Rapaflo kapsler

Beskrivelse til rapaflo -kapsler

Rapaflo er mærkenavnet for silodosin en selektiv antagonist af alpha-1 adrenoreceptorer. Det kemiske navn på silodosin er 1- (3-hydroxypropyl) -5-[(2R) -2-({2- [2- (222Trifluorethoxy) phenoxy] ethyl} amino) propyl] -23-dihydro-1h-indol-7-carboxamid og molecular formlen er C ₂₅ H ₃₂ F ₃ N ₃ O ₄ med en molekylvægt på 495,53. Den strukturelle formel af silodosin er:

Silodosin er et hvidt til lys gulligt hvidt pulver, der smelter ved ca. 105 til 109 ° C. Det er meget opløseligt i eddikesyre frit opløseligt i alkohol og meget lidt opløselig i vand.

Hver rapaflo 8 mg kapsel til oral indgivelse indeholder 8 mg silodosin og følgende inaktive ingredienser: D-mannitol-magnesiumstearat-pregelatiniseret stivelse og natriumlaurylsulfat. Størrelsen

Hver Rapaflo 4 mg kapsel til oral indgivelse indeholder 4 mg silodosin og følgende inaktive ingredienser: D-mannitol-magnesiumstarat-pregelatiniseret stivelse og natriumlaurylsulfat. Størrelsen

Anvendelser til rapaflo -kapsler

Rapaflo® En selektiv alfa-1 adrenerg receptorantagonist er indikeret til behandling af tegn og symptomer på godartet prostatahyperplasi (BPH) [Se Kliniske studier ]. Rapaflo er ikke indikeret til behandling af hypertension.

Dosering til Rapaflo Capsules

Doseringsoplysninger

Den anbefalede dosis er 8 mg oralt en gang dagligt med et måltid.

Patienter, der har svært ved at sluge piller og kapsler, kan muligvis omhyggeligt åbne Rapaflo -kapslen og drys pulveret inde på en spiseskefuld æblesau. Applesauce skal sluges øjeblikkeligt (inden for 5 minutter) uden at tygge og følges med et 8 oz glas køligt vand for at sikre fuldstændig slukning af pulveret. Den anvendte æbleauce bør ikke være varm, og den skal være blød nok til at blive slugt uden at tygge. Enhver pulver/æbleauce -blanding skal bruges straks (inden for 5 minutter) og ikke opbevares til fremtidig brug. Opdeling af indholdet af en rapaflo -kapsel anbefales ikke [se Klinisk farmakologi ].

Doseringsjustering i særlige populationer

Nedskærmning af nyren

Rapaflo er kontraindiceret hos patienter med alvorlig nedsat nyrefunktion (CCR <30 mL/min). In patients with moderate renal impairment (CCr 30-50 mL/min) the dose should be reduced to 4 mg once daily taken with a meal. No dosage adjustment is needed in patients with mild renal impairment (CCr 50-80 mL/min) [see Kontraindikationer Advarsler og forholdsregler Brug i specifikke populationer og Klinisk farmakologi ].

Hepatisk svækkelse: Rapaflo er ikke undersøgt hos patienter med alvorlig leverfunktion (børnepugh-score ≥ 10) og er derfor kontraindiceret hos disse patienter. Ingen doseringsjustering er nødvendig hos patienter med mild eller moderat leverfunktion [se Kontraindikationer Advarsler og forholdsregler Brug i specifikke populationer og Klinisk farmakologi ].

Hvor leveret

Doseringsformularer og styrker

De 8 mg kapsler er hvide uigennemsigtige

De 4 mg kapsler er hvide uigennemsigtige

Opbevaring og håndtering

Hvide uigennemsigtige hårde gelatin 8 mg kapsler. Cap er præget af Watson 152 i grønt. Krop er præget af 8 mg i grønt. 8 mg kapsler leveres i brugsenheden HDPE -flasker af:

0 kapsler ( NDC 0023-6142-30)
90 kapsler ( NDC 0023-6142-90)

Flasker på 30 og 90 kapsler leveres med børnebestandige lukninger.

Hvide uigennemsigtige hårde gelatin 4 mg kapsler. Cap er præget af Watson 151 i guld. Krop er præget af 4 mg i guld. 4 mg kapsler leveres i brugsenheden HDPE -flasker af:

30 kapsler ( NDC 0023-6147-30)

Flasker med 30 kapsler leveres med børneafvisende lukninger.

Opbevaring

Opbevares ved 25 ° C (77 ° F); Udflugter tilladt til 15-30 ° C (59-86 ° F). [Se USP -kontrolleret stuetemperatur .] Beskyt mod lys og fugt.

Hold børn uden for børn.

Distribueret af: Allergan USA Inc. Madison NJ 07940 under licens fra: Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. Nagano Japan Produkt af Japan fremstillet af Teva Dupnista Bulgaria. Revideret: Dec 2020

Bivirkninger for Rapaflo Capsules

Kliniske forsøg oplever

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og afspejler muligvis ikke de hastigheder, der er observeret i klinisk praksis.

