Novoseven

Beskrivelse til Novoseven

Novoseven®is rekombinante humane koagulationsfaktor VIIA (RFVIIa) beregnet til fremme af hæmostase ved at aktivere den ekstrinsiske vej for koagulationskaskaden. ¹ Novoseven (Koagulation factor viia recombinant) is a vitamin K -dependent glycoprotein consisting of 406 amino acid residues (MW 50 K Dalton). Novoseven (Koagulation factor viia recombinant) is structurally similar to human plasma-derived Factor VIIa.

Genet for human faktor VII klones og udtrykkes i babyhamster -nyreceller (BHK -celler). Rekombinant FVII udskilles i kulturmediet (indeholdende nyfødt kalveserum) i sin enkeltkædede form og konverteres derefter proteolytisk ved autokatalyse til den aktive to-kædeform RFVIIA under en kromatografisk oprensningsproces. Oprensningsprocessen er blevet vist at fjerne eksogene vira (MULV SV40 POX -virus reovirus Bev IBR -virus). Intet humant serum eller andre proteiner anvendes til produktion eller formulering af Novoseven.

Novoseven leveres som et sterilt hvidt lyofiliseret pulver af RFVIIA i engangshætteglas.

Hvert hætteglas med lyofiliseret lægemiddel indeholder følgende:

Efter rekonstitution med det passende volumen af Sterilt vand til injektion USP (ikke leveret) Hvert hætteglas indeholder cirka 0. 6 mg/ml novoseven (koagulationsfaktor VIIA rekombinant) (svarende til 600 μg/ml). De rekonstituerede hætteglas har en pH på ca. 5. 5 i natriumchlorid (3 mg/ml) calciumchlorid -dihydrat (1. 5 mg/ml) glycylglycin (1. 3 mg/ml) polysorbat 80 (0. 1 mg/ml) og mandnitol (30 mg/ml).

Det rekonstituerede produkt er en klar farveløs opløsning, der ikke indeholder konserveringsmidler. Novoseven (koagulationsfaktor viia rekombinant) indeholder spormængder proteiner afledt af fremstillings- og oprensningsprocesserne såsom mus IgG (maksimalt 1. 2 ng/mg) bovint IgG (maksimalt 30 ng/mg) og protein fra BHK-celler og medier (maksimalt 19 NG/MG).

Referencer

1. Roberts H. R .: Tanker om virkningsmekanismen for FVIIA 2. symposium om nye aspekter af hæmofili -behandling København Danmark 1991 PGS. 153-156.

Bruger til Novoseven

Novoseven (Koagulation factor viia (recombinant)) is indicated for:

• Behandling af blødende episoder hos hæmofili A- eller B -patienter med hæmmere til faktor VIII eller faktor IX og hos patienter med erhvervet hæmofili
• Forebyggelse af blødning i kirurgiske interventioner eller invasive procedurer hos hæmofili A- eller B -patienter med hæmmere til faktor VIII eller faktor IX og hos patienter med erhvervet hæmofili
• Behandling af blødende episoder hos patienter med medfødt FVII -mangel
• Forebyggelse af blødning i kirurgiske interventioner eller invasive procedurer hos patienter med medfødt FVII -mangel

Novoseven (Koagulation factor viia (recombinant)) should be administered to Patienter only under the supervision of a physician experienced in the treatment of bleeding disorders.

Dosering til Novoseven

Dosering

Novoseven (Koagulation factor viia (recombinant)) is intended for intravenous bolus administration only. Evaluation of hemostasis should be used to determine the effectiveness of Novoseven (Koagulation factor viia (recombinant)) og to provide a basis for modification of the Novoseven (Koagulation factor viia (recombinant)) treatment schedule; Koagulation parameters do not necessarily correlate with or predict the effectiveness of Novoseven (Koagulation factor viia (recombinant)) .

Hæmofili A- eller B -patienter med hæmmere

Til blødningsepisoder Den anbefalede dosis af Novoseven (koagulationsfaktor VIIA (rekombinant)) til hæmofili A- eller B -patienter med hæmmere er 90 μg/kg givet hver anden time ved bolus -infusion, indtil hæmostase opnås, eller indtil behandlingen er blevet vurderet til at være utilstrækkelig. Doser mellem 35 og 120 μg/kg er blevet anvendt med succes i kliniske forsøg med hæmofili A- eller B -patienter med hæmmere, og både dosis- og administrationsintervallet kan justeres baseret på sværhedsgraden af ​​blødningen og graden af ​​hæmostase opnået ¹³ . Den minimale effektive dosis er ikke fastlagt. For patienter, der blev behandlet for led- eller muskelblødning, blev der nået en beslutning om resultatet for et flertal af patienterne inden for otte doser, skønt der var krævet flere doser for alvorlige blødninger. Et flertal af patienterne, der rapporterede bivirkninger, modtog mere end tolv doser.

Post-hemostatisk dosering : Den passende varighed af post-hemostatisk dosering er ikke undersøgt. For alvorlige blødning bør dosering fortsætte med 3-6 timers intervaller, efter at hæmostase er opnået for at opretholde det hæmostatiske stik. De biologiske og kliniske virkninger af langvarige forhøjede niveauer af faktor VIIA er ikke undersøgt; Derfor bør varigheden af ​​post-hemostatisk dosering minimeres, og patienter skal overvåges passende af en læge, der opleves i behandlingen af ​​hæmofili i denne periode.

Til kirurgiske indgreb En indledende dosis på 90 μg pr. Kg kropsvægt bør gives umiddelbart før interventionen og gentages med 2-timers intervaller i operationen. For mindre kirurgi efter kirurgisk dosering ved bolusinfusion bør der forekomme med 2 timers intervaller i de første 48 timer og derefter med 2- til 6-timers intervaller, indtil heling er forekommet. Ved større kirurgi efter kirurgisk dosering ved bolusinfusion bør der forekomme med 2 timers intervaller i 5 dage efterfulgt af 4 timers intervaller, indtil heling er forekommet. Yderligere bolusdoser skal administreres om nødvendigt.

