Reopro

Beskrivelse til genopro

Abciximab Reopro® er det FAB-fragment af det kimære human-murine monoklonale antistof 7E3. Abciximab binder til glycoproteinet (GP) IIb/IIIa -receptoren af ​​humane blodplader og hæmmer blodpladeaggregering. Abciximab binder også til vitronectin (α _v β ₃ ) receptor fundet på blodplader og karvægsendotel og glatte muskelceller.

Det kimære 7E3 -antistof produceres ved kontinuerlig perfusion i pattedyrscellekultur. Det 47615 Dalton Fab -fragment renses fra cellekultursupernatant ved en række trin, der involverer specifik viral inaktivering og fjernelse af procedurer fordøjelsen med papain og søjlekromatografi.

Reopro® er en klar farveløs steril ikke-pyrogen opløsning til intravenøs (IV) anvendelse. Hver hætteglas med en enkelt anvendelse indeholder 2 mg/ml abciximab i en bufret opløsning (pH 7,2) på 0,01 M natriumphosphat 0,15 M natriumchlorid og 0,001% polysorbat 80 i vand til injektion. Ingen konserveringsmidler tilsættes.

Anvendelser til genopro

Reopro ^® (Abciximab) er indikeret som et supplement til perkutan koronar intervention til forebyggelse af hjerte -iskæmiske komplikationer:

• Hos patienter, der gennemgår perkutan koronar intervention.
• Hos patienter med ustabil angina reagerer ikke på konventionel medicinsk terapi, når der planlægges perkutan koronar intervention inden for 24 timer.

Reopro ^® Brug af patienter, der ikke gennemgår perkutan koronar intervention, er ikke undersøgt.

Reopro ^® er beregnet til anvendelse med acetylsalicylsyre og heparin og er kun blevet undersøgt i denne indstilling.

Geriatri (> 65 år)

Se Advarsler og FORHOLDSREGLER Særlige populationer geriatri

Pædiatri ( <18 Years Of Age)

Se Advarsler og FORHOLDSREGLER Særlige populationer pædiatri

Dosering til genopro

Dosering af overvejelser

• Sikkerheden og effektiviteten af ​​Reopro ^® (Abciximab) er kun undersøgt med samtidig indgivelse af heparin og acetylsalicylsyre.
• Acetylsalicylsyre skal administreres oralt ved en daglig dosis på 300 til 325 mg.
• For retningslinjer for heparin -antikoagulation se Advarsler og FORHOLDSREGLER Blødningsforholdsregler Heparin.
• Hos patienter med mislykkede PTCA'er den kontinuerlige infusion af genopro ^® Bør stoppes, fordi der ikke er noget bevis for at genoplive ^® Effektivitet i denne indstilling.
• I tilfælde af alvorlig blødning, der ikke kan kontrolleres af komprimering Reopro ^® og heparin skal ophøres med det samme (se Advarsler og FORHOLDSREGLER Restaurering af blodpladefunktion ).

Anbefalet dosis og doseringsjustering

Voksne

Den anbefalede dosis omopro ^® er en 0,25 mg/kg intravenøs bolus efterfulgt af en 0,125 μg/kg/min (til maksimalt 10 μg/min) kontinuerlig intravenøs infusion.

Til stabilisering af ustabile angina -patienter skal bolusdosis efterfulgt af infusionen startes op til 24 timer før den mulige intervention.

Til forebyggelse af iskæmiske hjertekomplikationer hos patienter, der gennemgår PCI, og som ikke i øjeblikket modtager en omopro ^® Infusion Bolusen skal administreres 10-60 minutter før interventionen efterfulgt af infusionen i tolv (12) timer.

Administration

1. Parenterale lægemiddelprodukter skal inspiceres visuelt for partikler inden administration. Forberedelser af genopro ^® indeholdende synligt uigennemsigtige partikler bør ikke bruges.
2. Overfølsomhedsreaktioner bør forventes, når proteinopløsninger såsom genoproer ^® administreres. Epinephrin dopamin Teophyllin -antihistaminer og kortikosteroider skal være tilgængelige til øjeblikkelig brug. Hvis symptomer på en allergisk reaktion eller anafylaksi forekommer, skal infusionen stoppes og passende behandling.
3. Som med alle parenterale lægemiddelprodukter skal aseptiske procedurer bruges under administrationen af ​​Reopro ^® .
4. Træk den nødvendige mængde omopro ^® til bolusinjektion i en sprøjte. Filtrer bolusinjektionen ved hjælp af en steril ikke-pyrogen lavproteinbindende 0,2 eller 0,22 μm filter.
5. Træk den nødvendige mængde omopro ^® til den kontinuerlige infusion i en sprøjte. Injektion i en passende beholder med steril 0,9% saltvand eller 5% dextrose og infunderer ved den beregnede hastighed via en kontinuerlig infusionspumpe. Den kontinuerlige infusion skal filtreres enten ved blanding ved anvendelse af et steril ikke-pyrogen lavt proteinbindende 0,2 eller 0,22 μM sprøjtefilter eller ved administration ved anvendelse af et in-line steril ikke-pyrogen lavt proteinbindende 0,2 eller 0,22 um filter.
6. Kasser den ubrugte del i slutningen af ​​infusionen.
7. Selvom der ikke er observeret inkompatibiliteter med intravenøs infusionsvæsker eller almindeligt anvendte hjerte -kar -lægemidler, anbefales det, at genopro ^® administreres i en separat intravenøs linje, når det er muligt, og ikke blandes med andre medicin.
8. Der er ikke observeret nogen uforenelighed med glasflasker eller polyvinylchloridposer og administrationssæt.

Hvor leveret

Dosering Forms Composition And Packaging

Reopro ^® (Abciximab) fås i opløsning til intravenøs injektion og leveres i et 5 ml (10 mg) hætteglas i pakker med enkelt hætteglas. Hætteglasstoppen er fri for naturgummi latex.

Hver ML indeholder 2 mg abciximab i en bufret opløsning (pH 7,2) på 0,01 M natriumphosphat 0,15 M natriumchlorid og 0,001% polysorbat 80. Der tilsættes ingen konserveringsmidler.

Opbevaring og stabilitet

Hætteglas skal opbevares ved 2 til 8 ° C (36 til 46 ° F). Frys ikke. Ryst ikke. Brug ikke ud over udløbsdatoen. Kasser enhver ubrugt del tilbage i hætteglasset.

Lægemiddelstof

Korrekt navn: Abciximab (Reopro ^® )

Kemisk navn: Abciximab

Molekylær masse: 47615 Daltons

Fysisk -kemiske egenskaber: Reopro ^® er en klar farveløs steril ikke-pyrogen opløsning til intravenøs (IV) anvendelse.

Produktegenskaber

Reopro ^® (Abciximab) er et kimært FAB -fragment, der binder til blodplade -glycoprotein IIB/IIIa. Abciximab genereres ved papain-spaltning af det intakte kimære monoklonale antistof 7E3 omfattende antigenbindende variable regioner af murint monoklonalt antistof 7E3 og konstante regioner af humant IgG _1k .

Referencer

10. Coller BS FOLTS JD Scudder Le Smith SR. Antithrombotisk virkning af et monoklonalt antistof på blodpladet glycoprotein IIb/IIIa -receptor i en eksperimentel dyremodel. Blod 1986; 68: 783-786.

11. Coller BS Folts JD Smith Sr Scudder Le Jordan R. Afskaffelse af forgæves Blodpladetrombusdannelse i primater med monoklonale antistoffer mod blodplade GPIIB/IIIa -receptoren. Cirk 1989; 80: 1766-1773.

12. Sherman Ct Litvock f Grundfest W lee m hickey A Chaux A Kass R Blanche C Matloff J Morgenstern L Ganz W Swan HJC Forrester J. Coronary Angioscopy hos patienter med ustabil angina pectoris. N Eng J Med 1986; 315: 913-919.

Udarbejdet af Janssen Inc. Toronto Ontario M3C 1L9. Revideret: juni 2019

Bivirkninger for Reopro

Bivirkningsreaktionsoversigt

Blødende

Blødende was classified as major or minor by the criteria of the Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) study group. Major bleeding events were defined as either an intracranial hemorrhage or decrease in hæmoglobin større end 5 g/dl. Mindre blødningshændelser inkluderede spontan grov hæmaturi eller hæmatemese eller observeret blodtab med et hæmoglobin, der faldt mere end 3 g/dL eller med et fald i hæmoglobin på mindst 4 g/dL uden observeret blodtab.

I det episke forsøg, hvor en ikke-vægtjusteret standard heparin-dosisregime blev anvendt den mest almindelige komplikation under Reopro ^® (Abciximab) Terapi blødede i løbet af de første 36 timer. Forekomsterne af større blødning mindre blødning og transfusion af blodprodukter blev omtrent fordoblet. Cirka 70% af Reopro ^® -behandlede patienter med større blødning havde blødning på arteriel adgangssted i lysken. Reopro ^® -behandlede patienter havde også en højere forekomst af større blødningsbegivenheder fra gastrointestinal genitourinary retroperitoneal og andre steder.

