Ord

Beskrivelse til ORAP

ORAP® (Pimozide) er et oralt aktivt antipsykotisk middel af diphenyl-butylpiperidin-serien. Den strukturelle formel af pimozid 1- [1- [44-bis (4-fluorophenyl) butyl] -4piperidinyl] -13-dihydro-2H-benzimidazol-2-one er:

Opløseligheden af ​​pimozid i vand er mindre end 0,01 mg/ml; Det er lidt opløseligt i de fleste organiske opløsningsmidler.

Hver hvid ORAP -tablet indeholder enten 1 mg eller 2 mg pimozid og følgende inaktive ingredienser: calciumstearat mikrokrystallinsk cellulose lactose vandfri og majsstivelse.

Anvendelser til ORAP

ORAP (pimozide) er indikeret til undertrykkelse af motoriske og foniske tics hos patienter med Tourettes lidelse, som ikke har reageret tilfredsstillende på standardbehandling. ORAP er ikke beregnet som en behandling af førstevalg, og det er heller ikke beregnet til behandling af TIC'er, der kun er irriterende eller kosmetisk besværlige. ORAP bør reserveres til brug i Tourettes lidelsespatienter, hvis udvikling og/eller daglig livsfunktion er meget kompromitteret af tilstedeværelsen af ​​motoriske og phoniske tics.

Bevis, der understøtter godkendelse af pimozid til brug i Tourettes lidelse, blev opnået i to kontrollerede kliniske undersøgelser, der indskrev patienter i alderen 8 og 53 år. De fleste forsøgspersoner i de to forsøg var 12 år eller ældre.

Dosering til en ORAP

Generel

Undertrykkelse af tics fra ORAP kræver en langsom og gradvis introduktion af lægemidlet. Patientens dosis skal justeres omhyggeligt til et punkt, hvor undertrykkelsen af ​​tics og den lettelse, der ydes, er afbalanceret mod lægemidlets uheldige bivirkninger.

En EKG skal udføres ved baseline og derefter med jævne mellemrum især i den dosisjusteringsperiode (se FORHOLDSREGLER - Laboratorieundersøgelser ). Der bør gøres periodiske forsøg på at reducere doseringen af ​​ORAP for at se, om tics vedvarer på det niveau og omfang, der først blev identificeret. I forsøg på at reducere doseringen af ​​ORAP-overvejelse bør man gives til muligheden for, at stigninger i TIC-intensitet og hyppighed kan repræsentere en kortvarig tilbagetrækningsrelateret fænomen snarere end et tilbagevenden af ​​sygdomssymptomer. Specifikt skal en til to uger have lov til at gå, før man konkluderer, at en stigning i TIC -manifestationer er en funktion af det underliggende sygdomssyndrom snarere end et svar på lægemiddeludtrækning. En gradvis tilbagetrækning anbefales under alle omstændigheder.

Børn

Pålidelige dosisresponsdata for virkningerne af ORAP (pimozid) på TIC -manifestation hos Tourettes lidelse Patienter under tolvalderen er ikke tilgængelige.

Behandling skal initieres i en dosis på 0,05 mg/kg, fortrinsvis taget en gang ved sengetid. Dosis kan øges hver tredje dag til maksimalt 0,2 mg/kg for ikke at overstige 10 mg/dag.

Ved doser over 0,05 mg/kg/dag skal CYP 2D6 -genotyping udføres. I dårlige CYP 2D6 -metabolisatorer bør ORAP -doser ikke overstige 0,05 mg/kg/dag, og doser bør ikke øges tidligere end 14 dage (se FORHOLDSREGLER – Farmakogenomik ).

Voksne

Generelt bør behandling med ORAP initieres med en dosis på 1 til 2 mg om dagen i opdelte doser. Dosis kan øges derefter hver anden dag. De fleste patienter opretholdes på mindre end 0,2 mg/kg/dag eller 10 mg/dag, alt efter hvad der er mindre. Doser større end 0,2 mg/kg/dag eller 10 mg/dag anbefales ikke.

Ved doser over 4 mg/dag skal CYP 2D6 -genotyping udføres. I dårlige CYP 2D6 -metabolisatorer bør ORAP -doser ikke overstige 4 mg/dag, og doserne bør ikke øges tidligere end 14 dage (se FORHOLDSREGLER – Farmakogenomik ).

Hvor leveret

1 mg Tabletter er hvide ovale tabletter, der blev udpeget ORAP 1, delvist scoret på den ene side og scoret på den anden. De fås i flasker på 100 ( NDC 57844-151-01).

ORAP (Pimozi) 2 mg Tabletter er hvide ovale tabletter, der blev udpeget ORAP 2, delvist scoret på den ene side og scoret på den anden. De fås i flasker på 100 ( NDC 57844-198-01).

Opbevares ved 25 ° C (77 ° F); Udflugter tilladt til 15 ° -30 ° C (59 ° -86 ° F) [Se USP -kontrolleret stuetemperatur ].