Medfødt faktor VII -mangel

Det anbefalede dosisområde til behandling af blødningsepisoder eller til forebyggelse af blødning i kirurgiske interventioner eller invasive procedurer i medfødt faktor VII-mangelfulde patienter er 15-30 μg pr. Kg kropsvægt hver 4-6 time, indtil hæmostase er opnået. Effektiv behandling er opnået med doser så lave som 10 μg/kg. Dosis og hyppighed af injektioner skal justeres til hver enkelt person. Den minimale effektive dosis er ikke bestemt.

Erhvervet hæmofili

Det anbefalede dosisområde til behandling af patienter med erhvervet hæmofili er 70-90 μg/kg gentaget hver 2-3 time, indtil hæmostase er opnået. Den minimale effektive dosis i erhvervet hæmofili er ikke bestemt. Størstedelen af ​​de effektive resultater blev observeret med behandling i det anbefalede dosisområde. Det største antal behandlinger med en enkelt dosis var 90 μg/kg; af de 15 behandlede 10 (67%) var effektive og 2 (13%) var delvist effektive.

Rekonstitution

Rekonstitution should be performed using the following procedures:

1. Brug altid aseptisk teknik.
2. Medbring Novoseven (koagulationsfaktor VIIA (rekombinant)) (hvidt lyofiliseret pulver) og det specificerede volumen af ​​sterilt vand til injektion USP (fortyndingsmiddel) til stuetemperatur, men ikke over 37 ° C (98. 6 ° F).
   Den specificerede mængde fortyndingsmiddel, der svarer til mængden af ​​Novoseven (koagulationsfaktor VIIA (rekombinant)) er som følger:
   
   1. 2 mg (1200 μg) hætteglas 2. 2 ml Sterilt vand til injektion USP
   2. 4 mg (2400 μg) hætteglas 4. 3 ml Sterilt vand til injektion USP
   4. 8 mg (4800 μg) hætteglas 8. 5 ml Sterilt vand til injektion USP
   Efter rekonstitution med den specificerede mængde fortyndingsmiddel indeholder hvert hætteglas ca. 0. 6 mg/ml novoseven (koagulationsfaktor VIIA (rekombinant)) (600 μg/ml).
3. Remove caps from the NovoSeven (coagulation factor viia (recombinant)) vials to expose the central portion of the rubber stopper. Rens gummipropperne med en alkoholpind og lad det tørre inden brug.
5. Indsæt sprøjten på sprøjten i det sterile vand til injektionshætteglas. Injicerer luft i hætteglasset og trækker den mængde, der kræves til rekonstitution.
6. Indsæt sprøjtenålen indeholdende fortyndingsmidlet i Novoseven (koagulationsfaktor VIIA (rekombinant)) hætteglas gennem midten af ​​gummipropen, der sigter mod nålen mod siden, så strømmen af ​​væske løber ned ad hætteglasset (novoseven (koagulationsfaktor VIIA (rekombinant)) Vial indeholder ikke en ledning). Injicér ikke fortyndingsmidlet direkte på Novoseven (koagulationsfaktor viia (rekombinant)) pulver.
7. Svirl forsigtigt hætteglasset, indtil alt materiale er opløst. Den rekonstituerede opløsning er en klar farveløs opløsning, der kan bruges op til 3 timer efter rekonstitution.

Administration

Administration should take place within 3 hours after reconstitution. Any unused solution should be discarded. Do not store reconstituted Novoseven (Koagulation factor viia (recombinant)) in syringes. Novoseven (Koagulation factor viia (recombinant)) is intended for intravenous bolus injection only og should not be mixed with infusion solutions. As with all parenteral drug products reconstituted Novoseven (Koagulation factor viia (recombinant)) should be inspected visually for particulate matter og discoloration prior to administration. Do not use if particulate matter or discoloration is observed. Administration should be performed using the following procedures:

1. Brug altid aseptisk teknik.
3. Indsæt nålen i hætteglasset med rekonstitueret Novoseven (koagulationsfaktor VIIA (rekombinant)). Injicerer luft i hætteglasset og trækker derefter den passende mængde rekonstitueret novoseven (koagulationsfaktor viia (rekombinant)) i sprøjten.
4. Fjern og kasser nålen fra sprøjten; Fastgør en passende intravenøs injektionsnål og administrer som en langsom bolusinjektion over 2 til 5 minutter afhængigt af den indgivne dosis.
5. Kasser enhver ubrugt rekonstitueret Novoseven (koagulationsfaktor viia (rekombinant)) efter 3 timer.

Hvor leveret

Novoseven koagulationsfaktor VIIA (rekombinant) leveres som et hvidt lyofiliseret pulver i engangshætteglas en hætteglas pr. Karton. Hætteglassene er lavet af klasse I type I hydrolytisk neutralt hvidt glas lukket med en latexfri bromobutylgummipop og forseglet med en aluminiumshætte. Hætteglassene er udstyret med en snap-off polypropylenhætte. Mængden af ​​RFVIIA i milligram og i mikrogram er angivet på etiketten som følger:

1. 2 mg ad vej (1200 μg/forsøg) NDC 0169-7060-01
2. 4 mg ad vej (2400 μg/forsøg) NDC 0169-7061-01
4. 8 mg ad vej (4800 μg/forsøg) NDC 0169-7062-01

Opbevaring

Før rekonstitutionen skal du køles (2 - 8 ° C / 36 - 46 ° F). Undgå eksponering for direkte sollys.

Brug ikke forbi udløbsdatoen.

Efter rekonstitution kan Novoseven (koagulationsfaktor VIIA (rekombinant) opbevares enten ved stuetemperatur eller køles i op til 3 timer. Frys ikke rekonstitueret Novoseven (koagulationsfaktor VIIA (rekombinant)) eller opbevar den i sprøjter.

Referencer

13. Hedner U.: Dosering og overvågning af Novoseven (koagulationsfaktor VIIA (rekombinant)) ® behandling Hæmostase 1996; 26 (Suppl 1): 102-108.

