Oxlumo

Beskrivelse for Oxlumo

Oxlumo-injektion indeholder Lumasiran A HAO1-instrueret dobbeltstrenget lille interfererende ribonukleinsyre (siRNA) kovalent knyttet til en ligand indeholdende N-acetylgalactosamin (GALNAC).

Den strukturelle formel for Lumasiran -natrium er præsenteret nedenfor:

Den molekylære formel af Lumasiran -natrium er C ₅₃₀ H ₆₆₉ F ₁₀ N ₁₇₃ O ₃₂₀ P ₄₃ S ₆ Na ₄₃ og molekylvægten er 17286 da.

Oxlumo leveres som en steril konserveringsfri klar farveløs-til-gul-opløsning til subkutan administration, der indeholder ækvivalenten af ​​94,5 mg lumasiran (tilvejebragt som lumasiran natrium) i 0,5 ml vand til injektion og natriumhydroxid og/eller phosforsyre til at justere Ph pH til ~ 7,0.

Anvendelser til Oxlumo

Oxlumo er indikeret til behandling af primær hyperoxaluria type 1 (PH1) til lavere urin- og plasma -oxalatniveauer hos pædiatriske og voksne patienter [se Klinisk farmakologi Kliniske studier ].

Dosering til Oxlumo

Anbefalet dosering

Det anbefalede doseringsregime af Oxlumo består af belastningsdoser (månedligt for 3 doser) efterfulgt af vedligeholdelsesdoser (begyndt 1 måned efter den sidste belastningsdosis) indgivet subkutant som vist i tabel 1.

Dosering er baseret på faktisk kropsvægt.

Tabel 1: Oxlumo vægtbaseret doseringsregime

Til patienter på hæmodialyse

Administrer oxlumo efter hæmodialyse, hvis den administreres på dialysedage.

Savnet dosis

Hvis en dosis er forsinket eller savnet administration af Oxlumo så hurtigt som muligt. Genoptag foreskrevet månedlig eller kvartalsvis dosering fra den senest administrerede dosis.

Administrationsinstruktioner

Oxlumo er beregnet til subkutan brug og bør administreres af en sundhedspersonale.

Undersøg visuelt lægemiddelproduktopløsningen. Brug ikke, hvis det indeholder partikler, eller hvis det er overskyet eller misfarvet. Oxlumo er en steril konserveringsfri klar farveløs-til-gul-opløsning. Det leveres i et enkeltdosis hætteglas som en klar til brug løsning, der ikke kræver yderligere rekonstitution eller fortynding inden administration.

• Brug aseptisk teknik.
• Opdel injektionsvolumener større end 1,5 ml lige i flere sprøjter.
• For mængder, der er mindre end 0,3 ml, anbefales en steril 0,3 ml sprøjte. Hvis der anvendes en 0,3 ml (30 enhed) insulinsprøjte 1-enheds markeringer, indikerer 0,01 ml.
• Administrer subkutan injektion i maven lår eller siden eller bagsiden af ​​overarmene. Drej injektionssteder. Injiceres ikke i arvæv eller områder, der er rødmede betændte eller hævede.
  • Hvis indsprøjtning i maven undgå området omkring navlen.
  • Hvis der er behov for mere end en injektion for en enkelt dosis Oxlumo, skal injektionsstederne være mindst 2 cm fra hinanden.
• Kasser ubrugt del af stoffet.

Hvor leveret

Doseringsformularer og styrker

Indsprøjtning : 94,5 mg/0,5 ml klar farveløs-til-gul opløsning i et enkeltdosis hætteglas.

Opbevaring og håndtering

Oxlumo er en klar farveløs-til-gul opløsning tilgængelig i enkeltdosis hætteglas på 94,5 mg/0,5 ml i kartoner, der indeholder et hætteglas ( NDC 71336-1002-1).

