Renagel

Beskrivelse til Renagel

Den aktive ingrediens i renagel -tabletter er sevelamer -hydrochlorid en polymere amin, der binder fosfat og er beregnet til oral administration. Sevelamer -hydrochlorid er poly (allylaminhydrochlorid) tværbundet med epichlorhydrin, hvor fyrre procent af aminerne er protoneret. Det er kendt kemisk som poly (allylamin-co-nn'-diall-13-diamino2-hydroxypropan) hydrochlorid. Sevelamer -hydrochlorid er hydrofil, men uopløselig i vand. Strukturen er repræsenteret i figur 1.

Figur 1: Kemisk struktur af Sevelamer -hydrochlorid

er gabapentin det samme som neurontin

De primære amingrupper, der er vist i strukturen, stammer direkte fra poly (allylamin

Renagel ® tabletter: Hver filmovertrukket tablet af Renagel indeholder enten 800 mg eller 400 mg Sevelamer-hydrochlorid på vandfri basis. De inaktive ingredienser er hypromellosediacetyleret monoglycerid -kolloidal siliciumdioxid og stearinsyre. Tabletaftrykket indeholder jernoxid sort blæk.

Anvendelser til Renagel

Renagel® er indikeret til kontrol af serumfosfor hos patienter med kronisk nyresygdom (CKD) på dialyse. Sikkerheden og effektiviteten af ​​Renagel hos CKD -patienter, der ikke er i dialyse, er ikke undersøgt.

Dosering til Renagel

Patienter, der ikke tager et fosfatbindemiddel

Den anbefalede startdosis af Renagel er 800 mg til 1600 mg oralt, hvilket kan administreres som en eller to 800 mg renagel -tabletter med måltider baseret på serumfosforniveau. Tabel 1 giver anbefalede startdoser af Renagel for patienter, der ikke tager et fosfatbindemiddel.

Tabel 1: Startdosis for dialysepatienter, der ikke tager et fosfatbinder

Patienter, der skifter fra calciumacetat

I en undersøgelse hos 84 CKD -patienter på hæmodialyse blev der set en lignende reduktion i serumfosfor med ækvivalente doser (ca. Mg for Mg) renagel og calciumacetat. Tabel 2 giver anbefalede startdoser af Renagel baseret på en patients nuværende calciumacetatdosis.

Tabel 2: Startdosis til dialysepatienter, der skifter fra calciumacetat til Renagel

Dosis titrering for alle patienter, der tager Renagel

Juster doseringen baseret på serumfosforkoncentrationen med et mål om at sænke serumphosphor til 5,5 mg/dL eller mindre. Forøg eller fald med en tablet pr. Måltid med to ugers intervaller efter behov. Tabel 3 giver en dosis titrerings retningslinje. Den gennemsnitlige dosis i et fase 3 -forsøg designet til at sænke serumfosfor til 5,0 mg/dL eller mindre var ca. tre Renagel 800 mg tabletter pr. Måltid. Den maksimale gennemsnitlige daglige Renagel -dosis, der blev undersøgt, var 13 g.

Tabel 3: Dosis titreringsretningslinje

Hvor leveret

Doseringsformularer og styrker

Tabletter : 800 mg hvid oval filmovertrukne komprimerede tabletter indgraveret med RG800 på den ene side.

Opbevaring og håndtering

Renagel ^® (Sevelamer hydrochlorid) tabletter leveres som hvide ovale filmovertrukne komprimerede tabletter indgraveret med RG800 på den ene side indeholdende 800 mg Sevelamer-hydrochlorid. Renagel 800 mg tabletter pakkes i flasker med 180 tabletter.

1 flaske på 180 ct 800 mg tabletter ( NDC 58468-0022-1)

Opbevaring

Opbevares ved 25 ° C (77 ° F): Udflugter tilladt til 15 ° C-30 ° C (59 ° F-86 ° F).

Gul febervaccinedosering og administration

Brug ikke Renagel efter udløbsdatoen på flasken.

[Se USP -kontrolleret stuetemperatur ]

Beskyt mod fugt.

Fremstillet af: Sanofi Winthrop Industrie 1 Rue de la Virgin Ambares and Lagrave 33565 Carbon Blanc Cedex France For: Genzyme Corporation Cambridge MA 02141 A Sanofi Company. Revideret: X/202X

Bivirkninger for Renagel

Kliniske forsøg oplever

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og muligvis ikke afspejler de satser, der er observeret i praksis.