Dispens i en stram lysbestandig beholder som defineret i det officielle kompendium.

Apoteker: Dispens i børnebestandig container.

Fremstillet i Kroatien af: Pliva Hrvatska D.O.O. Zagreb Kroatien. Fremstillet til: Teva Select Brands Horsham PA 19044 Division of Teva Pharmaceuticals USA. Revideret: maj 2018

Bivirkninger for Orap

Generel

Ekstrapyramidale reaktioner

Neuromuskulære (ekstrapyramidale) reaktioner under administrationen af ​​ORAP (pimozide) er ofte rapporteret ofte i de første behandlingsdage. Hos de fleste patienter involverede disse reaktioner parkinson-lignende symptomer, som, når de først blev observeret, normalt var milde til moderat alvorlige og normalt reversible.

Andre typer neuromuskulære reaktioner (motorisk rastløshed dystonia akathisia hyperreflexia opisthotonos oculogyric kriser) er rapporteret langt sjældnere. Det er rapporteret, at alvorlige ekstrapyramidale reaktioner forekommer ved relativt lave doser. Generelt er forekomsten og sværhedsgraden af ​​de fleste ekstrapyramidale symptomer dosisrelaterede, da de forekommer i relativt høje doser og har vist sig at forsvinde eller blive mindre alvorlige, når dosis reduceres. Administration af antiparkinson -lægemidler, såsom benztropin -mesylat eller trihexyphenidylhydrochlorid, kan være påkrævet for kontrol af sådanne reaktioner. Det skal bemærkes, at vedvarende ekstrapyramidale reaktioner er rapporteret, og at lægemidlet muligvis skal afbrydes i sådanne tilfælde.

Tilbagetrækning af nye neurologiske tegn

Generelly patients receiving short term therapy experience no problems with abrupt discontinuation of Antipsykotisk drugs. However some patients on maintenance treatment experience transient dyskinetic signs after abrupt withdrawal. In certain of these cases the dyskinetic movements are indistinguishable from the syndrome described below under Tardiv dyskinesi except for duration. It is not known whether gradual withdrawal of Antipsykotisk drugs will reduce the rate of occurrence of withdrawal emergent neurological signs but until further evidence becomes available it seems reasonable to gradually withdraw use of ORAP.

Tardiv dyskinesi

ORAP kan være forbundet med vedvarende dyskinesier. Tardiv dyskinesi Et syndrom bestående af potentielt irreversibelt ufrivillige dyskinetiske bevægelser kan forekomme hos nogle patienter på langvarig terapi eller kan forekomme, efter at lægemiddelterapi er afbrudt. Risikoen ser ud til at være større hos ældre patienter på højdosisbehandling, især hunner. Symptomerne er vedvarende, og hos nogle patienter forekommer irreversible. Syndromet er kendetegnet ved rytmiske ufrivillige bevægelser af tungen munden eller kæben (f.eks. Fremspring af tungepuffing af kinderne puckering af munden tyggerbevægelser). Nogle gange kan disse ledsages af ufrivillige bevægelser af ekstremiteter og bagagerummet.

Der er ingen kendt effektiv behandling af tardiv dyskinesi; Antiparkinson -agenter lindrer normalt ikke symptomerne på dette syndrom. Det antydes, at alle antipsykotiske midler afbrydes, hvis disse symptomer vises. Skulle det være nødvendigt at genindføre behandlingen eller øge doseringen af ​​agenten eller skifte til et andet antipsykotisk middel, kan dette syndrom maskeres.

Det er rapporteret, at fin vermikulær bevægelse af tungen kan være et tidligt tegn på tardiv dyskinesi, og hvis medicinen stoppes på det tidspunkt, udvikler syndromet muligvis ikke.

Elektrokardiografiske ændringer

Elektrokardiografiske ændringer er blevet observeret i kliniske forsøg med ORAP i Tourettes lidelse og skizofreni. Disse har inkluderet forlængelse af qt -intervallet, der udfladning af hak og inversion af t -bølgen og udseendet af U -bølger. Pludselige uventede dødsfald og Grand Mal -beslaglæggelse har fundet sted i doser over 20 mg/dag.

Neuroleptisk ondartet syndrom

Neuroleptisk ondartet syndrom (NMS) er rapporteret med ORAP. (Se Advarsler For yderligere information om NMS.)

Hvad gør olie fra oregano

Hyperpyrexia

Hyperpyrexia has been reported with other Antipsykotisk drugs.

Kliniske forsøg

Følgende bivirkningstabulering blev afledt af 20 patienter i en 6-ugers lang placebokontrolleret klinisk undersøgelse af ORAP i Tourettes lidelse.

Følgende tabulering af bivirkninger blev afledt af 36 børn (alder 2 til 12) i en 24-ugers åben retssag mod ORAP i Tourettes lidelse.

