Rytary

Beskrivelse for Rytary

Rytary er en kombination af carbidopa en hæmmer af aromatisk aminosyre-dekarboxylering og levodopa en aromatisk aminosyre i kapsler med udvidet frigivelse til oral anvendelse.

Carbidopa er en hvid krystallinsk forbindelse, der er lidt opløselig i vand med en molekylvægt på 244,3. Det betegnes kemisk som (-)-L-a-hydrazino-a-methyl-ß- (34-dihydroxy-benzen) propansyre-monohydrat. Dens empiriske formel er C ₁₀ H ₁₄ N ₂ O ₄ · H. ₂ O og dens strukturelle formel er:

Kapselindhold udtrykkes i form af vandfri carbidopa, der har en molekylvægt på 226,3.

Levodopa er en hvid krystallinsk forbindelse, der er lidt opløselig i vand med en molekylvægt på 197,2. Det betegnes kemisk som (-)-L-a-amino-ß- (34-dihydroxybenzen) propansyre. Dens empiriske formel er C ₉ H ₁₁ INGEN ₄ Og dens strukturelle formel er:

Hver kapsel med udvidet frigivelse indeholder 23,75 mg carbidopa og 95 mg levodopa 36,25 mg carbidopa og 145 mg levodopa 48,75 mg carbidopa og 195 mg levodopa eller 61,25 mg carbidopa og 245 mg levodopa. De inaktive ingredienser er mikrokrystallinsk cellulose mannitol -tartarinsyreethylcellulose hypromellose natriumstivelse glycolat natriumlaurylsulfat povidon talkummethacrylsyre copolymerer triethylcitrat croscarmellose natrium og magnesiumstyrat. Kapselskaller indeholder alle gelatine og titandioxid. Alle blå kapselkomponenter indeholder FD

Anvendelser til Rytary

Rytary er indikeret til behandling af Parkinsons sygdom efter acfalitisk parkinsonisme og parkinsonisme, der kan følge kulilteforgiftning eller manganforgiftning.

Dosering til Rytary

Dosering hos patienter naã¯ve til levodopa -terapi

Den anbefalede startdosis af Rytary hos levodopa-naã¯ve-patienter er 23,75 mg / 95 mg taget oralt tre gange om dagen i de første 3 dage. På den fjerde behandlingsdag kan doseringen af ​​rytary øges til 36,25 mg / 145 mg taget tre gange om dagen.

Baseret på individuel patientklinisk respons og tolerabilitet kan Rytary dosis øges op til en maksimal anbefalet dosis på 97,5 mg / 390 mg taget tre gange om dagen. Doseringsfrekvensen kan ændres fra tre gange om dagen til maksimalt fem gange om dagen, hvis der er behov for hyppigere dosering og tolereres.

Oprethold patienter på den laveste dosering, der kræves for at opnå symptomatisk kontrol, og for at minimere bivirkninger, såsom dyskinesi og kvalme. Den maksimale anbefalede daglige dosis af Rytary er 612,5 mg / 2450 mg.

Konvertering fra øjeblikkelig frigivelse Carbidopa-Levodopa til Rytary

Doseringerne af andre carbidopa- og levodopa -produkter kan ikke udskiftes på 1: 1 -basis med doseringerne af Rytary.

For at konvertere patienter fra øjeblikkelig frigivelse carbidopa-levodopa til Rytary beregner først patientens nuværende samlede daglige dosis af levodopa. Den startende samlede daglige dosis af Rytary er som anbefalet i tabel 1.

Efter konvertering kan enhver kombination af de fire rytære doseringsstyrker bruges til at opnå en optimal dosering. Juster dosis- og doseringsfrekvensen efter behov for at opretholde patienttolerance og tilstrækkelig symptomatisk kontrol. Administration af samtidig Parkinsons sygdomsmedicin bør forblive stabile under justering af rytarisk dosis. I kliniske forsøg blev Rytary administreret i opdelte doser på tre til fem gange om dagen. Den maksimale anbefalede samlede daglige dosis af Rytary er 612,5 mg / 2450 mg.

For patienter, der i øjeblikket behandles med Carbidopa og Levodopa plus en catechol-O-methyltransferase (COMT) -inhibitor (såsom entacapone), skal den indledende samlede daglige dosis af levodopa i Rytary beskrevet i tabel 1 muligvis øges.

