Nuplaz

ADVARSEL

Øget dødelighed hos ældre patienter med demensrelateret psykose

Ældre patienter med demensrelateret psykose behandlet med antipsykotiske lægemidler har en øget risiko for død. Nuplazid er ikke godkendt til behandling af patienter med demensrelateret psykose, der ikke er relateret til hallucinationer og vrangforestillinger forbundet med Parkinsons sygdomspsykose [se advarsler og FORHOLDSREGLER ].

Pantothensyrefordele og bivirkninger

Beskrivelse for Nuplazid

Nuplazid indeholder Pimavanserin en atypisk antipsykotik, der er til stede som Pimavanserin Tartrat salt med det kemiske navn urinstof N-[(4-fluorophenyl) methyl] -N- (1-methyl-4-piperidinyl) -N '-[[4- (2methylpropoxy) phenyl] methyl]-(2R3R) -23-dihydroxybutanedioat (2: 1). Pimavanserin Tartrate er frit opløselig i vand. Dens molekylære formel er (c ₂₅ H ₃₄ Fn ₃ O ₂ ) ₂ • C. ₄ H ₆ O ₆ og dens molekylvægt er 1005,20 (tartratsalt). Den kemiske struktur er:

Den molekylære formel af Pimavanserin -fri base er C25H34FN3O2, og dens molekylvægt er 427,55.

Nuplazid -tabletter er kun beregnet til oral administration. Hver runde hvid til off-white øjeblikkelig frigivelse af filmovertrukket tablet indeholder 20 mg Pimavanserin-tartrat, hvilket svarer til 17 mg Pimavanserin-fri base. Inaktive ingredienser inkluderer pregelatiniseret stivelsesmagnesiumstearat og mikrokrystallinsk cellulose. Derudover er følgende inaktive ingredienser til stede som komponenter i filmfrakken: hypromellose talkum titandioxid polyethylenglycol og saccharin -natrium.

Anvendelser til NuPlazid

Nuplaz ^® er indikeret til behandling af hallucinationer og vrangforestillinger forbundet med Parkinsons sygdomspsykose [se Kliniske studier ].

Dosering til Nuplazid

Anbefalet dosering

Den anbefalede dosis af Nuplazid er 34 mg taget oralt en gang dagligt uden titrering.

Administrationsoplysninger

Nuplaz can be taken with or without food [see Klinisk farmakologi ].

Nuplaz capsules can be taken whole or opened og the entire contents sprinkled over a tablespoon (15 mL) of applesauce yogurt pudding or a liquid nutritional supplement. Consume the drug/food mixture immediately without chewing; do not store for future use.

Doseringsændringer til samtidig brug med CYP3A4 -hæmmere og inducerere

Coadministration med stærke CYP3A4 -hæmmere

Den anbefalede dosis af Nuplazid, når den blev fremtrædende med stærke CYP3A4 -hæmmere, er 10 mg taget oralt som en tablet en gang dagligt [se Lægemiddelinteraktioner ].

Coadministration med stærk eller moderat CYP3A4 -inducere

Undgå samtidig brug af stærk eller moderat CYP3A4 -inducere med NuPlazid [Se Lægemiddelinteraktioner ].

Hvor leveret

Doseringsformularer og styrker

Nuplaz (Pimavanserin) er tilgængelig som:

• 34 mg styrke kapsler. Kapslerne er uigennemsigtige hvide og lysegrønne med Pima og 34 trykt i sort.
• 10 mg styrke tabletter. De orange runde coatede tabletter er udslettet på den ene side med en P og 10 på bagsiden.

Opbevaring og håndtering

Nuplaz (Pimavanserin) er tilgængelig som:

34 mg kapsel

Uigennemsigtig hvid og lysegrøn kapsel med Pima og 34 trykt i sort.
Flaske på 30: NDC 63090-340-30

10 mg tablet

Orange runde coated tablet udpakket med P på den ene side og 10 på bagsiden.
Flaske på 30: NDC 63090-100-30

Opbevaring

34 mg kapsel

Opbevares ved 20 ° C til 25 ° C (68 ° F til 77 ° F); Udflugter tilladt mellem 15 ° C og 30 ° C (59 ° F og 86 ° F) [se USP -kontrolleret stuetemperatur]. For at forhindre potentiel kapselfarve falmer beskyttelse mod lys.

