Rekombinat

Beskrivelse for rekombinat

Rekombinat antihemofil faktor (rekombinant) (RAHF) er en glycoprotein syntetiseret af en genetisk konstrueret kinesisk hamster æggestokk (CHO) cellelinie. I kultur udskiller Cho -cellelinjen rekombinant antihemofil faktor (RAHF) i cellekulturmediet. RAHF renses fra kulturmediet ved hjælp af en række kromatografikolonner. Et centralt trin i oprensningsprocessen er en immunoaffinitetskromatografimetodik, hvor en oprensningsmatrix fremstillet ved immobilisering af et monoklonalt antistof rettet til faktor VIII anvendes til selektivt at isolere RAHF i mediet. Den syntetiserede RAHF produceret af CHO -cellerne har de samme biologiske virkninger som antihemofil faktor (human) [AHF (human)]. Strukturelt har proteinet en lignende kombination af heterogene tunge og lette kæder, som findes i AHF (human).

Rekombinat (antihemofil faktor rekombinant) RAHF er formuleret som en steril ikke-pyrogen off-hvid til svag gul lyofiliseret pulverpræparat af koncentreret rekombinant AHF til intravenøs injektion. Rekombinat (antihemofil faktor rekombinant) RAHF fås i enkeltdosisflasker, der nominelt indeholder 250 500 og 1000 internationale enheder pr. Flaske. Når det er rekonstitueret med det passende volumen af ​​fortyndingsmiddel, indeholder produktet følgende stabilisatorer i maksimale mængder: 12,5 mg/ml albumin (human) 0,20 mg/ml calcium 1,5 mg/ml polyethylenglycol (3350) 180 mEq/L natrium 55 mm Histidin 1,5 µg/AHF International Unit (IU) Polysorbate-80. Von Willebrand Factor (VWF) er coexpresset med den antihemofile faktor (rekombinant) og hjælper med at stabilisere den. Det endelige produkt indeholder ikke mere end 2 ng VWF/IU RAHF, som ikke vil have nogen klinisk relevant effekt hos patienter med Von Willebrands sygdom. Produktet indeholder ingen konserveringsmiddel.

Fremstilling af rekombinat (antihemofil faktor rekombinant) RAHF deles af Baxter Healthcare Corporation og Wyeth Biopharma. Den rekombinante antihemofile faktorkoncentrat (til yderligere fremstillingsbrug) produceres af Baxter Healthcare Corporation og Wyeth Biopharma (til yderligere fremstillingsbrug) og derefter formuleret og pakket hos Baxter Healthcare Corporation.

Hver flaske rekombinat (antihemofil faktor rekombinant) RAHF er mærket med AHF -aktiviteten udtrykt i IU pr. Flaske. Biologisk styrke bestemmes af en In vitro Assay, der henvises til Verdenssundhedsorganisationen (WHO) international standard for faktor VIII: C -koncentrat.

Anvendelsen af ​​rekombinat (antihemofil faktor (rekombinant)) RAHF er indikeret i hæmofili A (klassisk hæmofili) til forebyggelse og kontrol af hæmoragiske episoder. ¹ Rekombinat (antihemofil faktor (rekombinant)) RAHF er også indikeret i den perioperative håndtering af patienter med hæmofili A (klassisk hæmofili).

Rekombinat (antihemofil faktor (rekombinant)) RAHF kan være af terapeutisk værdi hos patienter med erhvervede AHF -hæmmere, der ikke overstiger 10 Bethesda -enheder pr. Ml ² . I kliniske undersøgelser med rekombinat (antihemofil faktor (rekombinant))) RAHF -patienter med hæmmere, der blev indgået i det tidligere behandlede patientforsøg, og de tidligere ubehandlede børn, der har udviklet inhibitoraktivitet på undersøgelse, viste klinisk hæmostatisk respons, når titeren af ​​inhibitor var mindre end 10 Bethesda -enheder pr. ML. I sådanne anvendelser skal doseringen af ​​rekombinat imidlertid (antihemofil faktor (rekombinant)) RAHF kontrolleres ved hyppige laboratoriebestemmelser af cirkulerende AHF -niveauer.