Trospiumchlorid 60 udvidet frigørelseskapsel

I et efterfølgende klinisk forsøgs epilog ved hjælp af heparinet og genopro ^® Dosering af fjernelse af kappe og retningslinjer for arteriel adgangssted beskrevet under Advarsler og FORHOLDSREGLER Forekomsten af ​​større blødning hos patienter behandlet med omopro ^® og vægtjusteret heparin med lav dosis (NULL,8%) var ikke signifikant forskellig fra patienter, der fik placebo (NULL,1%), og der var ingen signifikant stigning i forekomsten af ​​intrakraniel blødning. Reduktionen i blødning observeret i epilogforsøget blev opnået uden tab af effektivitet.

Hastighederne for større blødning af mindre blødning og blødningsbegivenheder, der kræver transfusioner i den episke indfangning og epilogforsøg, er vist i tabel 1.

Tabel 1: Ikke-cabg blødning i det episke epilog og fangstforsøg Antal patienter med blødning (%)

Selvom data er begrænset omopro ^® Behandlingen var ikke forbundet med overskydende større blødning hos patienter, der gennemgik CABG -kirurgi. Nogle patienter med langvarige blødningstider modtog blodpladetransfusioner for at korrigere blødningstiden før operationen. (se Advarsler og FORHOLDSREGLER Restaurering af blodpladefunktion ).

Den samlede forekomst af intrakraniel blødning og ikke-hæmoragisk slagtilfælde på tværs af alle tre forsøg var lignende 7/2225 (NULL,31%) for placebo-patienter og 10/3112 (NULL,32%) for at genoplive ^® -behandlede patienter. Forekomsten af ​​intrakraniel blødning var 0,13% i placebo -patienter og 0,19% i genopbygning ^® Patienter.

Lungeblødning med dødeligt resultat efter administration af genopbygning ^® er rapporteret. I mange tilfælde modtog patienter mindst to couspektet eller samtidig medicin såsom heparin eller aspirin. Selvom resultaterne af de fleste tilfælde ikke blev tilvejebragt ca. 2/3 havde dødelige resultater. Baseret på eksponeringsdata er rapporteringshastigheden for lungeblødning mindre end 1 sagsrapport pr. 10000 patienter (se Advarsler og FORHOLDSREGLER Lungeblødning ).

Thrombocytopeni

I de kliniske forsøg, patienter behandlet med omopro ^® var mere sandsynligt end patienter, der blev behandlet med placebo for at opleve fald i blodpladetællinger. De samlede hastigheder for thrombocytopeni (blodpladetællinger <100000 cells/μL) in the Episk Epilog og FANGE trials were 0.5% for placebo-treated patients og 2.9% for patients receiving Reopro ^® Bolus Plus Infusion. Forekomsten af ​​thrombocytopeni var lavest i epilogforsøget (placebo: 1,5%; Reopro ^® og standarddosisvægtjusteret heparin: 2,6%; Reopro ^® og lavdosis vægtjusteret heparin: 2,5%). De laveste satser på blodpladertransfusioner i Reopro ^® -behandlede patienter blev også observeret i epilogforsøget (placebo: 1,1%; genopro ^® og standarddosisvægtjusteret heparin: 1,6%; Reopro ^® og lavdosis vægtjusteret heparin: 0,9%).

I en readministration Registry Study af patienter, der modtager en anden eller efterfølgende eksponering for at genoplive ^® (se Advarsler og FORHOLDSREGLER Genadministration ) Forekomsten af ​​enhver grad af thrombocytopeni var 5% med en forekomst af dybtgående thrombocytopeni på 2% ( <20000 cell/μL). Factors associated with an increased risk of thrombocytopenia were a history of thrombocytopenia on previous Reopro ^® Eksponering af readministration inden for 30 dage og et positivt HACA -assay inden genfredsættelse.

Blandt 14 patienter, der havde thrombocytopeni forbundet med en forudgående eksponering for at genoplive ^® 7 (50%) havde tilbagevendende thrombocytopeni. Hos 130 patienter med et readministrationsinterval på 30 dage eller mindre 25 (19%) udviklede thrombocytopeni. Alvorlig thrombocytopeni forekom hos 19 af disse patienter. Blandt de 71 patienter, der havde et positivt HACA -assay ved baseline 11 (15%), udviklede thrombocytopeni, hvoraf 7 var alvorlige.

Human Antichimeric Antistof (HACA)

Human antikimerisk antistof (HACA) kan optræde som svar på administrationen af ​​Reopro ^® . I det episke epilog og fangstforsøg forekom positive svar i cirka 5,8% af genoproen ^® -behandlede patienter. Der var ikke noget overskud af overfølsomhed eller allergiske reaktioner relateret til genopro ^® Behandling sammenlignet med placebo -behandling. Se også Advarsler og FORHOLDSREGLER Overfølsomhedsreaktioner.

I en undersøgelse af readomistration af Reopro ^® til patienter (se FORHOLDSREGLER : Readministration ) Den samlede haca -positivitet før genfredsættelsen var 6% og øgede posttradadministration til 27%. Blandt de 36 forsøgspersoner, der modtager en fjerde eller større genopro ^® Eksponering af HACA-positive assays blev observeret efter læsning af 16 personer (44%). Der var ingen rapporter om alvorlige allergiske reaktioner eller anafylaksi. HACA -positiv status var forbundet med en øget risiko for thrombocytopeni (se Advarsler og FORHOLDSREGLER Thrombocytopeni ).

Dataene afspejler procentdelen af ​​patienter, hvis testresultater blev betragtet som positive for antistoffer til at genoplive ^® ved hjælp af et ELISA -assay og er meget afhængige af følsomheden og specificiteten af ​​assayet. Derudover kan den observerede forekomst af antistofpositivitet i et assay påvirkes af flere faktorer, herunder prøvehåndteringstidspunkt for prøveopsamling samtidig medicin og underliggende sygdom. Af disse grunde sammenligning af forekomsten af ​​antistoffer til at genoplive ^® Med forekomsten af ​​antistoffer mod andre produkter kan det være vildledende.

Kliniske forsøg på bivirkninger

Fordi kliniske forsøg udføres under meget specifikke tilstande, kan de bivirkningsrater, der er observeret i de kliniske forsøg, muligvis ikke afspejle de hastigheder, der er observeret i praksis, og bør ikke sammenlignes med satserne i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel. Information om bivirkninger fra kliniske forsøg er nyttige til at identificere lægemiddelrelaterede bivirkninger og til tilnærmelse af hastigheder.

Tabel 2 nedenfor viser andre bivirkninger, andre end blødning af intrakraniel blødning og thrombocytopeni fra det kombinerede episke epilog og fangstforsøg, der forekom hos ≥1% af patienterne i enten genoproet ^® eller placebo -behandlingsarme.

Tabel 2: Bivirkninger

Mindre almindelige kliniske forsøg på bivirkninger af lægemidler ( <1%)

Generelle lidelser og administrationsstedets forhold: Reaktion på injektionsstedet

Immunsystemforstyrrelser: Allergiske reaktioner

Bivirkninger efter markedet

Tilfælde af anafylaksi undertiden er dødelige blevet meget sjældent observeret og rapporteret efter markedsføring af genopro ^® . Gastrointestinal blødning er også meget sjældent rapporteret efter markedsføring af Reopro ^® . Tilfælde af dødelig blødning er sjældent rapporteret efter markedsføring af Reopro ^® (se Advarsler og FORHOLDSREGLER Blødende Tilfældes ).

Lægemiddelinteraktioner for Reopro

Formelle undersøgelser af lægemiddelinteraktion med Reopro ^® er ikke blevet udført. Reopro ^® er blevet administreret til patienter med iskæmisk hjertesygdom behandlet samtidig med en bred vifte af medicin, der blev anvendt til behandling af angina myokardieinfarkt og hypertension. Disse medicin har inkluderet heparin warfarin beta-adrenerg receptorblokkere calciumkanalantagonister angiotensin omdanner enzyminhibitorer intravenøse og orale nitrater og acetylsalicylsyre. Heparin andre antikoagulantia thrombolytics og antiplatelet -midler er forbundet med en stigning i blødning. Fordi genopro ^® Inhiberer blodpladeaggregeringsgrad skal anvendes, når de bruges sammen med andre lægemidler, der påvirker hæmostase.

Patienter med HACA -titere kan have allergiske eller overfølsomhedsreaktioner, når de behandles med andre diagnostiske eller terapeutiske monoklonale antistoffer.

På grund af bekymring over observerede synergistiske effekter på blødning Reopro ^® Terapi bør anvendes med omtanke hos patienter, der har modtaget systemisk thrombolytisk terapi. Gusto V -forsøget randomiserede patienter med akut myokardieinfarkt til behandling med kombineret genopro ^® og halvdosis reteplase eller fuld dosis reteplase alene (7). I dette forsøg blev forekomsten af ​​moderat eller alvorlig ikke -intrakraniel blødning forøget hos de patienter, der modtog Reopro ^® og halvdosis reteplase versus dem, der modtager reteplase alene (henholdsvis 4,6% mod 2,3%). Denne stigning var mere udtalt hos patienter over 75 år. Også bemærket i denne aldersgruppe, men ikke i andre aldersgrupper var en tendens til øget forekomst af intrakraniel blødning hos de patienter, der modtog Reopro ^® og halvdosis reteplase versus dem, der modtager reteplase alene.