10 mg tablet

Opbevares ved 20 ° C til 25 ° C (68 ° F til 77 ° F); Udflugter tilladt mellem 15 ° C og 30 ° C (59 ° F og 86 ° F) [se USP -kontrolleret stuetemperatur].

Distribueret af: Acadia Pharmaceuticals Inc. San Diego CA 92130 USA. Revideret: SEP 2023.

Bivirkninger for Nuplazid

Følgende alvorlige bivirkninger diskuteres andetsteds i mærkningen:

• Øget dødelighed hos ældre patienter med demensrelateret psykose [se Boksadvarsel og ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• QT -interval forlængelse [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]

Kliniske forsøg oplever

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og muligvis ikke afspejler de satser, der er observeret i praksis.

Den kliniske forsøgsdatabase for Nuplazid består af over 1200 forsøgspersoner og patienter udsat for en eller flere doser af Nuplazid. Af disse 616 var patienter med hallucinationer og vrangforestillinger forbundet med Parkinsons sygdomspsykose (PDP). I den placebo-kontrollerede indstilling af, kommer størstedelen af ​​erfaringerne hos patienter fra undersøgelser, der vurderer en gang dagligt nuplazid-doser på 34 mg (n = 202) sammenlignet med placebo (n = 231) i op til 6 uger. I det kontrollerede forsøg var indstillingen af ​​undersøgelsespopulationen ca. 64% mandlig og 91% kaukasisk, og middelalderen var omkring 71 år ved studieindgangen. Yderligere klinisk forsøgsoplevelse hos patienter med hallucinationer og vrangforestillinger forbundet med PDP kommer fra to åbent sikkerhedsudvidelsesundersøgelser (i alt N = 497). Størstedelen af ​​patienter, der modtog langtidsbehandling, modtog 34 mg en gang dagligt (n = 459). Over 300 patienter er blevet behandlet i mere end 6 måneder; Over 270 er blevet behandlet i mindst 12 måneder; og over 150 er blevet behandlet i mindst 24 måneder.

Følgende bivirkninger er baseret på de 6-ugers placebokontrollerede undersøgelser, hvor Nuplazid blev administreret en gang dagligt til patienter med hallucinationer og vrangforestillinger forbundet med PDP.

Almindelige bivirkninger (forekomst ≥5% og mindst dobbelt så stor som placebo): perifert ødem (7% Nuplazid 34 mg mod 2% placebo) og forvirringstilstand (6% Nuplazid 34 mg mod 3% placebo).

Bivirkninger, der fører til ophør med behandlingen

I alt 8% (16/202) af Nuplazid 34 mg-behandlede patienter og 4% (10/231) af placebo-behandlede patienter blev afbrudt på grund af bivirkninger. De bivirkninger, der forekom hos mere end en patient, og med en forekomst mindst dobbelt så stor som placebo var hallucination (2% Nuplazid Vs. <1% placebo) urinary tract infection (1% Nuplaz vs. <1% placebo) og fatigue (1% Nuplaz vs. 0% placebo).

Bivirkninger, der forekom i 6-ugers placebokontrollerede undersøgelser, og som blev rapporteret ved en forekomst på ≥2% og> placebo er vist i tabel 1.

Tabel 1 Bivirkninger i placebo-kontrollerede undersøgelser af 6-ugers behandlingsvarighed og rapporteret i = 2% og> placebo

Bivirkninger i demografiske undergrupper

Undersøgelse af befolkningsundergrupper i de 6-ugers placebokontrollerede undersøgelser afslørede ikke nogen forskelle i sikkerhed på grundlag af alder (≤75 vs.> 75 år) eller køn. Fordi undersøgelsespopulationen overvejende var kaukasiske (91%; i overensstemmelse med rapporteret demografi for PD/PDP) racemæssige eller etniske forskelle i sikkerhedsprofilen for Nuplazid kunne ikke vurderes. Derudover i de 6-ugers placebokontrollerede undersøgelser blev der ikke observeret klinisk relevante forskelle i forekomsten af ​​bivirkninger blandt dem med en mini-mental tilstandsundersøgelse (MMSE) score ved indgangen til indgangen til <25 versus those with scores ≥25.

Oplevelse af postmarketing

Følgende bivirkninger er blevet identificeret under postapproval brug af Nuplazid. Fordi disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler. Disse reaktioner inkluderer udslæt urticaria -reaktioner, der er i overensstemmelse med angioødemet (f.eks. Tunge hævelse om omgåelse af ødem hals og dyspnø) somnolens falder agitation og aggression.