Opbevaring og håndtering

Opbevares ved 2 ° C til 25 ° C [36 ° F til 77 ° F]. Opbevar Oxlumo i sin originale beholder, indtil den er klar til brug.

Fremstillet til: Alnylam Pharmaceuticals Inc. Cambridge MA 02142. Revideret: Apr 2025

Bivirkninger til Oxlumo

Kliniske forsøg oplever

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og muligvis ikke afspejler de satser, der er observeret i praksis.

Sikkerheden ved Oxlumo er blevet evalueret i et placebo-kontrolleret forsøg og to kliniske forsøg med enkeltarm. På tværs af disse forsøg er 98 patienter med PH1 blevet behandlet med Oxlumo inklusive 71 pædiatriske patienter og 15 patienter på hæmodialyse. Samlet set blev 92 patienter behandlet i mindst 6 måneder 78 patienter i mindst 12 måneder og 29 patienter i mindst 24 måneder.

I den randomiserede placebokontrollerede dobbeltblinde undersøgelse Illuminate-A hos pædiatriske og voksne patienter med PH1 i alderen 6 til 61 år modtog 26 patienter Oxlumo, og 13 patienter modtog placebo. Af disse 25 patienter modtog ≥ 5 måneders behandling.

I to enkeltarmsundersøgelser hos patienter med PH1-belysning-B (patienter <6 years of age) and Illuminate-C (pediatric and adult patients with moderately or severely reduced GFR [eGFR ≤45 mL/min/1.73 m² or pediatric patients <12 months of age with serum creatinine above the upper limit of normal for age] and patients with kidney failure on hemodialysis) the Oxlumo safety profile was similar to that seen in Illuminate-a [see Kliniske studier ].

I placebo-kontrollerede og åbne kliniske studier og den mest almindelige bivirkning, der blev rapporteret, var injektionsstedets reaktion. Reaktioner på injektionsstedet inkluderede erythema hævelse i hæmatoma -kløe og misfarvning. Disse symptomer var generelt milde og løst inden for en dag efter injektionen og førte ikke til seponering af behandlingen.

Tabel 2: Bivirkninger rapporteret hos mindst 10% af patienterne behandlet med Oxlumo, og som forekom mindst 5% oftere end hos patienter, der blev behandlet med placebo i Illuminate-A i den 6-måneders dobbeltblinde periode

Acid Reflux Medicine omeprazol bivirkninger

Oplevelse af postmarketing

Følgende yderligere bivirkning er rapporteret under brug efter godkendelse. Fordi disse begivenheder rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det generelt ikke muligt at pålideligt estimere deres frekvens.

Immunsystemforstyrrelse : Overfølsomhed

Lægemiddelinteraktioner for Oxlumo

Ingen oplysninger leveret

Advarsler for Oxlumo

Inkluderet som en del af FORHOLDSREGLER afsnit.

Forholdsregler for Oxlumo

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Karcinogenicitetsundersøgelser blev udført i Tg-Rash2-mus og Sprague Dawley-rotter.

Lumasiran var ikke kræftfremkaldende i transgene TG-RASH2-mus efter månedlig subkutan administration af Lumasiran i 26 uger i doser på 150 500 eller 1500 mg/kg.

I en 2-årig carcinogenicitetsundersøgelse var Lumasiran ikke kræftfremkaldende op til den højeste testede dosis. Sprague Dawley -rotter blev administreret subkutane doser på 20 55 eller 110 mg/kg lumasiran en gang hver 4. uge (3 9 eller 18 gange den normaliserede vedligeholdelse MRHD baseret på kropsoverfladeareal).

Lumasiran var ikke genotoksisk i en in vitro -bakteriel omvendt mutation (AMES) -assay i in vitro -kromosomal aberrationsassay i dyrkede humane perifere blodlymfocytter eller in vivo micronucleus -assayet hos rotter.