Hvis der kræves presserende indgreb for ildfaste symptomer, anbefales det, at PTCA ved hjælp af Reopro ^® forsøg først på at redde situationen. Skulle PTCA og andre passende procedurer mislykkes, og hvis det angiografiske udseende antyder, at etiologien skyldes trombose, kan der gives administration af supplerende thrombolytisk terapi via den intracoronære rute. Før kirurgiske indgreb skal blødningstiden bestemmes ved efvy -metoden og skal være 12 minutter eller mindre (se Advarsler og FORHOLDSREGLER Restaurering af blodpladefunktion ).

Referencer

7. Data på fil.

Advarsler om genopro

Inkluderet som en del af 'FORHOLDSREGLER' Afsnit

Forholdsregler for genopro

Generel

Krav til specialfaciliteter

Reopro ^® (Abciximab) bør kun administreres i forbindelse med omfattende specialiseret medicinsk og sygepleje. Derudover skal der være tilgængelighed af laboratorieundersøgelser af hæmatologi -funktion og faciliteter til administration af blodprodukter.

Karcinogenese og mutagenese

In vitro og forgæves Mutagenicitetsundersøgelser har ikke vist nogen mutagen virkning. Langtidsundersøgelser hos dyr er ikke blevet udført for at evaluere kræftfremkaldende potentiale. Se Toksikologi afsnit.

Hæmatologisk

Brug af thrombolytika Antikoagulantia og andre antiplatelet -midler

Fordi genopro ^® Hæmmer blodpladeaggregeringsgrad skal anvendes, når de bruges sammen med andre lægemidler, der påvirker hæmostase, såsom heparin orale antikoagulanter, såsom warfarin ikke-steroid antiinflammatoriske lægemidler thrombolytics og antiplatelet-midler, andre end acetylsalicylsyre, såsom dipyridamol ticlopidin eller lav moleculær vægt dextrans.

Reopro ^® Har potentialet til at øge risikoen for blødning, især i nærvær af overdreven antikoagulation, f.eks. fra heparin eller thrombolytics. Tilfælde af dødelig blødning er rapporteret (se Bivirkninger Blødende ).

Risikoen ved større blødninger på grund af genopbygning ^® Terapi øges hos patienter, der får thrombolytika, og bør vejes mod de forventede fordele.

Bør alvorlig blødning forekomme, der ikke kan kontrolleres med pres infusionen af ​​genopro ^® og any concomitant heparin should be stopped.

Blødningsforholdsregler

Resultaterne af det kliniske epilog-forsøg viser, at blødning kan reduceres til niveauet for placebo ved brug af lavdosis vægtjusterede heparinregimer tidlig kappe Fjernelse omhyggelig patient og adgangsstedets styring og vægtjustering af ombygningen ^® infusionsdosis.

Før infusion af genopbygning ^® Blodpladeoptælling Prothrombin-tid aktiveret koagulationstid (ACT) og aktiveret delvis thromboplastin-tid (APTT) skal måles for at identificere allerede eksisterende hæmostatiske abnormiteter.

Vægtjusteret heparin med lav dosis

1. Perkutan koronar intervention (PCI)

Heparin Bolus Pre-PTCA

Hvis en patients handling er mindre end 200 sekunder inden starten af ​​PTCA -proceduren, skal der gives en indledende bolus af heparin ved at få arteriel adgang i henhold til følgende algoritme:

ACT <150 seconds: administer 70 U/kg
ACT 150-199 seconds: administer 50 U/kg

Den indledende heparin bolusdosis bør ikke overstige 7000 U.

ACT skal kontrolleres mindst 2 minutter efter heparinbolus. Hvis handlingen er <200 seconds additional heparin boluses of 20 U/kg may be administered. Should the ACT remain < 200 seconds additional 20 U/kg boluses are to be given until an ACT ≥ 200 seconds is achieved.

Hvis der opstår en situation, hvor højere doser af heparin betragtes som klinisk nødvendige på trods af muligheden for en større blødningsrisiko, anbefales det, at heparin omhyggeligt titreres ved hjælp af vægtjusterede boluser, og at målloven ikke overstiger 300 sekunder.

Heparin Bolus during PTCA

I løbet af PTCA -proceduren skal loven kontrolleres hvert 30. minut. Hvis handling er <200 seconds additional heparin boluses of 20 U/kg may be administered. Should the ACT remain < 200 seconds additional 20 U/kg boluses may be given until an ACT ≥ 200 seconds is achieved.

ACT skal kontrolleres før og mindst 2 minutter efter hver heparin bolus.

Heparin Infusion after PTCA

Afbrydelse af heparin umiddelbart efter afslutningen af ​​proceduren med fjernelse af den arterielle kappe inden for 6 timer er Stærkt anbefalet . Hos individuelle patienter, hvis der anvendes langvarig heparinbehandling efter PTCA eller senere fjernelse af hylster, anbefales en indledende infusionshastighed på 7 U/kg/t (se blødningsforholdsregler: Fjernelse af lårbensarterieskede). Under alle omstændigheder bør heparin afbrydes mindst 2 timer før fjernelse af arteriel kappe.

2. Stabilisering af ustabil angina

Antikoagulation skal initieres med heparin til et mål APTT på 60-85 sekunder. Heparin -infusionen skal opretholdes under genoproen ^® infusion. Efter angioplastik heparinhåndtering er beskrevet ovenfor under 1. perkutan koronar intervention.

Femoral arterieadgang

Reopro ^® er forbundet med en stigning i blødningshastighed, især på stedet for arteriel adgang til lårbensarterieskede placering. Følgende er specifikke anbefalinger til adgang til webstedets pleje:

Femoral arterie kappeindsættelse

• Når det er relevant sted, er kun en arteriel kappe til vaskulær adgang (undgå placering af venøs kappe)
• Punktur kun den forreste væg i arterien eller venen, når man etablerer vaskulær adgang
• Brugen af ​​en gennem og gennem teknik til at identificere den vaskulære struktur er stærkt modløs

Mens lårbensarteriehylst er på plads

• Kontroller indsættelsesstedet og distale pulser af berørte ben (r) hvert 15. minut i 1 time og derefter times i 6 timer
• Oprethold komplet sengeleje med hoved af seng ≤ 30 °
• Oprethold berørte ben (r) lige via arkspind -metode eller blød tilbageholdenhed
• Medicinal for ryg/lyskesmerter efter behov
• Uddannelse af patient til post-PTCA-pleje via verbale instruktioner

Femoral arterie kappe fjernelse

• Heparin should be discontinued at least 2 hours prior to arterial sheath removal
• Kontroller APTT eller handling inden fjernelse af arteriel kappe: Fjern ikke kappe, medmindre APTT ≤ 50 sekunder eller handling ≤ 175 sekunder
• Anvend tryk på adgangsstedet i mindst 30 minutter efter fjernelse af kappe ved hjælp af enten manuel komprimering eller en mekanisk enhed
• Påfør trykdressing efter hæmostase er opnået

Efter fjernelse af lårbensarterie kappen

• Tjek lysken for blødning/ hæmatom og distal pulses every 15 minutes for the first hour or until stable then hourly
• Fortsæt komplet sengeleje med hoved af seng ≤ 30 ° og berørt ben (r) lige i 6-8 timer efter lårbensarterieskede fjernelse 6-8 timer efter seponering af omopro ^® eller 4 timer efter ophør af heparin, alt efter hvad der er senere
• Fjern trykdressing inden ambulation
• Fortsæt med at medicinere for ubehag

Håndtering af lårbensadgangsstedets blødning/hæmatomdannelse

I tilfælde af blødning af lysken med eller uden hæmatomdannelse anbefales følgende procedurer:

• Lavere sengehoved til 0 °
• Påfør manuel tryk/komprimeringsenhed, indtil hæmostase er opnået
• Ethvert hæmatom skal måles og overvåges for udvidelse
• Skift trykdressing efter behov
• Hvis heparin får, skal du få APTT og justere heparin efter behov
• Oprethold intravenøs adgang, hvis kappen er fjernet

Hvis lysken blødning fortsætter, eller hæmatomet udvides under genopbygning ^® Infusion på trods af ovenstående måler genoproen ^® Infusion skal straks afbrydes, og den arterielle kappe fjernes i henhold til de ovennævnte retningslinjer. Efter at hylsteret fjernelse skal den intravenøs adgang opretholdes, indtil blødning er kontrolleret.

Potentielle blødningssteder

Der skal være omhyggelig opmærksomhed på alle potentielle blødningssteder, herunder arterielle og venøse punkteringsteder kateterindsættelsessteder nedskæringssteder og nålepunkteringssteder.

Retroperitoneal blødning

Reopro ^® er forbundet med en øget risiko for retroperitoneal blødning i forbindelse med femoral vaskulær punktering. Brugen af ​​venøse kapper skal minimeres, og kun den forreste væg i arterien eller venen skal punkteres, når der oprettes vaskulær adgang.