I amerikanske kliniske forsøg blev 897 patienter med BPH udsat for 8 mg rapaflo dagligt. Dette inkluderer 486 patienter udsat i 6 måneder og 168 patienter udsat i 1 år. Befolkningen var 44 til 87 år gammel og overvejende kaukasisk. Af disse patienter var 42,8% 65 år eller ældre og 10,7% var 75 år eller ældre.

I dobbeltblind placebo-kontrollerede 12-ugers kliniske forsøg blev 466 patienter administreret RAPAFLO, og 457 patienter blev administreret placebo. Mindst en bivirkning af behandlingsvækst blev rapporteret af 55,2% af RAPAFLO-behandlede patienter (NULL,8% for placebo-behandlet). Størstedelen (NULL,1%) af bivirkninger for de rapaflo -behandlede patienter (NULL,8% for placebo -behandlet) blev kvalificeret af efterforskeren som milde. I alt 6,4% af RAPAFLO-behandlede patienter (NULL,2% for placebo-behandlet) ophørte terapi på grund af en bivirkning (behandlingsvin) den mest almindelige reaktion, der er retrograd ejakulation (NULL,8%) for RAPAFLO-behandlede patienter. Retrograd ejakulation er reversibel ved seponering af behandlingen.

Bivirkninger observeret hos mindst 2% af patienterne

Forekomsten af ​​behandling af behandlingsfremmende bivirkninger, der er anført i følgende tabel, blev afledt af to 12-ugers multicenter dobbeltblind placebokontrollerede kliniske undersøgelser af Rapaflo 8 Mg dagligt hos BPH-patienter. Bivirkninger, der forekom hos mindst 2% af patienterne behandlet med Rapaflo og hyppigere end med placebo, er vist i tabel 1.

Tabel 1: Bivirkninger, der forekommer hos ≥ 2% af patienterne i 12-ugers placebokontrollerede kliniske forsøg

I de to 12-ugers placebokontrollerede kliniske forsøg blev følgende bivirkninger rapporteret af mellem 1% og 2% af patienterne, der fik Rapaflo og forekom hyppigere end med placebo: søvnløshed PSA øget bihulebetændelse abdominal smerte adeni og rhinorrhea. Et tilfælde af synkope hos en patient, der tog prazosin samtidigt, og et tilfælde af priapisme blev rapporteret i Rapaflo -behandlingsgruppen.

I en 9-måneders open-label-sikkerhedsundersøgelse af Rapaflo blev der rapporteret om et tilfælde af intraoperativt floppy iris syndrom (IFIS).

Oplevelse af postmarketing

Følgende bivirkninger er blevet identificeret under anvendelse af silodosin efter godkendelse af silodosin. Fordi disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler:

Hud og subkutane vævsforstyrrelser: Giftig hududbrud purpura hududslæt kløe og urticaria

Hepatobiliære lidelser: gulsot nedsat leverfunktion forbundet med øgede transaminaseværdier

Immunsystemforstyrrelser: Reaktioner af allergisk type, der ikke er begrænset til hudreaktioner, herunder hævet tunge og pharyngeal ødem, hvilket resulterer i alvorlige resultater

Lægemiddelinteraktioner for Rapaflo Capsules

Moderat og stærke CYP3A4 -hæmmere

I en klinisk metabolisk inhiberingsundersøgelse blev der observeret en 3,8 gange stigning i silodosin maksimale plasmakoncentrationer og 3,2 gange stigning i silodosineksponering med samtidig administration af en stærk CYP3A4-hæmmer 400 mg ketoconazol. Anvendelse af stærke CYP3A4 -hæmmere, såsom itraconazol eller ritonavir, kan forårsage, at plasmakoncentrationer af silodosin øges. Samtidig administration af stærke CYP3A4 -hæmmere og Rapaflo er kontraindiceret [se Kontraindikationer Advarsler og forholdsregler og Klinisk farmakologi ].

Effekten af ​​moderate CYP3A4 -hæmmere på farmakokinetikken af ​​silodosin er ikke blevet evalueret. Samtidig administration med moderat CYP3A4 -hæmmere (f.eks. Diltiazem erythromycin verapamil) kan øge koncentrationen af ​​Rapaflo. Udøv forsigtighed og overvågning af patienter for bivirkninger, når de co-administrerer Rapaflo med moderate CYP3A4-hæmmere.

Stærk P-glycoprotein (P-gp) hæmmere

In vitro-undersøgelser indikerede, at silodosin er et P-gp-substrat. Ketoconazol En CYP3A4-hæmmer, der også hæmmer P-gp, forårsagede en betydelig stigning i eksponering for silodosin. Inhibering af P-gp kan føre til forøget silodosinkoncentration. Rapaflo anbefales derfor ikke hos patienter, der tager stærke PGP -hæmmere, såsom cyclosporin [se Klinisk farmakologi ].

Alpha-blokkere

De farmakodynamiske interaktioner mellem silodosin og andre alfablokkere er ikke bestemt. Imidlertid kan der forventes interaktioner, og rapaflo bør ikke bruges i kombination med andre alfablokkere [se Advarsler og forholdsregler ].

Digoxin

Effekten af ​​co-administration af rapaflo og digoxin 0,25 mg/dag i 7 dage blev evalueret i et klinisk forsøg hos 16 raske mænd i alderen 18 til 45 år. Samtidig administration af rapaflo og digoxin ændrede ikke signifikant den stabile farmakokinetik af digoxin. Ingen dosisjustering er påkrævet.