Lægemiddelinteraktioner for Nuplazid

Lægemidler, der har klinisk vigtige interaktioner med Nuplazid

Tabel 2 Klinisk vigtige lægemiddelinteraktioner med Nuplazid

Lægemidler, der ikke har nogen klinisk vigtige interaktioner med Nuplazid

Baseret på farmakokinetiske undersøgelser kræves ingen dosering af carbidopa/levodopa, når det administreres samtidig med Nuplazid [se Klinisk farmakologi ].

Stofmisbrug og afhængighed

Kontrolleret stof

Nuplaz is not a controlled substance.

Misbrug

Nuplaz has not been systematically studied in humans for its potential for abuse tolerance or physical dependence.

Mens kortvarige placebokontrollerede og langsigtede open-label kliniske forsøg ikke afslørede stigninger i lægemiddel-søgende adfærd, forudsagde den begrænsede oplevelse fra de kliniske forsøg ikke, i hvilket omfang et CNS-aktivt lægemiddel vil blive misbrugt og/eller mishandlet, når de først markedsføres.

Advarsler for Nuplazid

Inkluderet som en del af 'FORHOLDSREGLER' Afsnit

Forholdsregler for Nuplazid

Øget dødelighed hos ældre patienter med demensrelateret psykose

Antipsykotiske lægemidler øger risikoen for all-årsagen hos ældre patienter med demensrelateret psykose. Analyser af 17 demensrelaterede psykose-placebokontrollerede forsøg (modal varighed på 10 uger og stort set hos patienter, der tager atypiske antipsykotiske lægemidler), afslørede en risiko for død hos de lægemiddelbehandlede patienter på mellem 1,6 til 1,7 gange, der hos placebo-behandlede patienter. I løbet af et typisk 10-ugers kontrolleret forsøg var dødshastigheden hos lægemiddelbehandlede patienter ca. 4,5% sammenlignet med en sats på ca. 2,6% i placebo-behandlede patienter.

Selvom dødsårsagerne var forskellige, syntes de fleste af dødsfaldene at være enten kardiovaskulær (f.eks. Hjertesvigt pludselig død) eller infektiøs (f.eks. Lungebetændelse) i naturen. Nuplazid er ikke godkendt til behandling af patienter med demens, der oplever psykose, medmindre deres hallucinationer og vrangforestillinger er relateret til Parkinsons sygdom [se Boksadvarsel ].

kan gabapentin forværre ledssmerter

QT -interval forlængelse

Nuplaz prolongs the QT interval. The use of Nuplaz should be avoided in patients with known QT prolongation or in combination with other drugs known to prolong QT interval including Class 1A antiarrhythmics (e.g. quinidine procainamide) or Class 3 antiarrhythmics (e.g. amiodarone sotalol) certain antipsychotic medications (e.g. ziprasidone chlorpromazine thioridazine) og certain antibiotics (e.g. gatifloxacin moxifloxacin) [see Lægemiddelinteraktioner ]. Nuplaz should also be avoided in patients with a history of cardiac arrhythmias as well as other circumstances that may increase the risk of the occurrence of torsade de pointes og/or sudden death including symptomatic bradycardia hypokalemia or hypomagnesemia og the presence of congenital prolongation of the QT interval [see Klinisk farmakologi ].

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Carcinogenese

Der var ingen stigning i forekomsten af ​​tumorer efter daglig oral administration af pimavanserin til mus eller rotter i 2 år. Mus blev administreret Pimavanserin ved orale doser på 2,6 6 og 13 (hanner) /8,5 21 og 43 mg/kg/dag (hunner), som er 0,01 til 1- (hanner) /0,5 til 7- (hunner) gange MRHD på 34 mg/dag baseret på AUC. Rotter blev administreret Pimavanserin ved orale doser på 2,6 8,5 og 26 (hanner) /4,3 13 og 43 mg/kg/dag (hunner), som er 0,01 til 4- (hanner) /0,04-til 16- (hunner) gange MRHD på 34 mg/dag baseret på auc.

Mutagenese

Pimavanserin var ikke mutagen i In vitro Ames omvendt mutationstest eller i In vitro muselymfomassay og var ikke klastogen i forgæves Mus knoglemarv Micronucleus assay.