Brug af Rytary i kombination med andre levodopa -produkter er ikke undersøgt.

Tabel 1: Konvertering fra Carbidopa-levodopa med øjeblikkelig frigivelse til Rytary

Seponering af Rytary

Undgå pludselig seponering eller hurtig dosisreduktion af Rytary. Den daglige dosis af rytary skal tilspidses på tidspunktet for behandling af behandlingen [se Advarsler og forholdsregler ].

Administrationsoplysninger

Sluge rytary hele med eller uden mad. Et måltid med højt fedtindhold med højt kalorieindhold kan forsinke absorptionen af ​​levodopa med ca. 2 timer [se Klinisk farmakologi ].

Tyg ikke opdel eller knus rytariske kapsler. For patienter, der har svært ved at sluge intakte kapsler, administrerer Rytary ved omhyggeligt at dreje fra hinanden af ​​kapslen omhyggeligt. Drys hele indholdet af begge halvdele af kapslen på en lille mængde æblesau (1 til 2 spsk), og forbrug straks blandingen. Opbevar ikke lægemiddel/madblandingen til fremtidig brug.

Hvor leveret

Doseringsformularer og styrker

Kapsler med udvidet frigivelse:

• 23,75 mg carbidopa og 95 mg levodopa: blå og hvid kapsel, der er præget af IPX066 på kapselhætten og 95 på kapsellegemet
• 36,25 mg carbidopa og 145 mg levodopa: blå og lyseblå kapsel, der er præget af IPX066 på kapselhætten og 145 på kapselkroppen
• 48,75 mg carbidopa og 195 mg levodopa: blå og gul kapsel, der er præget af IPX066 på kapselhætten og 195 på kapselkroppen
• 61,25 mg carbidopa og 245 mg levodopa: blå kapsel, der er præget med IPX066 på kapselhætten og 245 på kapsellegemet

Rytary (Carbidopa og Levodopa) Kapsler med udvidet frigivelse fås i følgende styrker:

23,75 mg carbidopa og 95 mg levodopa: Blå og hvid kapsel, der er præget af IPX066 på kapselhætten og 95 på kapsellegemet. De er tilgængelige som følger:

Flasker på 100: ( NDC 64896-661-01)
Flasker på 240: ( NDC 64896-661-43)

36,25 mg carbidopa og 145 mg levodopa: Blå og lyseblå kapsel, der er præget af IPX066 på kapselhætten og 145 på kapsellegemet. De er tilgængelige som følger:

Flasker på 100: ( NDC 64896-662-01)
Flasker på 240: ( NDC 64896-662-43)

48,75 mg carbidopa og 195 mg levodopa: Blå og gul kapsel, der er præget af IPX066 på kapselhætten og 195 på kapsellegemet. De er tilgængelige som følger:

Flasker på 100: ( NDC 64896-663-01)
Flasker på 240: ( NDC 64896-663-43)

61,25 mg carbidopa og 245 mg levodopa: Blå kapsel præget af IPX066 på kapselhætten og 245 på kapsellegemet. De er tilgængelige som følger:

Flasker 100: ( NDC 64896-664-01)
Flasker på 240: ( NDC 64896-664-43)

Opbevaring og håndtering

Opbevares ved 20 ° C til 25 ° C (68 ° F til 77 ° F); Udflugter tilladt mellem 15 ° C til 30 ° C (59 ° F til 86 ° F) [se USP -kontrolleret stuetemperatur ]. Store in a tightly closed container protected from light og moisture.

Dispens i en tæt lukket lysbestandig beholder.

Fremstillet af: Bora Pharmaceutical Laboratories Inc. Jhunan Taiwan. Distribueret af: Amneal Specialitet En opdeling af Amneal Pharmaceuticals LLC Bridgewater NJ 08807. Revideret: december 2019

Bivirkninger for Rytary

Følgende alvorlige bivirkninger diskuteres nedenfor og andre steder i mærkningen:

• Falder i søvn under aktiviteter i dagligdagen og somnolens [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ]
• Tilbagetrækning-fremkommende hyperpyrexi og forvirring [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ]
• Kardiovaskulære iskæmiske begivenheder [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ]
• Hallucinationer/psykose [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ]
• Impulskontrol/tvangsmæssig adfærd [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ]
• Dyskinesi [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ]
• Peptisk mavesår [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ]
• Glaukom [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ]
• Melanom [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ]

Kliniske forsøg oplever

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og afspejler muligvis ikke de hastigheder, der er observeret i klinisk praksis.