PDE5 -hæmmere

Medformainstration af rapaflo med en enkelt dosis på 100 mg sildenafil eller 20 mg tadalafil blev evalueret i en placebokontrolleret klinisk undersøgelse, der omfattede 24 raske mandlige forsøgspersoner 45 til 78 år. Ortostatiske vitale tegn blev overvåget i den 12-timers periode efter samtidig dosering. I denne periode var det samlede antal positive ortostatiske testresultater større i gruppen, der modtog Rapaflo plus en PDE5 -hæmmer sammenlignet med Rapaflo alene. Der blev ikke rapporteret om nogen begivenheder med symptomatisk ortostase eller svimmelhed hos personer, der modtog rapaflo med en PDE5 -hæmmer.

Hvad gør Valtrex for helvedesild

Anden samtidig lægemiddelterapi

Antihypertensiver

De farmakodynamiske interaktioner mellem silodosin og antihypertensiva er ikke blevet undersøgt nøje i en klinisk undersøgelse. Imidlertid anvendte cirka en tredjedel af patienterne i kliniske studier samtidig antihypertensiv medicin med Rapaflo. Forekomsten af ​​svimmelhed og ortostatisk hypotension hos disse patienter var højere end i den generelle silodosinpopulation (NULL,6% mod 3,8% og 3,4% mod henholdsvis 3,2%). Udøv forsigtighed under samtidig brug med antihypertensiver og overvågning af patienter for mulige bivirkninger [se Advarsler og forholdsregler ].

Metaboliske interaktioner

In vitro -data indikerer, at silodosin ikke har potentialet til at hæmme eller inducere cytochrome P450 -enzymsystemer.

Madinteraktioner

Effekten af ​​et moderat fedt moderat kalorimel på silodosin farmakokinetik var variabel og nedsat silodosin maksimal plasmakoncentration (CMAX) med ca. 18 til 43% og eksponering (AUC) med 4 til 49% på tværs af tre forskellige undersøgelser. Kliniske forsøg på sikkerhed og effektivitet for Rapaflo blev altid udført i nærvær af fødeindtag. Patienterne skal instrueres i at tage silodosin med et måltid for at reducere risikoen for bivirkninger [se Klinisk farmakologi ].

Advarsler til Rapaflo -kapsler

Inkluderet som en del af FORHOLDSREGLER afsnit.

Forholdsregler for Rapaflo -kapsler

Ortostatiske effekter

Postural hypotension med eller uden symptomer (f.eks. Svimmelhed) kan udvikle sig, når Rapaflo -behandlingen begynder. Som med andre alfablokkere er der potentiale for synkope. Patienter skal advares om at drive driftsmaskineri eller udføre farlige opgaver, når de indledes terapi [se Bivirkninger Brug i specifikke populationer Klinisk farmakologi og Oplysninger om patientrådgivning ].

Nedskærmning af nyren

I en klinisk farmakologiundersøgelse var plasmakoncentrationer (AUC og Cmax) af silodosin cirka tre gange højere hos personer med moderat nyrefunktion sammenlignet med individer med normal nyrefunktion, mens halveringstider af silodosin fordoblet i varighed. Dosis af Rapaflo skal reduceres til 4 mg hos patienter med moderat nyrestillingsring. Udøv forsigtighed og overvåg sådanne patienter for bivirkninger [se Brug i specifikke populationer og Klinisk farmakologi ].

Rapaflo is contraindicated in patients with severe renal impairment [see Kontraindikationer ].

Leverskrivning i leveren

Rapaflo has not been tested in patients with severe hepatic impairment og therefore should not be prescribed to such patients [see Kontraindikationer Brug i specifikke populationer og Klinisk farmakologi ].

Farmakokinetiske lægemiddel-lægemiddelinteraktioner

I en medikamentinteraktionsundersøgelse med co-administration af en enkelt 8 mg dosis af Rapaflo med 400 mg ketoconazol forårsagede en stærk CYP3A4-hæmmer en 3,8 gange stigning i maksimal plasmasilodosinkoncentrationer og 3,2 gange stigning i silodosineksponering (dvs. AUC). Samtidig brug af ketoconazol eller andre stærke CYP3A4 -hæmmere (f.eks. Itraconazol Clarithromycin Ritonavir) er derfor kontraindiceret [se Lægemiddelinteraktioner ].

Farmakodynamiske lægemiddel-lægemiddelinteraktioner

De farmakodynamiske interaktioner mellem silodosin og andre alfablokkere er ikke bestemt. Imidlertid kan der forventes interaktioner, og rapaflo bør ikke bruges i kombination med andre alfablokkere [se Lægemiddelinteraktioner ].

En specifik farmakodynamisk interaktionsundersøgelse mellem silodosin og antihypertensive midler er ikke blevet udført. Patienter i de kliniske fase 3 -undersøgelser, der tog samtidig antihypertensiv medicin med Rapaflo, oplevede imidlertid ikke en signifikant stigning i forekomsten af ​​synkope svimmelhed eller ortostase. Ikke desto mindre skal du udøve forsigtighed under samtidig brug med antihypertensiver og overvåge patienter for mulige bivirkninger [se Bivirkninger og Lægemiddelinteraktioner ].

