

Der har været rapporter om en alvorlig lægemiddelinteraktion mellem cyclosporin og urtediets supplement St. John's Wort. Det er rapporteret, at denne interaktion producerede en markant reduktion i blodkoncentrationerne af cyclosporin, hvilket resulterer i underterapeutiske niveauer afvisning af transplanterede organer og transplantattab.

Rifabutin

Rifabutin is known to increase the metabolism of other drugs metabolized by the cytochrome P-450 system. The interaction between rifabutin og cyclosporine has not been studied. Care should be exercised when these two drugs are administered concomitantly.

Effekt af cyclosporin på farmakokinetikken og/eller sikkerheden af ​​andre lægemidler eller midler

Cyclosporin er en inhibitor af CYP3A4 og af flere lægemiddeludstrømningstransportører (f.eks. P-glycoprotein) og kan øge plasmakoncentrationer af komikationer, der er substrater af CYP3A4 P-glycoprotein eller organiske aniontransporterproteiner.

Cyclosporin kan reducere clearance af digoxin colchicine prednisolon HMG-CoA-reduktaseinhibitorer (statiner) og aliskiren bosentan dabigatran repaglinid nsaids sirolimus etoposid og andre lægemidler.

Se de fulde ordinerende oplysninger om det andet lægemiddel for yderligere information og specifikke anbefalinger. Beslutningen om samtidig administration af cyclosporin med andre lægemidler eller agenter skal træffes af sundhedsudbyderen efter den omhyggelige vurdering af fordele og risici.

Digoxin

Alvorlig digitalis -toksicitet er blevet set inden for dage efter start af cyclosporin hos flere patienter, der tager digoxin. Hvis digoxin anvendes samtidig med cyclosporin -serum -digoxinkoncentrationer, skal overvåges.

Colchicine

Der er rapporter om potentialet af cyclosporin til at forbedre de toksiske virkninger af colchicine, såsom myopati og neuropati, især hos patienter med nyredysfunktion. Samtidig administration af cyclosporin og colchicine resulterer i signifikante stigninger i colchicinklasmakoncentrationer. Hvis colchicine bruges samtidig med cyclosporin, anbefales en reduktion i doseringen af ​​colchicine.

HMG-CoA-reduktaseinhibitorer (statiner)

Litteratur- og postmarketing tilfælde af myotoksicitet, herunder muskelsmerter og svaghed myositis og rhabdomyolyse er rapporteret med samtidig indgivelse af cyclosporin med lovastatin simvastatin atorvastatin pravastatin og sjældent fluvastatin. Ved samtidig indgivet med cyclosporin skal doseringen af ​​disse statiner reduceres i henhold til etiketanbefalinger. Statinterapi skal midlertidigt tilbageholdes eller ophører hos patienter med tegn og symptomer på myopati eller dem med risikofaktorer, der disponerer for alvorlig nyreskade, herunder nyresvigt sekundært til rhabdomyolyse.

Repaglinide

Cyclosporin kan øge plasmakoncentrationerne af repaglinid og derved øge risikoen for hypoglykæmi. Hos 12 raske mandlige forsøgspersoner, der modtog to doser på 100 mg cyclosporin kapsel oralt 12 timers mellemrum med en enkelt dosis på 0,25 mg repaglinid-tablet (halvdelen af ​​en 0,5 mg tablet) oralt 13 timer efter cyclosporin initial dosis repaglinid middelværdi Cmax og AUC øget 1,8-fold (rækkevidde: 0,6 til 3,7-fold) og 2.4-fold (række 1,2 til 5,3-fold) og øget) og rækkevidde) henholdsvis. Luk overvågning af blodsukkerniveauet anbefales for en patient, der tager cyclosporin og repaglinid samtidig.

Ambrisentan

Coadministration af ambrisentan (5 mg dagligt) og cyclosporin (100 til 150 mg to gange dagligt oprindeligt derefter dosering for at opnå Cmin 150 til 200 ng/ml) i 8 dage i raske forsøgspersoner resulterede i gennemsnitlige stigninger i Ambrisentan AUC og CMAX på henholdsvis ca. 2-fold og 1,5 gange sammenlignet med Ambrisentan alene. Når coadministering af ambrisentan med cyclosporin, bør den ambrisentanske dosis ikke titreres til den anbefalede maksimale daglige dosis

Anthracycline antibiotika

Høje doser af cyclosporin (f.eks. Ved startende intravenøs dosis på 16 mg/kg/dag) kan øge eksponeringen for anthracyclin -antibiotika (f.eks. Doxorubicin mitoxantron daunorubicin) hos kræftpatienter.

Aliskiren

Cyclosporin ændrer farmakokinetikken af ​​aliskiren et substrat af P-glycoprotein og CYP3A4. Hos 14 raske forsøgspersoner, der modtog samtidig enkelt doser af cyclosporin (200 mg) og reduceret dosis aliskiren (75 mg), blev den gennemsnitlige Cmax af aliskiren forøget med ca. 2,5 gange (90% CI: 1,96 til 3,17) og gennemsnittet AUC med ca. 4,3-fold (90% CI: 3,52 til 5,21) sammenlignet med disse emner, der blev modregnet. Den samtidige administration af aliskiren med cyclosporin forlængede median aliskiren eliminering halveringstid (26 timer mod 43 til 45 timer) og Tmax (NULL,5 timer mod 1,5 til 2,0 timer). Den gennemsnitlige AUC og Cmax af cyclosporin var sammenlignelige med rapporterede litteraturværdier. Coadministration af cyclosporin og aliskiren hos disse forsøgspersoner resulterede også i en stigning i antallet og/eller intensiteten af ​​bivirkninger hovedsageligt hovedpine Hot Flush kvalme opkast og somnolens. Samtidig administration af cyclosporin med aliskiren anbefales ikke.

Bosentan

Hos raske forsøgspersoner resulterede samtidig administration af bosentan og cyclosporin i tidsafhængige gennemsnitstigninger i dosisnormaliserede bosentantrugkoncentrationer (dvs. ca. 21 gange på dag 1 og 2 gange på dag 8 (stabil tilstand)) sammenlignet med når Bosentan blev givet alene som en enkelt dosis på dag 1 (se Effekt af lægemidler og andre midler på cyclosporin farmakokinetik og/eller sikkerhed ). Coadministration of cyclosporine with bosentan should be avoided.

Dabigatran

Effekten af ​​cyclosporin på dabigatran -koncentrationer var ikke formelt undersøgt. Samtidig administration af dabigatran og cyclosporin kan resultere i øget plasmabigatran-koncentrationer på grund af P-gp-inhiberende aktivitet af cyclosporin. Samtidig administration af cyclosporin med dabigatran bør undgås.

Kaliumbesparende diuretika

Cyclosporin bør ikke bruges med kaliumbesparende diuretika, fordi hyperkalæmi kan forekomme. Forsigtighed er også påkrævet, når cyclosporin co-administreres med kalium, der sparer medikamenter (f.eks. Angiotensin omdanner enzyminhibitorer angiotensin II-receptorantagonister) kaliumholdige lægemidler såvel som hos patienter på en kaliumrich diæt. Kontrol af kaliumniveauer i disse situationer anbefales.

Ikke-steroide antiinflammatoriske lægemiddel (NSAID) interaktioner

Klinisk status og serumkreatinin skal overvåges nøje, når cyclosporin bruges sammen med NSAID'er hos reumatoid arthritis -patienter (se ADVARSELS ).

Det er rapporteret, at farmakodynamiske interaktioner forekommer mellem cyclosporin og både naproxen og sulindac, idet samtidig anvendelse er forbundet med additive fald i nyrefunktion som bestemt ved 99MTC-diethylenetriaminepentaeddikesyre (DTPA) og (p-aminohippuric syre) pah-rysninger. Selvom samtidig administration af diclofenac ikke påvirker blodkoncentrationer af cyclosporin, har det været forbundet med omtrentlig fordobling af Diclofenac -blodkoncentrationer og lejlighedsvise rapporter om reversible fald i nyrefunktionen. Derfor skal dosis af diclofenac være i den nedre ende af det terapeutiske interval.