I en parallel designundersøgelse af Sevelamer-hydrochlorid med behandlingsvarighed på 52 ugers bivirkninger, der blev rapporteret for Sevelamer-hydrochlorid (n = 99) svarede til dem, der blev rapporteret for den aktive-kontrol-gruppe (n = 101). Generelle bivirkninger blandt dem, der blev behandlet med Sevelamer -hydrochlorid, der forekom hos> 5%af patienterne inkluderede: opkast (22%) kvalme (20%) diarré (19%) dyspepsi (16%) mavesmerter (9%) flatulens (8%) og forstoppelse (8%). I alt 27 patienter behandlet med Sevelamer og 10 patienter behandlet med komparator trak sig tilbage fra undersøgelsen på grund af bivirkninger.

Baseret på undersøgelser på 8 til 52 uger var den mest almindelige årsag til tilbagetrækning fra Renagel gastrointestinale bivirkninger (3%-16%).

I 143 peritoneale dialysepatienter, der blev undersøgt i 12 uger, var de fleste bivirkninger svarende til bivirkninger, der blev observeret hos hæmodialysepatienter. Den hyppigst forekommende behandlingsmæssige alvorlige bivirkning var peritonitis (8 reaktioner hos 8 patienter [8%] i Sevelamer -gruppen og 2 reaktioner hos 2 patienter [4%] på aktiv kontrol). Tretten patienter (14%) i Sevelamer-gruppen og 9 patienter (20%) i den aktive-kontrol-gruppe ophørte for det meste for gastrointestinale bivirkninger. Patienter på peritoneal dialyse skal overvåges nøje for at sikre den pålidelige anvendelse af passende aseptisk teknik med hurtig genkendelse og håndtering af tegn og symptomer forbundet med peritonitis.

Oplevelse af postmarketing

Følgende bivirkninger er blevet identificeret under postapproval brug af Sevelamer -hydrochlorid (Renagel): Hypersensitivitetspruritus -udslæt abdominal smerte blødning af gastrointestinal mavesår Colitis -ulceration nekrose fækal påvirkning og usædvanlige tilfælde af ileus tarmobstruktion og intestinal perforation. Der bør gives passende medicinsk behandling til patienter, der udvikler forstoppelse eller har forværring af eksisterende forstoppelse for at undgå alvorlige komplikationer.

Fordi disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler.

Lægemiddelinteraktioner for Renagel

Der er ingen empiriske data om at undgå lægemiddelinteraktioner mellem Renagel og mest samtidige orale lægemidler. Til oral medicin, hvor en reduktion i biotilgængeligheden af ​​denne medicin ville have en klinisk signifikant effekt på dens sikkerhed eller effektivitet (f.eks. Cyclosporin tacrolimus levothyroxin) overveje adskillelse af tidspunktet for administrationen af ​​de to lægemidler [se Klinisk farmakologi ]. Varigheden af ​​adskillelse afhænger af absorptionskarakteristika for medicinen, der samtidig administreres, såsom tiden til at nå spids systemiske niveauer, og om lægemidlet er en øjeblikkelig frigivelse eller et produkt med udvidet frigivelse. Hvor det er muligt overvåger kliniske responser eller blodniveauer af samtidige lægemidler, der har et smalt terapeutisk interval.

Tabel 4: Sevelamer -lægemiddelinteraktioner

Advarsler for Renagel

Inkluderet som en del af FORHOLDSREGLER afsnit.

Forholdsregler for Renagel

Gastrointestinale bivirkninger

Patienter med dysfagi -slukningsforstyrrelser alvorlige mave -tarm (GI) motilitetsforstyrrelser inklusive alvorlig forstoppelse eller større GI -kanalkirurgi var ikke inkluderet i Renagel -kliniske studier.

Dysfagi og esophageal tabletopbevaring er rapporteret i forbindelse med brug af Sevelamer -tabletter nogle, der kræver indlæggelse og intervention. Overvej at bruge Sevelamer -suspension hos patienter med en historie med slukningsforstyrrelser.

Tilfælde af tarmobstruktion blødning af gastrointestinal mavesår Colitis ulceration nekrose og perforering er også rapporteret ved Sevelamer -brug [se Bivirkninger ]. Inflammatoriske lidelser kan løse ved seponering af renagel. Behandling med Renagel bør evalueres igen hos patienter, der udvikler alvorlige mave-tarmsymptomer.