Forsigtighed anbefales også, når alfa-adrenergiske blokeringsmidler inklusive rapaflo co-administreres med PDE5-hæmmere. Alfa-adrenerge blokkeere og PDE5-hæmmere er begge vasodilatorer, der kan sænke blodtrykket. Samtidig brug af disse to lægemiddelklasser kan potentielt forårsage symptomatisk hypotension [se Lægemiddelinteraktioner ].

Karcinom i prostata

Karcinom i prostata og BPH forårsager mange af de samme symptomer. Disse to sygdomme sameksiserer ofte. Derfor antages patienter, at BPH skulle undersøges, inden de startede terapi med Rapaflo for at udelukke tilstedeværelsen af ​​karcinom i prostata.

Intraoperativt floppy iris syndrom

Intraoperativt floppy iris syndrom has been observed during cataract surgery in some patients on alpha-1 blockers or previously treated with alpha-1 blockers. This variant of small pupil syndrome is characterized by the combination of a flaccid iris that billows in response to intraoperative irrigation currents; progressive intraoperative miosis despite preoperative dilation with stogard mydriatic drugs; og potential prolapse of the iris toward the phacoemulsification incisions. Patients planning cataract surgery should be told to inform their ophthalmologist that they are taking Rapaflo [see Bivirkninger ].

Laboratorietestinteraktioner

Der blev ikke observeret nogen laboratorietestinteraktioner under kliniske evalueringer. Behandling med rapaflo i op til 52 uger havde ingen signifikant effekt på prostataspecifikt antigen (PSA).

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese og forringelse af fertiliteten

I en 2-årig oral carcinogenicitetsundersøgelse i rotter administrerede doser op til 150 mg/kg/dag [ca. 8 gange eksponeringen ved MRHD baseret på AUC af silodosin] en stigning i skjoldbruskkirtelfollikulær celletumorforekomst blev set i hanrotter, der fik doser på 150 mg/kg/dag. Silodosin inducerede stimulering af skjoldbruskkirtelstimulerende hormon (TSH) sekretion i den mandlige rotte som et resultat af øget metabolisme og nedsatte cirkulerende niveauer af thyroxin (T4). Disse ændringer antages at producere specifikke morfologiske og funktionelle ændringer i rotte -skjoldbruskkirtlen inklusive hypertrofi -hyperplasi og neoplasi. Silodosin ændrede ikke TSH- eller T4 -niveauer i kliniske forsøg, og der blev ikke observeret nogen effekter baseret på skjoldbruskkirtelundersøgelser. Relevansen for den menneskelige risiko for disse skjoldbruskkirtel tumorer hos rotter vides ikke.

I en 2-årig oral carcinogenicitetsundersøgelse i mus indgivede doser op til 100 mg/kg/dag hos mænd (ca. 9 gange eksponeringen ved MRHD baseret på AUC af silodosin) og 400 mg/kg/dag hos kvinder (ca. 72 gange eksponeringen ved MRHD baseret på AUC) var der ingen signifikante tumorfundne hos mandlige mus. Kvindelige mus, der blev behandlet i 2 år med doser på 150 mg/kg/dag (ca. 29 gange eksponeringen ved MRHD baseret på AUC) eller større, havde statistisk signifikante stigninger i forekomsten af ​​brystkirteladenoacanthomer og adenocarcinomer. Den øgede forekomst af brystkirtelneoplasmer hos hunmus blev betragtet som sekundær til silodosin-induceret hyperprolactinæmi målt i de behandlede mus. Forhøjede prolactinniveauer blev ikke observeret i kliniske forsøg. Relevansen for den menneskelige risiko for prolactin-medierede endokrine tumorer hos mus er ikke kendt. Rotter og mus producerer ikke glucuronideret silodosin, som er til stede i humant serum ca. fire gange niveauet for cirkulerende silodosin, og som har lignende farmakologisk aktivitet som silodosin.

Silodosin frembragte intet bevis for mutagen eller genotoksisk potentiale i in vitro AMES -assay -muselymfomassay -uplanlagt DNA -synteseassay og in vivo mus micronucleus assay. En svagt positiv respons blev opnået i to in vitro -kinesiske hamster lunge (CHL) -test for kromosomale afvigelsesassays ved høje cytotoksiske koncentrationer.

Behandling af hanrotter med silodosin i 15 dage resulterede i nedsat fertilitet ved den høje dosis på 20 mg/kg/dag (ca. 2 gange eksponeringen ved MRHD baseret på AUC), som var reversibel efter en to ugers gendannelsesperiode. Ingen virkning blev observeret ved 6 mg/kg/dag. Den kliniske relevans af denne konstatering vides ikke.

I en fertilitetsundersøgelse hos kvindelige rotter resulterede den høje dosis på 20 mg/kg/dag (ca. 1 til 4 gange eksponeringen ved MRHD baseret på AUC) i estruscyklusændringer, men ingen effekt på fertiliteten. Ingen effekt på østruscyklussen blev observeret ved 6 mg/kg/dag.