Dosering til rekombinat

Hver flaske rekombinat (antihemofil faktor (rekombinant)) RAHF er mærket med AHF -aktiviteten udtrykt i IU pr. Flaske. Denne styrkeopgave henvises til Verdenssundhedsorganisationens internationale standard for faktor VIII: C -koncentrat og evalueres ved passende metodologi for at sikre nøjagtigheden af ​​resultaterne.

Det forventede forgæves Den maksimale stigning i AHF -niveau udtrykt som IU/DL af plasma eller % (procent) normal kan estimeres ved at multiplicere den dosis, der er indgivet pr. Kg kropsvægt (IU/kg) med to. Denne beregning er baseret på de kliniske fund af abildgaard et al ⁸ og understøttes af de data, der blev genereret af 419 kliniske farmakokinetiske undersøgelser med RAHF hos 67 patienter over tid. Disse farmakokinetiske data demonstrerede et spidsindvindingspunkt over baseline før infusion på ca. 2,0 IE/dL pr. IU/kg kropsvægt.

Eksempel (forudsat at patientens baseline AHF -niveau er på <1%):

(1) En dosis på 1750 IE AHF indgivet til en 70 kg patient, dvs. 25 IE/kg (1750/70), bør forventes at forårsage en top efter infusion AHF-stigning på 25 x 2 = 50 IE/dL (50% af det normale).

(2) Der kræves et topniveau på 70% hos et 40 kg barn. I denne situation ville dosis være 70/2 x 40 = 1400 IE.

Anbefalet doseringsplan

Lægeovervågning af doseringen er påkrævet. Følgende doseringsplan kan bruges som guide.

Den omhyggelige kontrol med substitutionsterapien er især vigtig i tilfælde af større kirurgi eller livstruende blødning.

Langsigtede effekter af Kenalog -injektioner

Selvom dosering kan estimeres ved beregningerne ovenfor, anbefales det stærkt, at når det er muligt passende laboratorieundersøgelser, herunder serielle AHF -assays, udføres på patientens plasma med passende intervaller for at sikre, at der er nået passende AHF -niveauer og opretholdes.

Andre doseringsregimer er blevet foreslået, såsom Schimpf et al der beskriver kontinuerlig vedligeholdelsesbehandling. ⁹

Rekonstitution: Brug aseptisk teknik

1. Medbring rekombinat antihemofil faktor (rekombinant) (RAHF) (tørkoncentrat) og sterilt vand til injektion USP (fortyndingsmiddel) til stuetemperatur.
2. Fjern kasketter fra koncentrat- og fortyndingsmiddelflasker.
3. Rengør stoppere med germicidal opløsning og lad det tørre inden brug.
4. Fjern beskyttende dækning fra den ene ende af dobbelt-end nålen, og indsæt eksponeret nål gennem midten af ​​stopperen.
5. Fjern beskyttende dækning fra anden ende af dobbelt-end nålen. Invert fortyndingsmiddelflaske over den lodrette rekombinat (antihemofil faktor (rekombinant)) RAHF -flaske indsæt derefter hurtigt fri ende af nålen gennem rekombinatet (antihemofil faktor (rekombinant)) RAHF -flaskeprop i midten. Vakuumet i flasken trækker fortyndingsmidlet ind.
6. Frakobl de to flasker ved at fjerne nålen fra fortynding af flaske stopper og derefter fjerne nålen fra rekombinat (antihemofil faktor (rekombinant)) RAHF -flaske. Virvler forsigtigt, indtil alt materiale er opløst. Sørg for, at rekombinat (antihemofil faktor (rekombinant)) RAHF er helt opløst, ellers vil aktivt materiale fjernes af filternålen.

Bemærk: Køl ikke op efter rekonstitution. Se Administration.

Administration: Brug aseptisk teknik

Administrer ved stuetemperatur.

Rekombinat (antihemofil faktor (rekombinant)) RAHF skal administreres højst 3 timer efter rekonstitution.