Udstedelsesdato: 13. oktober 2006. For informationskontakt: Novo Nordisk Inc. 100 College Road West Princeton NJ 08540 USA. 1-877-Novo-777. Fremstillet af: Novo Nordisk A/S 2880 Bagsvaerd Danmark. FDA -revisionsdato: N/A

Bivirkninger for Novoseven

De mest alvorlige bivirkninger, der er observeret hos patienter, der får Novoseven (koagulationsfaktor VIIA (rekombinant)) er trombotiske begivenheder, men omfanget af risikoen for trombotiske bivirkninger efter behandling med Novoseven (koagulationsfaktor VIIA (rekombinant)) hos personer med hæmofili og inhibitorer anses for at være lav. (Se Advarsler )

De mest almindelige bivirkninger, der er observeret i kliniske studier for alle mærket indikationer af Novoseven (koagulationsfaktor VIIA (rekombinant)) er pyrexia blødning af injektionsstedets reaktion Arthralgia Hovedpine Hypertension Hypotension kvalme, der opkastede smerterødem og udslæt.

De følgende afsnit beskriver den bivirkningsprofil, der blev observeret under kliniske studier for hver af de mærkede indikationer. Da kliniske undersøgelser udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddelprodukt, ikke direkte med hastigheder i kliniske forsøg med et andet lægemiddel og afspejler muligvis ikke hastigheder, der er observeret i praksis.

Hæmofili A- eller B -patienter med hæmmere

Nedenstående tabel viser bivirkninger, der blev rapporteret i ≥ 2% af de 298 patienter med hæmofili A eller B med hæmmere, der blev behandlet med Novoseven (koagulationsfaktor VIIA (rekombinant)) i 1 939 blødende episoder. De anførte begivenheder betragtes som i det mindste muligvis beslægtede eller af ukendt forhold til Novoseven (koagulationsfaktor viia (rekombinant)) administration.

Tilfældes which were rapporteret in 1% of Patienter og were considered to be at least possibly or of unknown relationship to Novoseven (Koagulation factor viia (recombinant)) administration were: allergic reaction Artrose Bradycardia koagulationsforstyrrelse DIC -ødemfibrinolyse øgede hovedpine Hypotension Injektionsstedets reaktion Smerter Pneumonia Prothrombin reducerede kløe -purpura udslæt nyrefunktion unormal terapeutisk respons faldt og opkast.

Alvorlige bivirkninger, der sandsynligvis var eller muligvis beslægtede, eller hvor forholdet til Novoseven (koagulationsfaktor VIIA (rekombinant)) ikke blev specificeret hos 14 af de 298 patienter (NULL,7%). Seks af de 14 patienter døde af følgende forhold: forværring af Kronisk nyresvigt Anæstesi -komplikationer under proktoskopi -nyresvigt, der komplicerer en retroperitoneal blødning, brudt abscess, der førte til sepsis og dic lungebetændelse og milt hæmatom og GI blødning. Thrombosis blev rapporteret hos to af de 298 patienter med hæmofili.

Kirurgiske undersøgelser

I undersøgelse C oplevede seks patienter alvorlige bivirkninger: To af disse patienter havde begivenheder, der sandsynligvis blev betragtet som eller muligvis relateret til studiemedicin (akut postoperativ hemarthrosis intern jugulær trombose). Der opstod ingen dødsfald under undersøgelsen.

I undersøgelse D syv af 24 patienter havde alvorlige bivirkninger (4 til bolusinjektion 3 til kontinuerlig infusion). Der var 4 alvorlige bivirkninger, der sandsynligvis blev betragtet som relateret til RFVIIA -behandling (2 begivenheder med nedsat terapeutisk respons i hver behandlingsarm). Der opstod ingen dødsfald i undersøgelsesperioden.

Medfødt faktor VII -mangel

Data indsamlet fra programmerne med medfølende/nødbrug Den offentliggjorte litteratur En farmakokinetikundersøgelse og HTRS -registreringsdatabasen viste, at mindst 75 patienter med faktor VII -mangel havde modtaget Novoseven (koagulationsfaktor VIIA (rekombinant) - 70 patienter til 124 blødning af episoderskirurgier eller profylaksimen; 5 patienter i farmakokinetikforsøget.

I programmerne med medfølende/nødbrug blev 28 bivirkninger hos 13 patienter og 10 alvorlige bivirkninger hos 9 patienter rapporteret. Ikke-seriøse bivirkninger i programmerne med medfølende/nødbrug var enkelthændelser hos en patient undtagen for feber (3 patienter) intrakraniel blødning (3 patienter) og smerter (2 forsøgspersoner). Den mest almindelige alvorlige bivirkning i de medfølende/nødprogrammer var alvorlig blødning hos kritisk syge patienter. Alle ni patienter med alvorlige bivirkninger døde. En bivirkning (lokaliseret phlebitis) blev rapporteret i litteraturen. Der blev ikke rapporteret om bivirkninger i farmakokinetikrapporterne eller for HTRS -registreringsdatabasen. Der blev ikke rapporteret om tromboemboliske komplikationer for de 75 patienter inkluderet her. Isolerede tilfælde af faktor VII -mangelfulde patienter, der udvikler antistoffer mod faktor VII, blev rapporteret efter behandling med Novoseven (koagulationsfaktor VIIA (rekombinant)). Disse patienter var tidligere blevet behandlet med humant plasma og/eller plasma-afledt faktor VII. I nogle tilfælde viste antistofferne hæmmende virkning In vitro .

Erhvervet hæmofili

Data indsamlet fra fire medfølende brugsprogrammer HTRS -registreringsdatabasen og den offentliggjorte litteratur viste, at 139 patienter med erhvervet hæmofili modtog Novoseven (koagulationsfaktor VIIA (rekombinant)) til 204 blødende episoder operationer og traumatiske skader.

Af disse 139 patienter oplevede 10 12 alvorlige bivirkninger, der var af mulige sandsynlige eller ukendte forhold til behandling med Novoseven (koagulationsfaktor VIIA (rekombinant)). Trombotiske alvorlige bivirkninger omfattede cerebral infarkt cerebral iskæmi angina pectoris myokardieinfarkt lungeemboli og dyb venetrombose. Yderligere alvorlige bivirkninger omfattede chok og subdural hæmatom.