Sikkerhedspopulationen bestod af i alt 978 Parkinsons sygdomspatienter, der modtog mindst en dosis af Rytary og havde en gennemsnitlig varighed af eksponering på 40 uger.

Bivirkninger i den tidlige Parkinsons sygdom

I en placebo-kontrolleret klinisk undersøgelse hos patienter med tidlig Parkinsons sygdom (undersøgelse 1) var de mest almindelige bivirkninger med Rytary (i mindst 5% af patienterne og hyppigere end i placebo) kvalme svimmelhed hovedpine søvnniabnormale drømme munddyskinesisk angst forstoppende vomiting og ortostatisk hypotension.

Tabel 2 viser bivirkninger, der forekommer hos mindst 5% af Rytary-behandlede patienter og til en højere hastighed end placebo i undersøgelse 1.

Tabel 2: Bivirkninger i undersøgelse 1 hos patienter med Parkinsons sygdom i den tidlige fase

Bivirkninger, der fører til ophør i undersøgelse 1

I undersøgelse afførte 1 12% af patienterne Rytary tidligt på grund af bivirkninger; En højere andel af patienterne i 61,25 mg / 245 mg Rytary-behandlet gruppe (14%) og i 97,5 mg / 390 mg Rytary-behandlet gruppe (15%) oplevede bivirkninger, der førte til tidlig seponering sammenlignet med (4%) i placebogruppen. De mest almindelige bivirkninger, der resulterede i tidlig seponering, var kvalme svimmelhed og opkast.

Bivirkninger i avanceret Parkinsons sygdom

I en aktiv kontrolleret klinisk undersøgelse hos patienter med avanceret Parkinsons sygdom (undersøgelse 2) var de mest almindelige bivirkninger med Rytary, der forekom under dosisomdannelse eller vedligeholdelse (hos mindst 5% af patienterne og hyppigere end på oral øjeblikkelig frigørelse af carbidopa-levodopa) kvalme og hovedpine.

Tabel 3 viser bivirkninger, der forekommer hos mindst 5% af Rytary-behandlede patienter og til en højere hastighed end oral øjeblikkelig frigivelse carbidopa-levodopa i undersøgelse 2.

Tabel 3: Bivirkninger i undersøgelse 2 hos patienter med avanceret Parkinsons sygdom

Bivirkninger, der fører til ophør i undersøgelse 2

I undersøgelse 25% af patienterne afbrød behandlingen på grund af bivirkninger under konvertering til Rytary. De almindelige bivirkninger, der førte til seponering under dosisomdannelsen, var dyskinesisk angst svimmelhed og på og fra fænomenet.

Lægemiddelinteraktioner for Rytary

Monoaminoxidase (MAO) hæmmere

Brug af ikke -selektive MAO -hæmmere med rytary er kontraindiceret [se Kontraindikationer ]. Discontinue use of any nonselective MAO inhibitors at least two weeks prior to initiating Rytary.

Anvendelsen af ​​selektive MAO-B-hæmmere (f.eks. Rasagilin og selegilin) ​​med Rytary kan være forbundet med ortostatisk hypotension. Overvåg patienter, der tager disse lægemidler samtidigt.

Dopamin D2 -receptorantagonister og er oniazid

Dopamin D2 -receptorantagonister (f.eks. Phenothiaziner butyrophenoner risperidonmetoclopramid) og isoniazid kan reducere effektiviteten af ​​levodopa. Overvåg patienter for forværring af Parkinsons symptomer.

Jernsalte

Jernsalte eller multi-vitaminer, der indeholder jernsalte, kan danne chelater med levodopa og carbidopa og kan forårsage en reduktion i biotilgængeligheden af ​​Rytary. Hvis jernsalte eller multi-vitaminer, der indeholder jernsalte, er coadministreret med Rytary Monitor-patienter til forværring af Parkinsons symptomer.

Advarsler for Rytary

Inkluderet som en del af FORHOLDSREGLER afsnit.