Overvåg serumkemistrier

Bicarbonat- og chloridniveauer skal overvåges.

japan rejseplan 7 dage

Monitor for reducerede vitaminer d e k (koagulationsfaktorer) og folinsyreniveau

I prækliniske undersøgelser af rotter og hunde reducerede Sevelamer -hydrochlorid vitaminer D E og K (koagulationsparametre) og folinsyreniveauer i doser på 6 til 10 gange den anbefalede humane dosis. I kortvarige kliniske forsøg var der ingen tegn på reduktion i serumniveauer af vitaminer. I et etårigt klinisk forsøg faldt 25-hydroxyvitamin D (normalt område 10 til 55 ng/ml) fra 39 ± 22 ng/ml til 34 ± 22 ng/ml (P <0.01) with sevelamer hydrochloride treatment. Most (approximately 75%) patients in sevelamer hydrochloride clinical trials received vitamin supplements which is typical of patients on dialyse.

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Standard levetidscarcinogenicitet bioassays blev udført hos mus og rotter. Rotter blev givet Sevelamer -hydrochlorid ved diæt ved 0,3 1 eller 3 g/kg/dag. Der var en øget forekomst af urinblæreovergangscellepapilloma hos mandlige rotter i højdosisgruppen (human ækvivalent dosis dobbelt så den maksimale kliniske forsøgsdosis på 13 g). Mus modtog diætadministration af Sevelamer -hydrochlorid i doser på op til 9 g/kg/dag (human ækvivalent dosis 3 gange den maksimale kliniske forsøgsdosis). Der var ingen øget forekomst af tumorer observeret hos mus.

I en in vitro -pattedyrcytogenetisk test med metabolisk aktivering forårsagede Sevelamer -hydrochlorid en statistisk signifikant stigning i antallet af strukturelle kromosomafvigelser. Sevelamer -hydrochlorid var ikke mutagen i AMES -bakteriemutationsassayet.

Sevelamer -hydrochlorid forringede ikke fertiliteten af ​​mandlige eller kvindelige rotter i en diætadministrationsundersøgelse, hvor hunnerne blev behandlet fra 14 dage før parring gennem drægtighed, og hannerne blev behandlet i 28 dage før parring. Den højeste dosis i denne undersøgelse var 4,5 g/kg/dag (human ækvivalent dosis 3 gange den maksimale kliniske forsøgsdosis på 13 g).

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Risikooversigt

Sevelamer -hydrochlorid absorberes ikke systemisk efter oral administration, og moderlig anvendelse forventes ikke at resultere i føtal eksponering for lægemidlet.

Kliniske overvejelser

Sevelamer hydrochlorid kan reducere serumniveauer af fedtopløselige vitaminer og folinsyre hos gravide kvinder [se Klinisk farmakologi ]. Overvej at supplere med disse vitaminer.

Data

Dyredata

Hos gravide rotter givet diætdoser på 0,5 1,5 eller 4,5 g/kg/dag Renagel under organogenese reduceret eller uregelmæssig ossificering af fosterknogler sandsynligvis på grund af en reduceret absorption af fedtopløselig vitamin D forekom 7-21 gange den maksimale humane ækvivalente dosis på 13 g baseret på 60 kg kropsvægt. Hos gravide kaniner fik orale doser på 100 500 eller 1000 mg/kg/dag Renagel ved sonde under organogenese en stigning i tidlige resorptioner forekom i højdosisgruppen (human ækvivalent dosis ca. 5 gange den maksimale kliniske forsøgsdosis baseret på 60 kg kropsvægt).

Amning

Risikooversigt

Renagel is not absorbed systemically by the mother following oral administration and breastfeeding is not expected to result in exposure of the child to Renagel.

Kliniske overvejelser

Sevelamer-hydrochlorid kan reducere serumniveauer af fedtopløselige vitaminer og folinsyre hos ammende kvinder [se Klinisk farmakologi ]. Overvej at supplere med disse vitaminer.

Pædiatrisk brug

Sikkerheden og effektiviteten af ​​Renagel er ikke blevet fastlagt hos pædiatriske patienter.

Geriatrisk brug

Kliniske undersøgelser af Renagel inkluderede ikke tilstrækkeligt antal forsøgspersoner i alderen 65 år og derover for at afgøre, om de reagerer forskelligt fra yngre emner. Andre rapporterede kliniske erfaringer har ikke identificeret forskelle i responser mellem de ældre og yngre patienter. Generelt skal valg af dosis for en ældre patient være forsigtig, der normalt starter ved den lave ende af doseringsområdet.