Methotrexat -interaktion

Foreløbige data indikerer, at når methotrexat og cyclosporin blev coadministreret til reumatoid arthritis-patienter (n = 20) methotrexatkoncentrationer (AUC'er) blev forøget ca. 30%, og koncentrationerne (AUC'er) af dets metabolit 7-hydroxy-methotrexat blev faldet med ca. 80%. Den kliniske betydning af denne interaktion er ikke kendt. Cyclosporinkoncentrationer ser ikke ud til at være ændret (n = 6).

Sirolimus

Forhøjelser i serumkreatinin blev observeret i undersøgelser under anvendelse af sirolimus i kombination med fuld dosis cyclosporin. Denne effekt er ofte reversibel med reduktion af cyclosporindosis. Samtidig samtidig administration af cyclosporin øger sirolimusens blodniveauer markant. For at minimere stigninger i sirolimus -koncentrationer anbefales det, at sirolimus gives 4 timer efter cyclosporinadministration.

Nifedipin

Hyppig gingival hyperplasi, når der er rapporteret nifedipin samtidig med cyclosporin. Den samtidige anvendelse af nifedipin bør undgås hos patienter, i hvilken gingival hyperplasi udvikler sig som en bivirkning af cyclosporin.

Methylprednisolon

Kramper when high dose Methylprednisolon is given concurrently with cyclosporine have been reported.

Andre immunsuppressive stoffer og agenter

Psoriasis patients receiving other immunosuppressive agents or radiation therapy (including PUVA og UVB) should not receive concurrent cyclosporine because of the possibility of excessive immunosuppression.

Interaktioner, der resulterer i fald i andre lægemiddelniveauer

Cyclosporin inhiberer den enterohepatiske cirkulation af mycophenolsyre (MPA). Samtidig administration af cyclosporin og mycophenolat mofetil eller mycophenolatnatrium hos transplantationspatienter kan reducere den gennemsnitlige eksponering af MPA med 20 - 50% sammenlignet med andre immunsuppressiva, hvilket kan reducere effektiviteten af ​​mycophenolat mofetil eller mycophenolat -natrium. Overvåg patienter for ændringer i effektiviteten af ​​mycophenolat-mofetil eller mycophenolatnatrium, når de administreres med cyclosporin.

Effekt af cyclosporin på effektiviteten af ​​levende vacciner

Under behandling med cyclosporinvaccination kan det være mindre effektivt. Brugen af ​​levende vacciner bør undgås.

For yderligere information om cyclosporin-lægemiddelinteraktioner bedes du kontakte Novartis Medical Affairs Department på 1-888-nu-Nova (1-888-669-6682).

Advarsler for Neoral

(Se også Bokset advarsel )

Alle patienter

Cyclosporin Den aktive ingrediens i neoral kan forårsage nefrotoksicitet og hepatotoksicitet. Risikoen øges med stigende doser af cyclosporin. Nyredysfunktion inklusive strukturel nyreskade er en potentiel konsekvens af neoral, og derfor skal nyrefunktion overvåges under terapi. Der skal udvises omhu ved anvendelse af cyclosporin med nefrotoksiske lægemidler (se FORHOLDSREGLER ).

Patienter, der modtager neoral, kræver hyppig overvågning af serumkreatinin (se Særlig overvågning under dosering og administration ). Elderly patients should be monitored with particular care since decreases in renal function also occur with age. If patients are not properly monitored og doses are not properly adjusted cyclosporine therapy can be associated with the occurrence of structural kidney damage og persistent renal dysfunction.

En stigning i serumkreatinin og bolle kan forekomme under neoral terapi og afspejle en reduktion i den glomerulære filtreringshastighed. Nedsat nyrefunktion til enhver tid kræver tæt overvågning og hyppig doseringsjustering kan angives. Frekvensen og sværhedsgraden af ​​serumkreatininforhøjelser stiger med dosis og varighed af cyclosporinbehandling. Disse højder bliver sandsynligvis mere udtalt uden dosisreduktion eller seponering.

Fordi neoral ikke er bioækvivalent til Sandimmune -konvertering fra neoral til sandimmune ved anvendelse af et forhold på 1: 1 (mg/kg/dag) kan resultere i lavere cyclosporinkoncentrationer. Konvertering fra neoral til Sandimmune skal foretages med øget overvågning for at undgå potentialet ved underdosering.

Nyre Lever And Hjerte Transplant

Nefrotoksicitet

Cyclosporin Den aktive ingrediens i neoral kan forårsage nefrotoksicitet og hepatotoksicitet, når den anvendes i høje doser. Det er ikke usædvanligt, at serumkreatinin- og BUN -niveauer skal forhøjes under cyclosporinbehandling. Disse forhøjninger hos nyretransplantationspatienter indikerer ikke nødvendigvis afvisning, og hver patient skal evalueres fuldt ud, før doseringsjustering påbegyndes.

Baseret på den historiske Sandimmune -oplevelse med oral opløsning var nefrotoksicitet forbundet med cyclosporin blevet bemærket i 25% af tilfælde af nyretransplantation 38% af tilfældene med hjertetransplantation og 37% af tilfældene med levertransplantation. Mild nefrotoksicitet blev generelt bemærket 2 til 3 måneder efter nyretransplantation og bestod af en arrestation i efteråret af de føroperative forhøjninger af Bun og Creatinine i en rækkevidde fra 35 til 45 mg/dL og 2,0 til 2,5 mg/dL. Disse højder var ofte lydhøre over for reduktion af cyclosporindosering.

Mere åbenlyst nefrotoksicitet blev set tidligt efter transplantation og var kendetegnet ved en hurtigt stigende bolle og kreatinin. Da disse begivenheder ligner pleje af nyreafvisning, skal der udvises pleje for at differentiere mellem dem. Denne form for nefrotoksicitet reagerer normalt på reduktion af cyclosporindosering.

Selvom specifikke diagnostiske kriterier, der pålideligt differentierer afvisning af nyretransplantat fra lægemiddeltoksicitet, ikke er fundet, er et antal parametre blevet signifikant forbundet med den ene eller den anden. Det skal dog bemærkes, at op til 20% af patienterne kan have samtidig nefrotoksicitet og afvisning.

En form for en cyclosporin-associeret nefropati er kendetegnet ved seriel forringelse af nyrefunktion og morfologiske ændringer i nyrerne. Fra 5% til 15% af transplantationsmodtagere, der har modtaget cyclosporin, vil ikke vise en reduktion i stigende serumkreatinin på trods af et fald eller seponering af cyclosporinbehandling. Nyrebiopsier fra disse patienter vil demonstrere en eller flere af følgende ændringer: rørformet vakuolisering af rørformede mikrokalkifikationer peritubular kapillærbelastningsarteriolopati og en stribet form for interstitiel fibrose med rørformet atrofi. Selvom ingen af ​​disse morfologiske ændringer er helt specifikt en diagnose af cyclosporin-associeret strukturel nefrotoksicitet kræver bevis for disse fund.

Når man overvejer udviklingen af ​​cyclosporin-associeret nefropati, er det bemærkelsesværdigt, at flere forfattere har rapporteret en sammenhæng mellem udseendet af interstitiel fibrose og højere kumulative doser eller vedvarende høje cirkulerende trugkoncentrationer af cyclosporin. Dette gælder især i de første 6 måneder efter transplantation, hvor doseringen har en tendens til at være højest, og når i nyremodtagere ser organet ud til at være mest sårbar over for de toksiske virkninger af cyclosporin. Blandt andre medvirkende faktorer til udviklingen af ​​interstitiel fibrose hos disse patienter er langvarig perfusionstid varm iskæmi tid såvel som episoder med akut toksicitet og akut og kronisk afvisning. Reversibiliteten af ​​interstitiel fibrose og dens korrelation til nyrefunktion er endnu ikke bestemt. Reversibilitet af arteriolopati er rapporteret efter stop af cyclosporin eller sænkning af doseringen.

Nedsat nyrefunktion til enhver tid kræver tæt overvågning og hyppig doseringsjustering kan angives.