Værdiforringelse af fertiliteten

Pimavanserin blev administreret oralt til mandlige og kvindelige rotter før parring gennem parring og op til dag 7 af drægtighed ved doser på 8,5 51 og 77 mg/kg/dag, som er ca. 2- 15- og 22 gange MRHD på 34 mg/dag baseret på mg/m ² henholdsvis. Pimavanserin havde ingen indflydelse på fertilitet eller reproduktiv ydeevne hos mandlige og kvindelige rotter i doser op til 22 gange MRHD på 34 mg baseret på mg/m ² . Ændringer i livmoderparametre (fald i antallet af corpora lutea antal implantater levedygtige implantater og stigninger i forudgående implantationstab tidlige resorptioner og tab efter implantation) forekom i den højeste dosis, hvilket også var en maternalt toksisk dosis. Ændringer i sædparametre (nedsat tæthed og motilitet) og mikroskopiske fund af cytoplasmisk vakuolering i epididymis forekom ved doser ca. 15 gange MRHD på 34 mg/dag baseret på mg/m ² .

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Risikooversigt

Der er ingen data om nuplazid-brug hos gravide kvinder, der muliggør vurdering af den medikamentassocierede risiko for større medfødte misdannelser eller spontanabort. I dyreproduktionsundersøgelser blev der ikke set nogen negative udviklingseffekter, da Pimavanserin blev administreret oralt til rotter eller kaniner i henhold til henholdsvis organogenese i doser op til 10-eller 12 gange den maksimale anbefalede humane dosis (MRHD) på henholdsvis 34 mg/dag. Administration af Pimavanserin til gravide rotter under graviditet og amning resulterede i mødre-toksicitet og lavere hvalpsoverlevelse og kropsvægt i doser, der er 2 gange MRHD på 34 mg/dag [se Data ].

Den estimerede baggrundsrisiko for store fødselsdefekter og spontanabort for den angivne befolkning er ukendt. I den amerikanske generelle befolkning er den estimerede baggrundsrisiko for større fødselsdefekter og spontanabort i klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2-4% og 15-20%.

Data

Dyredata

Pimavanserin var ikke teratogen hos gravide rotter, når den blev administreret i perioden med organogenese ved orale doser på 0,9 8,5 og 51 mg/kg/dag, som er 0,2 og 10 gange MRHD på 34 mg/dag baseret på henholdsvis AUC i MID og høje doser. Moders toksicitet omfattede reduktion i kropsvægt og fødevareforbrug i den højeste dosis.

Administration af Pimavanserin til gravide rotter under graviditet og amning ved orale doser på 8,5 26 og 51 mg/kg/dag, som er 0,14 til 14 gange MRHD på 34 mg/dag baseret på AUC forårsagede mødre-toksicitet inklusive dødelighedskilt, inklusive dehydrering, der er hængende postur og rales og fald i kropsvægt og/eller fødevareforbrug i doser ≥26 6 Mg/kg/dag (2 gange MRHD baseret på AUC). Ved disse maternalt giftige doser var der et fald i hvalpens overlevelse reduceret kuldstørrelse og reducerede hvalpevægte og fødevareforbrug. Pimavanserin havde ingen indflydelse på seksuel modning af neurobehavioral funktion, herunder læring og hukommelse eller reproduktiv funktion i den første generation af hvalpe op til 14 gange MRHD på 34 mg/dag baseret på AUC.

Pimavanserin var ikke teratogen hos gravide kaniner i perioden med organogenese ved orale doser på 4,3 43 og 85 mg/kg/dag, som er 0,2 til 12 gange MRHD på 34 mg/dag baseret på AUC. Moders toksicitet inklusive kliniske dødelighedskontrol af dyspnø og rales falder i kropsvægt og/eller fødevareforbrug og aborter forekom i doser 12 gange MRHD på 34 mg/dag baseret på AUC.

Amning

Risikooversigt

Der er ingen oplysninger om tilstedeværelsen af ​​Pimavanserin i human mælk Virkningerne på det ammede spædbarn eller virkningerne på mælkeproduktionen. De udviklingsmæssige og sundhedsmæssige fordele ved amning bør overvejes sammen med mors kliniske behov for Nuplazid og eventuelle bivirkninger på det ammede spædbarn fra Nuplazid eller fra den underliggende moderlige tilstand.

Pædiatrisk brug

Sikkerhed og effektivitet af Nuplazid er ikke blevet fastlagt hos pædiatriske patienter.