Overdoseringsoplysninger til Renagel

Renagel has been given to normal healthy volunteers in doses of up to 14 g per day for eight days with no adverse effects. Renagel has been given in average doses up to 13 g per day to hemodialyse patients. There are no reports of overdosage with Renagel in patients. Since Renagel is not absorbed the risk of systemic toxicity is low.

Kontraindikationer for Renagel

Renagel is contraindicated in patients with bowel obstruction.

Over counter cremer til herpes

Renagel is contraindicated in patients with known hypersensitivity to sevelamer hydrochloride or to any of the excipients.

Klinisk farmakologi for Renagel

Handlingsmekanisme

Renagel contains sevelamer hydrochloride a non-absorbed binding crosslinked polymer. It contains multiple amines separated by one carbon from the polymer backbone. These amines exist in a protonated form in the intestine and interact with phosphate molecules through ionic and hydrogen bonding. By binding phosphate in the dietary tract and decreasing absorption sevelamer hydrochloride lowers the phosphate concentration in the serum.

Farmakodynamik

Foruden virkninger på serumphosphatniveauer har Sevelamer -hydrochlorid vist sig at binde galdesyrer in vitro og in vivo i eksperimentelle dyremodeller. Galdesyrebinding ved ionudveksling harpikser er en veletableret metode til at sænke kolesterol i blodet. Fordi Sevelamer binder galdesyrer, kan det forstyrre normal fedtabsorption og dermed kan reducere absorptionen af ​​fedtopløselige vitaminer, såsom A D og K. i kliniske forsøg med Sevelamer-hydrochlorid, både den gennemsnitlige totale og LDL-kolesterol faldt med 15% til 31%. Denne effekt observeres efter 2 uger. Triglycerider HDL -kolesterol og albumin ændrede sig ikke.

Farmakokinetik

En massebalanceundersøgelse ved anvendelse af 14C-niveauamerhydrochlorid hos 16 raske mandlige og kvindelige frivillige viste, at Sevelamer-hydrochlorid ikke systemisk absorberes. Der er ikke udført nogen absorptionsundersøgelser hos patienter med nyresygdom.

Lægemiddelinteraktioner

Forgæves

Sevelamer-carbonat er blevet undersøgt i humane medikament-lægemiddelinteraktionsundersøgelser (NULL,6 g en gang dagligt med et måltid) med warfarin og digoxin. Sevelamer-hydrochlorid, der indeholder den samme aktive del som Sevelamer-carbonat, er blevet undersøgt i humane medikament-lægemiddelinteraktionsundersøgelser (NULL,4-2,8 g enkelt dosis eller tre gange dagligt med måltider eller to gange dagligt uden måltider) med ciprofloxacin digoxin enalapril jernmetoprolol mycophenolat mofetil og warfarin.

Coadministerede enkeltdosis på 2,8 g Sevelamer -hydrochlorid i fastet tilstand reducerede biotilgængeligheden af ​​ciprofloxacin med ca. 50% hos raske individer.

Samtidig administration af Sevelamer og mycophenolat mofetil hos voksne og pædiatriske patienter reducerede den gennemsnitlige MPA Cmax og AUC0-12H med henholdsvis 36% og 26%.

Sevelamer carbonat eller Sevelamer -hydrochlorid ændrede ikke farmakokinetikken i en enkelt dosis af enalapril digoxin -jernmetoprolol og warfarin, når den blev administreret.

I løbet af postmarkedserfaring er tilfælde af øget thyroidea -stimulerende hormon (TSH) niveauer rapporteret hos patienter, der blev fremtrædende Sevelamer -hydrochlorid og levothyroxin. Reduktion i koncentrationer af cyclosporin og tacrolimus, der fører til dosisforøgelser, er også rapporteret hos transplantationspatienter, når de blev administreret med Sevelamer -hydrochlorid uden kliniske konsekvenser (f.eks. Afvisning af transplantat). Muligheden for en interaktion kan ikke udelukkes med disse lægemidler.

Kliniske studier

Renagels evne til at sænke serumfosfor hos CKD-patienter på dialyse blev demonstreret i seks kliniske forsøg: en dobbeltblind placebokontrolleret 2-ugers undersøgelse (Renagel n = 24); To åbne ukontrollerede 8-ugers undersøgelser (Renagel N = 220) og tre aktivkontrollerede open-label-undersøgelser med behandlingsvarigheder på 8 til 52 uger (Renagel N = 256). Tre af de aktivkontrollerede undersøgelser er beskrevet her. Den ene er en crossover-undersøgelse med to 8-ugers perioder, der sammenligner Renagel med en aktiv kontrol. Den anden er en 52-ugers parallel undersøgelse, der sammenligner Renagel med aktiv kontrol. Den tredje er en 12-ugers parallel undersøgelse, der sammenligner Renagel og aktiv kontrol hos peritoneale dialysepatienter.