Data indsamlet for dødelighed i de medfølende brugsprogrammer HTRS -registreringsdatabasen og publikationerne, der spænder over en 10 -årig periode, var samlet 32/139 (23%). Dødsfald på grund af blødning var 10 kardiovaskulær svigt 4 neoplasia 4 ukendt forårsager 4 respirationsfejl 3 thrombotiske begivenheder 2 sepsis 2 arytmi 2 og trauma 1.

Oplevelse af postmarketing

Følgende bivirkninger efter markedsføring rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse; Derfor er det ikke muligt at estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til eksponering.

The following additional adverse events were reported following the use of NovoSeven (coagulation factor viia (recombinant)) in both labeled indications and unlabeled indications that included individuals with situational coagulopathy and without known coagulopathy: high D-dimer levels and consumptive coagulopathy thromboembolic events including myocardial infarction myocardial ischemia cerebral infarction and/or Ischæmi thrombophlebitis arteriel trombose dyb venetrombose og relaterede lungeemboli og isolerede tilfælde af overfølsomhedsreaktioner, herunder anafylaktiske reaktioner. (Se Advarsler og FORHOLDSREGLER )

Evaluering og fortolkning af disse postmarkedsføringsbegivenheder er forvirret af underliggende diagnoser samtidige medicin, der er eksisterende forhold og iboende begrænsninger af passiv overvågning. Der er ikke etableret et årsagsforhold til ovenstående begivenheder.

Yderligere data om den bivirkningsprofil generelt og om hyppigheden af ​​trombotiske begivenheder i særdeleshed indsamles gennem et overvågningsprogram efter markedet. Hemophilia and Thrombosis Research Society (HTRS) Registry Surveillance Program er designet til at indsamle data om alle anvendelser af Novoseven (koagulationsfaktor VIIA (rekombinant)) for at udvide erfaringen med hensyn til brugen af ​​Novoseven (koagulationsfaktor VIIA (rekombinant)). ¹² Alle ordinerere kan få information om bidrag fra patientdata til dette program ved at ringe til 1-877-362-7355.

Lægemiddelinteraktioner for Novoseven

Risikoen for en potentiel interaktion mellem Novoseven (koagulationsfaktor VIIA (rekombinant)) og koagulationsfaktorkoncentrater er ikke blevet evalueret tilstrækkeligt i prækliniske eller kliniske studier. Samtidig anvendelse af aktiveret protrombinkompleks koncentrater eller protrombinkompleks koncentrater bør undgås.

Selvom den specifikke lægemiddelinteraktion ikke blev undersøgt i et klinisk forsøg, har der været mere end 50 episoder med samtidig brug af antifibrinolytisk terapi ( Dvs. Tranexaminsyreaminokaprosyre) og Novoseven (koagulationsfaktor VIIA (rekombinant)).

Novoseven (Koagulation factor viia (recombinant)) should not be mixed with infusion solutions until clinical data are available to direct this use.

Advarsler for Novoseven

Omfanget af risikoen for trombotiske bivirkninger efter behandling med Novoseven (koagulationsfaktor VIIA (rekombinant)) hos patienter med hæmofili og hæmmere er ikke kendt, men anses for at være lav. Patienter med formidlet intravaskulær koagulation (DIC) avancerede aterosklerotisk sygdom knuseskade septikæmi eller samtidig behandling med APCC'er/PCC'er (aktiveret eller ikke -aktiverede protrombinkompleks koncentrater) kan have en øget risiko for at udvikle thrombotiske hændelser på grund af cirkulerende TF eller prisposing coagulopathy. (Se Bivirkninger og Lægemiddelinteraktioner )

Omfanget af risikoen for arteriel og venøs tromboemboliske bivirkning efter behandling med Novoseven (koagulationsfaktor VIIA (rekombinant)) hos patienter uden hæmofili er heller ikke kendt. En klinisk undersøgelse hos ældre ikke-hemofili intracerebrale blødningspatienter indikerede en potentiel øget risiko for arteriel tromboemboliske bivirkning med brug af novoseven (koagulationsfaktor VIIA (rekombinant) inklusive myokardisk iskæmi myokardieinfarkt cerebral ischemia og/eller infært. ¹¹

Hydrocod Aceta 5 325 mg Tab Mal

Forholdsregler for Novoseven

Generel

Patienter, der modtager Novoseven (koagulationsfaktor VIIA (rekombinant)), skal overvåges, hvis de udvikler tegn eller symptomer på aktivering af koagulationssystemet eller trombose. Når der er laboratoriebekræftelse af intravaskulær koagulation eller tilstedeværelse af klinisk trombose, skal RFVIIa -doseringen reduceres, eller behandlingen stoppes afhængigt af patientens symptomer.

På grund af begrænsede kliniske studier, der klart adresserer virkningen af ​​post-hemostatiske doseringsforholdsregler, skal der udøves, når Novoseven bruges til langvarig dosering. (Se Dosering og administration ) Faktor VII -mangelfulde patienter skal overvåges for protrombintid og faktor VII koagulantaktivitet før og efter administration af Novoseven (koagulationsfaktor VIIA (rekombinant)). Hvis faktoren VIIA -aktiviteten ikke når det forventede niveau, eller protrombin -tiden ikke korrigeres, eller blødning ikke kontrolleres efter behandling med de anbefalede doser, kan antistofdannelse mistænkes, og analyse for antistoffer skal udføres.

Laboratorieundersøgelser

Laboratoriekoagulationsparametre kan anvendes som et supplement til den kliniske evaluering af hæmostase til overvågning af effektiviteten og behandlingsplanen for Novoseven (koagulationsfaktor VIIA (rekombinant)), skønt disse parametre ikke har vist nogen direkte korrelation til opnåelse af hæmostase. Assays of Prothrombin Time (PT) Aktiveret delvis thromboplastin -tid (APTT) og plasma FVII -koagulationsaktivitet (FVII: C) kan give forskellige resultater med forskellige reagenser. Behandling med Novoseven (koagulationsfaktor viia (rekombinant)) har vist sig at producere følgende egenskaber:

Pt : Som vist nedenfor hos patienter med hæmofili A/B med hæmmere, PT forkortede til ca. et 7-sekunders plateau på et FVII: C-niveau på ca. 5 U/ml. For FVII: C -niveauer> 5 U/ml er der ingen yderligere ændring i Pt.

aptt : Mens administration af Novoseven (koagulationsfaktor VIIA (rekombinant) forkorter den langvarige APTT i hæmofili A/B -patienter med inhibitorer normalisering er normalt ikke blevet observeret i doser, der er vist at inducere klinisk forbedring. Data indikerer, at klinisk forbedring var forbundet med en forkortelse af APTT på 15 til 20 sekunder.