Da klinisk undersøgelseserfaring med ORAP i Tourettes lidelse er begrænsede ualmindelige bivirkninger, er det muligvis ikke blevet påvist. Lægen skal overveje, at andre bivirkninger, der er forbundet med antipsykotika, kan forekomme.

Andre bivirkninger

Ud over de bivirkninger, der er anført ovenfor dem nedenfor, er rapporteret i amerikanske kliniske forsøg med ORAP under andre forhold end Tourettes lidelse.

Krop som helhed: Asthenia chest pain periorbital edema

Kardiovaskulær/Respiratory: Postural Hypotension Hypotension hypertension tachycardia palpitations

Gastrointestinal: Øget spyt kvalme opkast anorexia gi nød

Endokrin: Tab af libido

Metabolisk/ernæringsmæssig: Vægtøgning af vægttab

Centralnervesystem: Svimmelhed tremor parkinsonism besvimende dyskinesi

Psykiatrisk: Spænding

Hud: Udslæt sweating skin irritation

Hvorfor gør Benadryl mig søvnig

Særlige sanser: Slørede visionskatarakter

Urogenital: Nocturia urinfrekvens

Rapporter efter markedsføring

Følgende oplevelser blev beskrevet i spontane postmarkedsrapporter. Disse rapporter giver ikke tilstrækkelig information til at etablere et klart årsagsforhold til brugen af ​​ORAP.

Gastrointestinal: Gingival hyperplasi hos en patient

Hæmatologisk: Hemolytisk anæmi

Metabolisk/ernæringsmæssig: Hyponatræmi

Andre: Anfald

Lægemiddelinteraktioner for Orap

Fordi ORAP forlænger QT -intervallet af elektrokardiogrammet en additiv effekt på QT -intervallet ville blive forventet, hvis det administreres med andre lægemidler, såsom phenothiazines tricykliske Antidepressiva eller antiarytmiske midler, der forlænger QT -intervallet. Følgelig bør pimozid ikke gives med dofetilid sotalol quinidin Anden klasse IA og III Anti-arrytmik Mesoridazin Thioridazin Chlorpromazin droperidol sparfloxacin gatifloxacin moxifloxacin halofantrin meflloquine pentamidin arsenic trioxidevomethadyl acetate Dolasetron mesylat probucol tacrolimus ziprasidon eller andre lægemidler, der har vist QT -forlængelse som en af ​​deres farmakodynamiske virkninger. Brug af makrolidantibiotika hos patienter med langvarige QT -intervaller er også sjældent forbundet med ventrikulære arytmier. En sådan samtidig administration bør ikke gennemføres (se Kontraindikationer ).

Da ORAP delvis er metaboliseret via CYP 3A4, bør den ikke administreres samtidig med hæmmere af dette metaboliske system, såsom azol -antifungale midler og proteaseinhibitormedicin (se Kontraindikationer ).

Pimozide og Celexa: In a controlled study a single dose of pimozide 2 mg co-administered with racemic citalopram 40 mg given once daily for 11 days was associated with a mean increase in QTc values of approximately 10 msec compared to pimozide given alone. Racemic citalopram did not alter the mean AUC or Cmax of pimozide. The mechanism of this pharmacodynamic interaction is not known. Concomitant use of pimozide og Celexa or Lexapro is contraindicated (See Kontraindikationer ).

CYP 2D6 -hæmmere

Hos sunde forsøgspersoner resulterede co-administration af pimozid 2 mg (enkelt dosis) og paroxetin 60 mg i en stigning på 151% i pimozide AUC og en 62% stigning i pimozide Cmax sammenlignet med pimozid indgivet alene. Stigningen i pimozide AUC og Cmax er relateret til CYP 2D6 -hæmmende egenskaber af paroxetin. Samtidig brug af pimozid og paroxetin eller andre stærke CYP 2D6 -hæmmere er kontraindiceret (se Kontraindikationer ). As CYP 1A2 may also contribute to the metabolism of ORAP prescribers should be aware of the theoretical potential for drug interactions with inhibitors of this enzymatic system.

ORAP kan være i stand til at potentiere CNS -depressiva, herunder smertestillende beredativer angstdæmpende og alkohol.

Sjældne tilfælde rapporter har antydet mulige additive effekter af pimozid og fluoxetin, der fører til bradykardi.

Samtidig administration af pimozid og sertralin bør være kontraindiceret (se Kontraindikationer ).

Farmakogenomik

Personer med genetiske variationer, der resulterer i dårlig CYP 2D6 -metabolisme (ca. 5 til 10% af befolkningen) udviser højere pimozidkoncentrationer end omfattende CYP 2D6 -metabolisatorer. Koncentrationerne observeret i dårlige CYP 2D6 -metabolisatorer ligner dem, der ses med stærke CYP 2D6 -hæmmere, såsom paroxetin. Tiden til at opnå steady state-pimozidkoncentrationer forventes at være længere (ca. 2 uger) i dårlige CYP 2D6-metabolisatorer på grund af den langvarige halveringstid. Alternative doseringsstrategier anbefales hos patienter, der er genetisk dårlige CYP 2D6 -metabolisatorer (se Dosering og administration ).