I en mandlig rotte -fertilitetsundersøgelse var sædceller og antallet signifikant lavere efter administration af 600 mg/kg/dag (ca. 65 gange eksponeringen ved MRHD baseret på AUC) i en måned. Histopatologisk undersøgelse af infertile mænd afslørede ændringer i testiklerne og epididymiderne ved 200 mg/kg/dag (ca. 30 gange eksponeringen ved MRHD baseret på AUC).

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Risikooversigt

Rapaflo is not indicated for use in females.

Amning

Rapaflo is not indicated for use in females.

Kvinder og mænd med reproduktivt potentiale

Infertilitet

Mænd

Mulige effekter på mandlig fertilitet kunne observeres baseret på fund hos rotter ved eksponeringer, der var mindst to gange højere end ved MRHD (baseret på AUC). Disse fund kan være reversible, og den kliniske relevans er ukendt [se Ikke -klinisk toksikologi ].

Pædiatrisk brug

Rapaflo is not indicated for use in pediatric patients. Safety og effectiveness in pediatric patients have not been established.

Geriatrisk brug

I dobbeltblind placebokontrollerede 12-ugers kliniske undersøgelser af Rapaflo 259 (NULL,6%) var under 65 år 207 år (NULL,4%) patienter 65 år og derover, mens 60 (NULL,9%) patienter var 75 år og derover. Ortostatisk hypotension blev rapporteret hos 2,3% af Rapaflo -patienterne <65 years of age (1.2% for placebo) 2.9% of Rapaflo patients≥ 65 years of age (1.9% for placebo) og 5.0% of patients ≥ 75 years of age (0% for placebo). There were otherwise no significant differences in safety or effectiveness between older og younger patients [see Klinisk farmakologi ].

Nedskærmning af nyren

Effekten af ​​nedsat nyrefunktion på silodosin -farmakokinetik blev evalueret i en enkelt dosisundersøgelse af seks mandlige patienter med moderat nyrefunktion og syv mandlige forsøgspersoner med normal nyrefunktion. Plasmakoncentrationer af silodosin var cirka tre gange højere hos personer med moderat nedsat nyrefunktion sammenlignet med individer med normal nyrefunktion.

Rapaflo should be reduced to 4 mg per day in patients with moderate renal impairment. Exercise caution og monitor patients for adverse events.

Rapaflo has not been studied in patients with severe renal impairment. Rapaflo is contraindicated in patients with severe renal impairment [see Kontraindikationer Advarsler og forholdsregler og Klinisk farmakologi ].

Leverskrivning i leveren

I en undersøgelse, der sammenlignede ni mandlige patienter med moderat leverfunktion (børnepugh-score 7 til 9) med ni sunde mandlige forsøgspersoner, blev den enkelte dosis farmakokinetik af silodosin ikke signifikant ændret hos patienter med leverdæmpelse. Ingen doseringsjustering er påkrævet hos patienter med mild eller moderat leverfunktion.

Rapaflo has not been studied in patients with severe hepatic impairment. Rapaflo is contraindicated in patients with severe hepatic impairment[see Kontraindikationer Advarsler og forholdsregler og Klinisk farmakologi ].

Overdoseringsoplysninger til Rapaflo -kapsler

Rapaflo was evaluated at doses of up to 48 mg/day in healthy male subjects. The dose-limiting adverse event was postural hypotension.

Hvis overdosis af rapaflo føre til hypotensionstøtte af det kardiovaskulære system er af første betydning. Gendannelse af blodtryk og normalisering af hjerterytmen kan opnås ved at opretholde patienten i liggende position. Hvis denne foranstaltning er utilstrækkelig indgivelse af intravenøs væske, skal man overveje. Om nødvendigt kunne vasopressorer bruges, og nyrefunktionen skal overvåges og understøttes efter behov. Dialyse er usandsynligt, at det er til en betydelig fordel, da silodosin er meget (97%) proteinbundet.

Kontraindikationer til Rapaflo -kapsler

• Alvorlig nedsat nyrefunktion (CCR <30 mL/min)
• Alvorlig nedskrivning i leveren (Child-Pugh score ≥ 10)
• Samtidig administration med stærk cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) hæmmere (f.eks. Ketoconazol Clarithromycin itraconazol ritonavir) [se Lægemiddelinteraktioner ]
• Patienter med en historie med overfølsomhed over for silodosin eller nogen af ​​ingredienserne i rapaflo [se Bivirkninger og BESKRIVELSE ]

Klinisk farmakologi for Rapaflo Capsules

Handlingsmekanisme

Silodosin er en selektiv antagonist af post-synaptiske alfa-1-adrenoreceptorer, der er placeret i den humane prostatablærebase blærehals prostatakapsel og prostatiske urinrør. Blokade af disse alfa-1-adrenoreceptorer kan forårsage glat muskel i disse væv til at slappe af, hvilket resulterer i en forbedring i urinstrømmen og en reduktion i BPH-symptomer.

En in vitro-undersøgelse, der undersøger bindingsaffinitet af silodosin til de tre undertyper af alfa-1-adrenoreceptorer (alpha-1a alpha-1b og alpha-1D) blev udført. Resultaterne af undersøgelsen demonstrerede, at silodosin binder med høj affinitet til alfa-1a-undertypen.