Fviia: c : FVIIA: C -niveauer blev målt to timer efter Novoseven (koagulationsfaktor VIIA (rekombinant)) administration af 35 μg/kg og 90 μg/kg efter to dages dosering med to timers intervaller. Gennemsnitlige steady tilstandsniveauer var henholdsvis 11 og 28 U/ml for de to dosisniveauer.

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

To mutagenicitetsundersøgelser har ikke givet nogen indikation af kræftfremkaldende potentiale for Novoseven (koagulationsfaktor VIIA (rekombinant)). Den clastogene aktivitet af Novoseven (koagulationsfaktor VIIA (rekombinant)) blev evalueret i begge In vitro undersøgelser ( i e. dyrkede humane lymfocytter) og forgæves undersøgelser ( Dvs. Mus Micronucleus -test). Ingen af ​​disse undersøgelser indikerede klastogen aktivitet af Novoseven (koagulationsfaktor VIIA (rekombinant)). Andre genmutationsundersøgelser er ikke blevet udført med Novoseven (koagulationsfaktor VIIA (rekombinant)) ( e. g. Ames test). Ingen kroniske kræftfremkaldende undersøgelser er blevet udført med Novoseven (koagulationsfaktor VIIA (rekombinant)).

En reproduktiv undersøgelse hos mandlige og kvindelige rotter i dosisniveauer op til 3. 0 mg/kg/dag havde ingen indflydelse på parringsydelsesfrugtbarhed eller kuldegenskaber.

Graviditet

Graviditet Category C. Treatment of rats og rabbits with Novoseven (Koagulation factor viia (recombinant)) in reproduction studies has been associated with mortality at doses up to 6 mg/kg og 5 mg/kg. At 6mg/kg in rats the abortion rate was 0 out of 25 litters; in rabbits at 5 mg/kg the abortion rate was 2 out of 25 litters. Twenty-three out of 25 female rats given 6 mg/kg of Novoseven (Koagulation factor viia (recombinant)) gave birth successfully however two of the 23 litters died during the early period of lactation. No evidence of teratogenicity was observed after dosing with Novoseven (Koagulation factor viia (recombinant)) . There are no adequate og well-controlled studies in pregnant women. Novoseven (Koagulation factor viia (recombinant)) should be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the fetus.

Arbejde og levering

Novoseven (Koagulation factor viia (recombinant)) was administered to a FVII deficient patient (25 years of age 66 kg) during a vaginal delivery (36 μg/kg) og during a tubal ligation (90 μg/kg). No adverse reactions were rapporteret during labor vaginal delivery or the tubal ligation.

Sygeplejerske mødre

Det vides ikke, om Novoseven (koagulationsfaktor viia (rekombinant)) udskilles i human mælk. Fordi mange lægemidler udskilles i human mælk, og på grund af potentialet for alvorlige bivirkninger hos sygeplejebørn bør der træffes en beslutning om at afbryde sygepleje eller til at afbryde stoffet under hensyntagen til betydningen af ​​stoffet for moderen.

Pædiatrisk brug

Sikkerheden og effektiviteten af ​​Novoseven (koagulationsfaktor VIIA (rekombinant)) var ikke bestemt til at være forskellig i forskellige aldersgrupper fra spædbørn til unge (0 til 16 år). Kliniske forsøg blev udført med dosering bestemt i henhold til kropsvægt og ikke efter alder.

Geriatrisk brug

Kliniske studier i hæmofili tilmeldte sig ikke geriatriske patienter.

Referencer

11. Mayer S. A. et al. : Rekombinant aktiveret faktor VII til akut intracerebral blødning New England Journal of Medicine 2005; 352: 777-785.

12. Parameswaran R. et al. : Dosiseffekt og effektivitet af RFVIIA i behandlingen af ​​hæmofili -patienter med hæmmere: Analyse fra Hemophilia and Thrombosis Research Society Registry Registry Haemophilia 2005; 11: 100-106.

Overdoseringsoplysninger til Novoseven

Dosisbegrænsende toksiciteter af Novoseven (koagulationsfaktor VIIA (rekombinant)) koagulationsfaktor VIIA (rekombinant) er ikke undersøgt i kliniske forsøg. Følgende er eksempler på utilsigtet overdosis. En hæmofili B -patient (16 år gammel 68 kg) modtog en enkelt dosis på 352 μg/kg og en hæmofili, en patient (2 år gammel 14. 6 kg) modtog doser fra 246 μg/kg til 986 μg/kg på fem på hinanden følgende dage. Der var ingen rapporterede komplikationer i begge tilfælde. En nyfødt kvinde med medfødt faktor VII -mangel blev administreret en overdosis af RFVIIa (enkelt dosis: 800 μg/kg). Efter yderligere administration af RFVIIa og forskellige plasmaprodukter blev antistoffer mod RFVIIa påvist, men der blev ikke rapporteret om nogen trombotiske komplikationer. En faktor VII-mangelfuld han (83 år 111 år gammel. 1 kg) modtog to doser på 324 μg/kg (10-20 gange den anbefalede dosis) og oplevede en trombotisk begivenhed (occipital slagtilfælde). Den anbefalede dosisplan bør ikke med vilje øges, selv i tilfælde af manglende virkning på grund af fraværet af information om den yderligere risiko, der kan opstå.

Kontraindikationer for Novoseven

Novoseven koagulationsfaktor VIIA (rekombinant) bør ikke administreres til patienter med kendt overfølsomhed over for Novoseven (koagulationsfaktor VIIA (rekombinant)) eller nogen af ​​komponenterne i Novoseven (koagulationsfaktor VIIA (rekombinant)). Novoseven (koagulationsfaktor VIIA (rekombinant)) er kontraindiceret hos patienter med kendt overfølsomhed over for mushamster eller bovine proteiner.