Forholdsregler for Rytary

Falder i søvn under aktiviteter i dagligdagen og somnolens

Patienter, der blev behandlet med levodopa, en komponent af rytary, har rapporteret, at de faldt i søvn, mens de deltog i aktiviteter i dagligdagen, herunder driften af ​​motorkøretøjer, som undertiden resulterede i ulykker. Selvom mange af disse patienter rapporterede om somnolens, mens de var på levodopa, opfattede nogle, at de ikke havde nogen advarselsskilte (søvnangreb), såsom overdreven døsighed og troede, at de var opmærksomme umiddelbart før begivenheden. Nogle af disse begivenheder er rapporteret mere end 1 år efter påbegyndelse af behandlingen.

Det er rapporteret, at det at falde i søvn, mens den er involveret i aktiviteter i dagligdagen, normalt forekommer i en indstilling af allerede eksisterende somnolens, selvom patienter muligvis ikke giver en sådan historie. Af denne grund bør ordinerende revurdere patienter for døsighed eller søvnighed hos Rytary-behandlede patienter, især da nogle af begivenhederne forekommer godt efter behandlingsstart. Rekressører bør også være opmærksomme på, at patienter muligvis ikke anerkender døsighed eller søvnighed, før de direkte stiller spørgsmålstegn ved døsighed eller søvnighed under specifikke aktiviteter.

Før behandling af behandling med Rytary rådgiver patienter om potentialet til at udvikle døsighed og specifikt spørge om faktorer, der kan øge risikoen for somnolens med rytary, såsom samtidig beroligende medicin eller tilstedeværelsen af ​​en søvnforstyrrelse. Overvej at afbryde Rytary hos patienter, der rapporterer betydelig søvnighed om dagen eller episoder med at falde i søvn under aktiviteter, der kræver aktiv deltagelse (f.eks. Samtaler, der spiser osv.).

Hvis der træffes en beslutning om at fortsætte Rytary -patienter, skal der rådes til ikke at drive og undgå andre potentielt farlige aktiviteter, der kan resultere i skade, hvis patienterne bliver somnolente. Der er ikke tilstrækkelig information til at konstatere, at dosisreduktion vil eliminere episoder med at falde i søvn, mens de deltager i aktiviteter i dagligdagen.

Tilbagetrækning-fremkommende hyperpyrexi og forvirring

Et symptomkompleks, der ligner neuroleptisk malignt syndrom (kendetegnet ved forhøjet temperaturmuskelstivhed ændret bevidsthed og autonom ustabilitet) uden anden åbenlyst etiologi er rapporteret i forbindelse med hurtig doseringsreduktion af eller ændringer i dopaminerg terapi. Undgå pludselig seponering eller hurtig dosisreduktion hos patienter, der tager Rytary. Hvis beslutningen træffes om at afbryde rytary, skal dosis tilspidser for at reducere risikoen for hyperpyrexi og forvirring [se Dosering og administration ].

Kardiovaskulære iskæmiske begivenheder

Kardiovaskulære iskæmiske begivenheder har fundet sted hos patienter, der tager Rytary. I en placebo-kontrolleret klinisk undersøgelse hos patienter med tidlig Parkinsons sygdom 7/289 (NULL,4%) af Rytary-behandlede patienter oplevede hjerte-kar-iskæmiske bivirkninger sammenlignet med 1/92 (NULL,1%) af placebo-behandlede patienter. I en aktivkontrolleret klinisk undersøgelse hos patienter med avanceret Parkinsons sygdom 3/450 (NULL,7%) af Rytary-behandlede patienter oplevede kardiovaskulære iskæmiske bivirkninger sammenlignet med 0/471 oral øjeblikkelig frigivelse af carbidopa-levodopa-behandlingspatienter. Disse patienter havde alle en tidligere historie med iskæmisk hjertesygdom eller risikofaktorer for iskæmisk hjertesygdom.

Hos patienter med en historie med myokardieinfarkt, der har resterende atrialt nodal eller ventrikulær arytmier, skal hjertefunktion overvåges i en intensiv hjertepleje i perioden med den første doseringsjustering.

Hallucinationer/psykose

Der er en øget risiko for hallucinationer og psykose hos patienter, der tager Rytary. I et kontrolleret klinisk forsøg hos patienter med avanceret Parkinsons sygdom 9/201 (4%) af RytaryTreated-patienter rapporterede hallucinationer eller psykose sammenlignet med 2/192 (1%) af orale umiddelbare umiddelbarease carbidopa-levodopa-behandlede patienter.