Farmakodynamik

Ortostatiske effekter

En test for postural hypotension blev udført 2 til 6 timer efter den første dosis i de to 12-ugers dobbeltblinde placebokontrollerede kliniske studier. Efter at patienten havde været i hvile i en liggende position i 5 minutter blev patienten bedt om at stå. Blodtryk og hjerterytme blev vurderet efter 1 minut og 3 minutter efter stående. Et positivt resultat blev defineret som et> 30 mmHg fald i systolisk blodtryk eller et> 20 mmHg fald i diastolisk blodtryk eller en> 20 bpm stigning i hjerterytmen [se Advarsler og forholdsregler ].

Tabel 2: Resumé af ortostatisk test resulterer i 12-ugers placebokontrollerede kliniske forsøg

Hjertelektrofysiologi

Effekten af ​​rapaflo på QT-intervallet blev evalueret i en dobbeltblind randomiseret aktiv (moxifloxacin) og placebo-kontrolleret parallel-gruppeundersøgelse i 189 raske mandlige forsøgspersoner i alderen 18 til 45 år. Personer modtog enten rapaflo 8 mg rapaflo 24 mg eller placebo en gang dagligt i fem dage eller en enkelt dosis moxifloxacin 400 mg på dag 5. Den 24 mg dosis af Rapaflo blev valgt til at opnå blodniveauer af silodosin, der kan ses i et værste tilfælde af scenario (dvs. i indstillingen af ​​samtidig nyresygdom eller anvendelse af stærke CYP3A4-hæmmere) [se Kontraindikationer Advarsler og forholdsregler og Klinisk farmakologi ]. QT interval was measured during a 24-hour period following dosing on Day 5 (at silodosin steady state).

Rapaflo was not associated with an increase in individual corrected (QTcI) QT interval at any time during steady state measurement while moxifloxacin the active control was associated with a maximum 9.59 msec increase in QTcI.

Der har ikke været noget signal om Torsade de pointes i oplevelsen efter markedsføring med silodosin uden for De Forenede Stater.

Farmakokinetik

Farmakokinetikken af ​​silodosin er blevet evalueret hos voksne mandlige forsøgspersoner med doser, der spænder fra 0,1 mg til 24 mg pr. Dag. Farmakokinetikken af ​​silodosin er lineær i hele dette doseringsområde.

Absorption

De farmakokinetiske egenskaber ved silodosin 8 mg en gang dagligt blev bestemt i en multi-dosis open-label 7-dages farmakokinetisk undersøgelse afsluttet i 19 sunde mål-alderen (≥ 45 år) mandlige forsøgspersoner. Tabel 3 viser den stabile farmakokinetik i denne undersøgelse.

Tabel 3: Gennemsnit (± SD) stabile farmakokinetiske parametre hos sunde hanner efter silodosin 8 mg en gang dagligt med mad

Figur 1: Gennemsnit (± SD) silodosin stabil tilstand plasmakoncentrationstidsprofil hos sunde målaldrende individer efter silodosin 8 mg en gang dagligt med mad

Den absolutte biotilgængelighed er ca. 32%.

Fødeeffekt

Den maksimale effekt af fødevarer (dvs. co-administration med et højt fedtfattigt måltid med højt kalorieindhold) på PK af silodosin blev ikke evalueret. Effekten af ​​et moderat fedt moderat kalorimel var variabel og nedsat silodosin Cmax med ca. 18 til 43% og AUC med 4 til 49% på tværs af tre forskellige undersøgelser.

I en enkeltcentre åben-label-enkeltdosis randomiseret to-periode crossover-undersøgelse i tyve sunde mandlige forsøgspersoner i alderen 21 til 43 år under Fed-betingelser blev der foretaget en undersøgelse for at evaluere den relative biotilgængelighed af indholdet af en 8 mg kapsel (størrelse (størrelse

Fordeling

Silodosin har et tilsyneladende volumen af ​​distribution på 49,5 L og er ca. 97% proteinbundet.

Eliminering

Metabolisme

Silodosin gennemgår omfattende metabolisme gennem glucuronideringsalkohol og aldehyddehydrogenase og cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) veje. Den vigtigste metabolit af silodosin er et glucuronidkonjugat (KMD-3213G), der dannes via direkte konjugering af silodosin ved udpglucuronosyltransferase 2B7 (UGT2B7). Co-administration med hæmmere af UGT2B7 (f.eks. Probenecid valproinsyrefluconazol) kan potentielt øge eksponeringen for silodosin. KMD-3213G, der er vist in vitro for at være aktiv, har en udvidet halveringstid (ca. 24 timer) og når plasmaeksponering (AUC) ca. fire gange større end silodosin. Den anden vigtigste metabolit (KMD-3293) dannes via alkohol og aldehyddehydrogenaser og når plasma-eksponeringer svarende til silodosin. KMD-3293 forventes ikke at bidrage væsentligt til den samlede farmakologiske aktivitet af Rapaflo.

Udskillelse

Efter mundtlig administration af ¹⁴ C-mærket silodosin Gendannelse af radioaktivitet efter 10 dage var ca. 33,5% i urin og 54,9% i fæces. Efter intravenøs administration var plasmasrydningen af ​​silodosin ca. 10 L/time.

Særlige befolkninger

Race

Ingen kliniske undersøgelser, der specifikt undersøger virkningerne af race, er blevet udført.