Klinisk farmakologi for Novoseven

Farmakodynamik

Novoseven (Koagulation factor viia (recombinant)) is recombinant Factor VIIa og when complexed with tissue factor can activate Koagulation Factor X to Factor Xa as well as Koagulation Factor IX to Factor IXa. Factor Xa in complex with other factors then converts prothrombin to thrombin which leads to the formation of a hemostatic plug by converting fibrinogen to fibrin og thereby inducing local hemostasis. This process may also occur on the surface of activated platelets.

Effekten af ​​Novoseven (koagulationsfaktor VIIA (rekombinant)) på koagulation hos patienter med eller uden hæmofili er blevet vurderet i forskellige modelsystemer. I en In vitro Model af vævsfaktorinitieret blodkoagulation (figur A) ² Tilsætningen af ​​Novoseven (koagulationsfaktor VIIA (rekombinant) øgede både hastigheden og niveauet af thrombingenerering i normal og hæmofili et blod med en virkning vist ved Novoseven (koagulationsfaktor VIIA (rekombinant) koncentrationer så lavt som 10 nm. I denne model blev frisk humant blod behandlet med majs trypsininhibitor (CTI) for at blokere kontaktvejen for blodkoagulation. Vævsfaktor (TF) blev tilsat for at indlede koagulation i nærvær og fravær af Novoseven (koagulationsfaktor VIIA (rekombinant)) for begge typer blod.

I en separat model og i tråd med tidligere rapporter ³ Escalering af doser af Novoseven (koagulationsfaktor VIIA (rekombinant)) i hæmofili-plasma demonstrerer en dosisafhængig stigning i thrombingenerering (figur B). I denne model blev blodplades rig normal og hæmofili plasma justeret med autologt plasma til 200 000 blodplader/μl. Koagulation blev initieret ved tilsætning af vævsfaktor og CACL2. Trombingenerering blev målt i nærvær af et thrombinsubstrat og forskellige tilsatte koncentrationer af RFVIIa.

Figur a

Figur b

TF-initieret koagulation af normal og hæmofili en blodplade rig plasma i nærvær af RFVIIa.

Farmakokinetik

Hæmofili A eller B

Enkeltdosis farmakokinetik af Novoseven (koagulationsfaktor VIIA (rekombinant)) (NULL,5 35 og 70 μg/kg) udviste dosisproportional opførsel hos 15 individer med hæmofili A eller B. ⁴ Faktor VII-koagulationsaktiviteter blev målt i plasma trukket før og i en 24-timers periode efter Novoseven (koagulationsfaktor VIIA (rekombinant)) administration. Den median tilsyneladende distributionsvolumen i stabil tilstand var 103 ml/kg (område 78-139). Median clearance var 33 ml/kg/t (område 27-49). Medianopholdstiden var 3,0 timer (område 2,4-3,3) og T1/2 var 2,3 timer (interval 1,7-2,7). Medianen forgæves Plasmagendannelse var 44% (30-71%).

Medfødt faktor VII -mangel

Enkelt dosis farmakokinetik af Novoseven (koagulationsfaktor VIIA (rekombinant)) i medfødt faktor VII-mangel ved doser på 15 og 30 μg pr. Kg kropsvægt viste ingen signifikant forskel mellem de to doser, der blev anvendt med hensyn til dosis-uafhængige parametre: total body-clearance (NULL,8-79,1 ml/hr x kg) volumen af ​​fordeling af stablerne (2800) ml/kg) gennemsnitlig opholdstid (NULL,75-3,80 timer) og halveringstid (NULL,82-3,11 timer). Gennemsnittet forgæves Plasmagendannelse var ca. 20%(18. 9%-22. 2%).

Den normale faktor VII -plasmakoncentration er 0. 5 μg/ml. Faktor VII-niveauer på 15-25% (NULL,075-0,125 μg/ml) er generelt tilstrækkelige til at opnå normal hæmostase. ⁵ En 70 kg individ med FVII -mangel (plasmavolumen på ca. 3000 ml) ville således kræve 3,2 - 5,4 μg/kg Novoseven (koagulationsfaktor VIIA (rekombinant)) for at sikre hæmostase, hvis man antager 100% bedring. Da den gennemsnitlige plasmagendannelse for Novoseven (koagulationsfaktor VIIA (rekombinant)) er 20% for FVII-mangelfulde patienter, ville en novoseven (koagulationsfaktor VIIA (rekombinant)) dosisområde på 16-27 μg/kg være påkrævet for at opnå tilstrækkelige FVII-plasma-niveauer til hemostase.

Kliniske studier

Der er ikke udført nogen direkte sammenligninger med andre koagulationsprodukter, derfor kan der ikke foretages konklusioner vedrørende den komparative sikkerhed eller effektivitet.

Hæmofili A eller B with Inhibitors to Factor VIII or Factor IX

Åben protokolbrug

Det største antal patienter, der modtog Novoseven (koagulationsfaktor VIIA (rekombinant)) i undersøgelsesfasen af ​​produktudviklingen, var i en åben protokolundersøgelse (undersøgelse A) ⁶⁷⁸ Det begyndte tilmelding i 1988 kort efter afslutningen af ​​den farmakokinetiske undersøgelse. Disse patienter inkluderede personer med hæmofili -typer A eller B (med eller uden hæmmere) personer med erhvervede hæmmere til faktor VIII eller faktor IX og et par FVII -mangelfulde patienter. De kliniske situationer var forskellige og inkluderede muskel/leddødning af slimhindeledning af kirurgisk profylakse intracerebrale blødninger og andre nye situationer. Dosisplaner blev foreslået af Novo Nordisk, men de var underlagt efterforskerens mulighed. Kliniske resultater blev ikke rapporteret på en standardiseret måde. Derfor er de kliniske data fra undersøgelse A problematiske til evaluering af produktets sikkerhed og effektivitet ved hjælp af statistiske metoder.