Hallucinationer til stede kort efter påbegyndelse af terapi og kan være lydhør over for dosisreduktion i levodopa. Hallucinationer kan ledsages af forvirring søvnløshed og overdreven drømning. Unormal tænkning og adfærd kan præsentere med et eller flere symptomer, herunder paranoid ideations vrangforestillinger hallucinationer forvirring psykotisk-lignende adfærd desorientering aggressiv adfærd agitation og delirium.

På grund af risikoen for at forværre psykosepatienter med en større psykotisk lidelse bør ikke behandles med Rytary. Derudover kan medicin, der modvirker virkningerne af dopamin, der bruges til behandling af psykose, forværre symptomerne på Parkinsons sygdom og kan reducere effektiviteten af ​​Rytary [se Lægemiddelinteraktioner ].

Impulskontrol/tvangsmæssig adfærd

Sagsrapporter antyder, at patienter kan opleve intense trang til at gamble øgede seksuelle trang til intense trang til at bruge penge på at spise spisning og/eller andre intense trang, og manglende evne til at kontrollere disse trang, mens de tager en eller flere af medicinen inklusive rytary, der øger den centrale dopaminergiske tone, og som generelt bruges til behandling af Parkinsons sygdom. I nogle tilfælde blev det rapporteret, at ikke alle disse trang var stoppet, når dosis blev reduceret, eller medicinen blev afbrudt.

Fordi patienter muligvis ikke genkender disse opførsler som unormale, er det vigtigt for ordinerende at specifikt spørge patienter eller deres plejere om udviklingen af ​​nye eller øgede spiludtrængninger, som trakes seksuelle trang ukontrollerede udgifter eller andre trang, mens de behandles med Rytary. Overvej en dosisreduktion eller stop af medicinen, hvis en patient udvikler sådanne trang, mens de tager rytary.

Dyskinesi

Rytary can cause dyskinesias that may require a dosage reduction of Rytary or other medications used for the treatment of Parkinson’s disease.

Peptisk mavesår

Behandling med Rytary kan øge muligheden for øvre gastrointestinal blødning hos patienter med en historie med mavesår.

Glaukom

Rytarymay cause increased intraocular pressure in patients with glaucoma. Monitor intraocular pressure in patients with glaucoma after starting Rytary.

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Carcinogenese

Hos rotter resulterede oral administration af carbidopa-levodopa i to år ikke i tegn på kræftfremkaldelse.

Mutagenese

Carbidopa var mutagen i in vitro Ames -testen og i in vitro -muselymfom TK -assayet, men var negativt i in vivo -musen Micronucleus -assayet.

Værdiforringelse af fertiliteten

I reproduktionsundersøgelser blev der ikke observeret nogen effekter på fertiliteten hos rotter, der modtog carbidopa-levodopa.

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Risikooversigt

Der er ingen tilstrækkelige data om udviklingsrisikoen forbundet med brugen af ​​Rytary hos gravide kvinder. I dyreforsøg har carbidopa-levodopa vist sig at være udviklingsmæssigt giftig (inklusive teratogene effekter) ved klinisk relevante doser (se Data ).

Den estimerede baggrundsrisiko for store fødselsdefekter og spontanabort i den angivne befolkning er ukendt. I den amerikanske generelle befolkning er den estimerede baggrundsrisiko for større fødselsdefekter og spontanabort i klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2% til 4% og 15% til 20%.

Data

Dyredata

Når de blev administreret til gravide kaniner i hele organogenese, forårsagede carbidopa-levodopa både visceral og skeletmalformation i fostre i alle testede doser og forhold mellem carbidopa-levodopa. Ingen teratogene virkninger blev observeret, når carbidopa-levodopa blev administreret til gravide mus i hele organogenese.

Der var et fald i antallet af levende hvalpe leveret af rotter, der modtog carbidopa-levodopa under organogenese.

Amning

Risikooversigt

Levodopa er påvist i human mælk efter administration af carbidopa-levodopa. Der er ingen data om tilstedeværelsen af ​​carbidopa i human mælk virkningerne af levodopa eller carbidopa på det ammede spædbarn eller virkningerne på mælkeproduktionen. Imidlertid kan inhibering af amning forekomme, fordi levodopa reducerer sekretion af prolactin hos mennesker. Carbidopa udskilles i rottemælk.