I tilfælde af alvorlig og utrættelig afvisning, når redningsterapi med pulsteroider og monoklonale antistoffer ikke kan vende afvisningsepisoden, kan det foretrækkes at skifte til alternativ immunsuppressiv terapi snarere end at øge den neorale dosis til overdreven blodkoncentrationer.

På grund af potentialet for additiv eller synergistisk svækkelse af nyrefunktion skal der udøves forsigtighed, når der kan administreres neoral med andre lægemidler, der kan forringe nyrefunktionen (se FORHOLDSREGLER Lægemiddelinteraktioner ).

Trombotisk mikroangiopati

Lejlighedsvis har patienter udviklet et syndrom af thrombocytopeni og mikroangiopatisk hæmolytisk anæmi, som kan resultere i graftfejl. Vasculopati kan forekomme i fravær af afvisning og ledsages af ivrig blodpladeforbrug inden for transplantatet som demonstreret af indium 111 mærket blodpladeundersøgelser. Hverken patogenesen eller styringen af ​​dette syndrom er klar. Selvom der er opstået opløsning efter reduktion eller seponering af cyclosporin og 1) administration af streptokinase og heparin eller 2) plasmaferese, ser det ud til at afhænge af tidlig detektion med indium 111 mærkede blodpladescanninger (se Bivirkninger ).

Hyperkalæmi

Betydelig hyperkalæmi (undertiden forbundet med hyperchloremisk metabolisk acidose) og hyperuricæmi er blevet set lejlighedsvis hos individuelle patienter.

Hepatotoksicitet

Tilfælde af hepatotoksicitet og leverskade inklusive kolestase gulsot Hepatitis og leversvigt er rapporteret hos patienter behandlet med cyclosporin. De fleste rapporter inkluderede patienter med signifikante co-morbiditeter underliggende tilstande og andre forvirrende faktorer, herunder infektiøse komplikationer og komedikationer med hepatotoksisk potentiale. I nogle tilfælde er hovedsageligt rapporteret om transplantationspatienter Bivirkninger Oplevelse af postmarketing Nyre Lever og Hjerte Transplantation ).

Hepatotoksicitet usually manifested by elevations in hepatic enzymes og bilirubin was reported in patients treated with cyclosporine in clinical trials: 4% in renal transplantation 7% in cardiac transplantation og 4% in liver transplantation. This was usually noted during the fiRst month of therapy when high doses of cyclosporine were used. The chemistry elevations usually decreased with a reduction in dosage.

Maligniteter

Som hos patienter, der får andre immunsuppressiva, har de patienter, der får cyclosporin, øget risiko for udvikling af lymfomer og andre maligniteter, især hudens. Patienter, der tager cyclosporin, skal advares om at undgå overskydende ultraviolet lyseksponering. Den øgede risiko forekommer relateret til intensiteten og varigheden af ​​immunsuppression snarere end til brugen af ​​specifikke midler. På grund af faren for oversuppression af immunsystemet, der resulterer i øget risiko for infektion eller malignitet, skal et behandlingsregime indeholdende flere immunsuppressiva anvendes med forsigtighed. Nogle maligniteter kan være dødelige. Transplantationspatienter, der modtager cyclosporin, har en øget risiko for alvorlig infektion med dødeligt resultat.

Alvorlige infektioner

Patienter, der får immunsuppressiva, inklusive neoral, har en øget risiko for at udvikle bakteriel viral svampe- og protozoal infektioner inklusive opportunistiske infektioner. Disse infektioner kan føre til alvorlige inklusive dødelige resultater (se Bokset advarsel og Bivirkninger ).

Polyomvirusinfektions

Patienter, der får immunsuppressiva, inklusive neoral, har en øget risiko for opportunistiske infektioner, herunder polyomvirusinfektioner. Polyomvirusinfektioner hos transplantationspatienter kan have alvorlige og til tider dødelige resultater. Disse inkluderer tilfælde af JC-virusassocieret progressiv multifokal leukoencephalopati (PML) og polyomvirus-associeret nefropati (PVAN), især på grund af BK-virusinfektion, som er blevet observeret hos patienter, der modtager cyclosporin. Pvan er forbundet med alvorlige resultater, herunder forværret nyrefunktion og nyretransplantatstab (se Bivirkninger Oplevelse af postmarketing Nyre Lever og Hjerte Transplantation ). Patient monitoring may help detect patients at risk for PVAN.

Tilfælde af PML er rapporteret hos patienter behandlet med neoral. PML, som undertiden er dødelig, præsenterer ofte med hemiparese apati forvirring kognitive mangler og ataksi. Risikofaktorer for PML inkluderer behandling med immunsuppressive terapier og svækkelse af immunfunktion. Hos immunsupprimerede patienter bør læger overveje PML i den differentielle diagnose hos patienter, der rapporterer neurologiske symptomer og konsultation med en neurolog, bør betragtes som klinisk indikeret.

Der bør overvejes at reducere den samlede immunsuppression hos transplantationspatienter, der udvikler PML eller PVAN. Imidlertid kan reduceret immunsuppression placere transplantatet i fare.

Neurotoksicitet

Der har været rapporter om kramper hos voksne og pædiatriske patienter, der får cyclosporin, især i kombination med høj dosis methylprednisolon.

Encephalopati inklusive posterior reversible encephalopathy syndrom (PRES) er blevet beskrevet både i efter markedsføringsrapporter og i litteraturen. Manifestationer inkluderer nedsat bevidsthedskrampeanvendelse af synsforstyrrelser (inklusive blindhed) Tab af lidelser i motorfunktionsbevægelser og psykiatriske forstyrrelser. I mange tilfælde er der påvist ændringer i det hvide stof ved hjælp af billeddannelsesteknikker og patologiske prøver. Predisponerende faktorer, såsom hypertension hypomagnesæmi hypokolesterolæmi højdosis kortikosteroider med høje cyclosporinkoncentrationer og transplantat-versusâhost sygdom er blevet bemærket i mange, men ikke alle de rapporterede tilfælde. Ændringerne i de fleste tilfælde har været reversible ved seponering af cyclosporin, og i nogle tilfælde blev der bemærket forbedring efter reduktion af dosis. Det ser ud til, at patienter, der modtager levertransplantation, er mere modtagelige for encephalopati end dem, der modtager nyretransplantation. En anden sjælden manifestation af cyclosporinâinduceret neurotoksicitet, der forekommer hos transplantationspatienter oftere end i andre indikationer, er optisk diskødem inklusive papilloedem med mulig synshæmning sekundært til godartet intrakraniel hypertension.

Der skal udvises omhu ved anvendelse af cyclosporin med nefrotoksiske lægemidler (se FORHOLDSREGLER ).

Reumatoid arthritis

Cyclosporin nefropati blev påvist i nyrebiopsier på 6 ud af 60 (10%) reumatoid arthritis -patienter efter den gennemsnitlige behandlingsvarighed på 19 måneder. Kun en patient ud af disse 6 patienter blev behandlet med en dosis ≤ 4 mg/kg/dag. Serumkreatinin forbedrede sig i alle undtagen en patient efter seponering af cyclosporin. Den maksimale kreatininforøgelse ser ud til at være en faktor til at forudsige cyclosporin nefropati.

Der er et potentiale som med andre immunsuppressive midler til en stigning i forekomsten af ​​ondartede lymfomer med cyclosporin. Det er ikke klart, om risikoen for cyclosporin er større end hos reumatoid arthritis -patienter eller hos reumatoid arthritis -patienter på cytotoksisk behandling af denne indikation. Fem tilfælde af lymfom blev påvist: fire i en undersøgelse af ca. 2300 patienter behandlet med cyclosporin til reumatoid arthritis, og et andet tilfælde af lymfom blev rapporteret i et klinisk forsøg. Selvom andre tumorer (12 hudkræftformer 24 faste tumorer af forskellige typer og 1 multiple myeloma) også blev rapporteret i denne undersøgelse af epidemiologiske analyser understøttede ikke et forhold til cyclosporin bortset fra for ondartede lymfomer.

Patienter skal evalueres grundigt før og under neoral behandling af udvikling af maligniteter. Desuden kan anvendelse af neoral terapi med andre immunsuppressive midler inducere en overdreven immunsuppression, som vides at øge risikoen for malignitet.