Doseringsundersøgelse

Et dobbeltblind randomiseret sammenligningstest (undersøgelse B) ⁹ af to dosisniveauer af Novoseven (koagulationsfaktor VIIA (rekombinant)) i behandlingen af ​​ledmuskel og slimhindens blødning blev udført hos hæmofili A- og B -patienter med og uden hæmmere. Patienter modtog Novoseven (koagulationsfaktor VIIA (rekombinant)), så snart de kunne evalueres i behandlingscentre (4 til 18 timer efter at have oplevet en blødning). Femogtredive patienter blev behandlet ved dosis på 35 μg/kg (59 led 15 muskler og 5 slimhindeblødningsepisoder), og 43 patienter blev behandlet i 70 μg/kg dosis (85 led- og 14 muskelblødningsepisoder). Dosering skulle gentages med 2,5 timers intervaller, men varierede op til fire timer for nogle patienter. Effektiviteten blev vurderet ved 12 ± 2 timer eller ved afslutningen af ​​behandlingen, uanset hvad der skete først. Baseret på en subjektiv evaluering fra efterforskeren var de respektive effektivitetsrater for de 35 og 70 μg/kg -grupper: Fremragende 59% og 60% effektive 12% og 11% og delvist effektive 17% og 20%. Det gennemsnitlige antal injektioner, der kræves for at opnå hæmostase, var henholdsvis 2,8 og 3,2 for henholdsvis 35 og 70 μg/kg.

En patient i gruppen 35 μg/kg og tre i gruppen 70 μg/kg oplevede alvorlige bivirkninger, der ikke blev betragtet som relateret til Novoseven (koagulationsfaktor VIIA (rekombinant)). To ikke -relaterede dødsfald forekom; Den ene patient døde af AIDS og den anden af ​​intrakraniel blødning sekundær til traumer.

Kirurgiske undersøgelser

To kliniske forsøg (undersøgelser C og D) blev udført for at evaluere sikkerheden og effektiviteten af ​​RFVIIA -administration under og efter operation hos hæmofili A- eller B -patienter med hæmmere.

Undersøgelse c var et randomiseret dobbeltblindt parallelt gruppe klinisk forsøg (29 patienter med hæmofili A eller B og hæmmere eller erhvervede hæmmere til FVIII/FIX, der gennemgår større eller mindre kirurgiske procedurer). ¹⁰ Patienter modtog bolus intravenøs RFVIIa (enten 35 μg/kg n = 15; eller 90 μg/kg n = 14) før operation intraoperativt som krævet, hver 2. time for de følgende 48 timer, der begynder ved lukning af såret. Yderligere doser blev administreret hver 2. til 6. time op til yderligere 3 dage for at opretholde hæmostase. Efter maksimalt 5 dage med dobbeltblind behandlingsterapi kunne fortsættes på en åben mærket måde om nødvendigt (90 μg/kg RFVIIa hver 2-6 time). Effektiviteten blev vurderet i den intraoperative periode og postoperativt fra tidspunktet for sårlukning (time 0) til dag 5.

Når effektivitetsvurderinger på hvert tidspunkt blev tabuleret af en sidste værdi, der blev gennemført tilgang (patienter, der afsluttede undersøgelsen tidligt efter at have opnået effektiv hæmostase, blev talt som effektivt og dem, der ophørte på grund af behandlingssvigt eller bivirkninger, blev talt som ineffektivt hver gang punkt derefter) resultaterne ved afslutningen af ​​den 5-dages dobbeltblinde behandlingsperiode blev som opsummeret i tabellen nedenfor. Treogtyve patienter afsluttede med succes hele undersøgelsen (inklusive open-label-perioden efter den 5-dages dobbeltblinde periode) med tilfredsstillende hæmostase.

Undersøgelse c: Dose Comparison of Efficacy in Major og Mindre operation -LastValue Carried Forward*

E: Antal patienter, hvor RFVIIA -behandling var effektiv; I: Antal patienter, hvor RFVIIA -behandling var ineffektiv

Undersøgelse c: Dosing by Surgery Category

Undersøgelse d var et åbent randomiseret parallelt forsøg, der blev udført for at sammenligne sikkerheden og effektiviteten af ​​i. v. bolus (n = 12) og i. v. Kontinuerlig infusion (n = 12) administration af RFVIIa hos hæmofili A- eller B -patienter med hæmmere, der gennemgik valgfri større kirurgi. De typer operationer, der blev udført, inkluderede knæ (n = 13) hofte (n = 3) mave/nedre bækken (n = 2) lysken/inguinal område (n = 2) omskærelse (n = 1) øje (n = 1) frontal/tidsmæssig region af cranium (n = 1) og oral hulrum (n = 1).

Før operationen blev en 90 μg/kg bolus -dosis af RFVIIA administreret til både bolus og kontinuerlige infusionsgrupper. Bolus -injektionsgruppen modtog derefter 90 μg/kg RFVIIa med i. v. Bolusinjektion hver 2. time under proceduren og i de første 5 dage derefter hver 4. time fra dag 6 til dag 10. Den kontinuerlige infusionsgruppe modtog 50 μg/kg/t Rfviia med i. v. Kontinuerlig infusion i de første 5 dage og infusion af 25 μg/kg/t fra dag 6 til dag 10. For begge RFVIIA-behandlede grupper var der tilladt to bolus-redningsdoser på 90 μg/kg i en periode på 24 timer.

The bolus injection (90 μg/kg) and continuous infusion (50 μg/kg/h) treatment groups showed comparable efficacy in achieving and maintaining hemostasis in major surgery from wound closure through Day 10. For the Global Hemostasis Treatment Evaluation for overall success in achieving and maintaining hemostasis at the end of the study period treatment was rated as being effective in 9 patients (75%) and ineffective in 3 patients (25%) for both Behandlingsgrupper.

Når effektivitetsvurderinger på hvert tidspunkt blev tabuleret af en sidste værdi, der blev gennemført tilgang (patienter, der afsluttede undersøgelsen tidligt efter at have opnået effektiv hæmostase, blev talt som effektive på hvert tidspunkt, og dem, der blev ophørt på grund af behandlingsfejl, der blev talt som ineffektive på hvert tidspunkt derefter), blev resultaterne som opsummeret i nedenstående tabel.