Interaktion med mad

Patienter bør undgå grapefrugtjuice, fordi det kan hæmme metabolismen af ​​pimozid med CYP 3A4.

Advarsler for Orap

Anvendelsen af ​​ORAP (pimozide) til behandling af Tourettes lidelse involverer forskellige risiko/fordel overvejelser end når antipsykotiske lægemidler bruges til behandling af andre tilstande. Derfor bør en beslutning om at bruge ORAP tage hensyn til følgende (se også Patienters information ).

Tardiv dyskinesi

Et syndrom bestående af potentielt irreversible ufrivillige dyskinetiske bevægelser kan udvikle sig hos patienter behandlet med antipsykotiske lægemidler. Selvom forekomsten af ​​syndromet ser ud til at være højest blandt de ældre, især ældre kvinder, er det umuligt at stole på forekomstestimater at forudsige ved starten af ​​antipsykotisk behandling, som patienter sandsynligvis udvikler syndromet. Hvorvidt antipsykotiske lægemiddelprodukter adskiller sig i deres potentiale til at forårsage tardiv dyskinesi er ukendt.

Både risikoen for at udvikle tardiv dyskinesi og sandsynligheden for, at det vil blive irreversibelt, antages at stige som behandlingsvarigheden og den samlede kumulative dosis af antipsykotiske lægemidler, der administreres til patientens stigning. Syndromet kan imidlertid udvikle sig, selvom det er meget mindre almindeligt efter relativt korte behandlingsperioder ved lave doser.

Der er ingen kendt behandling af etablerede tilfælde af tardiv dyskinesi, selvom syndromet kan overføres delvist eller fuldstændigt, hvis antipsykotisk behandling trækkes tilbage. Antipsykotisk behandling kan dog undertrykke (eller delvis undertrykke) tegn og symptomer på syndromet og derved muligvis maskere den underliggende proces. Effekten, som symptomatisk undertrykkelse har på det langsigtede forløb af syndromet, er ukendt.

I betragtning af disse overvejelser bør antipsykotiske lægemidler ordineres på en måde, der mest sandsynligt minimerer forekomsten af ​​tardiv dyskinesi. Kronisk antipsykotisk behandling bør generelt være forbeholdt patienter, der lider af en kronisk sygdom, som 1) er kendt for at reagere på antipsykotiske lægemidler og 2), for hvem alternativt lige så effektive, men potentielt mindre skadelige behandlinger ikke er tilgængelige eller passende. Hos patienter, der kræver kronisk behandling, bør den mindste dosis og den korteste behandlingsvarighed, der producerer en tilfredsstillende klinisk respons, søges. Behovet for fortsat behandling bør revurderes med jævne mellemrum.

Hvis tegn og symptomer på tardiv dyskinesi vises hos en patient på antipsykotika, skal seponering af lægemiddel overvejes. Nogle patienter kan dog kræve behandling på trods af tilstedeværelsen af ​​syndromet.

(For yderligere information om beskrivelsen af ​​tardiv dyskinesi og dens kliniske detektion henvises til Bivirkninger og Patienters information ).

Neuroleptisk ondartet syndrom (NMS)

Et potentielt dødeligt symptomkompleks, der undertiden benævnes neuroleptisk malignt syndrom (NMS), er rapporteret i forbindelse med antipsykotiske lægemidler. Kliniske manifestationer af NM'er er hyperpyrexia -muskelstivhed ændret mental status (inklusive katatoniske tegn) og bevis for autonom ustabilitet (uregelmæssig puls eller blodtryk takykardi -diaphorese og hjerte -dysrytmier). Yderligere tegn kan omfatte forhøjet kreatinphosphokinase myoglobinuria (rhabdomyolyse) og akut nyresvigt .

Den diagnostiske evaluering af patienter med dette syndrom er kompliceret. Ved ankomsten til en diagnose er det vigtigt at identificere tilfælde, hvor den kliniske præsentation inkluderer både alvorlig medicinsk sygdom (f.eks. Lungebetændelse systemisk infektion osv.) Og ubehandlet eller utilstrækkeligt behandlede ekstrapyramidale tegn og symptomer (EPS). Andre vigtige overvejelser i den differentielle diagnose inkluderer central antikolinergisk toksicitet heteslagsmedicin og primært centralnervesystem (CNS) patologi.

Håndtering af NM'er skal omfatte 1) øjeblikkelig seponering af antipsykotiske lægemidler og andre lægemidler, der ikke er vigtig for samtidig terapi 2) intensiv symptomatisk behandling og medicinsk overvågning og 3) behandling af enhver samtidig alvorlige medicinske problemer, som specifikke behandlinger er tilgængelige for. Der er ingen generel aftale om specifikke farmakologiske behandlingsregimer for ukomplicerede NMS.