Psoriasis

(Se også Bokset advarsel for Psoriasis )

Da cyclosporin er et potent immunsuppressivt middel med en række potentielt alvorlige bivirkninger, bør risikoen og fordelene ved anvendelse af neoral overvejes før behandling af patienter med psoriasis. Cyclosporin Den aktive ingrediens i neoral kan forårsage nefrotoksicitet og hypertension (se FORHOLDSREGLER ) og risikoen øges med stigende dosis og varighed af terapi. Patienter, der kan have en øget risiko, såsom dem med unormal nyrefunktion ukontrolleret hypertension eller maligniteter bør ikke modtage neoral.

Nyre dysfunction is a potential consequence of Neoral therefore renal function must be monitored during therapy.

Patienter, der modtager neoral, kræver hyppig overvågning af serumkreatinin (se Særlig overvågning under Dosering og administration ). Elderly patients should be monitored with particular care since decreases in renal function also occur with age. If patients are not properly monitored og doses are not properly adjusted cyclosporine therapy can cause structural kidney damage og persistent renal dysfunction.

En stigning i serumkreatinin og bolle kan forekomme under neoral terapi og afspejler en reduktion i den glomerulære filtreringshastighed.

Nyre biopsies from 86 psoriasis patients treated for a mean duration of 23 months with 1.2 to 7.6 mg/kg/day of cyclosporine showed evidence of cyclosporine nephropathy in 18/86 (21%) of the patients. The pathology consisted of renal tubular atrophy og interstitial fibrosis. On repeat biopsy of 13 of these patients maintained on various dosages of cyclosporine for a mean of 2 additional yeaRs the number with cyclosporine induced nephropathy rose to 26/86 (30%). The majority of patients (19/26) were on a dose of ≥ 5.0 mg/kg/day (the highest recommended dose is 4 mg/kg/day). The patients were also on cyclosporine for greater than 15 months (18/26) og/or had a clinically significant increase in serum creatinine for greater than 1 month (21/26). Creatinine levels returned to normal range in 7 of 11 patients in whom cyclosporine therapy was discontinued.

Der er en øget risiko for udviklingen af ​​hud og lymfoproliferative maligniteter hos cyclosporin-behandlede psoriasis-patienter. Den relative risiko for maligniteter er sammenlignelig med den, der observeres hos psoriasis -patienter behandlet med andre immunsuppressive midler.

Tumorer blev rapporteret i 32 (NULL,2%) af 1439 psoriasis -patienter behandlet med cyclosporin over hele verden fra kliniske forsøg. Der er rapporteret om yderligere tumorer hos 7 patienter i cyclosporin -postmarkedserfaring. Hud -maligniteter blev rapporteret hos 16 (NULL,1%) af disse patienter; Alle undtagen 2 af dem havde tidligere modtaget PUVA -terapi. Methotrexat blev modtaget af 7 patienter. UVB og kulstjære var blevet anvendt af henholdsvis 2 og 3 patienter. Syv patienter havde enten en historie med tidligere hudkræft eller en potentielt disponerende læsion var til stede inden cyclosporineksponering. Af de 16 patienter med hudkræft havde 11 patienter 18 pladecellecarcinomer og 7 patienter havde 10 basalcellekarcinomer.

Der var to lymfoproliferative maligniteter; Et tilfælde af ikke-Hodgkin's lymfom, der krævede Kemoterapi og one case of mycosis fungoides which regressed spontaneously upon discontinuation of cyclosporine. There were four cases of benign lymphocytic infiltration: 3 regressed spontaneously upon discontinuation of cyclosporine while the fourth regressed despite continuation of the drug. The remainder of the malignancies 13 cases (0.9%) involved various organs.

Patienter bør ikke behandles samtidigt med cyclosporin og PUVA eller UVB anden strålebehandling eller andre immunsuppressive midler på grund af muligheden for overdreven immunsuppression og den efterfølgende risiko for maligniteter (se Kontraindikationer ). Patients should also be warned to protect themselves appropriately when in the sun og to avoid excessive sun exposure. Patients should be thoroughly evaluated before og during treatment for the presence of malignancies remembering that malignant lesions may be hidden by psoriatic plaques. Hud lesions not typical of psoriasis should be biopsied before starting treatment. Patients should be treated with Neoral only after complete resolution of suspicious lesions og only if there are no other treatment options (se Særlig overvågning for Psoriasis Patients ).

Særlige excipienser

Alkohol (ethanol)

Alkoholindholdet (se BESKRIVELSE ) af neoral bør tages i betragtning, når de gives til patienter, hvor alkoholindtagelse bør undgås eller minimeres f.eks. Gravide eller ammende kvinder hos patienter, der præsenterer med leversygdom eller epilepsi hos alkoholiske patienter eller pædiatriske patienter. For en voksen, der vejer 70 kg, ville den maksimale daglige orale dosis levere ca. 1 gram alkohol (se BESKRIVELSE for alcohol content of each formulation).

Forholdsregler for Neoral

Generel

Hypertension

Cyclosporin er den aktive ingrediens i neoral. Hypertension er en almindelig bivirkning af cyclosporinbehandling, der kan vedvare (se Bivirkninger og Dosering og administration for monitoring recommendations). Mild or moderate hypertension is encountered more frequently than severe hypertension og the incidence decreases over time. In recipients of kidney liver og heart allografts treated with cyclosporine antihypertensive therapy may be required (se Særlig overvågning of Reumatoid arthritis og Psoriasis Patients ). However since cyclosporine may cause hyperkalemia potassium -sparing diuretics should not be used. While calcium antagonists can be effective agents in treating cyclosporine-associated hypertension they can interfere with cyclosporine metabolism (se Lægemiddelinteraktioner ).

Vaccination

Under behandling med cyclosporinvaccination kan det være mindre effektivt; og brugen af ​​levende dæmpede vacciner bør undgås.

Jatiluwih Bali

Særlig overvågning Of Reumatoid arthritis Patients

Før behandlingen påbegyndes en omhyggelig fysisk undersøgelse, herunder målinger af blodtryk (ved mindst to lejligheder) og to kreatininniveauer for at estimere baseline, skal udføres. Blodtryk og serumkreatinin skal evalueres hver 2. uge i løbet af de første 3 måneder og derefter månedligt, hvis patienten er stabil. Det tilrådes at overvåge serumkreatinin og blodtryk altid efter en stigning i dosis af ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er) og efter påbegyndelse af ny NSAID-terapi under neoral behandling. Hvis coadminister med methotrexat CBC og leverfunktionstest anbefales at blive overvåget månedligt (se også FORHOLDSREGLER Generel Hypertension ).

Hos patienter, der modtager cyclosporin, skal dosis af neoral reduceres med 25% til 50%, hvis hypertension forekommer. Hvis hypertension vedvarer, skal dosis af neoral reduceres yderligere, eller blodtrykket skal kontrolleres med antihypertensive midler. I de fleste tilfælde er blodtrykket vendt tilbage til baseline, da cyclosporin blev afbrudt.

I placebo-kontrollerede forsøg med rheumatoid arthritis-patienter systolisk hypertension (defineret som en forekomst af to systoliske blodtryksaflæsninger> 140 mmHg) og diastolisk hypertension (defineret som to diastoliske blodtryksaflæsninger> 90 mmHg) forekom hos henholdsvis 33% og 19% af patienter behandlet med cyclosporin. De tilsvarende placebo -satser var 22% og 8%.

Særlig overvågning For Psoriasis Patients

Før behandlingen påbegyndes en omhyggelig dermatologisk og fysisk undersøgelse, inklusive blodtryksmålinger (ved mindst to lejligheder), skal udføres. Da neoral er en immunsuppressiv middelpatienter, bør evalueres for tilstedeværelsen af ​​okkult infektion på deres første fysiske undersøgelse og for tilstedeværelsen af ​​tumorer oprindeligt og under hele behandling med neoral. Hudlæsioner, der ikke er typiske for psoriasis, bør biopsieres, inden neoral startes. Patienter med ondartede eller premaligne ændringer i huden skal kun behandles med neoral efter passende behandling af sådanne læsioner, og hvis der ikke findes nogen anden behandlingsmulighed.