Geriatrisk

I en undersøgelse, der sammenligner 12 geriatriske mænd (middelalder 69 år) og 9 unge mænd (middelalder 24 år), var eksponeringen (AUC) og eliminering af halveringstiden for silodosin ca. 15% og 20% ​​større hos geriatriske end unge individer. Der blev ikke observeret nogen forskel i cmax af silodosin [se Brug i specifikke populationer ].

Pædiatrisk

Rapaflo has not been evaluated in patients less than 18 years of age.

Nedskærmning af nyren

I en undersøgelse med seks forsøgspersoner med moderat nyrefunktion var den samlede silodosin (bundet og ubundet) AUC Cmax og eliminering halveringstid 3,2- 3,1- og 2 gange højere sammenlignet med syv personer med normal nyrefunktion. Den ubundne silodosin AUC og Cmax var henholdsvis 2,0 og 1,5 gange højere hos personer med moderat nyrestilling sammenlignet med de normale kontroller.

I kontrollerede og ukontrollerede kliniske undersøgelser var forekomsten af ​​ortostatisk hypotension og svimmelhed større hos personer med moderat nedsat nyrefunktion behandlet med 8 mg rapaflo dagligt end hos personer med normal eller mildt nedsat nyrefunktion [se Kontraindikationer Advarsler og forholdsregler og Brug i specifikke populationer ].

Leverskrivning i leveren

I en undersøgelse, der sammenligner ni mandlige patienter med moderat leverfunktion (børnepugh score 7 til 9) med ni sunde mandlige forsøgspersoner, blev den enkelt dosis farmakokinetiske disposition af silodosin ikke signifikant ændret hos patienterne med moderat levernedskrivning. Ingen doseringsjustering er påkrævet hos patienter med mild eller moderat leverfunktion. Farmakokinetikken af ​​silodosin hos patienter med alvorlig nedsat leverfunktion er ikke undersøgt [se Kontraindikationer Advarsler og forholdsregler og Brug i specifikke populationer ].

Lægemiddelinteraktioner

Cytochrome P450 (CYP) 3A4 -hæmmere

To kliniske lægemiddelinteraktionsundersøgelser blev udført, hvor en enkelt oral dosis silodosin blev co-administreret med den stærke CYP3A4-hæmmer ketoconazol i doser på henholdsvis 400 mg og 200 mg en gang dagligt i 4 dage. Co-administration af 8 mg silodosin med 400 mg ketoconazol førte til 3,8 gange stigning i silodosin Cmax og 3,2 gange stigning i AUC. Co-administration af 4 mg silodosin med 200 mg ketoconazol førte til lignende stigninger: 3,7 og 2,9 gange i henholdsvis silodosin Cmax og AUC. Silodosin er kontraindiceret med stærke CYP3A4 -hæmmere.

Effekten af ​​moderate CYP3A4 -hæmmere på farmakokinetikken af ​​silodosin er ikke blevet evalueret.

På grund af potentialet for øget eksponering for silodosin-forsigtighed bør udøves, når co-administrerende silodosin med moderat CYP3A4-hæmmere, især dem, der også hæmmer pglycoprotein (f.eks. Verapamil erythromycin).

P-glycoprotein (P-gp) hæmmere

In vitro-undersøgelser indikerede, at silodosin er et P-gp-substrat. En lægemiddelinteraktionsundersøgelse med en stærk P-gp-hæmmer er ikke blevet udført. I lægemiddelinteraktionsundersøgelser med ketoconazol blev der imidlertid observeret en CYP3A4-hæmmer, der også hæmmer P-gp signifikant stigning i eksponering for silodosin [se Klinisk farmakologi ]. Inhibition of P-gp may lead to increased silodosin concentration. Silodosin is not recommended in patients taking strong P-gp inhibitors (e.g. cyclosporine).

Digoxin

Effekten af ​​silodosin på farmakokinetikken i digoxin blev evalueret i en multiple dosis enkeltsekvens crossover-undersøgelse af 16 raske mænd i alderen 18 til 45 år. En belastningsdosis af digoxin blev administreret som 0,5 mg to gange dagligt i en dag. Efter belastningsdoserne blev digoxin (NULL,25 mg en gang dagligt) administreret alene i syv dage og derefter samtidig med silodosin 4 mg to gange om dagen i de næste syv dage. Ingen signifikante forskelle i digoxin AUC og Cmax blev observeret, når digoxin blev administreret alene eller samtidig med silodosin.

Andre metaboliske enzymer og transportører

In vitro-undersøgelser indikerede, at silodosinadministration ikke sandsynligvis vil hæmme aktiviteten af ​​CYP1A2 CYP2A6 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP2E1 og CYP3A4 eller inducere aktiviteten af ​​CYP1A2 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 CYP3A4 og P-GP.

historisk syn

Kliniske studier

Godartet prostatahyperplasi

To 12-ugers randomiserede dobbeltblinde placebokontrollerede multicenterundersøgelser blev udført med 8 mg dagligt silodosin. I disse to undersøgelser 923 patienter [middelalder 64,6 år; Kaukasisk (NULL,3%) spansktalende (NULL,9%) sort (NULL,9%) asiatiske (NULL,2%) andre (NULL,8%)] blev randomiseret, og 466 patienter modtog Rapaflo 8 mg dagligt. De to undersøgelser var identiske i design bortset fra inkludering af farmakokinetisk prøveudtagning i undersøgelse 1. Den primære effektivitetsvurdering var den internationale prostatasymptomresultat (IPSS), som evaluerede irriterende (frekvens haster og nocturia) og obstruktiv (tøven ufuldstændig tømning intermittency og svag strøm) symptomer. Maksimal urinstrømningshastighed (Qmax) var en sekundær effektivitetsforanstaltning.