Geriatrisk brug

Ingen dosisjustering er påkrævet for ældre patienter.

Parkinsons sygdom er en lidelse, der primært forekommer hos individer over 55 år. Middelalderen for patienter, der er indskrevet i de 6-ugers kliniske studier med Nuplazid [se Bivirkninger ] var 71 år med 49% 65-75 år gammel og 31%> 75 år gammel. I den samlede population af patienter, der var indskrevet i 6-ugers placebokontrollerede undersøgelser (n = 614), havde 27% MMSE-scoringer fra 21 til 24 sammenlignet med 73% med scoringer ≥25. Ingen klinisk meningsfulde forskelle i sikkerhed eller effektivitet blev bemærket mellem disse to grupper.

Patienter med nedsat nyrefunktion

Ingen doseringsjustering for NuPlazid er nødvendig hos patienter med mild til alvorlig nyrefunktion eller slutstadiets nyresygdom (ESRD); Imidlertid forekom øget eksponering (Cmax og AUC) for Nuplazid hos patienter med alvorlig nedsat nyrefunktion (CRCL <30 mL/min Cockcroft-Gault) in a renal impairment study [see Klinisk farmakologi ].

Nuplaz should be used with caution in patients with severe renal impairment og end stage renal disease.

I en nyring af nyrefunktionen syntes dialyse ikke at påvirke koncentrationerne af Nuplazid [se Klinisk farmakologi ].

Patienter med nedsat leverfunktion

Ingen doseringsjustering for NuPlazid anbefales hos patienter med leverfunktion baseret på eksponeringsforskelle, der er observeret hos patienter med og uden leverindførelse i en leverindvinding i leveren [se Klinisk farmakologi ].

Andre specifikke populationer

Ingen doseringsjustering er påkrævet baseret på patientens etnicitet eller vægt. Disse faktorer påvirker ikke farmakokinetikken af ​​Nuplazid [se Klinisk farmakologi ].

Overdoseringsoplysninger til Nuplazid

Menneskelig oplevelse

De kliniske forsøg før markedsføring, der involverer Nuplazid i cirka 1200 personer, og patienter giver ikke information om symptomer med overdosis. I sunde emneundersøgelser blev dosisbegrænsende kvalme og opkast observeret.

Håndtering af overdosering

Der er ingen kendte specifikke modgift for Nuplazid. Ved håndtering af overdosering af hjerte -kar -overvågning skal man straks begynde og bør omfatte kontinuerlig EKG -overvågning for at detektere mulige arytmier [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]. If antiarrhythmic therapy is administered disopyramide procainamide og quinidine should not be used as they have the potential for QT-prolonging effects that might be additive to those of Nuplaz [see Lægemiddelinteraktioner ]. Consider the long plasma half-life of pimavanserin (about 57 hours) og the possibility of multiple drug involvement. Consult a Certified Poison Control Center (1-800-222-1222) for up-to-date guidance og advice.

Kontraindikationer for Nuplazid

Nuplaz is contraindicated in patients with a history of a hypersensitivity reaction to pimavanserin or any of its components. Rash urticaria og reactions consistent with angioedema (e.g. tongue swelling circumoral edema throat tightness og dyspnea) have been reported [see Bivirkninger ].

Klinisk farmakologi for Nuplazid

Handlingsmekanisme

Mekanismen for virkning af Pimavanserin i behandlingen af ​​hallucinationer og vrangforestillinger forbundet med PDP er uklar. Imidlertid kunne virkningen af ​​pimavanserin formidles gennem en kombination af inverse agonist og antagonistaktivitet ved serotonin 5-HT2A-receptorer og i mindre grad ved serotonin 5-HT2C-receptorer.

Farmakodynamik

In vitro Pimavanserin fungerer som en omvendt agonist og antagonist ved serotonin 5-HT2A-receptorer med høj bindingsaffinitet (KI-værdi 0,087 nm) og ved serotonin 5-HT2C-receptorer med lavere bindingsaffinitet (KI-værdi 0,44 nm). Pimavanserin viser lav binding til Sigma 1-receptorer (KI-værdi 120 nm) og har ingen mærkbar affinitet (KI-værdi> 300 nm) til serotonin 5-HT2B dopaminergiske (inklusive D2) muskarinhistaminerge eller adrenergiske receptorer eller til calciumkanaler.