De udviklingsmæssige og sundhedsmæssige fordele ved amning bør overvejes sammen med mors kliniske behov for rytary og eventuelle bivirkninger på det ammede spædbarn fra Rytary eller fra den underliggende moderlige tilstand.

Pædiatrisk brug

Sikkerhed og effektivitet hos pædiatriske patienter er ikke etableret.

Geriatrisk brug

I kontrollerede kliniske forsøg med Rytary 418 -patienter var 65 år eller ældre, og der blev ikke observeret nogen samlede forskelle i sikkerhed og effektivitet mellem disse patienter og dem under 65 år.

Overdoseringsoplysninger til Rytary

I den aktive-kontrollerede kliniske undersøgelse indtog en patient ved et uheld 4,68 gram carbidopa/18,7 gram levodopa indeholdt i rytary over en 2-dages periode. Patienten oplevede akut psykose og dyskinesier. Patienten kom sig og afsluttede undersøgelsen på en reduceret dosis af Rytary.

Baseret på de begrænsede tilgængelige oplysninger kan de akutte symptomer på levodopa/dopa decarboxylaseinhibitor -overdosering forventes at opstå fra dopaminerg overstimulering. Doser af nogle få gram kan resultere i CNS -forstyrrelser med en stigende sandsynlighed for hjerte -kar -forstyrrelse (f.eks. Hypotension takykardi) og mere alvorlige psykiatriske problemer ved højere doser. En isoleret rapport om rhabdomyolyse og en anden af ​​forbigående nyreinsufficiens antyder, at levodopa overdosering kan give anledning til systemiske komplikationer sekundært til dopaminerg overstimulering.

Overvåg patienter og sørg for understøttende pleje. Patienter skal modtage elektrokardiografisk overvågning for udvikling af arytmier; Om nødvendigt bør der gives passende antiarytmisk terapi. Muligheden for, at patienten kan have taget andre lægemidler, der øger risikoen for medikamentinteraktioner (især katekolstrukturerede lægemidler), bør tages i betragtning.

Kontraindikationer for Rytary

Rytary is contraindicated in patients:

• I øjeblikket tager en ikke -selektiv monoaminoxidase (MAO) -inhibitor (f.eks. Phenelzin og tranylcypromin) eller har for nylig (inden for 2 uger) taget en ikke -selektiv MAO -hæmmer. Hypertension kan forekomme, hvis disse lægemidler bruges samtidigt [se Lægemiddelinteraktioner ].

Klinisk farmakologi for Rytary

Handlingsmekanisme

Carbidopa

Når levodopa administreres oralt, dekarboxyleres det hurtigt til dopamin i ekstracerebrale væv, så kun en lille del af en given dosis transporteres uændret til centralnervesystemet. Carbidopa inhiberer dekarboxyleringen af ​​perifer levodopa, hvilket gør mere levodopa til rådighed til levering til hjernen.

Levodopa

Levodopa is the metabolic precursor of dopamine does cross the blood-brain barrier og presumably is converted to dopamine in the brain. This is thought to be the mechanism whereby levodopa relieves symptoms of Parkinsons sygdom.

Farmakodynamik

Fordi dens dekarboxylaseinhiberende aktivitet er begrænset til ekstracerebral vævsadministration af carbidopa med levodopa gør mere levodopa til rådighed for hjernen. Tilsætningen af ​​carbidopa til levodopa reducerer de perifere virkninger (kvalme opkast) på grund af dekarboxylering af levodopa; Carbidopa reducerer imidlertid ikke de bivirkninger på grund af de centrale virkninger af levodopa.

Patienter, der er behandlet med levodopa-terapi til Parkinsons sygdom, kan udvikle motoriske udsving, der er kendetegnet ved slutning af dosisfejl og dosisdosis dyskinesi-på fænomenet og Akinesien.

Farmakokinetik

Absorption

Carbidopa

Efter oral dosering af Rytary forekom den maksimale koncentration ca. 3 timer. Biotilgængeligheden af ​​carbidopa fra Rytary i forhold til carbidopalevodopa-tabletter med øjeblikkelig frigivelse var ca. 50%.