Aktiv-kontrol på tværs af undersøgelser hos hæmodialysepatienter

Fireogfirs CKD-patienter på hæmodialyse, der var hyperphosphatemisk (serumphosphor> 6,0 mg/dL) efter en to-ugers phosphatbindemiddeludvaskning, modtog renagel og aktiv kontrol i otte uger hver tilfældigt. Behandlingsperioder blev adskilt af en Twoweek-phosphatbinderudvaskningsperiode. Patienter startede på behandling tre gange om dagen med måltider. I løbet af hver otte ugers behandlingsperiode på tre separate tidspunkter kunne dosis af Renagel titreres op 1 kapsel eller tablet pr. Måltid (3 pr. Dag) for at kontrollere serumfosfor Dosis af aktiv kontrol kunne også ændres for at opnå phosphatkontrol. Begge behandlinger faldt signifikant gennemsnitlig serumfosfor med ca. 2 mg/dL (tabel 5).

Tabel 5: Gennemsnitlig serumfosfor (Mg/DL) ved baseline og slutpunkt

Fordelingen af ​​responser er vist i figur 2. Distributionerne er ens for Sevelamer -hydrochlorid og aktiv kontrol. Medianresponsen er en reduktion på ca. 2 mg/dL i begge grupper. Cirka 50% af forsøgspersonerne har reduktioner mellem 1 og 3 mg/dL.

Figur 2: Procentdel af patienter (y-akse) opnå en fosforreduktion fra baseline (mg/dl) mindst lige så stor som værdien af ​​x-aksen

Gennemsnitlig daglig Renagel -dosis i slutningen af ​​behandlingen var 4,9 g (interval fra 0,0 til 12,6 g).

Aktiv kontrol Parallel Study In Hemodialyse Patients

To hundrede CKD-patienter på hæmodialyse, der var hyperphosphatemisk (serumphosphor> 5,5 mg/dL) efter en to-ugers phosphatbindemiddeludvaskning, blev randomiseret til at modtage Renagel 800 mg tabletter (n = 99) eller en aktiv kontrol (n = 101). De to behandlinger producerede lignende fald i serumfosfor. I uge 52 ved anvendelse af sidste observation, der blev videreført Renagel og aktiv kontrol, reducerede begge markant gennemsnitlige serumfosfor (tabel 6).

Tabel 6: Gennemsnitlig serumfosfor (Mg/DL) og ionprodukt ved baseline og skift fra baseline til afslutning af behandlingen

61 procent af Renagel-patienterne og 73% af kontrolpatienterne afsluttede de fulde 52 ugers behandling.

Figur 3 Et plot af fosforændringen fra baseline for kompletterne illustrerer holdbarheden af ​​respons for patienter, der er i stand til at forblive på behandling.

Kan du injicere baclofen 10 mg

Figur 3: Gennemsnitlig fosforændring fra baseline for patienter, der afsluttede 52 ugers behandling

Den gennemsnitlige daglige Renagel -dosis ved afslutningen af ​​behandlingen var 6,5 g (interval fra 0,8 til 13 g).

Aktiv kontrol Parallel Study In Peritoneal Dialysis Patients

Hundrede og tredive-tre patienter på peritoneal dialyse, der var hyperphosphatemisk (serumphosphor> 5,5 mg/dL) efter et to-ugers phosphatbindemiddeludvaskningsperiode, blev randomiseret til at modtage Renagel (n = 97) eller aktiv kontrol (n = 46) åben etiket i 12 uger. Gennemsnitlig daglig Renagel -dosis ved afslutningen af ​​behandlingen var 5,9 g (område 0,8 til 14,3 g). Der var statistisk signifikante ændringer i serumfosfor (P <0.001) for Renagel (-1.6 mg/dL from baseline of 7.5 mg/dL) similar to the active control.

Patientoplysninger til Renagel

Rådgiver patienter om at tage Renagel med måltider og overholde deres ordinerede diæter.

Giv instruktioner om samtidig medicin, der skal doseres bortset fra Renagel.

Rådgive patienter om at rapportere nyt begyndelse eller forværring af eksisterende forstoppelse eller blodige afføring straks til deres sundhedsudbyder [se Advarsler og forholdsregler ].