Gennemsnitlige ændringer fra baseline til sidste vurdering (uge 12) i den samlede IPSS -score var statistisk signifikant større for grupper behandlet med Rapaflo end dem, der blev behandlet med placebo i både undersøgelser (tabel 4 og figur 2 og 3).

Tabel 4: Gennemsnitlig ændring (SD) fra baseline til uge 12 i international prostatasymptomresultat i to randomiserede kontrollerede dobbeltblinde undersøgelser

Figur 2: Gennemsnitlig ændring fra baseline i IPSS samlet score efter behandlingsgruppe og besøg i undersøgelse 1

B - Bestemmelse af baseline taget dag 1 af undersøgelsen før den indledende dosis. Efterfølgende værdier observeres tilfælde undtagen for LOCF -værdier.

LOCF - Sidste observation fremført for dem, der ikke afslutter 12 ugers behandling.

Figur 3: Gennemsnitlig ændring fra baseline i IPSS samlet score efter behandlingsgruppe og besøg i undersøgelse 2

B - Bestemmelse af baseline taget dag 1 af undersøgelsen før den indledende dosis. Efterfølgende værdier observeres tilfælde undtagen for LOCF -værdier.

LOCF - Sidste observation fremført for dem, der ikke afslutter 12 ugers behandling.

Gennemsnitlige IPSS -samlede score for Rapaflo, når daglige grupper, der blev faldet med et fald, startede ved den første planlagte observation og forblev faldet gennem de 12 ugers behandling i begge undersøgelser.

Rapaflo produced statistically significant increases in maximum urinary flow rates from baseline to last assessment (Week 12) versus placebo in both studies (Table 5 og Figures 4 og 5). Mean peak flow rate increased starting at the first scheduled observation at Day 1 og remained greater than the baseline flow rate through the 12 weeks of treatment for both studies.

Tabel 5: Gennemsnitlig ændring (SD) fra baseline i maksimal urinstrømningshastighed (ml/sek) i to randomiserede kontrollerede dobbeltblinde undersøgelser

Figur 4: Gennemsnitlig ændring fra baseline i Qmax (ML/SEC) ved behandlingsgruppe og besøg i undersøgelse 1

B - Bestemmelse af baseline taget dag 1 af undersøgelsen før den indledende dosis. Efterfølgende værdier observeres tilfælde undtagen for LOCF -værdier.

LOCF - Sidste observation fremført for dem, der ikke afslutter 12 ugers behandling.

Bemærk - De første QMAX -vurderinger på dag 1 blev taget 2 til 6 timer efter, at patienterne modtog den første dosis dobbeltblind medicin.

BEMÆRK - Målinger ved hvert besøg var planlagt 2 til 6 timer efter dosering (omtrentlig topplasmasilodosinkoncentration).

Figur 5: Gennemsnitlig ændring fra baseline i Qmax (ml/sek) ved behandlingsgruppe og besøg i undersøgelse 2

B - Bestemmelse af baseline taget dag 1 af undersøgelsen før den indledende dosis. Efterfølgende værdier observeres tilfælde undtagen for LOCF -værdier.

LOCF - Sidste observation fremført for dem, der ikke afslutter 12 ugers behandling.

Bemærk - De første QMAX -vurderinger på dag 1 blev taget 2 til 6 timer efter, at patienterne modtog den første dosis dobbeltblind medicin.

BEMÆRK - Målinger ved hvert besøg var planlagt 2 til 6 timer efter dosering (omtrentlig topplasmasilodosinkoncentration).

Patientinformation til Rapaflo -kapsler

Rådgive patienter om at tage Rapaflo en gang dagligt med et måltid [se Dosering og administration ].

Rådgiv patienter om den mulige forekomst af symptomer relateret til postural hypotension (såsom svimmelhed) og bør advares om at drive driftsmaskiner eller udføre farlige opgaver, indtil de ved, hvordan Rapaflo vil påvirke dem. Dette er især vigtigt for dem med Lavt blodtryk eller som tager antihypertensive medicin [se Advarsler og forholdsregler ].

Rådgiver patienter om, at den mest almindelige bivirkning, der ses med Rapaflo, er en orgasme med reduceret eller ingen sæd. Denne bivirkning udgør ikke et sikkerhedsmæssigt problem og er reversibel med seponering af produktet [se Bivirkninger ].

Rådgiver patienter til at fortælle den øjenlæge om brugen af ​​rapaflo inden kataraktkirurgi eller andre procedurer, der involverer øjnene, selvom patienten ikke længere tager Rapaflo [se Advarsler og forholdsregler ].

For alle medicinske undersøgelser Kontakt: Allergan 1-800-678-1605