Hvis en patient kræver antipsykotisk lægemiddelbehandling efter bedring fra NMS, skal den potentielle genindførelse af lægemiddelterapi overvejes omhyggeligt. Patienten skal overvåges omhyggeligt, da der er rapporteret om gentagelser af NM'er.

Hyperpyrexia not associated with the above symptom complex has been reported with other Antipsykotisk drugs.

Andre

Pludselige uventede dødsfald har fundet sted i eksperimentelle undersøgelser af andre tilstande end Tourettes lidelse. Disse dødsfald forekom, mens patienter modtog doseringer i området 1 mg pr. Kg. En mulig mekanisme til sådanne dødsfald er forlængelse af QT -intervallet, der disponerer for patienter for ventrikulær arytmi. Et elektrokardiogram skal udføres, før ORAP -behandling initieres og med jævne mellemrum især i den periode med dosisjustering.

ORAP kan have et tumorigenisk potentiale. Baseret på undersøgelser udført hos mus er det kendt, at pimozid kan producere en dosisrelateret stigning i hypofysetumorer. Den fulde betydning af denne konstatering er ikke kendt, men bør tages i betragtning i lægens og patientens beslutninger om at bruge dette lægemiddelprodukt. Denne konstatering bør overvejes særligt, når patienten er ung og kronisk brug af pimozid forventes (se Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet ).

Forholdsregler for Orap

Leukopenia neutropeni og agranulocytose

Klasseeffekt

I klinisk forsøg og/eller postmarketing erfaringsbegivenheder med leukopeni/ Neutropeni og Agranulococytisis er rapporteret midlertidigt relateret til antipsykotiske midler.

Mulige risikofaktorer for leukopeni/neutropeni inkluderer eksisterende lav Tælling af hvidt blodlegemer (WBC) og historie med lægemiddelinduceret leukopeni/neutropeni. Patienter med en historie med en klinisk signifikant lav WBC eller lægemiddelinduceret leukopeni/neutropeni skal have deres komplette blodantal ( CBC ) overvåget ofte i løbet af de første par måneder af terapi og seponering af ORAP bør overvejes ved det første tegn på et klinisk signifikant fald i WBC i mangel af andre årsagsfaktorer.

Patienter med klinisk signifikant neutropeni skal overvåges omhyggeligt for feber eller andre symptomer eller tegn på infektion og behandles straks, om sådanne symptomer eller tegn forekommer. Patienter med svær neutropeni ( Absolut neutrofil tælling <1000/mm³) should discontinue ORAP og have their WBC followed until recovery.

Generel

ORAP (Pimozide) kan forringe de mentale og/eller fysiske evner, der kræves til udførelse af potentielt farlige opgaver, såsom at køre en bil eller betjeningsmaskineri, især i løbet af de første par behandlingsdage.

ORAP producerer antikolinergiske bivirkninger og bør bruges med forsigtighed under personer, hvis tilstande kan forværres af antikolinerg aktivitet.

ORAP skal administreres forsigtigt til patienter med svækkelse af lever- eller nyrefunktion, fordi den metaboliseres af leveren og udskilles af nyrerne.

Antipsykotika skal administreres med forsigtighed til patienter, der modtager antikonvulsant medicin med en historie med anfald eller med EEG -abnormiteter, fordi de kan sænke den krampagtige tærskel. Hvis indikeret tilstrækkelig antikonvulsant terapi bør opretholdes samtidig.

Laboratorieundersøgelser

En EKG skal udføres ved baseline og derefter derefter derefter i hele perioden med dosisjustering. Enhver indikation af forlængelse af QTC -interval ud over en absolut grænse på 0,47 sekunder (børn) eller 0,52 sekunder (voksne) eller mere end 25% over patientens oprindelige basislinje bør betragtes som et grundlag for at stoppe yderligere dosisforøgelse (se Kontraindikationer ) og overvejer en lavere dosis.

Da hypokalæmi er blevet forbundet med ventrikulære arytmier kaliuminsufficiens sekundært til diuretikdiarré eller anden årsag skal korrigeres, før ORAP -terapi initieres, og normal kalium opretholdes under terapi.

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Karcinogenicitetsundersøgelser blev udført hos mus og rotter. Hos mus forårsager pimozid en dosisrelateret stigning i hypofysen og brysttumorer.

Når mus blev behandlet i op til 18 måneder med pimozide hypofyseændringer udviklet kun hos kvinder. Disse ændringer blev karakteriseret som hyperplasi ved doser, der tilnærmede den humane dosis og adenom ved doser ca. femten gange den maksimale anbefalede humane dosis på mg pr. Kg -basis. Mekanismen til induktion af hypofysetumorer hos mus er ikke kendt. Mammary kirtelsvulster hos hunmus blev også forøget, men disse tumorer forventes i gnavere behandlet med antipsykotiske lægemidler, der hæver prolactinniveauer. Kronisk administration af en antipsykotisk forårsager også forhøjede prolactinniveauer hos mennesker. Eksperimenter for vævskultur indikerer, at cirka en tredjedel af kræft i humane bryster er prolactinafhængige i vitro en faktor af potentiel betydning, hvis recept på disse lægemidler overvejes hos en patient med en tidligere påvist brystkræft. Selvom forstyrrelser såsom galactorrhea amenorrhea gynecomastia og impotens er rapporteret med antipsykotiske lægemidler Den kliniske betydning af forhøjede serumprolactinniveauer er ukendt for de fleste patienter. Hverken kliniske undersøgelser eller epidemiologiske undersøgelser, der hidtil blev udført, har vist en sammenhæng mellem kronisk administration af disse lægemidler og brysttumorigenese. Det tilgængelige bevis betragtes imidlertid for for begrænset til at være afgørende på dette tidspunkt.