Hjertelektrofysiologi

Effekten af ​​Nuplazid på QTC-intervallet blev evalueret i en randomiseret placebo-og-positiv-kontrolleret dobbeltblind multiple-dosis parallel grundig QTC-undersøgelse hos 252 raske forsøgspersoner. En central tendensanalyse af QTC-dataene ved stabil tilstand demonstrerede, at den maksimale gennemsnitsændring fra baseline (øvre grænse for den tosidede 90% CI) var 13,5 (NULL,6) msec i en dosis på dobbelt så stor den terapeutiske dosis. En farmakokinetisk/ farmakodynamisk analyse med Nuplazid antydede en koncentrationsafhængig QTC-intervallforlængelse i det terapeutiske interval.

I de 6-ugers placebokontrollerede effektivitetsundersøgelser blev der observeret stigninger i QTC-interval på ~ 5-8 msek hos patienter, der fik en gang dagligt doser af Nuplazid 34 mg. Disse data er i overensstemmelse med den profil, der er observeret i en grundig QT -undersøgelse hos raske forsøgspersoner. Sporadiske QTCF -værdier ≥500 msek og ændring fra basisværdier ≥60 msek blev observeret hos personer behandlet med Nuplazid 34 mg; Selvom forekomsten generelt var ens for Nuplazid og placebogrupper. Der var ingen rapporter om torsade de pointes eller nogen forskelle fra placebo i forekomsten af ​​andre bivirkninger, der ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Farmakokinetik

Pimavanserin demonstrerer dosis-proportional farmakokinetik efter enkelt orale doser fra 17 til 255 mg (NULL,5 til 7,5 gange den anbefalede dosering). Farmakokinetikken i Pimavanserin er ens i både undersøgelsespopulationen og raske forsøgspersoner. Den gennemsnitlige plasma-halveringstid for Pimavanserin og den aktive metabolit (N-desmethyleret metabolit) er henholdsvis ca. 57 timer og 200 timer.

Absorption

Median Tmax af Pimavanserin var 6 (interval 4-24) timer og blev generelt ikke påvirket af dosis. Biotilgængeligheden af ​​Pimavanserin oral tablet og Pimavanserin -opløsning var i det væsentlige identisk.

bedste hostels bangkok

Dannelsen af ​​den vigtigste cirkulerende N-desmethylerede metabolit AC-279 (aktiv) fra Pimavanserin forekommer med en median Tmax på 6 timer.

Effekt af mad

Indtagelse af et højt fedtindhold måltid havde ingen signifikant effekt på hastighed (Cmax) og omfang (AUC) af eksponering for pimavanserin. Cmax faldt med ca. 9%, mens AUC steg med ca. 8% med et måltid med højt fedtindhold.

Hvad er rustningskarbruskkirtlen lavet af

Fordeling

Pimavanserin er meget proteinbundet (~ 95%) i humant plasma. Proteinbinding syntes at være dosisuafhængig og ændrede sig ikke signifikant i doseringstiden fra dag 1 til dag 14. Efter administration af en enkelt dosis nuplazid (34 mg) Den gennemsnitlige (SD) tilsyneladende distributionsvolumen var 2173 (307) L.

Eliminering

Metabolisme

Pimavanserin metaboliseres overvejende af CYP3A4 og CYP3A5 og i mindre grad af CYP2J2 CYP2D6 og forskellige andre CYP- og FMO -enzymer. CYP3A4 er det største enzym, der er ansvarlig for dannelsen af ​​dets vigtigste aktive metabolit (AC-279). Pimavanserin forårsager ikke klinisk signifikant CYP -inhibering eller induktion af CYP3A4. Baseret på In vitro Data Pimavanserin er ikke en irreversibel hæmmer af nogen af ​​de vigtigste lever- og tarmhuman CYP -enzymer involveret i lægemiddelmetabolisme (CYP1A2 2B6 2C8 2C9 2C19 2D6 og 3A4).

Baseret på In vitro Undersøgelser af transportører spiller ingen væsentlig rolle i dispositionen af ​​Pimavanserin.

AC-279 er hverken en reversibel eller irreversibel (metabolismeafhængig) hæmmer af nogen af ​​de vigtigste lever- og tarmhuman CYP-enzymer involveret i lægemiddelmetabolisme (CYP1A2 2B6 2C8 2C9 2C19 2D6 og 3A4). AC-279 forårsager ikke klinisk signifikant CYP3A-induktion og forventes ikke at forårsage induktion af andre CYP-enzymer involveret i lægemiddelmetabolisme.