Lunge (for det meste alveolær) blødning

Reopro ^® har sjældent været forbundet med lunge (for det meste alveolær) blødning (6). Dette kan præsentere med ethvert eller alle følgende i tæt tilknytning til Reopro ^® Administration: Hypoxæmi alveolære infiltrater på røntgenstrålehemoptys eller et uforklarligt fald i hæmoglobin. Hvis bekræftet genopro ^® og all anticoagulant og other antiplatelet drugs should immediately be discontinued.

GI blødende profylakse

For at forhindre spontan GI -blødning anbefales det, at patienter er forbehandlet med H ₂ -Histaminreceptorantagonister eller flydende antacida. Antiemetik skal gives efter behov for at forhindre opkast.

Generel Nursing Care

Unødvendige arterielle og venøse punkteringer Intramuskulære injektioner Rutinemæssig anvendelse af urinkatetre Nasotracheal intubation Nasogastriske rør og automatiske blodtryksmanschetter bør undgås. Når man får intravenøs adgang, skal ikke-komprimerbare steder (f.eks. Subclavian eller jugular vener) undgås. Saltvand eller heparin -låse skal overvejes til blodtegning. Vaskulære punkteringssteder skal dokumenteres og overvåges. Blid omhu skal ydes, når man fjerner forbindinger.

Patientovervågning

Før administration af Reopro ^® Blodpladetællingslov Prothrombin Time (PT) og APTT skal måles for at identificere allerede eksisterende koagulations abnormiteter. Hæmoglobin og hæmatokritmålinger skal opnås inden omoproet ^® Administration kl. 12 timer efter omoproet ^® Bolusinjektion og igen 24 timer efter bolusinjektionen. Tolv blyelektrokardiogrammer (EKG) skal opnås inden bolusinjektionen af ​​genopro ^® og repeated once the patient has returned to the hospital ward from the catheterization laboratory og at 24 hours after the bolus injection of Reopro ^® . Vituationsskilte (inklusive blodtryk og puls) skal få ^® Bolusinjektion og derefter kl. 6 12 18 og 24 timer efter genoproen ^® Bolusinjektion.

Thrombocytopeni

For at reducere muligheden for thrombocytopenia -blodpladetællinger skal overvåges inden behandling 2 til 4 timer efter bolusdosis af genopro ^® 24 timer og med jævne mellemrum i 2 uger. Hvis en patient oplever et akut blodpladefald (f.eks. Et blodpladefald til mindre end 100000 celler/μl, og et fald på mindst 25% fra forbehandlingsværdien) skal yderligere blodpladetællinger bestemmes. Disse blodpladetællinger skal trækkes i tre separate rør indeholdende ethylendiaminetetraeddikesyre (EDTA) citrat og heparin for at udelukke pseudothrombocytopeni på grund af In vitro Antikoagulerende interaktion. Hvis ægte thrombocytopeni er verificeret Reopro ^® skal straks afbrydes, og tilstanden overvåges korrekt og behandles. En daglig blodpladeoptælling skal opnås, indtil den vender tilbage til det normale. Hvis en patients blodpladetælling falder til 60000 celler/μL heparin og acetylsalicylsyre, skal der afbrydes. Hvis en patients blodpladetælling falder under 50000 celler/μl blodplader, skal der overføres.

I en registerundersøgelse af Reopro ^® Genadministration En historie med thrombocytopeni forbundet med forudgående brug af genopro ^® var forudsigelig for en øget risiko for tilbagevendende thrombocytopeni. Læsning inden for 30 dage var forbundet med en øget forekomst og sværhedsgrad af thrombocytopeni, som det var et positivt humant anti-chimerisk antistof (HACA) -test ved baseline sammenlignet med de satser, der blev set i undersøgelser med første administration.

Restaurering af blodpladefunktion

Transfusion af donorplader har vist sig at gendanne blodpladefunktion efter Reopro ^® Administration i dyreforsøg og transfusioner af friske tilfældige donorplader har fået empirisk til at gendanne blodpladefunktion hos mennesker. I tilfælde af alvorlig ukontrolleret blødning eller behovet for operation bør der bestemmes en blødningstid. Hvis blødningstiden er større end 12 minutter, kan der gives 10 enheder med blodplader. Reopro ^® kan forskydes fra endogene blodpladerreceptorer og binder derefter til blodplader, der er transfunderet. Ikke desto mindre kan en enkelt transfusion være tilstrækkelig til at reducere receptorblokade til 60% til 70% på hvilket niveau blodpladefunktion gendannes. Gentagede blodpladetransfusioner kan være påkrævet for at opretholde blødningstiden på eller under 12 minutter.

Immun

Genadministration

Administration of Reopro ^® Kan resultere i humant anti-chimerisk antistof (HACA) dannelse (se Bivirkninger ) Det kan potentielt forårsage allergiske eller overfølsomhedsreaktioner (inklusive anafylaksi) thrombocytopeni eller formindsket fordel ved readministration af genopro ^® . Genopgave af Reopro ^® Til 29 patienter, der vides at være haca-negativ, har ikke ført til nogen ændring i genopro ^® Farmakokinetik eller til enhver reduktion i antiplatelet -styrke.

Genadministration of Reopro ^® Til patienter, der gennemgik PCI, blev vurderet i et registreringsdatabase, der omfattede 1342 behandlinger hos 1286 patienter. De fleste patienter modtog deres anden omopro ^® eksponering; 15% modtog den tredje eller efterfølgende eksponering. Den samlede haca-positivitet før genadministrationen var 6% og steg til 27% post-readministration. Der var ingen rapporter om alvorlige allergiske reaktioner eller anafylaksi. Thrombocytopenia blev observeret til højere satser i undersøgelsen af ​​readministration end i fase 3-undersøgelser af førstegangsadministration (se Advarsler og FORHOLDSREGLER Thrombocytopeni og Bivirkninger : Thrombocytopeni ) antyder, at readministration kan være forbundet med en øget forekomst og sværhedsgraden af ​​thrombocytopeni.

Overfølsomhedsreaktioner

Anafylaktiske reaktioner har forekommet meget sjældent hos patienter, der er behandlet med Reopro ^® . Epinephrin -antihistaminer og kortikosteroider bør være tilgængelige til øjeblikkelig brug ud over udstyr til genoplivning i tilfælde af en overfølsomhedsreaktion. Umiddelbart efter forekomst af anafylakseadministration af genopro ^® skal stoppes, og passende genoplivningsforanstaltninger skal indledes.

Åndedrætsværn

Lungeblødning forbundet med omopro ^® Brug, selvom en meget sjælden forekomst kan være en alvorlig livstruende komplikation, der kan fejldiagnostiseres og resultere i, at patienten ikke får rettidig behandling. Åndedrætssymptomer skal overvåges nøje for tidlig påvisning af alvorlig lungeblødning hos patienter, der får genopro ^® .

Særlige befolkninger

Gravide kvinder

Dyre reproduktionsundersøgelser er ikke blevet udført med omopro ^® og the effects on fertility in male or female animals are unknown. It is also not known whether Reopro ^® kan forårsage føtal skade, når man administreres til en gravid kvinde eller kan påvirke reproduktionskapaciteten. Reopro ^® bør kun gives til en gravid kvinde, hvis det er klart nødvendigt.

Sygeplejerske kvinder

Det vides ikke, om dette stof udskilles i human mælk. Fordi mange lægemidler udskilles i forsigtighed med human mælk skal udøves, når genopro ^® administreres til en sygeplejekvinde.

Pædiatri ( <18 Years Of Age)

Sikkerhed og effektivitet af Reopro ^® Hos børn under 18 år er der ikke etableret 18 år.

Geriatri (> 65 år)

Der er utilstrækkelig klinisk erfaring til at afgøre, om patienter i alderen 75 år eller større reagerer forskelligt på at genoplive ^® end yngre patienter.

Referencer

6. Kalra S Bell Mr Rihal CS. Alveolær blødning som en komplikation af behandling med abciximab. Bryst 2001; 120: 126-131.

Overdoseringsoplysninger til genopro

Der har ikke været nogen erfaring med overdosering i humane kliniske forsøg.

Kontraindikationer til genopro

Fordi abciximab kan øge risikoen for blødning af abciximab er kontraindiceret i følgende kliniske situationer:

• Aktiv intern blødning
• Nyere (inden for seks uger) gastrointestinal (GI) eller genitourinary (GU) blødning af klinisk betydning.
• Historie om cerebrovaskulær ulykke (CVA) inden for to år eller CVA med et betydeligt resterende neurologisk underskud
• Blødende diathesis
• Administration of oral anticoagulants within seven days unless prothrombin time is ≤ 1.2 times control
• Thrombocytopeni ( <100000 cells/μL)
• Seneste (inden for seks uger) større kirurgi eller traumer
• Intrakraniel neoplasma arteriovenøs misdannelse eller aneurisme
• Alvorlig ukontrolleret hypertension
• Formodet eller dokumenteret historie om vaskulitis
• Brug af intravenøs dextran før PCI eller hensigt at bruge det under en intervention

Abciximab er også kontraindiceret hos patienter med kendt overfølsomhed over for enhver komponent i dette produkt eller for murine proteiner.