I en 24-måneders carcinogenicitetsundersøgelse hos rotter, der blev modtaget op til 50 gange den maksimale anbefalede humane dosis. Der blev ikke observeret nogen øget forekomst af samlede tumorer eller tumorer på noget sted i nogen af ​​køn. På grund af det begrænsede antal dyr, der overlever denne undersøgelse, er betydningen af ​​disse resultater uklar.

Pimozide did not have mutagenic activity in the Ames test with four bacterial test strains in the mouse dominerende Lethal test eller i mikronukleus -testen hos rotter.

Reproduktionsundersøgelser hos dyr var ikke tilstrækkelige til at vurdere alle aspekter af fertilitet. Ikke desto mindre havde kvindelige rotter, der blev administreret pimozid, langvarige østruscyklusser en effekt også produceret af andre antipsykotiske lægemidler.

Graviditet

Reproduktionsundersøgelser udført hos rotter og kaniner ved orale doser op til 8 gange den maksimale humane dosis afslørede ikke bevis for teratogenicitet. I rotten resulterede imidlertid denne multipel af den menneskelige dosis i nedsatte graviditeter og i den forsinkede udvikling af fostre. Disse virkninger antages at skyldes en hæmning eller forsinkelse i implantation, som også observeres i gnavere, der administreres andre antipsykotiske lægemidler. I kaninens mødre-toksicitetsdødelighed blev nedsat vægtøgning og embryotoksicitet inklusive øgede resorptioner dosisrelateret. Fordi dyreproduktionsundersøgelser ikke altid er forudsigelige for menneskelig respons, bør pimozid kun gives til en gravid kvinde, hvis de potentielle fordele ved behandling klart opvejer de potentielle risici.

tropiske paradiser

Ikke -teratogene effekter

Nyfødte udsat for antipsykotiske lægemidler i tredje trimester af graviditeten er i fare for ekstrapyramidale og/eller abstinenssymptomer efter fødslen. Der har været rapporter om agitation Hypertonia Hypotoni Tremor Somnolence Respiratory Distress og fodringsforstyrrelse hos disse nyfødte. Disse komplikationer har varieret i sværhedsgrad; Mens symptomer i nogle tilfælde har været selvbegrænset i andre tilfælde, har nyfødte krævet støtte til intensivafdeling og langvarig indlæggelse.

ORAP skal kun bruges under graviditet, hvis den potentielle fordel retfærdiggør den potentielle risiko for fosteret.

Arbejde og levering

Dette lægemiddel har ingen anerkendt anvendelse i arbejdskraft eller levering.

Sygeplejerske mødre

Det vides ikke, om pimozid udskilles i human mælk. Fordi mange medikamenter udskilles i human mælk, og på grund af potentialet for tumorigenicitet og ukendte kardiovaskulære effekter i spædbarnet skal der træffes en beslutning om at afbryde sygepleje eller til at afbryde stoffet under hensyntagen til morenes betydning for moren.

Pædiatrisk brug

Selvom Tourettes lidelse oftest har sin begyndelse i alderen 2 og 15 år information om brug og effektivitet af ORAP hos patienter, der er mindre end 12 år, er begrænset. En 24-ugers åben etiketundersøgelse hos 36 børn i alderen 2 og 12 demonstrerede, at Pimozide har en lignende sikkerhedsprofil i denne aldersgruppe som hos ældre patienter, og der var ingen sikkerhedsresultater, der ville udelukke dens anvendelse i denne aldersgruppe.

Fordi dens anvendelse og sikkerhed ikke er blevet evalueret i andre barndomsforstyrrelser, som ORAP ikke anbefales til brug i nogen anden tilstand end Tourettes lidelse.

Overdosis Information for Orap

Generelt ville tegnene og symptomerne på overdosering med ORAP (pimozide) være en overdrivelse af kendte farmakologiske virkninger og bivirkninger, hvoraf de mest fremtrædende ville være: 1) elektrokardiografiske abnormaliteter 2) alvorlige ekstrapyramidale reaktioner 3) hypotension 4) en komatose tilstand med respiratorisk depression.