Baseline -laboratorier skal omfatte serumkreatinin (ved to lejligheder) BUN CBC serum magnesium kalium urinsyre og lipider .

Risikoen for cyclosporin -nefropati reduceres, når startdosis er lav (NULL,5 mg/kg/dag), den maksimale dosis overstiger ikke 4,0 mg/kg/dag serumkreatinin overvåges regelmæssigt, mens cyclosporin administreres, og dosis af neoralniveauet er reduceret, når stigningen i skabelsen er større end eller svarer til 25% over patienten og dosis af piskær. Stigningen i kreatinin er generelt reversibel ved rettidig reduktion af dosis af neoral eller dens seponering.

Serumkreatinin og bolle skal evalueres hver 2. uge i løbet af de første 3 måneders terapi og derefter månedligt, hvis patienten er stabil. Hvis serumkreatininet er større end eller lig med 25% over patientens serumkreatinin for forbehandlingsniveau, skal der gentages inden for to uger. Hvis ændringen i serumkreatinin forbliver større end eller lig med 25% over baseline -neoral bør reduceres med 25% til 50%. Hvis serumkreatininet på ethvert tidspunkt øges med større end eller lig med 50% over forbehandlingsniveauet, skal neoral reduceres med 25% til 50%. Neoral bør afbrydes, hvis reversibilitet (inden for 25% af baseline) af serumkreatinin ikke kan opnås efter to doseringsmodifikationer. Det tilrådes at overvåge serumkreatinin efter en stigning i dosis af ikke-steroide antiinflammatoriske lægemiddel og efter påbegyndelse af nye ikke-steroide antiinflammatoriske terapi under neoral behandling.

Blodtryk skal evalueres hver 2. uge i løbet af de første 3 måneders terapi og derefter månedligt, hvis patienten er stabil eller hyppigere, når doseringsjusteringer foretages. Patienter uden en historie med tidligere hypertension før påbegyndelse af behandling med neoral bør have lægemidlet reduceret med 25% til 50%, hvis det konstateres at have vedvarende hypertension. Hvis patienten fortsætter med at være hypertensiv på trods af flere reduktioner af neoral, skal neoral afbrydes. For patienter med behandlet hypertension inden påbegyndelse af neoral terapi skal deres medicin justeres for at kontrollere hypertension, mens de er på neoral. Neoral skal afbrydes, hvis en ændring i hypertensionstyring ikke er effektiv eller acceptabel.

CBC -urinsyrekaliumlipider og magnesium bør også overvåges hver 2. uge i de første 3 måneder af terapien og derefter månedligt, hvis patienten er stabil eller hyppigere, når doseringsjusteringer foretages. Neoral dosering skal reduceres med 25% til 50% for enhver abnormitet af klinisk bekymring.

I kontrollerede forsøg med cyclosporin hos psoriasis -patienter korrelerede cyclosporin -blodkoncentrationer ikke godt med hverken forbedring eller med bivirkninger, såsom nyredysfunktion.

Oplysninger til patienter: Patienter skal rådes om, at enhver ændring af cyclosporinformulering skal foretages forsigtigt og kun under lægeovervågning, fordi det kan resultere i behovet for en ændring i dosering.

Patienter skal informeres om nødvendigheden af ​​gentagne laboratorieundersøgelser, mens de modtager cyclosporin. Patienter bør rådes om de potentielle risici under graviditet og informeres om den øgede risiko for neoplasi. Patienter bør også informeres om risikoen for hypertension og nyredysfunktion.

Patienter skal rådes om, at under behandling med cyclosporinvaccination kan være mindre effektive, og brugen af ​​levende svækkede vacciner bør undgås.

Patienter skal have omhyggelig doseringsinstruktioner. Neoral oral opløsning (cyclosporin oral opløsning USP) modificeret skal fortyndes fortrinsvis med orange eller æblejuice, der er ved stuetemperatur. Kombinationen af ​​neoral oral opløsning (cyclosporin oral opløsning USP) modificeret med mælk kan være usmagelig.

Patienter skal rådes til at tage neoral på en konsekvent tidsplan med hensyn til tid på dagen og forholdet til måltider. Grapefrugt og grapefrugtjuice påvirker metabolismen, hvilket øger blodkoncentrationen af ​​cyclosporin, bør derfor undgås.

Cyclosporin kan påvirke muligheden for at køre og bruge maskiner. Patienter skal rådes til at udvise pleje, når de kører eller bruger maskiner, hvis de oplever neurologiske forstyrrelser, herunder forvirring somnolens eller svimmelhed og diskuterer med deres sundhedsudbyder (se ADVARSELS og Bivirkninger ).

Laboratorium Tests

Hos alle patienter, der er behandlet med cyclosporin -nyre- og leverfunktioner, skal vurderes gentagne gange ved måling af serumkreatinin -bun -serum bilirubin og leverenzymer. Serumlipider Magnesium og kalium bør også overvåges. Cyclosporin -blodkoncentrationer skal rutinemæssigt overvåges hos transplantationspatienter (se Dosering og administration Overvågning af blodkoncentration hos transplantationspatienter ) og med jævne mellemrum overvåges hos reumatoid arthritis -patienter.

Karcinogenese mutagenese og forringelse af fertiliteten

Karcinogenicitetsundersøgelser blev udført hos mandlige og hunrotter og mus. I den 78-ugers musestudieundersøgelse blev der fundet bevis for en statistisk signifikant tendens for lymfocytiske lymfomer hos hunner og forekomsten af ​​hepatocellulære karcinomer i midten af ​​dosis (NULL,03 gange den maksimale anbefalede humane dosis (MRHD) baseret på kropsoverfladeområdet (BSA), overskrider markant kontrolværdien i den 24. Kontrolhastighed i det lave dosisniveau (NULL,006 gange MRHD baseret på BSA).

Cyclosporin har ikke vist sig at være mutagen/genotoksisk i Ames-testen V79-HGPRT-testen Micronucleus-testen hos mus og kinesiske hamstere kromosom-avrationstestene i kinesisk hamster knoglemarv musen dominerende Lethal assay og DNA-reparationstesten i sædceller fra behandlede mus. En nylig undersøgelse, der analyserede søster Chromatid Exchange (SCE) -induktion ved cyclosporin ved anvendelse af humane lymfocytter in vitro, gav indikation af en positiv effekt (dvs. induktion af SCE) ved høje koncentrationer i dette system.

I en fertilitetsundersøgelse hos rotter øgede perinatal dødelighed og nedsat postnatal udvikling af F1 -hvalpe blev observeret ved 15 mg/kg/dag (NULL,2 gange MRHD baseret på BSA). Ingen bivirkninger på fertilitet og reproduktion blev observeret op til 5 mg/kg/dag (NULL,06 gange MRHD baseret på BSA) hos han- og hunrotter.

Distribueret papillomatose i huden blev observeret efter kronisk behandling af hunde med cyclosporin ved 9 gange den humane indledende psoriasis -behandlingsdosis på 2,5 mg/kg, hvor doser udtrykkes på et kropsoverfladeareal. Denne papillomatose viste en spontan regression ved seponering af cyclosporin.

Kan seroquel bruges til søvn

En øget forekomst af malignitet er en anerkendt komplikation af immunsuppression hos modtagere af organtransplantationer og patienter med reumatoid arthritis og psoriasis. De mest almindelige former for neoplasmer er ikke-Hodgkin's lymfom og karcinomer i huden. Risikoen for maligniteter hos cyclosporinmodtagere er højere end i den normale sunde population, men svarer til den hos patienter, der får andre immunsuppressive terapier. Reduktion eller ophør af immunsuppression kan få læsionerne til at regressere.

Hos psoriasis på cyclosporinudvikling af maligniteter, især dem i huden, er rapporteret (se ADVARSELS ). Hud lesions not typical for psoriasis should be biopsied before starting cyclosporine treatment. Patients with malignant or premalignant changes of the skin should be treated with cyclosporine only after appropriate treatment of such lesions og if no other treatment option exists.