Klinisk farmakologi for Reopro

Handlingsmekanisme

Reopro ^® (Abciximab) er det FAB -fragment af det kimære monoklonale antistof 7E3. Det binder selektivt til glycoprotein IIb/IIIa (GPIIB/IIIa) receptor placeret på overfladen af ​​humane blodplader. Reopro ^® inhiberer blodpladeaggregering ved at forhindre binding af fibrinogen von Willebrand -faktor og andre klæbende molekyler til GPIIB/IIIa -receptorsteder på aktiverede blodplader. Reopro ^® binder også med lignende affinitet til vitronectin (α _ν β ₃ ) receptor fundet på blodplader og karvægsendotel og glatte muskelceller. The vitronectin receptor mediates pro-coagulant properties of platelets og proliferative properties of vascular endothelial cells og smooth muscle cells.

Farmakodynamik

Intravenøs administration hos mennesker med enkelt bolusdoser af Reopro ^® Fra 0,15 mg/kg til 0,30 mg/kg resulterede i en dosisafhængig blokade af blodplade GPIIB/IIIa-receptorer og produceret doseret afhængig hæmning af blodpladefunktion som målt ved Ex Living blodpladeaggregering som svar på ADP eller ved forlængelse af blødningstid. Ved de to højeste doser (NULL,25 og 0,30 mg/kg) ved 2 timer efter injektion over 80% af GPIIb/IIIa -receptorerne blev blokeret, og blodpladeaggregering som respons på 20 um ADP blev næsten afskaffet. Medianblødningstiden steg til over 30 minutter ved begge doser sammenlignet med en basisværdi på cirka 5 minutter.

Intravenøs administration hos mennesker af en enkelt bolus-dosis på 0,25 mg/kg efterfulgt af en kontinuerlig infusion på 10 μg/min i perioder på 12 til 96 timer produceret vedvarende blodpladeinhibering af høj kvalitet ( Ex Living blodpladeaggregering som respons på 5 eller 20 μM ADP mindre end 20% af baseline og blødningstid over 30 minutter) i varigheden af ​​infusionen hos de fleste patienter. Tilsvarende resultater blev opnået, når en vægtjusteret infusionsdosis (NULL,125 μg/kg/min til højst 10 μg/min) blev anvendt hos patienter op til 80 kg. Resultater hos patienter, der modtog 0,25 mg/kg bolus efterfulgt af en 5 ug/min -infusion i 24 timer, viste en lignende initial inhibering af blodpladeaggregering, men responsen blev ikke opretholdt i hele infusionsperioden. Efter ophør af infusions blodpladefunktionen returnerede typisk til basisværdier over en periode på 24 til 48 timer.

Farmakokinetik

Efter intravenøs administration af genopro ^® Frie plasmakoncentrationer faldt meget hurtigt med en indledende halveringstid på flere minutter og en anden fase halveringstid på ca. 30 minutter. Denne forsvinden fra plasmaet er sandsynligvis relateret til hurtig binding til blodplade GPIIB/IIIa -receptorer (ca. 80000 til 100000 GPIIb/IIIa -receptorer på overfladen af ​​hver blodplade).

Efter en enkelt bolusinjektion af genopro ^® De inhiberende virkninger på blodpladefunktionen målt ved inhibering af blodpladeaggregering var tydelige inden for 10 minutter. Antistoffet forbliver i cirkulationen i 15 dage eller mere i en blodpladebundet tilstand. Dens forsvinden følger et monoexponentielt tidsforløb.

Intravenøs administration af en 0,25 mg/kg bolusdosis af genopro ^® Efterfulgt af kontinuerlig infusion af 5 eller 10 μg/min i perioder på 12 til 96 timer producerede relativt konstante totale plasmakoncentrationer fra første tidspunkt målt (normalt 2 timer) for alle infusionshastigheder og varigheder. Selv om de samlede plasmakoncentrationer, der skyldes 5 ug/min -infusionen, var imidlertid kun lidt lavere end dem fra 10 μg/min -infusionen, var den 5 μg/min -infusion ineffektiv til at hæmme blodpladefunktion i hele infusionsperioden. Ved afslutningen af ​​infusionsperioden faldt plasmakoncentrationerne hurtigt i cirka 6 timer og faldt derefter i en meget langsommere hastighed.

Kliniske studier

Undersøg demografi og forsøgsdesign

Tabel 3: Resumé af patientdemografi til kliniske forsøg i specifik indikation

Den episke prøve

Evalueringen af ​​C7E3 for at forhindre iskæmiske komplikationer (EPIC) -forsøg var et multicenter dobbeltblind placebokontrolleret forsøg med genopro ^® (Abciximab) hos patienter, der gennemgår perkutan transluminal koronar angioplastik eller atherektomi (PTCA) (1-3). I det episke forsøg 2099 patienter mellem 26 og 83 år, der var i høj risiko for pludselig lukning af det behandlede koronarfartøj, blev tilfældigt tildelt en af ​​tre behandlinger: 1) En genopro ^® bolus (NULL,25 mg/kg) efterfulgt af en omopro ^® infusion (10 μg/min) i tolv timer (bolus plus infusionsgruppe); 2) En genopro ^® bolus (NULL,25 mg/kg) efterfulgt af en placebo -infusion (bolusgruppe) eller; 3) En placebo bolus efterfulgt af en placebo -infusion (placebogruppe). Patienter med høj risiko under eller efter PTCA blev defineret som dem med ustabil angina eller en ikke-Q-bølge myokardieinfarkt (n = 489) dem med en akut Q-bølge myokardieinfarkt inden for tolv timer med symptomindtræden (N = 66) og dem, der var i høj risiko på grund af koronar morfologi og/eller kliniske karakteristika (N = 1544). Behandling med undersøgelsesmiddel i hver af de tre arme blev initieret 10-60 minutter før starten af ​​PTCA. Alle patienter modtog oprindeligt en intravenøs heparinbolus (10000 til 12000 enheder) og boluser på op til 3000 enheder derefter til maksimalt 20000 enheder under PTCA. Heparininfusion blev fortsat i tolv timer for at opretholde en terapeutisk forhøjelse af aktiveret delvis thromboplastin-tid (APTT 1,5-2,5 gange normal). Medmindre kontraindiceret acetylsalicylsyre (325 mg) blev administreret oralt to timer før den planlagte procedure og derefter en gang dagligt.

Epilog -forsøget

En anden prøve (evaluering af PTCA for at forbedre det langsigtede resultat af C7E3 GPIIB/IIIa receptorblokade eller epilog) også et randomiseret dobbeltblind multicenter placebokontrolleret forsøg evalueret omopro ^® I en bred population af PTCA -patienter (men eksklusive patienter myokardieinfarkt og ustabil angina opfylder de episke kriterier med høj risiko) (4). Epilog testede hypotesen om, at brugen af ​​en lavdosis vægtjusteret heparinregime tidlig kappe fjernelse bedre adgangsstedestyring og vægtjustering af omoproet ^® Infusionsdosis kunne sænke blødningshastigheden markant, men alligevel opretholde effektiviteten, der ses i det episke forsøg. Epilog var en tre behandlingsarmforsøg med genopro ^® plus standard dosisvægtjusteret heparin ¹ Reopro ^® plus lav dosis vægtjusteret heparin ² og placebo plus standard dosisvægtjusteret heparin. The Reopro ^® Dosisregimen var det samme som det, der blev anvendt i det episke forsøg, bortset fra at den kontinuerlige infusionsdosis var vægt justeret hos patienter op til 80 kg ³ . Forbedret patient- og adgangsstedstyring samt en stærk anbefaling til fjernelse af tidlig kappe blev også inkorporeret i forsøget. De 30-dages Kaplan-Meier-primære slutpunktbegivenheder for hver behandlingsgruppe ved intention-to-treat-analyse af alle 2792 randomiserede patienter er vist i tabel 5. Epilog-forsøget nåede også målet om at sænke blødningshastigheden: i reopro ^® Behandlingsarme Major blødning blev reduceret til niveauet for placebo (se Bivirkninger : Blødende ).

¹ Bolus administration of 100 U/kg weight-adjusted heparin to achieve an activated clotting time (ACT) of ≥ 300 seconds (maximum initial bolus 10000 units).

² Bolus administration of 70 U/kg weight-adjusted heparin to achieve an activated clotting time (ACT) of 200 seconds (maximum initial bolus 7000 units).

³ Bolus administration of 0.25 mg/kg Reopro ^® 10 til 60 minutter før PTCA straks efterfulgt af en 0,125 μg/kg/min. Infusion (maks. 10 μg/min) i 12 timer.