I tilfælde af overdosering af gastrisk skylning til en patentluftvej og om nødvendigt rådes mekanisk assisteret respiration. Elektrokardiografisk overvågning skal begynde med det samme og fortsætte, indtil EKG -parametrene er inden for det normale interval. Hypotension og kredsløbskollaps kan modvirkes ved anvendelse af intravenøse væsker plasma eller koncentreret albumin- og vasopressormidler, såsom metaraminol -phenylephrin og norepinephrin.

Epinephrin bør ikke anvendes. I tilfælde af alvorlige ekstrapyramidale reaktioner bør antiparkinson -medicin administreres. På grund af den lange halveringstid hos pimozide-patienter, der tager en overdosis, skal observeres i mindst 4 dage. Som med alle lægemidler bør lægen overveje at kontakte et giftkontrolcenter for yderligere information om behandling af overdosering.

Kontraindikationer for Orap

1. ORAP (pimozide) er kontraindiceret i behandlingen af ​​enkle tics eller tics andre end dem, der er forbundet med Tourettes lidelse.
2. ORAP bør ikke bruges til patienter, der tager lægemidler, der selv kan forårsage motoriske og foniske tics (f.eks. Pemolin -methylphenidat og amfetaminer), indtil sådanne patienter er trukket tilbage fra disse lægemidler for at afgøre, om lægemidlerne snarere end Tourettes lidelse er ansvarlige for TICS.
3. Fordi ORAP forlænger QT -intervallet af elektrokardiogrammet, er det kontraindiceret hos patienter med medfødt lange QT -syndrompatienter med en historie med hjertearytmier patienter, der tager andre lægemidler, der forlænger QT -intervallet for elektrokardiogrammet eller patienter med kendt hypokalæmi eller hypomagnesemi (se også også se Lægemiddelinteraktioner ).
4. ORAP er kontraindiceret hos patienter med alvorlig giftigt centralnervesystem depression eller komatose tilstande af enhver årsag.
5. ORAP er kontraindiceret hos patienter med overfølsomhed over for det. Da det ikke vides, om der findes krydsfølsomhed blandt antipsykotika, skal pimozid anvendes med passende forsigtighed hos patienter, der har vist overfølsomhed over for andre antipsykotiske lægemidler.
6. Ventrikulære arytmier er sjældent blevet forbundet med anvendelse af makrolidantibiotika hos patienter med langvarige QT -intervaller, som det kan produceres af ORAP. Specifikt er der rapporteret om to pludselige dødsfald, da Clarithromycin blev tilsat til løbende pimozide -terapi. Endvidere tyder nogle beviser på, at pimozid delvis metaboliseres af enzymsystemet cytochrome P450 3A4 (CYP 3A4). Makrolidantibiotika er hæmmere af CYP 3A4 og kan derfor potentielt hindre pimozidmetabolisme. Af disse grunde er ORAP kontraindiceret hos patienter, der modtager makrolidantibiotika, clarithromycin erythromycin azithromycin dirithromycin og troleandomycin.
7. Samtidig brug hos patienter, der tager celexa eller lexapro, er kontraindiceret (se Lægemiddelinteraktioner - Pimozide og Celexa ).
8. Kliniske lægemiddelinteraktionsundersøgelser har vist, at pimozid også metaboliseres af CYP 2D6. Samtidig brug af ORAP med paroxetin og andre stærke CYP 2D6 -hæmmere er kontraindiceret (se Lægemiddelinteraktioner ).
9. Samtidig brug af pimozid hos patienter, der tager sertralin, er kontraindiceret (se Lægemiddelinteraktioner ).

Fordi azol -antifungale midler også er hæmmere af CYP 3A4 -enzymerne og dermed kan ligeledes forringe pimozidmetabolisme, som ORAP er kontraindiceret til patienter, der får de azol -antifungale midler itraconazol og ketoconazol.

Tilsvarende er proteaseinhibitorlægemidler også hæmmere af CYP 3A4, og ORAP er således kontraindiceret hos patienter, der får proteaseinhibitorer, såsom ritonavir saquinovir indinavir og nelfinavir. (Se Lægemiddelinteraktioner ).

Nefazodon er en potent hæmmer af CYP 3A4, og dens samtidige anvendelse med ORAP er også kontraindiceret.

Andre drugs that are relatively less potent inhibitors of CYP 3A4 should also be avoided in view of the risks: e.g. zileuton fluvoxamine.

Klinisk farmakologi for Orap

Farmakodynamiske handlinger

ORAP (Pimozide) er et oralt aktivt antipsykotisk lægemiddelprodukt, der med andre antipsykotika er evnen til at blokere dopaminergiske receptorer på neuroner i centralnervesystemet. Selvom dens nøjagtige handlingsmåde ikke er blevet fastlagt, menes pimozidens evne til at undertrykke motoriske og foniske tics i Tourettes lidelse at være en funktion af dens dopaminergiske blokeringsaktivitet. Dog er receptorblokade ofte ledsaget af en række sekundære ændringer i det centrale dopamin Metabolisme og funktion, der kan bidrage til både Pimozides terapeutiske og uheldige effekter. Derudover har pimozid til fælles med andre antipsykotiske lægemidler forskellige effekter på andre centralnervesystemreceptorsystemer, som ikke er fuldt ud karakteriseret.