Levodopa

Farmakokinetikken af ​​Rytary blev evalueret efter enkeltdoser hos raske forsøgspersoner og efter enkelt- og multiple-doser hos patienter med Parkinsons sygdom. Levodopas biotilgængelighed fra Rytary hos patienter var ca. 70% i forhold til carbidopa-levodopa med øjeblikkelig frigivelse. For sammenlignelige doser resulterer Rytary i en levodopa-topkoncentration (CMAX), der er 30% af carbidopa-levodopa med øjeblikkelig frigivelse. Efter en indledende top ved cirka en times plasmakoncentrationer opretholdes i ca. 4 til 5 timer før faldende.

Hos patienter med Parkinsons sygdom var farmakokinetik med multiple-dosis var sammenlignelig med singletose farmakokinetik, dvs. der var minimal akkumulering af levodopa. Variation i levodopa spids til truget plasmakoncentrationer ved stabil tilstand defineret som (cmax-cmin)/cavg var ca. 1,5 for rytary sammenlignet med ca. 3,2 for øjeblikkelig frigivelse levodopa.

Fordeling

Carbidopa is approximately 36% bound to plasma proteins. Approximately 10% to 30% of levodopa is bound to plasma protein.

Metabolisme og eliminering

Carbidopa

Den terminale fase eliminering af halveringstid for carbidopa er cirka 2 timer.

Carbidopa is metabolized to two main metabolites: α-methyl-3-methoxy-4- hydroxyphenylpropionic acid og α-methyl-34-dihydroxy-phenylpropionic acid. These two metabolites are primarily eliminated in the urine unchanged or as a glucuronide. Unchanged carbidopa accounts for 30% of the total urinary excretion.

Perifer Dopa-dekarboxylase kan være mættet af carbidopa i andre carbidopa-levodopa-produkter ved 70 mg pr. Dag til 100 mg pr. Dag, hvilket producerer ækvivalent eksponering for 140 mg til 200 mg carbidopa leveret af Rytary.

Levodopa

Den terminale fase eliminering halveringstid i levodopa Den aktive del af den antiparkinson-aktivitet er cirka 2 timer i nærvær af carbidopa.

Levodopa is extensively metabolized to various metabolites. The two major metabolic pathways are decarboxylation by dopa decarboxylase (DDC) og O-methylation by catechol-Omethyltransferase (COMT).

Dosis proportionalitet

Rytary shows approximately dose proportional pharmacokinetics for both carbidopa og levodopa over the levodopa dosage strength range of 95 mg to 245 mg.

Effekt af mad

Hos raske voksne reducerede oral administration af Rytary efter et måltid med højt fedtindhold med højt kalorieindhold Cmax ca. 21% og øgede AUCINF ca. 13% for levodopa sammenlignet med administration i den faste tilstand. Der kan være en forsinkelse med 2 timer i absorptionen af ​​levodopa, når rytary tages med et højt fedtindhold måltid med højt kalorieindhold. Derudover kan absorption af levodopa reduceres med et højt proteinmåltid.

Specifikke populationer

Ældre

I farmakokinetiske undersøgelser efter en enkeltdosis af Rytary er de højeste koncentrationer af Carbidopa og Levodopa generelt ens mellem yngre (45 til 60 år) og ældre (60 til 75 år) individer.

Køn

I farmakokinetiske undersøgelser efter en enkeltdosis af Rytary:

Carbidopa

Ved sammenlignelige doser rapporteres hunner at have højere carbidopa -spidskoncentrationer og systemisk eksponering (ca. 33%) sammenlignet med mænd. Mediantid til topkoncentration og terminal halveringstid er sammenlignelig mellem mænd og kvinder.

Levodopa

Ved sammenlignelige doser rapporteres kvinder at have højere levodopa -spidskoncentrationer (ca. 23% til 33%) og systemisk eksponering (ca. 33% til 37%) sammenlignet med mænd. Mediantid til topkoncentration og terminal halveringstid er sammenlignelig mellem mænd og kvinder.