Administration af Lumasiran med ugentlige subkutane doser på 0 5 15 og 50 mg/kg hos mandlige og kvindelige rotter før og under parring og fortsat i kvinder en gang på dag 6 af formodet drægtighed resulterede ikke i bivirkninger på de mandlige eller kvindelige fertilitetsdepunkter, der blev evalueret.

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Risikooversigt

Der er ingen tilgængelige data med brugen af ​​Oxlumo hos gravide kvinder til at evaluere en medikamentassocieret risiko for større fødselsdefekter spontanabort eller ugunstige moder- eller føtal resultater.

Ingen bivirkninger på graviditet eller embryo-føtaludvikling relateret til Oxlumo blev observeret hos rotter 45 gange og hos kaniner ved 90 gange den maksimale anbefalede menneskelige dosis hos kvinder (se Data ).

Den estimerede baggrundsrisiko for store fødselsdefekter og spontanabort i den angivne befolkning er ukendt. Alle graviditeter har en baggrundsrisiko for tab af fødselsdefekt eller andre bivirkninger. I den amerikanske generelle befolkning er den estimerede baggrundsrisiko for større fødselsdefekter og spontanabort i klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2% til 4% og 15% til 20%.

Data

Dyredata

I en embryo-føtal udviklingsundersøgelse i gravide rotter blev Lumasiran administreret subkutant i doser på 3 10 og 30 mg/kg/dag under organogenese (svangerskabsdage 6-17). Administration af lumasiran resulterede i ingen effekter på embryo-føtal overlevelse eller føtal kropsvægte og ingen lumasiran-relaterede føtal misdannelser blev observeret. Dosis på 30 mg/kg/dag hos rotter er 45 gange den maksimale anbefalede humane dosis (MRHD) for kvinder på 3 mg/kg/måned normaliseret til 0,1 mg/kg/dag baseret på kropsoverfladeareal. I en embryo-føtal udviklingsundersøgelse hos kvindelige kaniner blev Lumasiran administreret subkutant i doser på 3 10 og 30 mg/kg/dag under organogenese (svangerskabsdage 7-19). Der var fald i mødre fødevareforbrug og fald i moderens kropsvægtforøgelser ved doser ≥ 3 mg/kg/dag. Der var ingen lumasiran-relaterede føtal fund identificeret ved doser op til 30 mg/kg/dag (90 gange den normaliserede MRHD baseret på kropsoverfladeareal).

I en postnatal udviklingsundersøgelse administrerede Lumasiran subkutant til gravide kvindelige rotter på svangerskabsdage 7 13 19 og på amning dage 6 12 og 18 gennem fravænning i doser op til 50 mg/kg producerede ikke mødrekosticitet eller udviklingseffekter i afkom.

Amning

Risikooversigt

Der er ingen data om tilstedeværelsen af ​​oxlumo i human mælk virkningerne på det ammede barn eller virkningerne af stoffet på mælkeproduktionen. De udviklingsmæssige og sundhedsmæssige fordele ved amning bør overvejes sammen med mors kliniske behov for Oxlumo og eventuelle bivirkninger på det ammede barn fra Oxlumo eller fra den underliggende moderlige tilstand.

Pædiatrisk brug

Oxlumos sikkerhed og effektivitet er blevet etableret hos pædiatriske patienter i alderen fødsel og ældre. Use of OXLUMO in these age groups is supported by evidence from an adequate and well controlled study of OXLUMO in pediatric patients 6 years or older and adults with PH1 (ILLUMINATE-A) a single-arm clinical study in pediatric patients less than 6 years of age with PH1 (ILLUMINATE-B) and a single-arm clinical study in pediatric and adult patients with PH1 who had advanced chronic kidney disease including patients on hemodialysis (Illuminate-C) [Se Bivirkninger Kliniske studier ].

Geriatrisk brug

Kliniske undersøgelser af Oxlumo inkluderede ikke tilstrækkeligt antal patienter i alderen 65 år og derover for at afgøre, om de reagerer forskelligt fra yngre patienter.