Intravenøs sprøjteinjektion

Parenterale lægemiddelprodukter skal inspiceres for partikler og misfarvning inden administration hver gang opløsning og containertilladelse. En farveløs til svag gult udseende er acceptabelt for rekombinat (antihemofil faktor (rekombinant)) RAHF.

Plastsprøjter anbefales til brug med dette produkt, da proteiner såsom AHF har en tendens til at klæbe til overfladen af ​​all-glassprøjter.

1. Fastgør filternål til en engangssprøjte, og træk stemplet tilbage for at indrømme luft i sprøjten.
2. Indsæt nål i rekonstitueret rekombinat (antihemofil faktor (rekombinant)) RAHF.
3. Indsprøjter luft i flaske og trækker derefter det rekonstituerede materiale tilbage i sprøjten.
4. Fjern og kasser filternålen fra sprøjten; Fastgør en passende nål og injicer intravenøst ​​som instrueret under Administrationshastighed.
5. Hvis en patient skal modtage mere end en flaske rekombinat (antihemofil faktor (rekombinant)) RAHF, kan indholdet af flere flasker trækkes ind i den samme sprøjte ved at udarbejde hver flaske gennem en separat ubrugt filternål. Filter nåle er beregnet til at filtrere indholdet af en enkelt flaske rekombinat (antihemofil faktor (rekombinant)) RAHF.

Administrationshastighed

Forberedelser af rekombinat antihemofil faktor (rekombinant) (RAHF) kan administreres med en hastighed på op til 10 ml pr. Minut uden nogen signifikante reaktioner.

Pulsfrekvensen skal bestemmes før og under administration af rekombinat (antihemofil faktor (rekombinant)) RAHF. Hvis der forekommer en signifikant stigning i pulsfrekvensen, hvilket reducerer administrationshastigheden eller midlertidigt stopper injektionen, tillader normalt symptomerne straks at forsvinde.

Hvor leveret

Rekombinat (antihemofil faktor (rekombinant)) RAHF fås i enkeltdosisflasker, der nominelt indeholder 250 500 og 1000 internationale enheder pr. Flaske. Rekombinat (antihemofil faktor (rekombinant)) RAHF pakkes med 10 ml sterilt vand til injektion USP En dobbelt-end nål en filternålen en lægeindsats og en patientindsats.

Opbevaring

Rekombinat (antihemofil faktor (rekombinant)) RAHF kan opbevares under køling [2 ° - 8 ° C (36 ° - 46 ° F)] eller ved stuetemperatur for ikke at overstige 30 ° C (86 ° F). Undgå frysning for at forhindre skader på fortyndingsflasken. Brug ikke ud over udløbsdatoen, der er trykt på boksen.

Referencer

1. hvid GC McMillan CW Kingdon HS et al : Anvendelse af rekombinant antihemofil faktor til behandling af to patienter med klassisk hæmofili. New Eng J Med 320: 166-170 1989

2. Kessler CM: En introduktion til faktor VIII -hæmmere: detektion og kvantificering. Am J Med 91 (Suppl 5A): 1S-5S 1991

8. Abildgaard CF Simone JV Corrigan JJ et al : Behandling af hæmofili med glycin -præcipiteret faktor VIII. New Eng J Med 275: 471-475 1966

9. Schimpf K Rothman P Zimmermann K: Faktor VII Dr. Dosis i profylakse af hæmofili A; En FURTET -kontrolleret undersøgelse i Proc Xith Cong W.F.H. Kyoto Japan Academic Press 1976 s. 363-3

For at tilmelde sig det fortrolige industriomfattende patientanmeldelsessystem skal du ringe til 1-888-update U (1-888-873-2838). Fremstillet af: Baxter Healthcare Corporation Westlake Village CA 91362 USA. Revideret december 2004.

Bivirkninger for rekombinat

Under de kliniske undersøgelser, der blev udført i den tidligere behandlede patientgruppe, var der 13 infusionsrelaterede mindre bivirkninger rapporteret ud af 10446 infusioner (NULL,12%).