Udskillelse

Ca. 0,55% af den 34 mg orale dosis af ¹⁴ C-Pimavanserin blev fjernet som uændret lægemiddel i urin, og 1,53% blev fjernet i fæces efter 10 dage.

Mindre end 1% af den administrerede dosis af Pimavanserin og dens aktive metabolit AC-279 blev udvundet i urin.

Specifikke populationer

Befolkning PK -analyse indikerede, at alderssexetnicitet og vægt ikke har klinisk relevant effekt på farmakokinetikken i Pimavanserin. Derudover indikerede analysen, at eksponering af pimavanserin hos patienter med mild til moderat nyrefunktion svarede til eksponering hos patienter med normal nyrefunktion.

Virkningerne af andre iboende faktorer på Pimavanserin farmakokinetik er vist i figur 1 [se Brug i specifikke populationer ].

Figur 1 Effekter af iboende faktorer på Pimavanserin farmakokinetik

*Mindre end 10% af den administrerede dosis af Nuplazid blev udvundet i dialysatet.

Lægemiddelinteraktionsundersøgelser

CYP3A4 -hæmmer

ketoconazol En stærk hæmmer af CYP3A4 øgede Pimavanserin Cmax med 1,5 gange og AUC med 3 gange. Befolkning PK-modellering og simulering viser, at eksponering for stabil tilstand (CMAXSS og Auctau) for 10 mg pimavanserin med ketoconazol ligner eksponering for 34 mg pimavanserin alene [se Dosering og administration og Lægemiddelinteraktioner ].

CYP3A4 -inducer

I en klinisk undersøgelse, hvor enkeltdoser på 34 mg pimavanserin blev administreret på dag 1 og 22 og 600 mg rifampin, blev en stærk inducer af CYP3A4 givet dagligt på dag 15 til 21 Pimavanserin Cmax og AUC faldt med henholdsvis 71% og 91% sammenlignet med pre-rifampinplasma-koncentrationer. I en simulering med en moderat CYP3A4 -inducer (Efavirenz) fysiologisk baseret farmakokinetiske (PBPK) modeller forudsagde Pimavanserin CmaxSS og Auctau i stabil tilstand faldt med henholdsvis ca. 60% og 70% [se [se Dosering og administration og Lægemiddelinteraktioner ].

Der er ingen virkning af Pimavanserin på farmakokinetikken i midazolam A CYP3A4 -substrat eller carbidopa/levodopa som vist i figur 2.

Figur 2 Effekter af Pimavanserin på farmakokinetikken af ​​andre lægemidler

*AUC og Cmax viser levodopa -niveauer.

Dyretoksikologi og/eller farmakologi

Phospholipidosis (skummende makrofager og/eller cytoplasmisk vakuolering) blev observeret i flere væv og organer af musrotter og aber efter oral daglig administration af Pimavanserin. Forekomsten af ​​phospholipidose var både dosis- og varighedsafhængig. De mest påvirkede organer var lungerne og nyrerne. Hos rotter var diffus phospholipidosis forbundet med øgede lunge- og nyrevægte åndedrætsrelaterede kliniske tegn, herunder Rales, der arbejdede med vejrtrækning og gispende nyretørformet degeneration og i nogle dyr fokus/multifokal kronisk betændelse i lungerne ved eksponeringer ≥10 gange dem ved MRHD af 34 mg/dag baseret på AUC. Phospholipidosis forårsagede dødelighed hos rotter ved eksponeringer ≥16 gange MRHD på 34 mg/dag baseret på AUC. Den kroniske inflammation i rotte -lungen var karakteriseret ved minimal til mild fokal kollagen -positiv fibroplasi som vist ved specialiseret farvning. Kronisk betændelse i lungerne blev ikke set i aber behandlet i 12 måneder (eksponeringer 9 gange MRHD). Baseret på eksponeringerne på det estimerede NO-observerede effektniveau (NOEL) for kronisk lungebetændelse hos rotter er der en 5 til 9 gange sikkerhedsmargin efter 6-måneders behandling og en 2 til 4 gange sikkerhedsmargin efter 24-måneders (levetid) behandling sammenlignet med eksponering ved MRHD. Relevansen af ​​disse fund for menneskelig risiko er ikke klar.