Leverskrivning i leveren

Ingen dosisjustering anbefales til patienter med mild [total bilirubin> øvre grænse for normal (ULN) til 1,5 x Uln eller AST> ULN] eller moderat leverfunktion (total bilirubin> 1,5 til 3 x uln med enhver AST). Oxlumo er ikke undersøgt hos patienter med alvorlig leverfunktion (total bilirubin> 3 x uln med nogen AST) [se Klinisk farmakologi ].

Nedskærmning af nyren

Ingen dosisjustering er nødvendig hos patienter med nedsat nyrefunktion inklusive patienter med nyresvigt behandlet med hæmodialyse [se Klinisk farmakologi ]. Oxlumo has not been studied in patients on peritoneal dialysis.

Overdoseringsoplysninger til Oxlumo

Ingen oplysninger leveret

Kontraindikationer for Oxlumo

Ingen.

Klinisk farmakologi for Oxlumo

Handlingsmekanisme

Lumasiran reducerer niveauer af glycolatoxidase (GO) enzym ved at målrette hydroxyacidoxidase 1 (HAO1) ​​messenger ribonukleinsyre (mRNA) i hepatocytter gennem RNA -interferens. Nedsat GO -enzymniveauer reducerer mængden af ​​tilgængeligt glyoxylat A -substrat til oxalatproduktion. Da GO -enzymet er opstrøms for den mangelfulde alanin: glyoxylataminotransferase (AGT) enzym, der forårsager PH1 -virkningsmekanismen for Lumasiran, er uafhængig af den underliggende Agxt -genmutation. Oxlumo forventes ikke at være effektiv i primær hyperoxaluria type 2 (pH2) eller type 3 (pH3), fordi dens virkningsmekanisme ikke påvirker de metaboliske veje, der forårsager hyperoxaluri i PH2 og Ph3.

Farmakodynamik

De farmakodynamiske virkninger af oxlumo er blevet evalueret hos voksne og pædiatriske patienter med PH1 på tværs af en række doser og doseringsfrekvens. Dosisafhængige reduktioner i urinoxalatniveauer blev observeret, hvilket resulterede i valg af den anbefalede kropsvægtbaserede belastnings- og vedligeholdelsesdoseringsregimer. Med de anbefalede doseringsregimer blev der observeret indtræden af ​​virkning inden for to uger efter den første dosis og maksimale reduktioner i urinoxalat blev observeret i måned 2 og vedvaret ved fortsat brug af dosering af oxlumo vedligeholdelse [se figur 1 og 2 i Kliniske studier ].

Hjertelektrofysiologi

Ved den anbefalede dosis oxlumo fører ikke til klinisk relevant QT -interval forlængelse.

Farmakokinetik

De farmakokinetiske (PK) egenskaber ved Oxlumo blev evalueret efter administration af enkelt- og flere doser hos patienter med PH1 som opsummeret i tabel 3.

Tabel 3: Farmakokinetiske parametre for Lumasiran

bangkok at gøre

Specifikke populationer

Ingen klinisk signifikante forskelle i farmakokinetikken eller farmakodynamikken i Lumasiran blev observeret baseret på alder (4 måneder til <65 years old) sex race/ethnicity renal impairment use of hemodialysis or mild to moderate hepatic impairment (total bilirubin ≤ULN and AST> Uln; eller total bilirubin ≤ 3 x

Kropsvægt

Hos børn <20 kg lumasiran Cmax was twice as high due to the higher 6 mg/kg dose and faster absorption rate. At the approved recommended dosage lumasiran AUC was similar across the 6.2 kg to 110 kg body weight range [see Dosering og administration ].

Lægemiddelinteraktionsundersøgelser

Kliniske studier

Ingen kliniske undersøgelser, der vurderer lægemiddelinteraktionspotentialet for Lumasiran, er blevet udført. Samtidig anvendelse af pyridoxin (vitamin B6) påvirkede ikke farmakodynamikken eller farmakokinetikken i Lumasiran.