En patient oplevede skylning og kvalme under hans første infusion, der aftog ved at reducere infusionshastigheden. En anden patient oplevede mild træthed under og efter en infusion, og en tredje patient havde en række elleve næseblødninger med en periodicitet forbundet med infusioner.

Proteinet i den største koncentration i rekombinat (antihemofil faktor (rekombinant)) RAHF er albumin (human). Reaktioner forbundet med intravenøs administration af albumin er ekstremt sjældne, selvom der er rapporteret om kvalmefeber eller urticaria. Andre allergiske reaktioner kunne teoretisk opstå i brugen af ​​denne antihemofile faktorpræparat. Se Information til patienter .

Lægemiddelinteraktioner for rekombinat

Ingen oplysninger leveret.

Advarsler om rekombinat

Ingen.

Forholdsregler for rekombinat

Generel

Visse komponenter, der bruges til emballage af dette produkt, indeholder naturgummi latex. Identifikation af koagulationsdefekten som en faktor VIII -mangel er vigtig, før administrationen af ​​rekombinat antihemofil faktor (rekombinant) (RAHF) påbegyndes. Ingen fordel kan forventes af dette produkt i behandling af andre mangler.

Dannelsen af ​​neutraliserende antistofferinhibitorer til faktor VIII er en kendt komplikation i håndteringen af ​​individer med hæmofili A. Den rapporterede udbredelse af disse antistoffer hos patienter, der får plasma-afledt AHF, er 10-20% ^3-710-12 . Disse hæmmere er altid IgG -immunoglobuliner Faktoren VIII ProCoagulant -hæmmende aktivitet, som udtrykkes som Bethesda -enheder (B.U.) pr. Ml plasma eller serum ^3-7 . I løbet af undersøgelsesperioden udviklede ingen af ​​de 69 tidligere behandlede individer uden en hæmmer ved indgangen til undersøgelsen en hæmmer. I den tidligere ubehandlede patientgruppe var der 73 støtteberettigede patienter med faktor VIII-niveauer mindre end eller lig med 2%, der modtog mindst en RAHF-behandling (median dage 100 interval 3-821) og som blev testet for inhibitor efter behandling med rekombinat (antihemophil faktor (rekombinant)) RAHF. Af denne gruppe udviklede 23 individer detekterbar inhibitor (median dage 10 område 3-69) og af disse 8 patienter viste en titer mere end 10 B.U. Patienter, der blev behandlet med RAHF, skal overvåges omhyggeligt for udvikling af antistoffer til RAHF ved passende kliniske observationer og laboratorieundersøgelser.

Dannelse af antistoffer til mushamster eller bovint protein

As RECOMBINATE (antihemophilic factor (recombinant)) rAHF contains trace amounts of mouse protein (maximum of 0.1 ng/IU rAHF) hamster protein (maximum of 1.5 ng CHO protein/IU rAHF) and bovine protein (maximum of 1 ng BSA/IU rAHF) the remote possibility exists that patients treated with this product may develop hypersensitivity to Disse ikke-menneskelige pattedyrproteiner.

Laboratorieundersøgelser

Selvom dosering kan estimeres ved de beregninger, der følger det, anbefales det stærkt, at der, når det er muligt, udføres passende laboratorieundersøgelser på patientens plasma med passende intervaller for at sikre, at der er nået passende AHF -niveauer og opretholdes.

Hvis patientens plasma AHF ikke når forventede niveauer, eller hvis blødning ikke kontrolleres efter tilstrækkelig dosering, skal tilstedeværelsen af ​​hæmmer mistænkes. Ved at udføre passende laboratorieprocedurer kan tilstedeværelsen af ​​en hæmmer demonstreres og kvantificeres med hensyn til AHF -internationale enheder, der er neutraliseret af hver ml plasma eller af det samlede estimerede plasmavolumen. Hvis inhibitoren er til stede på niveauer mindre end 10 Bethesda -enheder pr. Ml administration af yderligere AHF kan neutralisere inhibitoren. Derefter bør administrationen af ​​yderligere AHF -internationale enheder fremkalde det forudsagte svar. Kontrol af AHF -niveauer ved laboratorieassay er nødvendig i denne situation.