Undersøgelsesresultater

Den episke prøve

Det primære slutpunkt var forekomsten af ​​nogen af ​​følgende begivenheder inden for 30 dage efter PTCA: dødsmyokardieinfarkt (MI) eller behovet for presserende indgriben til tilbagevendende iskæmi (dvs. presserende PTCA-presserende koronar bypass-transplantat (CABG) -kirurgi en koronar stent eller en intra-aortisk ballonpumpe). De 30-dages (Kaplan-Meier) primære slutpunktbegivenheder for hver behandlingsgruppe ved intention-to-behandlingsanalyse af alle randomiserede patienter er vist i tabel 4. den 4,5% lavere forekomst af det primære slutpunkt i Bolus Plus-infusionsbehandlingsgruppen sammenlignet med placebogruppen var statistisk signifikant, hvorimod den 1,3% lavere forekomst i Bolus-behandlingsgruppen ikke var. En lavere forekomst af det primære endepunkt blev observeret i Bolus Plus-infusionsbehandlingsarmen for alle tre undergrupper med høj risiko: patienter med ustabile angina-patienter, der var præsenteret inden for tolv timer efter begyndelsen af ​​symptomer på en akut myokardieinfarkt og patienter med andre højrisiko-kliniske og/eller morfologiske karakteristika. Behandlingseffekten var størst i de to første undergrupper og mindste i den tredje undergruppe.

Tabel 4: Primære endepunktbegivenheder ved 30 -dages -episk forsøg

De primære slutpunktbegivenheder i Bolus Plus -infusionsbehandlingsgruppen blev for det meste reduceret i de første 48 timer, og denne fordel blev opretholdt gennem blindede evalueringer efter 30 dage (1) 6 måneder (2) og 3 år (3). Ved opfølgningen af ​​6 måneder forblev denne begivenhedshastighed lavere i Bolus Plus-infusionsarmen (NULL,3%) end i placebo-armen (NULL,6%) (P = 0,006 vs. placebo). Ved 3 år blev den absolutte reduktion i begivenheder opretholdt med en hændelsesrate på 19,6% i bolus plus infusionsarm og 24,4% i placebo -armen (P = 0,027).

Epilog -forsøget

De 30-dages Kaplan-Meier-primære slutpunktbegivenheder for hver behandlingsgruppe ved intention-to-treat-analyse af alle 2792 randomiserede patienter er vist i tabel 5. Epilog-forsøget nåede også målet om at sænke blødningshastigheden: i reopro ^® Behandlingsarme Major blødning blev reduceret til niveauet for placebo (se Bivirkninger Blødende ).

Tabel 5: Primære endepunktbegivenheder ved 30 dage -Pilog -forsøg

Som det ses i det episke forsøg ^® Behandlingsgrupper blev for det meste reduceret i de første 48 timer, og denne fordel blev opretholdt gennem blinde evalueringer efter 30 dage og 6 måneder. Ved den 6 måneders opfølgning Besøg begivenhedsraten for død MI eller presserende indgriben forblev lavere i den kombinerede Reopro ^® Behandlingsarme (henholdsvis 8,3% og 8,4% for standard- og lavdosis heparinarme) end i placebo-armen (NULL,7%) (P <0.001 for both treatment arms vs. placebo).

De forholdsmæssige reduktioner i de sammensatte endepunkter død og MI og død MI og presserende intervention var ens hos patienter med høj og lav risiko, skønt de samlede hændelsesrater var højere hos patienter med høj risiko. De forholdsmæssige reduktioner i endepunkter var også lignende uanset den anvendte koronarintervention (ballonangioplastik atherektomi eller stentplacering).

Dødeligheden var usædvanlig i både episke og epilogforsøg. Lignende dødelighed blev observeret i alle arme i det episke forsøg; Dødeligheden var lavere i genoproen ^® Behandlingsarme end placebo -behandlingsarmen i epilogforsøget. I begge forsøg var frekvensen af ​​akutte myokardieinfarkt signifikant lavere i de grupper, der blev behandlet med Reopro ^® . Mens de fleste myokardieinfarkt i begge undersøgelser var ikke-Q-bølgeinfarkt patienter i genoproen ^® Behandlede grupper oplevede en lavere forekomst af både Q-bølge og ikke-Q-bølgeinfarkt. Hastende interventionsrater var også lavere i de grupper, der blev behandlet med Reopro ^® Oftest på grund af lavere satser på nødsituation PTCA og i mindre grad nødsituation CABG -kirurgi.

Ustabil angina

Undersøg demografi og forsøgsdesign

Tabel 6: Resumé af patientdemografi til kliniske forsøg i specifik indikation

Fangstforsøget

Indfangning (kimært anti-plateletterapi i ustabil angina-ildfast til standard medicinsk terapi) forsøg var et randomiseret dobbeltblindt multicenter placebo-kontrolleret forsøg designet til at bestemme, om potent antiplateletterapi ville reducere iskæmiske komplikationer og stabilisere ustabile angina-patienter, der ikke reagerede på konventionel terapi, som var kandidatpersoner til percutane koronariske intervention (5). I modsætning til de episke og epilogforsøg involverede indfangningsforsøget administrationen ud over konventionel terapi af placebo eller genopro ^® Start op til 24 timer før PTCA og fortsætter indtil 1 time efter afslutningen af ​​PTCA. Genoproen ^® Dosis var en 0,25 mg/kg bolus efterfulgt af en kontinuerlig infusion med en hastighed på 10 μg/min. Optagelsesforsøget inkorporerede vægtjustering af standardheparindosis, men undersøgte ikke virkningen af ​​en lavere heparindosis, og arterielle hylster blev efterladt på plads i cirka 40 timer.

Undersøgelsesresultater

Fangstforsøget

De 30-dages Kaplan-Meier primære slutpunktbegivenheder for hver behandlingsgruppe ved intention-to-treat-analyse af alle 1265 randomiserede patienter er vist i tabel 7.

Tabel 7: Primære resultatbegivenheder ved 30 dage -Capture -forsøg

Figur 1 viser Kaplan-Meier-hændelseskurverne for myokardieinfarkt for perioderne fra randomisering til angioplastik og fra angioplastik gennem 24 timer efter angioplastik. En reduktion i myokardieinfarkt er åbenbar både før og efter angioplastik. 30-dages resultater er i overensstemmelse med de episke og epilogforsøg med de største effekter på myokardieinfarkt og presserende revaskulariseringskomponenter i det sammensatte slutpunkt.

Figur 1. Kaplan-Meier-begivenhedshastigheder for myokardieinfarkt før og efter PTCA.

Detaljeret farmakologi

In vitro -undersøgelser

C7E3 FAB er blevet undersøgt i vid udstrækning med hensyn til både antigenbinding og funktionel evne til at hæmme blodpladeaggregering. Ved hjælp af blodplader fra mennesker cynomolgus abe og bavianer viste den kimære 7E3 FAB-fragment en dosisafhængig inhibering af blodpladeaggregering. Lignende bindingsegenskaber blev observeret til affinitetsisolerede humane GPIIB/IIIa-receptorer.

Dyrestudier

For at bestemme, om 7E3's evne til at hæmme blodpladeraggregation korrelerer med terapeutisk potentiale i behandlingen af ​​vaskulær sygdom 7E3 er blevet undersøgt i flere dyremodeller af vaso-okklusiv sygdom. Hunde-aber og bavianer blev ansat i disse undersøgelser, fordi 7E3 krydsreatsager med GPIIB/IIIa-receptoren på hunde og ikke-menneskelige primatplader. Fordi M7E3 F (AB ') ₂ og Fab fragments og the c7E3 Fab fragment are functionally equivalent with respect to platelet GPIIb/IIIa binding og inhibition of platelet aggregation preclinical efficacy studies with any of these test materials provide valid data for determining potential clinical utility associated with 7E3 inhibition of platelet aggregation.

Etablering af in vivo dosis-respons

En dosis-respons-undersøgelse hos hunde konstaterede, at doser på 0,81 mg/kg M7E3 F (AB ') ₂ blokerede 85% af GPIIb/IIIa -receptorer og afskaffede næsten fuldstændigt blodpladaggregering som respons på ADP 30 minutter efter infusion (8). Både inhibering af blodpladeaggregering og antallet af blokerede GPIIB/IIIa -steder faldt gradvist i løbet af de næste dage. Ingen åbenlyse dårlige effekter blev påvist; Der var ingen spontan blødning og ingen bevis for koagulopati.

In vivo ækvivalens af 7e3 Fab og F (AB ') ₂

En direkte sammenligning af forgæves Aktivitet af 7E3 FAB og M7E3 F (AB ') ₂ blev udført i Cynomolgus -aber (9). Begge fragmenter af M7E3 viste sig at hæmme ADP-induceret blodpladeaggregering i lignende grad. Blokade af blodplade GPIIB/IIIa -receptorer var også sammenlignelig i de to grupper. For at udforske den komparative immunogenicitet af FAB og F (AB ') ₂ Fragmenter af M7E3-dyr blev administreret adskillige opfølgningsinjektioner af antistof. Resultaterne af denne komparative undersøgelse konstaterede, at mens forgæves Antiplatelet -aktiviteter af M7E3 FAB og M7E3 F (AB ') ₂ var sammenligneligt FAB -fragment udviste nedsat immunogenicitet (9).