In vitro -undersøgelser

In vitro -undersøgelser indikerer, at lumasiran ikke er et substrat eller en hæmmer af cytochrome P450 (CYP) enzymer. Lumasiran forventes ikke at inducere CYP -enzymer eller modulere aktiviteterne hos lægemiddeltransportører.

Immunogenicitet

Den observerede forekomst af anti-lægemiddelantistof (ADA inklusive neutraliserende antistof) er meget afhængig af følsomheden og specificiteten af ​​assayet. Forskelle i analysemetoder udelukker meningsfulde sammenligninger af forekomsten af ​​ADA i undersøgelserne beskrevet nedenfor med forekomsten af ​​ADA i andre undersøgelser, herunder Oxlumo eller af andre siRNA -produkter.

På tværs af alle kliniske studier i Lumasiran-udviklingsprogrammet inklusive patienter med PH1 og raske frivillige doseret med Oxlumo 7 af 120 (6%) Lumasiran-behandlede individer med gennemsnitlig opfølgningsvarighed på 8,9 måneder testede positivt for ADA allerede fra dag 29.

Der blev ikke observeret klinisk signifikante forskelle i sikkerhedsmæssige farmakokinetiske eller farmakodynamiske profiler af lumasiran hos patienter, der testede positivt for ADA.

Kliniske studier

Illuminate-a

Illuminate-a was a randomized double-blind trial comparing lumasiran and placebo in 39 patients 6 years of age and older with PH1 and an eGFR ≥ 30 mL/min/1.73 m² (Illuminate-a; NCT03681184). Patients received 3 loading doses of 3 mg/kg Oxlumo (N = 26) or placebo (N = 13) administered once monthly followed by quarterly maintenance doses of 3 mg/kg Oxlumo or placebo [see Dosering og administration ]. After six months all patients received Oxlumo.

Medianalderen for patienter ved første dosis var 15 år (område 6 til 61 år) 67% var mandlige og 77% var hvide. Ved baseline var den median 24-timers urinoxalatudskillelse korrigeret for kropsoverfladeareal (BSA) 1,7 mmol/24 timer/1,73 m² median plasmaoxalatniveauet var 13,1 μmol/L 33% af patienterne havde EGFR ≥ 90 ml/min <90 mL/min/1.73 m² and 18% had eGFR 30 to < 60 mL/min/1.73 m² 56% were on pyridoxine and 85% reported a history of symptomatic kidney stone events.

The primary endpoint was the percent reduction from baseline in 24-hour urinary oxalate excretion corrected for BSA averaged over Months 3 through 6. The LS mean percent change from baseline in 24-hour urinary oxalate in the OXLUMO group was -65% (95% CI: -71 -59) compared with -12% (95% CI: -20 -4) in the placebo group resulting in a between-group LS mean Forskel på 53% (95% CI: 45 62; P <0.0001) [Figure 1].

Figur 1: Illuminate-A: Procentændring fra baseline i 24-timers urinoxalat efter måned

Ved måned 6 52% (95% CI: 31 72) af patienter, der blev behandlet med Oxlumo, opnåede et normalt 24-timers urinoxalat korrigeret for BSA (≤ 0,514 mmol/24 timer/1,73 m²) sammenlignet med 0% (95% CI: 0 25) placebo-behandlingspatienter (P = 0,001). Nedsat urinoxalatniveauer blev opretholdt gennem måned 24 hos patienter behandlet med Oxlumo.

Illuminate-B

Illuminate-B was a single-arm study in 18 patients <6 years of age with PH1 and an eGFR> 45 ml/min/1,73 m² for patienter ≥ 12 måneders alder eller et normalt serumkreatinin til patienter <12 months of age (Illuminate-B; NCT03905694). Dosing was based on body weight [see Dosering og administration ].