Undersøgelse d: Efficacy of Bolus Dosing vs. Kontinuerlig infusion in Større kirurgi - Last Value Carried Forward*

E: Antal patienter, hvor RFVIIA -behandling var effektiv; I: Antal patienter, hvor RFVIIA -behandling var ineffektiv

Undersøgelse d: Dosing by Treatment Group

Medfødt faktor VII -mangel

Data blev indsamlet fra den offentliggjorte litteratur og interne kilder til 70 patienter med faktor VII -mangel behandlet med Novoseven (koagulationsfaktor VIIA (rekombinant)) til 124 blødende episoder operationer eller profylakse -regimer. 32 af disse patienter blev indskrevet i nødsituationer og medfølende brugsforsøg udført af Novo Nordisk (43 ikke-kirurgiske blødningsepisoder 26 operationer); 35 blev rapporteret i den offentliggjorte litteratur (20 operationer 10non-kirurgiske blødningsepisoder 4 tilfælde af kejsersnit eller vaginal fødsel og 10 tilfælde af langvarig profylakse og 1 tilfælde af on-demand-terapi); og 3 var fra et register, der blev opretholdt af Hemophilia og Thrombosis Research Society (9 blødningsepisoder 1 kirurgi). Dosering varierede fra 6-98 μg/kg administreret hver 2-12 time (undtagen profylakse, hvor doser blev administreret fra 2 gange om dagen op til 2 gange om ugen). Patienter blev behandlet med et gennemsnit på 1-10 doser. Behandlingen var effektiv (blødning stoppede, eller behandlingen blev bedømt som effektiv af lægen) i 93% af episoderne (90% for forsøgspatienter 98% for offentliggjorte patienter 90% for HTRS -registreringspatienter).

Erhvervet hæmofili

Data blev indsamlet fra fire undersøgelser i programmet Compassionate Use udført af Novo Nordisk og Hemophila og Thrombosis Research Society (HTRS) -registret. I alt 70 patienter med erhvervet hæmofili blev behandlet med Novoseven (koagulationsfaktor VIIA (rekombinant)) til 113 blødningspisoder operationer eller traumatiske skader. 61 af disse patienter var fra programmet medfølende brug med 100 blødende episoder (68 ikke-kirurgiske og 32 kirurgiske blødningsepisoder) og 9 patienter var fra HTRS-registeret med 13 blødningspisoder (8 ikke-kirurgiske 3 kirurgiske og 2 episoder klassificeret som andet). Samtidig brug af andre hæmostatiske midler forekom i 29/70 (41%); 13 (19%) modtog mere end et hæmostatisk middel. De mest almindelige anvendte hæmostatiske midler var antifibrinolytisk faktor VIII og aktiveret protrombinkompleks koncentrater.

De medfølende brugsprogrammer og HTRS-registreringsdatabasen var ikke designet til at vælge doser eller sammenligne førstelinjeffektivitet eller effektivitet, når de blev anvendt efter svigt i andre hæmostatiske midler (redningsbehandling). En dosisrespons blev ikke set i doser, der spænder fra 70-90 μg/kg.

Den gennemsnitlige dosis af RFVIIA administreret var 90 μg/kg (interval: 31 til 197 μg/kg); Det gennemsnitlige antal injektioner pr. Dag var 6 (interval: 1 til 10 injektioner pr. Dag). Samlet effektivitet i. e. Effektive og delvist effektive resultater var 87/112 (78%); med 77/100 (77%) effektivitet i de medfølende brugsprogrammer og 10/12 (83%) effektivitet i HTRS -registeret. I de medfølende brugsprogrammer var den samlede effektivitet til den første linje behandling 38/44 (86%) sammenlignet med 39/56 (70%), når den blev brugt som redningsbehandling.

Effektivitet af dosisgruppen for patienter, der modtager doser, der spænder fra <61 to> 90 μg/kg rfviia Compassionate Use Programs og HTRS Registry

Referencer

2. Buttenas S. et al. : Mekanisme til faktor via afhængig koagulation i hæmofili-blod Blod 2002; 99: 923-930. Figur et Copyright American Society of Hematology, der bruges med tilladelse.

3. Allen G. A. et al. : Effekten af ​​faktor X-niveau på thrombingenerering og den prokoagulerende virkning af aktiveret faktor VII i en cellebaseret model for koagulation Blod Coagulation og Fibrinolysis 2000; 11 (Suppl 1): 3-7.

4. Lindley C. M. et al. : Farmakokinetik og farmakodynamik af rekombinant faktor VIIA Klinisk farmakologi & Therapeutics 1994; 55 (6): 638-648.

5. Bauer K. A .: Behandling af faktor VII -mangel med rekombinant faktor VIIA Hæmostase 1996; 26 (Suppl 1): 155-158.

6. Lusher J. et al. : Klinisk erfaring med rekombinant faktor viia Blod Coagulation og Fibrinolysis 1998; 9: 119-128.

7. Bech M. R .: Rekombinant faktor VIIA i fælles og muskelblødningsepisoder Hæmostase 1996; 26 (Suppl 1): 135-138.

8. Lusher J. M .: Rekombinant faktor VIIA (Novoseven (koagulationsfaktor VIIA (rekombinant)) ®) i behandlingen af ​​intern blødning hos patienter med faktor VIII og IX -hæmmere Hæmostase 1996; 26 (Suppl 1): 124-130.

9. Lusher J. M. et al. : En randomiseret dobbeltblind sammenligning af to doseringsniveauer af rekombinant faktor VIIA i behandlingen af ​​ledmuskel og slimhindehaemorrhages hos personer med hæmofili A og B med og uden hæmmer Haemophilia 1998; 4: 790-798.

10. Shapiro A. D. et al Trombose og hæmostase 1998; 80: 773-778.

Patientinformation til Novoseven

Patienter, der modtager Novoseven (koagulationsfaktor VIIA (rekombinant)), skal informeres om fordelene og risiciene forbundet med behandling. Patienter skal advares om de tidlige tegn på overfølsomhedsreaktioner, herunder elveblest urticaria tæthed i brystpiskende hypotension og anafylaksi.