Kliniske studier

Effektiviteten af ​​Nuplazid 34 mg som en behandling af hallucinationer og vrangforestillinger forbundet med Parkinsons sygdom (PD) psykose blev demonstreret i en 6-ugers randomiseret placebokontrolleret parallel-gruppe-undersøgelse. I denne polikliniske undersøgelse blev 199 patienter randomiseret i et forhold på 1: 1 til Nuplazid 34 mg eller placebo en gang dagligt. Undersøgelsespatienter (mandlige eller kvindelige og 40 år eller ældre) havde en diagnose af PD (med eller uden demens) etableret mindst 1 år før studieindgangen og havde psykotiske symptomer (hallucinationer og/eller vrangforestillinger), der startede efter PD -diagnosen, og som var alvorlige og hyppige nok til at berettige behandling med en antipsykotik. Ved post blev patienter pålagt at have en mini-mental tilstandsundersøgelse (MMSE) score ≥21 og for at være i stand til selvrapporteringssymptomer. Størstedelen af ​​patienterne var på PD -medicin ved indgangen; Disse medicin blev påkrævet for at være stabile i mindst 30 dage før undersøgelsesstart og i hele undersøgelsesperioden.

Den PD-tilpassede skala til vurdering af positive symptomer (SAPS-PD) blev anvendt til at evaluere effektiviteten af ​​Nuplazid 34 mg. SAPS-PD er en 9-punkts skala tilpasset til PD fra hallucinationer og vrangforestillinger i SAPS. Hver vare scores i en skala fra 0-5, hvor 0 ikke er nogen og 5, der repræsenterer alvorlige og hyppige symptomer. Derfor kan SAPS-PD-samlede score variere fra 0 til 45 med højere score, der afspejler større sværhedsgrad af sygdommen. En negativ ændring i score indikerer forbedring. Primær effektivitet blev evalueret baseret på ændring fra baseline til uge 6 i SAPS-PD-samlede score.

Som vist i tabel 3 var figur 3 og figur 4 Nuplazid 34 mg (n = 95) statistisk signifikant overlegen end placebo (n = 90) i faldende frekvens og/eller sværhedsgraden af ​​hallucinationer og vrangforestillinger hos patienter med PDP målt ved centrale uafhængige og blinde ratører ved anvendelse af SAPS-PD-skalaen. En effekt blev set på både hallucinationer og vrangforestillinger komponenter i SAPS-PD.

Tabel 3 Primær effektivitetsanalyse Resultat baseret på SAPS-PD (n = 185)

Effekten af ​​Nuplazid på SAPS-PD forbedrede sig gennem den seks ugers forsøgsperiode som vist i figur 3.

Figur 3 SAPS-PD-ændring fra baseline til 6 ugers samlet undersøgelsesbehandling

Figur 4 Andel af patienter med SAPS-PD-score forbedring i slutningen af ​​uge 6 (n = 185)

Komplet respons = SAPS-PD-score reduceret til nul fra baselineværdien. Patienter med manglende værdier blev talt som ikke-responderende.

Motorfunktion hos patienter med hallucinationer og vrangforestillinger forbundet med Parkinsons sygdomspsykose

Nuplaz 34 mg did not show an effect compared to placebo on motor function as measured using the Unified Parkinson’s Disease Rating Scale Parts II og III (UPDRS Parts II+III) (Figure 5). A negative change in score indicates improvement. The UPDRS Parts II+III was used to assess the patient’s Parkinson’s disease state during the 6-week double-blind treatment period. The UPDRS score was calculated as the sum of the 40 items from activities of daily living og motor examination with a range of 0 to 160.

Figur 5 Motorfunktionsændring fra baseline til uge 6 i UPDRS Parts II III (LSM -SE)

Patientinformation til NuPlazid

Samtidig medicin

Rådgive patienter om at informere deres sundhedsudbydere, hvis der er ændringer i deres nuværende recept eller medicin, da der er et potentiale for lægemiddelinteraktioner [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og Lægemiddelinteraktioner ].

Administrationsinstruktioner

Rådgive patienter om at tage kapslen hele eller drysset over en spiseskefuld (15 ml) æblesau yoghurt budding eller et flydende ernæringstilskud. Rådgive patienter om straks at forbruge lægemiddel/madblandingen og ikke opbevare til fremtidig brug [se Dosering og administration ].