Inhibitoritere over 10 Bethesda -enheder pr. Ml kan gøre hæmostase -kontrol med AHF enten umulig eller upraktisk på grund af den meget store dosis, der kræves. Derudover kan hæmmertiteren stige efter AHF -infusion på grund af en anamnestisk respons på AHF -antigenet.

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Rekombinat (antihemofil faktor (rekombinant)) RAHF blev testet for mutagenicitet i doser, der betydeligt overskrider plasmakoncentrationer af RAHF In vitro og i doser op til ti gange den forventede maksimale kliniske dosis forgæves og forårsagede ikke omvendt mutationer kromosomale afvigelser eller en stigning i mikronuklei i knoglemarvs polykromatiske erytrocytter. Langtidsundersøgelser hos dyr er ikke blevet udført for at evaluere kræftfremkaldende potentiale.

Pædiatrisk brug

Rekombinat antihemofil faktor (rekombinant) (RAHF) er passende til brug hos børn i alle aldre inklusive det nyfødte. Sikkerheds- og effektivitetsundersøgelser er blevet udført i både tidligere behandlet (n = 23) og tidligere ubehandlede (n = 75) børn. (Se Klinisk farmakologi og FORHOLDSREGLER ).

Graviditet

Graviditet Category C. Animal reproduction studies have not been conducted with Antihemophilic Factor (Recombinant). It is not known whether Antihemophilic Factor (Recombinant) can cause fetal harm when administered to a pregnant woman or can affect reproductive capacity. Antihemophilic Factor (Recombinant) should be given to a pregnant woman only if clearly needed.

Referencer

junk katedral

3. Schwarzinger I Pabinger I Korninger C Haschke f Kundi M Niessner H Lechner K: Forekomst af hæmmere hos patienter med svær og moderat hæmofili A behandlet med faktor VIII -koncentrater. Am J Hematology 24: 241-245 1987

4. Penner Ja Kelly PE: Håndtering af patienter med faktor VIII eller IX -hæmmere. SEM Thromb Hemostase 1: 386-399 1975

5. Ehrenforth S Kreuz W Scharer I et al: Forekomst af udvikling af faktor VIII og faktor IX -hæmmere i hæmofile. Lancet 339: 594-598

6. McMillan CW Shapiro SS Whitehurst D et al : Den naturlige historie med faktor VIII -hæmmere hos patienter med hæmofili A: En national kooperativ undersøgelse. Ii. Observationer om den indledende udvikling af faktor VIII: C -hæmmere. Blod 71: 344-348 1988

7. Addiego Je Jr. Gomperts og Liu S et al : Behandling af hæmofili A med en stærkt oprenset faktor VIII-koncentrat fremstillet af anti-FVIIIC immunoaffinitetskromatografi. Trombose og hæmostase 67: 19-27 1992

8. Abildgaard CF Simone JV Corrigan JJ et al : Behandling af hæmofili med glycin-præcipiteret faktor VIII. New Eng J Med 275: 471-475 1966

9. Schimpf K Rothman P Zimmermann K: Faktor VII Dr. Dosis i profylakse af hæmofili A; En FURTET -kontrolleret undersøgelse i Proc Xith Cong W.F.H. Kyoto Japan Academic Press 1976 s. 363-3

10. Gill FM: Den naturlige historie med faktor VIII-hæmmere hos patienter med hæmofili A. Hoyer LW (ED) Faktor VIII-hæmmere N.Y. AR LISS 1984 s. 19-29

11. Rasi v Ikkala E: Hemophiliacs med faktor VIII -hæmmere i Finland: forekomst af forekomst og resultat. Br J Haematol 76: 369-371 1990

12. Lusher JM Salzman PM: Viral sikkerhed og inhibitorudvikling forbundet med faktor VIIIC ultraoprenset fra plasma i hæmofile previo uudforsket til faktor VIIIC-koncentrater. Seminarer i hæmatologi 27: 1-7 1990

Overdoseringsoplysninger til rekombinat

Ingen oplysninger leveret.