Graviditet

Graviditet Exposure Registry

Der er et graviditetseksponeringsregister, der overvåger graviditetsresultater hos kvinder udsat for cyclosporin inklusive neoral under graviditet. Opmuntr kvinder, der tager Neoral under graviditet til at tilmelde sig Transplant Graviditetsregistret International (TPRI) ved at ringe til 1-877-955-8677 eller besøge https://www.transplantpregnancyregistry.org.

Risikooversigt

Tilgængelige data fra offentliggjort litteratur, herunder transplantations graviditetsregister International Observations kohortundersøgelser Case-controled Studies Meta-Analysis Case Series og Case Reports over årtiers brug med cyclosporin i graviditet har ikke identificeret et lægemiddelassocieret risiko for store fødselsdefekter eller abort. Bivirkninger eller fosterresultater inklusive hypertension præeklampsi for tidlig fødsel og lav fødselsvægt øges hos patienter behandlet med cyclosporin. Imidlertid har patienter, der modtager cyclosporin under graviditet, underliggende medicinske tilstande og kan behandles med samtidig medicin, der begrænser fortolkbarheden af ​​disse fund (se Data ).

Embryo-fosterudviklingsundersøgelser (EFD) -undersøgelser hos rotter og kaniner med cyclosporin har vist embryo-fetal-toksicitet ved dosisniveauer under den maksimale anbefalede humane dosis (MRHD) baseret på kropsoverfladeareal (BSA).

Neorals alkoholindhold skal tages i betragtning, når de gives til gravide kvinder (se ADVARSELS Særlige excipienser ).

Den estimerede baggrundsrisiko for store fødselsdefekter og spontanabort for de angivne populationer er ukendt. Alle graviditeter har en baggrundsrisiko for tab af fødselsdefekt eller andre bivirkninger. I den amerikanske generelle befolkning er den estimerede baggrundsrisiko for større fødselsdefekter og spontanabort i klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2% til 4% og 15% til 20%.

Data

Menneskelige data

Tilgængelige data fra National Transplantation Graviditetsregistret (NTPR) inklusive 622 graviditeter i nyrelever og hjertetransplantationsmodtagere, der blev udsat for cyclosporin under graviditet, fandt, at den samlede sats for store fødselsdefekter levende fødselsrater og spontanabort var sammenlignelige med den generelle befolkning. Mødre- og føtal bivirkninger, herunder hastigheden af ​​hypertension -præeklampsi For tidlige fødsler og spædbørn med lav fødselsvægt ser ud til at være forøget hos transplantationsmodtagere behandlet med cyclosporin sammenlignet med den generelle befolkning. Imidlertid har disse patienter underliggende medicinske tilstande, der forvirrer ovenstående fund.

Dyredata

Dyrestudier har vist reproduktiv toksicitet hos rotter og kaniner.

Tre EFD -undersøgelser (to orale og en intravenøs) fås hos rotter. I to EFD -undersøgelser blev gravide rotter oralt indgivet med cyclosporin enten ved doser på 10 17 30 100 og 300 mg/kg/dag eller 4 10 og 25 mg/kg/dag fra drægtighedsdagen (GD) 6 til 15 eller fra GD 7 til 17. Mødretoksicitet karakteriseret ved kliniske dødelighedstegn på toksicitet og nedsat kropsvægtforøgelse blev observeret ved 30 mg/kg/dag og derover. Cyclosporin var embryo- og fetotoksisk som indikeret ved øget embryonisk dødelighed og reduceret føtalvægt sammen med skelethæmmninger hos rotter ved 25 mg/kg/dag og derover. Derudover blev ventrikulær septumdefekt observeret ved 25 mg/kg/dag i fostre. I den første undersøgelse var det orale NO -observerede effektniveau (NOEL) for både dæmninger og fostre 17 mg/kg/dag (NULL,2 gange MRHD baseret på BSA). I den anden orale undersøgelse var NOEL for dæmninger og fostre 10 og 4 mg/kg/dag (NULL,13 og 0,05 gange MRHD baseret på BSA) henholdsvis. I IV EFD -undersøgelsesrotter blev rotter administreret med 3 6 og 12 mg/kg/dag cyclosporin fra GD 7 til 17. Der blev observeret en stigning i postimplantationstab ved 12 mg/kg/dag; Ventrikulær septumdefekt blev observeret ved ≥ 6 mg/kg/dag i fostre. IV Noel for dæmninger og foster var 6 og 3 mg/kg/dag (NULL,08 og 0,04 gange henholdsvis MRHD baseret på BSA) efter IV -administration.

Hos kaniner blev cyclosporin oralt indgivet ved dosisniveauer på 10 30 100 eller 300 mg/kg/dag fra GD 6 til 18. ved 100 mg/kg/dag og derover blev reduktion i kropsvægtforøgelse af dæmninger og ved 300 mg/kg/dag abort. Mødretoksicitet embryo-fetotoksicitet som indikeret ved øget før- og postnatal dødelighed reduceret føtalvægt sammen med knoglerhæmmninger blev observeret ved 100 mg/kg/dag og derover. Noel for dæmninger og fostre var 30 mg/kg/dag (1 gange MRHD baseret på BSA).

I to offentliggjorte forskningsundersøgelser demonstrerede kaniner udsat for cyclosporin i utero (10 mg/kg/dag subkutant) reduceret antal nefroner renal hypertrofi -systemisk hypertension og progressiv nyreinsufficiens op til 35 ugers alder. Disse fund er ikke påvist i andre arter, og deres relevans for mennesker er ukendt.

I en peri- og postnatal udviklingsundersøgelse hos rotter blev gravide rotter oralt indgivet med cyclosporin (5 15 eller 45 mg/kg/dag) fra GD 15 til slutningen af ​​amning. Ved 45 mg/kg/dag (NULL,5 gange MRHD baseret på BSA) øgede før- og postnatal dødelighed af afkom og reduceret kropsvægtforøgelse af overlevende hvalpe blev observeret. Cyclosporin op til 15 mg/kg/dag (NULL,2 gange MRHD baseret på BSA) havde ingen indflydelse på graviditet før og postnatal udvikling af afkom.

Sygeplejerske mødre

Risikooversigt

Cyclosporin og dets metabolitter er til stede i human mælk efter oral og intravenøs administration. Bivirkninger på det ammede spædbarn er ikke rapporteret. Der er ingen data om virkningerne af lægemidlet på mælkeproduktionen. Neorals alkoholindhold skal tages i betragtning, når de gives til ammende kvinder (se ADVARSELS Særlige excipienser ). Lactating women are encouraged to avoid additional alcohol intake during treatment. The developmental og health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother's clinical need for NEORAL og any potential adverse effects on the breastfed infant from NEORAL or from the underlying maternal condition.

Pædiatrisk brug

Selvom der ikke er afsluttet tilstrækkelige og godt kontrollerede undersøgelser hos børn, der er transplantationsmodtagere så unge som et års alder, har modtaget neoral uden usædvanlige bivirkninger. Sikkerheden og effektiviteten af ​​neoral behandling hos børn med juvenil reumatoid arthritis eller psoriasis under 18 år er ikke blevet fastlagt.

Geriatrisk brug

I reumatoid arthritis var kliniske forsøg med cyclosporin 17,5% af patienterne 65 år eller ældre. Disse patienter var mere tilbøjelige til at udvikle systolisk hypertension på terapi og mere tilbøjelige til at vise serumkreatinin stiger ≥ 50% over basislinjen efter 3 til 4 måneders terapi.

Klinisk studies of Neoral in transplant og psoriasis patients did not include a sufficient number of subjects aged 65 og over to determine whether they respond differently from younger subjects. Other reported clinical experiences have not identified differences in response between the elderly og younger patients. In general dose selection for an elderly patient should be cautious usually starting at the low end of the dosing range reflecting the greater frequency of decreased hepatic renal or cardiac function og of concomitant disease or other drug therapy.