Forebyggelse af thrombose på steder med karvægskade

M7E3 F (AB ') ₂ Fragment blev testet forgæves Modeller af blodplade -thrombusdannelse i stenoserede koronararterier hos hunde og carotisarterier af aber udviklet af FOLTS (10 11). Denne model blev specifikt designet til at simulere situationen i delvist stenoserede kar med underliggende aterosklerotiske læsioner, når patienter lider akut intermitterende iskæmi fra såret (brudt eller sprækket) aterosklerotiske plaques som i ustabil angina og post-PTCA ulykkelig lukning (hjertecirkulation) eller transientskemaer (cerebral cirkulation) (12). En intravenøs dosis (NULL,8 mg/kg) M7E3 F (AB ') ₂ som fuldstændigt hæmmer Ex Living Blodpladeaggregering afskaffede ikke kun trombotiske cyklusser, men beskyttede også mod deres tilbagevenden ved en række forskellige provokationer. Lejlighedsvis en dosis så lav som 0,1 mg/kg, som kun producerede 41% blodpladeinhibering, kunne også afskaffe dannelse af thrombus. Nyere arbejde i aber har vist, at både M7E3 FAB og C7E3 FAB er lige så effektive som M7E3 F (AB ') ₂ Fragment i afskaffelse forgæves THROMBUS -dannelse i FOLTS -tilstand (13).

Direkte nuværende intern skademodel for trombose

Mickelson et al. (14) bekræftede, at 7e3 f (ab ') ₂ Forhindrer koronararterie -trombose i en eksperimentel hundemodel af vaskulær vægskade. I denne model induceres dosisimal skade på stedet for stenose ved levering af anodal jævnstrøm, hvilket resulterer i spontane svingninger i koronar blodgennemstrømning forud for en endelig fuldstændig trombotisk okklusion. Sammenlignet med kontroller en dosis på 0,8 mg/kg f (ab ') ₂ : 1) Forebygget thrombotisk venstre circumflex koronar arterie okklusion 2) inhiberede blodpladeaggregering 3) minimeret blodpladeaflejring på skadet vaskulært endotel og i etableret thrombi og 4) stabiliseret venstre circumflex koronar arterie blodstrøm i 5 timer efter skade.

7E3 -antistoffet er også undersøgt i en model af akut trombose efter skade induceret af koronar angioplastik hos hunde (15). Denne undersøgelse etablerede en effektiv model for akut okklusion, der var afhængig af blodpladeaflejring efter balloninduceret dyb arteriel skade. Behandling med M7E3F (AB ') ₂ Før angioplastik forhindrede dannelsen af ​​enten okklusiv eller ikke-okklusiv thrombi hos 8 hunde. I modsætning hertil var acetylsalicylsyre kun delvist effektiv.

Koronar angioplastikmodel

Undersøgelser af Bates et al. (15) undersøgte, om M7E3 F (AB ') ₂ Kunne forhindre akut trombose efter koronar angioplastik i en hundemodel. Koronar angioplastik blev udført i den venstre anterior faldende koronararterie af hunde forbehandlet med en bolusinjektion på enten 0,8 mg/kg 7E3 F (AB ') ₂ 325 mg acetylsalicylsyre eller saltvandskontrol. Denne undersøgelse demonstrerede, at M7E3 F (AB ') ₂ var overlegen end acetylsalicylsyre til inhibering af blodpladeaggregeringsgrombose og akut lukning.

Forbedring af thrombolytisk effektivitet

Flere undersøgelser har undersøgt kombinationen af ​​7E3 med thrombolytiske midler til fremme af thrombolyse ved anvendelse af forskellige modeller af arteriel thrombose hos hunde og primater. Alle har rapporteret, at tilsætningen af ​​7E3 til en standard thrombolytisk regiment forbedrer thrombolyse og forhindrer reoklusion.

Inddrættet koronar model

For at teste 7E3's rolle i forbedring af virkningen af ​​rekombinant Tissuetype Plasminogen Activator (RT-PA) Yasuda et al. (16) brugte en lokaliseret koronar thrombosis -model hos åbne brysthunde. En udført thrombus blev anbragt på et sted med intimal skade straks proximal til et indsnævret segment af den venstre anterior faldende koronararterie hos hepariniserede dyr. Intravenøs infusion af RT-PA med en hastighed på 15 μg/kg/minut (to-kæde RT-PA) eller 30 μg/kg/minut (enkeltkæde RT-PA) alene i 30-60 minutter kunne ikke forhindre reokclusion på trods af heparin-antikoagulation. Intravenøs injektion på 0,8 mg/kg M7E3 F (AB ') ₂ Foruden RT-PA forhindrede reoklusion i en 2-timers observationsperiode. Antistoffet afskaffede ADP-induceret blodpladeaggregering og langvarig blødningstid.

Hvad bruges Premarin til behandling

I en anden undersøgelse guld et al. (17) Brug af den ovenfor beskrevne hundemodel, der er beskrevet ovenfor, indgivet intravenøs bolusdoser af RT-PA alene og i kombination med M7E3 F (AB ') ₂ For at bestemme, om thrombolyse kunne accelereres ud over at forhindre reokclusion. I denne model forekom reokclusion hos dyr behandlet med 450 μg/kg RT-PA alene. I modsætning hertil blev accelereret thrombolyse uden reoklusion observeret, når bolusinjektioner på 0,8 mg/kg M7E3 F (AB ') ₂ alene uden RT-PA.

Ziskind et al. demonstreret lignende fordel ved at tilføje m7e3 f (ab ') ₂ til det kombinerede thrombolytiske regime af RT-PA og enkeltkædede urokinase-type plasminogenaktivator (SCU-PA) i den samme hunde koronar thrombosis-model (18). Selvom forskellige doseringskombinationer af RT-PA og SCU-PA producerede synergistiske effekter til opnåelse af thrombolyse oplevede alle dyr reoklusion. Reocclusion blev afskaffet ved at kombinere en enkelt forbehandlingsdosis på 0,6 mg/kg M7E3 F (AB ') ₂ .

Everted koronararterie model

M7E3 F (ab ') ₂ For at forbedre RT-PA-thrombolyse blev også undersøgt i en hundemodel af blodpladerrige koronararterie-thrombus ved anvendelse af eversion af et Circumflex-koronararteriesegment (19). I denne model af meget resistent koronar thrombolyse, hvor ingen dyr behandlet med RT-PA alene havde vedvarende vellykket thrombolyse M7E3 F (AB ') ₂ var i stand til at lette og opretholde reperfusion med reducerede doser af RT-PA. Igen lejlighedsvise dyr opnåede vedvarende reperfusion med infusion af M7E3 F (AB ') ₂ alene uden RT-PA.

Direkte nuværende intimal skadesmodel

Effektiviteten af ​​M7E3 F (AB ') ₂ Som et supplement til thrombolytisk terapi blev der demonstreret af Fitzgerald et al. (20) ved hjælp af en elektrisk strøm intimal skadesmodel af koronar trombose hos hunde. Coadministrations af adskillige supplerende antiplateletregimer med 10 μg/kg/minut RT-PA blev sammenlignet. Sammenlignet med prostacyclin (PGL2) acetylsalicylsyre eller thromboxan ved (TXA2) ved doser, der er tilstrækkelige til at hæmme blodpladaggregering kun M7E3 F (AB ') ₂ opnåede accelereret thrombolyse uden reoklusion under anvendelse af reducerede thrombolytiske doser.

Inddrivet femoral arterie thrombus -model i bavianer

Chimeric 7e3 Fab blev undersøgt i en bavianmodel af thrombin-induceret trombusdannelse (21) svarende til hundemodellen udviklet af guld et al. (22). En okklusiv thrombus blev indført i lårbensarterien, hvorefter intravenøs bolusdoser af RT-PA blev administreret til hepariniserede dyr i kombination med enten C7E3 Fab eller acetylsalicylsyre. Administration af C7E3 FAB i kombination med RT-PA producerede en hurtigere og mere stabil reperfusion af den bavian femoralarterie med en lavere total dosis RT-PA sammenlignet med acetylsalicylsyre, der blev administreret i kombination med RT-PA.

Dyretoksikologi

Akutte intravenøse undersøgelser

Enkelt dosisundersøgelser

Sprague-Dawley-rotter blev injiceret med saltvand eller 26,4 mg/kg C7E3 Fab. Ingen dødelighed eller lægemiddelrelaterede tegn på toksicitet blev observeret. Nekropsi afslørede ingen grove patologiske ændringer.

Enkelt intravenøs dosisundersøgelse i Cynomolgus -aber afslørede, at C7E3 FAB var godt tolereret ved doser op til 8 μg/kg. Forbigående tandkødsblødning af epistaxis og blå mærker blev observeret efter dosering.

Flere dage intravenøse undersøgelser

En-måneders rotte: Rotter blev givet C7E3 Fab en gang dagligt ved 0 0,5 5,0 eller 10,0 mg/kg/dag i 30 dage. Ingen dødsfald eller tegn på toksicitet, der anses for at være C7E3 FAB-relateret, blev observeret under undersøgelsen.

To-dages abe: C7E3 FAB blev givet til Cynomolgus -aber som en 0,3 mg/kg bolus efterfulgt straks af en 0,45 μg/kg/minut infusion. Der blev ikke observeret tegn på toksicitet, der blev anset for at være C7E3 -fabrelateret.