Kontraindikationer for rekombinat

Kendt overfølsomhed over for mushamster eller bovint protein kan være en kontraindikation for brugen af ​​antihemofil faktor (rekombinant) (se FORHOLDSREGLER ).

Klinisk farmakologi for Recombinate

AHF er den specifikke koagulationsfaktor, der er mangelfuld hos patienter med hæmofili A (klassisk hæmofili). Hæmofili A er en genetisk blødningsforstyrrelse, der er kendetegnet ved blødninger, der kan forekomme spontant eller efter mindre traumer. Administrationen af ​​rekombinat (antihemofil faktor (rekombinant)) RAHF tilvejebringer en stigning i plasmaniveauer af AHF og kan midlertidigt korrigere koagulationsdefekten hos disse patienter. Farmakokinetiske undersøgelser af niogtres (69) patienter afslørede det cirkulerende gennemsnitlige halvdel for RAHF til at være 14,6 ± 4,9 timer (n = 67), hvilket ikke var statistisk signifikant forskelligt fra plasma-afledt Hæmofile M antihemofil faktor (human) (AHF) (PDAHF). Den gennemsnitlige halve liv af Hæmofile M AHF var 14,7 ± 5,1 timer (n = 61). Den faktiske baselineinddrivelse observeret med RAHF var 123,9 ± 47,7 IE Hæmofile M AHF -baselineindvinding på 101,7 ± 31,6 IE/dL (n = 61). Det beregnede forhold mellem faktisk og forventet bedring med RAHF (NULL,2 ± 48,9%) er imidlertid ikke forskelligt fra gennemsnittet fra Hæmofile M AHF (NULL,4 ± 16,4%).

Den kliniske undersøgelse af RAHF hos tidligere behandlede patienter (individer med hæmofili A, der var blevet behandlet med plasma -afledt AHF) var baseret på observationer foretaget på en studiegruppe på 69 patienter. Disse individer modtog kumulative mængder faktor VIII i området fra 20914 til 1383063 IU i løbet af 48-måneders undersøgelsen. Patie NTS fik i alt 17700 infusioner i alt 28090769 IU RAHF.

Disse patienter blev med succes behandlet for blødningsepisoder på efterspørgselsbasis og også for forebyggelse af blødning (profylakse). Spontane blødningsepisoder med succes håndterede hæmarthroses blødt væv og muskelblødning. Håndtering af hæmostase blev også evalueret i operationer. I alt 24 procedurer på 13 patienter blev udført under denne undersøgelse. Disse omfattede mindre (f.eks. Tandekstraktion) og større (f.eks. Bilaterale osteotomier thoracotomy og levertransplantation) procedurer. Hemostase blev opretholdt perioperativt og postoperativt med individualiseret AHF -erstatning.

En undersøgelse af RAHF hos tidligere ubehandlede patienter blev også udført som en del af en igangværende undersøgelse. Undersøgelsesgruppen bestod af syvogtyve (79) patienter, hvoraf halvfjerds (76) havde modtaget mindst en infusion af RAHF. Indtil videre har denne kohort fået 12209 infusioner på i alt over 11277043 IU RAHF. Hemostase blev korrekt styret i spontane blødningsepisoder intrakraniel blødning og kirurgiske procedurer.

Patientinformation til rekombinat

Patienten og læge skal diskutere risici og fordele ved dette produkt.

Selvom overfølsomhedsreaktioner af allergisk type ikke blev observeret hos nogen patient, der modtog rekombinat (antihemofil faktor (rekombinant)) RAHF ved undersøgelse, er sådanne reaktioner teoretisk mulige. Patienter skal informeres om de tidlige tegn på overfølsomhedsreaktioner, herunder elveblest generaliseret urticaria tæthed i brystpiskende hypotension og anafylaksi. Patienter skal rådes til at afbryde brugen af ​​produktet og kontakte deres læge, hvis disse symptomer forekommer.