Medianalderen for patienter ved første dosis var 51 måneder (område 4 til 74 måneder) 56% var kvinder og 88% var hvide. Tre patienter var mindre end 10 kg 12 var 10 kg til <20 kg and 3 were ≥ 20 kg. The median spot urinary oxalate: creatinine ratio at baseline was 0.47 mmol/mmol.

Det primære endepunkt var den procentvise reduktion fra baseline i urinoxalat: kreatininforhold i gennemsnit over måneder 3 til 6. patienter, der blev behandlet med oxlumo, opnåede en reduktion i plet -urinoxalat: kreatininforhold fra baseline på 72% (95% CI: 66 78) (figur 2). Reduktionen i urinoxalatudskillelse blev opretholdt med fortsat oxlumo -behandling gennem måned 12.

Figur 2: Illuminate-B: Procentændring fra basislinjen i urinoxalat: kreatininforhold efter måned

Forkortelse: CI = konfidensinterval.

Resultaterne er afbildet som gennemsnit (95% CI) af procent ændring fra baseline.

Illuminate-C

I alt 21 patienter blev tilmeldt og behandlet med Oxlumo i en multi-center enkeltarmundersøgelse hos patienter med PH1 og en EGFR ≤ 45 ml/min/1,73 m² hos patienter 12 måneders alder og ældre eller et forhøjet serumkreatinin for alder hos patienter mindre end 12 måneder med alder, inklusive patienter på hæmodialyse. Illuminate-C inkluderede 2 kohorter. Kohort A inkluderede 6 patienter, der ikke krævede dialyse på tidspunktet for studietilmeldingen. Kohort B inkluderede 15 patienter, der var på et stabilt regime af hæmodialyse; Hæmodialyse -regimet skulle forblive stabil hos disse patienter i de første 6 måneder af undersøgelsen. Patienter modtog det anbefalede doseringsregime af Oxlumo baseret på kropsvægt [se Dosering og administration ]. Patients requiring peritoneal dialysis were excluded.

Medianalderen for patienter ved første dosis var 9 år (område 0 til 59 år) 57% var mandlige og 76% var hvide. For kohort A var det median plasma -oxalatniveau 58 μmol/L. For kohort B var median pre-dialyseplasmaklasmoxalatniveau 104 μmol/L.

Det primære endepunkt var den procentvise ændring i plasmaoxalat fra baseline til måned 6 (gennemsnit fra måned 3 til måned 6) for kohort A (n = 6) og den procentvise ændring i pre-dialyseplasmaoxalat fra baseline til måned 6 (gennemsnit fra måned 3 til måned 6) for kohort B (n = 15). Den procentvise ændring fra baseline til måned 6 i plasmaoxalatniveauer i kohort A var en LS -gennemsnitlig forskel på -33% (95% CI: -82 15) og i kohort B var -42% (95% CI: -51 -34).

Gennemsnitlig plasmaoxalat faldt fra 65 μmol/L (95% CI: 21 108) ved baseline til 33 μmol/L (95% CI: 10 56) ved måned 6 i kohort A og fra 108 μmol/L (95% CI: 92 125) ved baseline til 62 μmol/L (95% CI: 51 72) ved måned 6 in COHort B. B. the the the the the the the Tidsforløb for ændringer i plasmaoxalat er vist i figur 3.

Figur 3: Illuminate-C: Plasma-oxalatniveauer (μmol/L) i den primære analyseperiode efter måned

Forkortelse: CI = konfidensinterval.

Resultaterne er afbildet som gennemsnit (95% CI) af faktiske værdier.

For kohort A defineres basislinjen som gennemsnittet af alle plasmaoxalatprøver indsamlet før den første dosis af Lumasiran; For kohort B defineres baseline som de sidste fire pre-dialyseplasmaprøver indsamlet før den første dosis af Lumasiran. I kohort B anvendes kun pre-dialyseprøver.

Patientinformation til Oxlumo

Ingen oplysninger leveret. Se Advarsler og forholdsregler afsnit.