Metabolisme og farmakokinetik

Mere end 50% af en dosis af pimozid absorberes efter oral administration. Baseret på den farmakokinetiske og metaboliske profil synes pimozid at gennemgå en betydelig første pasmetabolisme. Maksimale serumniveauer forekommer generelt seks til otte timer (område 4-12 timer) efter dosering.

Pimozide is extensively metabolized primarily by N-dealkylation in the liver. This metabolism is catalyzed mainly by the cytochrome P450 3A4 (CYP 3A4) enzymatic system og to a lesser extent by cytochrome P450 1A2 (CYP 1A2) og cytochrome P450 2D6 (CYP 2D6). Two major metabolites have been identified 1-(4-piperidyl)-2-benzimidazolinone og 44-bis(4-fluorophenyl) butyric acid. The Antipsykotisk activity of these metabolites is undetermined. The major route of elimination of pimozide og its metabolites is through the kidney.

Det gennemsnitlige serum eliminering af halveringstid for pimozid hos schizofrene patienter var cirka 55 timer. Der var en 13 gange interindividuel forskel i området under serum pimozidniveau-tidskurve og en ækvivalent variation i spids serumniveauer blandt de undersøgte patienter. Betydningen af ​​dette er uklar, da der er få sammenhænge mellem plasmaniveauer og kliniske fund.

Effekter af mad og sygdom på absorptionsfordelingsmetabolismen og eliminering af pimozid er ikke kendt. Effekter af samtidig medicin og genetiske variationer på pimozidmetabolisme er beskrevet i Kontraindikationer og FORHOLDSREGLER sektioner.

Dyrefarmakologi

En kronisk undersøgelse hos hunde indikerede, at pimozid forårsagede tandkødshyperplasi, når de blev administreret i flere måneder ca. 5 gange den maksimale anbefalede humane dosis. Denne tilstand var reversibel efter tilbagetrækning.

Patientinformation til ORAP

Behandling med ORAP udsætter patienten for alvorlige risici. En beslutning om at bruge ORAP kronisk i Tourettes lidelse er en, der fortjener fuld overvejelse af patienten (eller patientens familie) såvel som af den behandlende læge. Fordi målet med behandling er symptomatisk forbedring af patientens syn på behovet for behandling og vurdering af respons er kritisk til evaluering af virkningen af ​​terapi og vejer dens fordele mod risikoen. Da lægen er den primære kilde til information om brugen af ​​et lægemiddel i enhver sygdom, anbefales det, at følgende oplysninger diskuteres med patienter og/eller deres familier.

ORAP er kun beregnet til brug hos patienter med Tourettes lidelse, hvis symptomer er alvorlige, og som ikke kan tolerere, eller som ikke reagerer på Haldol (haloperidol).

I betragtning af sandsynligheden for, at en andel af patienter, der udsættes for kronisk for antipsykotika, vil udvikle tardiv dyskinesi, tilrådes det, at alle patienter, i hvilke der overvejes kronisk brug, hvis det er muligt, om muligt fuld information om denne risiko. Beslutningen om at informere patienter og/eller deres værger skal naturligvis tage hensyn til de kliniske omstændigheder og patientens kompetence til at forstå de leverede oplysninger.

Der er begrænset information tilgængelig om brugen af ​​ORAP hos børn under 12 år.

De tilgængelige oplysninger om ARAP fra udenlandsk markedsføringsoplevelse og fra amerikanske kliniske forsøg indikerer, at ARAP har en bivirkningsprofil, der ligner den hos andre antipsykotiske lægemidler. Patienter skal informeres om, at alle typer bivirkninger, der er forbundet med brugen af ​​antipsykotika, kan være forbundet med brugen af ​​ORAP.

Derudover er der forekom pludselige uventede dødsfald hos patienter, der tager høje doser af ORAP for andre forhold end Tourettes lidelse. Disse dødsfald kan have været resultatet af en effekt af ORAP på hjertet. Derfor bør patienter instrueres om ikke at overskride den foreskrevne dosis af ORAP, og de bør realisere behovet for det indledende EKG og til opfølgning af EKG'er under behandlingen.

Også pimozid i en dosis ca. 15 gange, der givet mennesker forårsagede en stigning i antallet af godartede tumorer i hypofysen hos hunmus. Det er ikke muligt at sige, hvor vigtigt dette er. Lignende tumorer blev ikke set hos rotter, der blev givet pimozid eller ved lavere doser hos mus, hvilket er betryggende. Imidlertid skal enhver sådan konstatering anses for at antyde en mulig risiko for langvarig brug af lægemidlet.

Fordi stoffer i grapefrugtjuice kan hæmme metabolismen af ​​pimozid af CYP 3A4 -patienter bør rådes til at undgå grapefrugtjuice.