Oplysninger om overdosering til neoral

Der er en minimal oplevelse med cyclosporin overdosering. Tvungen emesis og gastrisk skylning kan være af værdi op til 2 timer efter administration af neoral. Forbigående hepatotoksicitet og nefrotoksicitet kan forekomme, som skal løse efter lægemiddeludtræk. Orale doser af cyclosporin op til 10 g (ca. 150 mg/kg) er blevet tolereret med relativt mindre kliniske konsekvenser, såsom opkast døsighed hovedpine takykardi og hos nogle få patienter moderat alvorlig reversibel svækkelse af nyrefunktionen. Imidlertid er der rapporteret om alvorlige symptomer på beruselse efter utilsigtet overdosering af parenteral med cyclosporin hos for tidlige nyfødte. Generelle understøttende foranstaltninger og symptomatisk behandling bør følges i alle tilfælde af overdosering. Cyclosporin er ikke i nogen stor grad dialet i nogen stor grad, og det er heller ikke ryddet godt ved kulhemoperfusion. Den orale dosering, hvor halvdelen af ​​eksperimentelle dyr vurderes at dø, er 31 gange 39 gange og> 54 gange den menneskelige vedligeholdelsesdosis for transplantationspatienter (6 mg/kg; korrektioner baseret på kropsoverfladeareal) hos mus rotter og kaniner.

Kontraindikationer for neoral

Generel

Neoral is contraindicated in patients with a hypersensitivity to cyclosporine or to any of the ingredients of the formulation.

Reumatoid arthritis

Rheumatoid arthritis -patienter med unormal nyrefunktion Ukontrolleret hypertension eller maligniteter bør ikke modtage neoral.

Psoriasis

Psoriasis patients who are treated with Neoral should not receive concomitant PUVA or UVB therapy methotrexate or other immunosuppressive agents coal tar or radiation therapy. Psoriasis patients with abnormal renal function uncontrolled hypertension or malignancies should not receive Neoral.

Klinisk farmakologi for Neoral

Cyclosporin er et potent immunsuppressivt middel, der hos dyr forlænger overlevelsen af ​​allogene transplantationer, der involverer hud nyre lever hjerte bugspytkirtel knoglemarv tyndtarmen og lunge. Cyclosporin er blevet påvist at undertrykke en vis humoral immunitet og i større grad celleformidlede immunreaktioner, såsom allograftafvisning, forsinket overfølsomhedseksperimentel allergisk encephalomyelitis Freunds adjuvans arthritis og transplantation versus værtssygdom hos mange dyrearter for en række organer.

Effektiviteten af ​​cyclosporin er resultatet af specifik og reversibel inhibering af immunkompetente lymfocytter i G0- og G1-fase af cellecyklussen. T-lymfocytter hæmmes fortrinsvis. T-Helper-cellen er hovedmålet, selvom T-undertrykkelsescellen også kan undertrykkes. Cyclosporin inhiberer også lymfokinproduktion og frigivelse inklusive interleukin-2.

Ingen effekter på fagocytisk funktion (ændringer i enzymsekretions kemotaktisk migration af granulocytter makrofagmigrationskarbon clearance in vivo) er blevet påvist hos dyr. Cyclosporin forårsager ikke knoglemarvsundertrykkelse i dyremodeller eller mand.

Farmakokinetik

Den immunsuppressive aktivitet af cyclosporin skyldes primært forældremedicin. Efter oral administrationsabsorption af cyclosporin er ufuldstændig. Omfanget af absorption af cyclosporin er afhængig af den enkelte patient Patientpopulationen og formuleringen. Eliminering af cyclosporin er primært galde med kun 6% af dosis (forældremedicin og metabolitter), der udskilles i urin. Dispositionen af ​​cyclosporin fra blod er generelt bifasisk med en terminal halveringstid på cirka 8,4 timer (område 5 til 18 timer). Efter intravenøs administration er blodklaringen af ​​cyclosporin (assay: HPLC) ca. 5 til 7 ml/min/kg hos voksne modtagere af nyre- eller lever -allografts. Blodcyclosporin -clearance ser ud til at være lidt langsommere hos hjertetransplantationspatienter.

De neorale bløde gelatinkapsler (cyclosporin -kapsler USP) modificeret og neoral oral opløsning (cyclosporin oral opløsning USP) modificeret er bioækvivalent. Neoral oral opløsning fortyndet med appelsinsaft eller æblejuice er bioækvivalent til neoral oral opløsning fortyndet med vand. Effekten af ​​mælk på biotilgængeligheden af ​​cyclosporin, når den administreres som neoral oral opløsning, er ikke blevet evalueret.

Forholdet mellem administreret dosis og eksponering (område under koncentrationen versus tidskurve AUC) er lineært inden for det terapeutiske dosisområde. Intersubject -variationen (samlet% CV) af cyclosporineksponering (AUC), når neoral eller sandimmun administreres, varierer fra ca. 20% til 50% hos nyretransplantationspatienter. Denne intersubjekt variabilitet bidrager til behovet for individualisering af doseringsregimet for optimal terapi (se Dosering og administration ). Intrasubject variability of AUC in renal transplant recipients (%CV) was 9% to 21% for Neoral og 19% to 26% for Sandimmune. In the same studies intrasubject variability of trough concentrations (%CV) was 17% to 30% for Neoral og 16% to 38% for Sandimmune.

Absorption

Neoral has increased bioavailability compared to Sandimmune. The absolute bioavailability of cyclosporine administered as Sandimmune is dependent on the patient population estimated to be less than 10% in liver transplant patients og as great as 89% in some renal transplant patients. The absolute bioavailability of cyclosporine administered as Neoral has not been determined in adults. In studies of renal transplant rheumatoid artritis og psoriasis patients the mean cyclosporine AUC was approximately 20% to 50% greater og the peak blood cyclosporine concentration (Cmax) was approximately 40% to 106% greater following administration of Neoral compared to following administration of Sandimmune. The dose normalized AUC in de novo liver transplant patients administered Neoral 28 days after transplantation was 50% greater og Cmax was 90% greater than in those patients administered Sandimmune. AUC og Cmax are also increased (Neoral relative to Sandimmune) in heart transplant patients but data are very limited. Although the AUC og Cmax values are higher on Neoral relative to Sandimmune the predose trough concentrations (dose-normalized) are similar for the two formulations.

Følgende oral administration af neoral Tiden til topblodcyclosporinkoncentrationer (Tmax) varierede fra 1,5 til 2,0 timer. Administration af mad med neoral mindsker cyclosporin AUC og Cmax. Et måltid med højt fedtindhold (669 kcal 45 gram fedt) forbruges inden for en halv time før neoral administration faldt AUC med 13% og Cmax med 33%. Virkningerne af et fedtfattigt måltid (667 kcal 15 gram fedt) var ens.

Effekten af ​​t-rør afledning af endog Ved absorptionen af ​​cyclosporin fra neoral blev undersøgt hos elleve de novo levertransplantationspatienter. Når patienterne blev administreret neoral med og uden t-rør afledning af galden, blev der observeret meget lille forskel i absorption som målt ved ændringen i maksimalt cyclosporinkoncentrationer fra præ-dosisværdier med T-tube lukket i forhold til når den var åben: 6,9 ± 41% (område 55% til 68%).

Fordeling

Cyclosporin distribueres stort set uden for blodvolumen. Den stabile tilstandsmængde af distribution under intravenøs dosering er rapporteret som 3 til 5 l/kg hos faste organtransplantationsmodtagere. I blod er fordelingen koncentrationsafhængig. Cirka 33% til 47% er i plasma 4% til 9% i lymfocytter 5% til 12% i granulocytter og 41% til 58% i erythrocytter. Ved høje koncentrationer bliver leukocytter og erythrocytters bindingskapacitet mættet. I plasma er ca. 90% bundet til proteiner primært lipoproteiner. Cyclosporin udskilles i human mælk (se FORHOLDSREGLER Sygeplejerske mødre ).