Fire-dages abe: C7E3 Fab som en 0,6 μg/kg bolusinjektion straks efterfulgt af en 0,8 μg/kg/minut i.v. Infusion over 96 timer var godt tolereret i rhesus -aber.

To-ugers abe: Cynomolgus -aber fik C7E3 Fab en gang dagligt intravenøst ​​i fjorten dage i doser op til 1 μg/kg/dag tolererede stoffet godt i den første behandlingsuge. På dag 11 til 13 signifikante tegn på toksicitet i alle behandlingsgrupper blev alvorlige og hyppige især hos dyrene med høj dosis. På grund af den forværrede tilstand og ugunstige hæmatologiske fund for nogle af aber -behandlingen blev afbrudt. Som forventet efter gentagne bolus intravenøse doser af et fremmed protein blev der påvist en abe-anti-kimær antistofrespons i serumet af dyr i alle C7E3 FAB-behandlingsgrupper, der inducerede thrombocytopeni og deraf følgende blødning og anæmi i løbet af den anden uge af behandlingen. Efter en 2-ugers gendannelsesperiode blev der observeret bevis for reversibilitet af effekter.

Interaktion med andre stoffer

Samtidig administration af C7E3 FAB (NULL,3 μg/kg bolusdosis efterfulgt af 0,45 eller 0,5 μg/kg/min. Infusion i 48 timer) med heparin (100 U/kg bolusdoser efterfulgt af 50 U/kg/kg/infusion i 48 timer) RT-PA (NULL,25 mg/kg dosis af aktivase ^® Over 3 timer eller streptokinase ved 30000 U/kg over 1 time) og acetylsalicylsyre (25 mg/dag oral dosis) blev godt tolereret i rhesus -aber.

In vitro humane vævs krydsreaktivitetsundersøgelser

Immunohistokemiske undersøgelser demonstrerede, at murine 7E3 FAB og C7E3 Fab reagerede med blodplader fra blodudstrygning og megakaryocyt i knoglemarven ved 3 forskellige antistoffortyndinger. Ingen krydsreaktivitet blev observeret med andre væv eller organer.
In vitro og Forgæves Mutagenicitetsundersøgelser

Det mutagene potentiale af C7E3 FAB blev evalueret i tre separate assays. C7E3 FAB udviste ikke mutagen aktivitet i In vitro Pattedyrs fremad genmutationsassay (kinesisk hamster æggestokkceller/hypoxanthin-guanin-phosphoribosyltransferase; CHO/HPRT) In vitro Kromosomal afvigelseanalyse (CHO -celler) eller forgæves Musmikronukleus -test.

Referencer

1. Episke efterforskere. Anvendelse af et monoklonalt antistof rettet mod blodplade glycoprotein IIb/IIIa-receptor i højrisiko-koronar angioplastik. N Eng J Med 1994; 300: 956-961.

2. Topol EJ Califf RM Weisman HF et al: Randomiseret forsøg med koronar intervention med antistof mod blodplade IIB/IIIa -integrin til reduktion af klinisk restenose: resultater efter seks måneder. Lancet 1994: 343: 881-886.

3. Topol EJ Ferguson JJ Weisman HF et al. For de episke efterforskere. Langsigtet beskyttelse mod myokardie iskæmiske begivenheder i et randomiseret forsøg med kort integrinblokade med perkutan koronar intervention. MENNESKER 1997; 278: 479-484.

4. Epilog -efterforskere. Blodplade -glycoprotein IIb/IIIa -receptorblokade og lav dosis heparin under perkutan koronar revaskularisering. N Eng J Med. 1997; 336: 1689-1696.

5. Optag efterforskere. Randomiseret placebokontrolleret forsøg med abciximab før under og efter koronar intervention i ildfast ustabil angina: indfangningsundersøgelsen. Lancet 1997; 349: 1429-1435.

8. Coller BS Scudder Le. Inhibering af hundepladerfunktion af forgæves infusion af f (ab ') ₂ Fragmenter af et monoklonalt antistof. Blod 1985; 66: 1456-1459.

9. Jordan Re Wagner Cl McAleer MF Spitz Ms Mattis JA. Evaluering af styrken og immunogeniciteten af ​​7E3 F (AB ') ₂ og Fab fragments in monkeys. Cirk (Suppl III) 1990; 82: 661.

12. Sherman Ct Litvock f Grundfest W lee m hickey A Chaux A Kass R Blanche C Matloff J Morgenstern L Ganz W Swan HJC Forrester J. Coronary Angioscopy hos patienter med ustabil angina pectoris. N Eng J Med 1986; 315: 913-919.

13. FOLTS JD University of Wisconsin Madison WI. Personlig kommunikation.

14. Mickelson JK Simpson PJ Lucchesi Br. Antiplatelet monoklonal F (AB ') ₂ Antistof rettet mod blodpladet GPIIB/IIIa -receptorkompleks forhindrer koronararterie -trombose i hundehjertet. J mol cell cardiol 1989; 21: 393-405.

15. Bates er McGillem MJ Mickelson JK Pitt B Mancini GBJ. Et monoklonalt antistof mod blodplade glycoprotein IIb/IIIa -receptorkompleks forhindrer blodpladeaggregering og trombose i en hundemodel af koronar angioplastik. Cirk 1991; 84: 2463-2469.

16. Yasuda t Gold Hk Fallon Jt Leinbach RC Guerrero Jl Scudder Le Kanke M Shealy D Ross MJ Collen D Coller BS. Monoklonalt antistof mod blodplade glycoprotein (GP) IIb/IIIa-receptor forhindrer reoklusion af koronararterie efter reperfusion med rekombinant vævstype plasminogenaktivator hos hunde. J Clin Invest 1988; 81: 1284-1291.

17. Guld HK-coller BS Yasuda t Saito t Fallon JT Guerrero JL Leinbach RC Ziskind AA Collen D. Rapid og vedvarende koronararterie-rekanalisering med kombineret bolusinjektion af rekombinant vævstype-præparat. Cirk 1988; 77: 670-677.

18. Ziskind AA Gold HK Yasuda T Kanke M Guerrero Jl Fallon Jt Saito T Collen D. Synergistiske kombinationer af rekombinant human vævstype Plasminogen-aktivator og human enkeltkæde urokinase-type plasminogenaktivator. Cirk 1989; 79: 393-399.

19. Yasuda t Gold HK Leinbach RC Saito T Guerrero Jl Jang I-K Holt R Fallong Jt Collen D. Lysering of Plasminogen Activator-Resistent Blodplade-Rich Coronary Artery Thrombus med kombineret bolusinjektion af rekombinant vævstype plasminogenaktivator og antiplatelet gpiib/iiia antibodi. J Am Coll -kort 1990; 16: 1728-1735.

20. Fitzgerald DJ Wright f Fitzgerald GA. Forøget thromboxan -biosyntese under koronar thrombolyse. Cirk Res 1989; 65: 83-94.

21. Kohmura C Gold HK Yasuda T Holt R Nedelman Ma Guerrero JL Weisman HF Collen D. En kimær murin/human antistoffabsfragment rettet mod blodplade GPIIB/IIIa -receptorforstærker og opretholder arterial thrombolyse med rekombinant Tissuetype Plasminogen Acteptator Acteptator. Artherio thromb 1993; 13: 1837-1842.

22. Gold HK Gimple LW Yasuda T Leinbach RC Werner W Jordan R Berger H Collen D Colller B. Farmakodynamisk undersøgelse af F (AB ') ₂ Fragmenter af murint monoklonalt antistof 7E3 rettet mod humant blodplade glycoprotein IIb/IIIa hos patienter med ustabil angina pectoris. J Clin Invest 1990; 86: 651-659.

Overdoseringsoplysninger til genopro

Der har ikke været nogen erfaring med overdosering med Reopro ^® (Abciximab) I humane kliniske forsøg. Henvise dog til reversering af antiplatelet -effekter i Advarsler og FORHOLDSREGLER afsnit.

For styring af et mistænkt overdosering af narkotika skal du kontakte dit regionale giftkontrolcenter.

Kontraindikationer til genopro

• Reopro ^® (Abciximab) bør ikke administreres til patienter med kendt følsomhed over for genopro ^® til murine monoklonale antistoffer eller til enhver komponent af produktet. Se for en komplet fortegnelse Dosering Forms Composition And Packaging Sektion af produktmonografien.
• Reopro ^® er kontraindiceret i følgende kliniske situationer: aktiv intern blødning; nylige (inden for seks uger) gastrointestinal eller genitourinary blødning af klinisk betydning; Historie om cerebrovaskulær ulykke (CVA) inden for to år eller en CVA med et betydeligt resterende neurologisk underskud; nylige (inden for seks uger) større kirurgi eller traumer; intrakraniel neoplasma arteriovenøs misdannelse eller aneurisme; kendt blødning af diatese eller svær ukontrolleret hypertension; allerede eksisterende trombocytopeni; vaskulitis; anvendelse af intravenøs dextran før perkutan transluminal koronar angioplastik eller atherektomi (PTCA) eller hensigt at bruge den under PTCA; Administration af orale antikoagulantia inden for syv dage, medmindre protrombintid er ≤ 1,2 gange kontrol.