Metabolisme

Cyclosporin metaboliseres i vid udstrækning af cytochrome P-450 3A-enzymsystemet i leveren og i mindre grad i mave-tarmkanalen og nyrerne. Metabolismen af ​​cyclosporin kan ændres ved samtidig administration af en række forskellige midler (se FORHOLDSREGLER Lægemiddelinteraktioner ). At least 25 metabolites have been identified from human endog feces blood og urine. The biological activity of the metabolites og their contributions to toxicity are considerably less than those of the parent compound. The major metabolites (M1 M9 og M4N) result from oxidation at the 1-beta 9-gamma og 4-N-demethylated positions respectively. At steady state following the oral administration of Sandimmune the mean AUCs for blood concentrations of M1 M9 og M4N are about 70% 21% og 7.5% of the AUC for blood cyclosporine concentrations respectively. Based on blood concentration data from stable renal transplant patients (13 patients administered Neoral og Sandimmune in a crossover study) og endog concentration data from de novo liver transplant patients (4 administered Neoral 3 administered Sandimmune) the percentage of dose present as M1 M9 og M4N metabolites is similar when either Neoral or Sandimmune is administered.

Udskillelse

Kun 0,1% af en cyclosporindosis udskilles uændret i urinen. Eliminering er primært galde med kun 6% af dosis (forældremedicin og metabolitter), der udskilles i urinen. Hverken dialyse eller nyresvigt ændrer cyclosporinafstand markant.

Lægemiddelinteraktioner

(Se FORHOLDSREGLER Lægemiddelinteraktioner ) Når diclofenac eller methotrexat blev coadministreret med cyclosporin hos reumatoid arthritis -patienter, blev AUC for diclofenac og methotrexat hver markant forøget (se FORHOLDSREGLER Lægemiddelinteraktioner ). No clinically significant pharmacokinetic interactions occurred between cyclosporine og aspirin ketoprofen piroxicam or indomethacin.

Specifikke populationer

Nyre Impairment

I en undersøgelse udført hos 4 personer med nyresygdom i slutstadiet (kreatinin clearance <5 mL/min) an intravenous infusion of 3.5 mg/kg of cyclosporine over 4 houRs administered at the end of a hemodialysis session resulted in a mean volume of distribution (Vdss) of 3.49 L/kg og systemic clearance (CL) of 0.369 L/hr/kg. This systemic CL (0.369 L/hr/kg) was approximately two thirds of the mean systemic CL (0.56 L/hr/kg) of cyclosporine in historical control subjects with normal renal function. In 5 liver transplant patients the mean clearance of cyclosporine on og off hemodialysis was 463 mL/min og 398 mL/min respectively. Less than 1% of the dose of cyclosporine was recovered in the dialysate.

Leverskrivning i leveren

Cyclosporin metaboliseres i vid udstrækning af leveren. Da alvorlig nedskrivning i leveren kan resultere i signifikant forøget cyclosporineksponeringer, kan doseringen af ​​cyclosporin muligvis reduceres hos disse patienter.

Pædiatrisk population

Farmakokinetiske data fra pædiatriske patienter, der administreres neoral eller sandimmun, er meget begrænsede. Hos 15 nyretransplantationspatienter i alderen 3-16 år var cyclosporin fuldblodafstand efter IV-administration af Sandimmune 10,6 ± 3,7 ml/min/kg (assay: Cyclo-TRAC-specifik RIA). I en undersøgelse af 7 nyretransplantationspatienter i alderen 2 til 16 varierede cyclosporin -clearance fra 9,8 til 15,5 ml/min/kg. Hos 9 levertransplantationspatienter i alderen 0,6 til 5,6 år var clearance 9,3 ± 5,4 ml/min/kg (assay: HPLC).

I den pædiatriske population demonstrerer neoral også en forøget biotilgængelighed sammenlignet med Sandimmune. I 7 Liver de Novo -transplantationspatienter i alderen 1,4 til 10 år var den absolutte biotilgængelighed af neoral 43% (område 30% til 68%) og for Sandimmune i de samme individer var absolut biotilgængelighed 28% (område 17% til 42%).

Geriatrisk befolkning

Sammenligning af enkeltdosisdata fra både normale ældre frivillige (n = 18 middelalder 69 år) og ældre reumatoid arthritispatienter (n = 16 middelalder 68 år) til enkeltdosisdata hos unge voksne frivillige (n = 16 middelalder 26 år) viste ingen signifikant forskel i de farmakokinetiske parametre.

Kliniske forsøg

Reumatoid arthritis

Effektiviteten af ​​Sandimmune og Neoral i behandlingen af ​​svær reumatoid arthritis blev evalueret i 5 kliniske undersøgelser, der involverede i alt 728 cyclosporinbehandlede patienter og 273 placebo -behandlede patienter.

A summary of the results is presented for the responder rates per treatment group with a responder being defined as a patient having completed the trial with a 20% improvement in the tender and the swollen joint count and a 20% improvement in 2 of 4 of investigator global patient global disability and erythrocyte sedimentation rates (ESR) for the Studies 651 and 652 and 3 of 5 of investigator global patient global disability visual analog pain and ESR for Studies 2008 654 og 302.

Undersøgelse 651 tilmeldte 264 patienter med aktiv reumatoid arthritis med mindst 20 involverede led, der havde mislykkedes mindst et større RA -lægemiddel ved anvendelse af en 3: 3: 2 -randomisering til en af ​​de følgende tre grupper: (1) Cyclosporin doserede ved 2,5 til 5 mg/kg/dag (2) methotrexat ved 7,5 til 15 mg/uge eller (3) placering af placering. Behandlingsvarigheden var 24 uger. Den gennemsnitlige cyclosporindosis ved det sidste besøg var 3,1 mg/kg/dag. Se Kurve under.

Undersøgelse 652 tilmeldte 250 patienter med aktiv RA med> 6 aktive smertefulde eller ømme led, der havde mislykkedes mindst et større RA -lægemiddel. Patienter blev randomiseret under anvendelse af en 3: 3: 2 randomisering til 1 af 3 behandlingsarme: (1) 1,5 til 5 mg/kg/dag cyclosporin (2) 2,5 til 5 mg/kg/dag cyclosporin og (3) placebo. Behandlingsvarigheden var 16 uger. Den gennemsnitlige cyclosporindosis til gruppe 2 ved det sidste besøg var 2,92 mg/kg/dag. Se Kurve under.

Undersøgelse 2008 tilmeldte 144 patienter med aktiv RA og> 6 aktive led, der havde mislykkede behandlingskurser for aspirin og guld eller penicillamin. Patienter blev randomiseret til 1 ud af 2 behandlingsgrupper (1) cyclosporin 2,5 til 5 mg/kg/dag med justeringer efter den første måned for at opnå et måltrugniveau og (2) placebo. Behandlingsvarigheden var 24 uger. Den gennemsnitlige cyclosporindosis ved det sidste besøg var 3,63 mg/kg/dag. Se Kurve under.

Undersøgelse 654 enrolled 148 patients who remained with active joint counts of 6 or more despite treatment with maximally tolerated methotrexate doses for at least three months. Patients continued to take their current dose of methotrexate og were rogomized to receive in addition one of the following medications: (1) cyclosporine 2.5 mg/kg/day with dose increases of 0.5 mg/kg/day at weeks 2 og 4 if there was no evidence of toxicity og further increases of 0.5 mg/kg/day at weeks 8 og 16 if a <30% decrease in active joint count occurred without any significant toxicity; dose decreases could be made at any time for toxicity or (2) placebo. Treatment duration was 24 weeks. The mean cyclosporine dose at the last visit was 2.8 mg/kg/day (range: 1.3 to 4.1). See Kurve under.

Undersøgelse 302 enrolled 299 patients with severe active RA 99% of whom were unresponsive or intolerant to at least one prior major RA drug. Patients were rogomized to 1 of 2 treatment groups (1) Neoral og (2) cyclosporine both of which were started at 2.5 mg/kg/day og increased after 4 weeks for inefficacy in increments of 0.5 mg/kg/day to a maximum of 5 mg/kg/day og decreased at any time for toxicity. Treatment duration was 24 weeks. The mean cyclosporine dose at the last visit was 2.91 mg/kg/day (range: 0.72 to 5.17) for Neoral og 3.27 mg/kg/day (range: 0.73 to 5.68) for cyclosporine. See Kurve under.

Patientinformation til neoral

Ingen oplysninger leveret. Se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER afsnit.