Kliniske studier

Patienter med tidlig Parkinsons sygdom

Effektiviteten af ​​Rytary hos patienter med tidlig Parkinsons sygdom blev etableret i et randomiseret dobbeltblind placebokontrolleret fast dosis parallel-gruppe 30-ugers klinisk forsøg (undersøgelse 1). Patienter, der var indskrevet i undersøgelse 1 (n = 381), var Hoehn og Yahr -fase Iâ € III med en median sygdomsvarighed på 1 år og havde begrænset eller ingen forudgående eksponering for levodopa og dopaminagonister. Patienterne fortsatte med at tage samtidig selektiv monoaminoxidase B (MAO-B) hæmmere amantadin og antikolinergika tilvejebragte doserne var stabile i mindst 4 uger før screening. Kvalificerede patienter blev randomiseret (1: 1: 1: 1) til placebo eller en af ​​tre faste doser af Rytary (carbidopa / levodopa -doser på 36,25 mg / 145 mg 61,25 mg / 245 mg eller 97,5 mg / 390 mg tre gange om dagen). Patienter fik ikke lov til at modtage supplerende levodopa eller catechol-O-methyltransferase (COMT) hæmmere. Patienter, der fik Rytary initieret behandling ved 23,75 mg / 95 mg tre gange dagligt (TID). Dosis blev forøget på dag 4, og den maksimale undersøgelsesdosis (NULL,5 mg / 390 mg TID) blev opnået på dag 22.

Det kliniske resultatmål i undersøgelse 1 var den gennemsnitlige ændring fra baseline i summen af ​​den samlede Parkinsons sygdomsvurderingsskala (UPDRS) del II (aktiviteter i dagligdag) score og UPDRS del III (motorisk score) for Rytary sammenlignet med placebo i uge 30 (eller tidlig afslutning). Den gennemsnitlige score fald (dvs. forbedring) fra baseline til uge 30 for hver af de tre rytære doseringsgrupper var signifikant større end for placebo. Resultaterne af undersøgelse 1 er vist i tabel 4.

Tabel 4: Undersøgelse 1: Skift fra baseline i UPDRS del II plus del III score i uge 30 (eller ved tidlig afslutning) i levodopa-naã¯ve-patienter med tidlig Parkinsons sygdom

Patienter med avanceret Parkinsons sygdom

Undersøgelse 2 var en 22-ugers forsøg bestående af en 3-ugers dosisjustering af den aktuelle levodopa-behandling før en 6-ugers konvertering til Rytary, som blev efterfulgt af et 13-ugers randomiseret multicenter dobbeltblind levodopa-indeholdende aktiv kontrol dobbelt-dummy parallel gruppeprøve. Undersøgelsen tilmeldte 471 (393 randomiserede) patienter (Hoehn

I undersøgelse 2 krævede ca. 60% af patienterne yderligere op -titrering, og ca. 16% af patienterne krævede ned titrering sammenlignet med den anbefalede startdosis af Rytary. Den endelige samlede daglige dosis af levodopa fra Rytary var cirka dobbelt så stor som den endelige samlede daglige dosis af levodopa fra tabletter med øjeblikkelig frigivelse. Størstedelen (88%) af patienter i undersøgelse 2 modtog mindre end 2400 mg; Median dosis var 1365 mg.

Det kliniske resultatmål i undersøgelse 2 var procentdelen af ​​off -tiden i vågne timer i uge 22 (eller ved tidlig afslutning) som vurderet af patientens Parkinsons sygdomsdiagog. OFF-tiden blev signifikant forbedret hos Rytary-behandlede patienter sammenlignet med umiddelbarhedskarbidopa-levodopa-behandlede patienter (tabel 5). Faldet i off -tid observeret med rytary forekom med en samtidig stigning i tiden uden besværlig dyskinesi.

Tabel 5: Undersøgelse 2: Parkinsons sygdomsdagbog målinger hos patienter med avanceret Parkinsons sygdom

steder at tage hen til usa

Patientinformation til Rytary

Doseringsinstruktioner

• Rådgiver patienter om ikke at tage andre Carbidopa-Levodopa-forberedelser med Rytary uden at konsultere deres sundhedsudbyder [se Dosering og administration ].
• Rådgiver patienter om at ringe til deres sundhedsudbyder, før de stopper Rytary. Afbryd Rytary langsomt. Bed patienterne om at ringe til deres sundhedsudbyder, hvis de udvikler abstinenssymptomer såsom feberforvirring eller alvorlig muskelstivhed [se Dosering og administration og Advarsler og forholdsregler ].
• Rådgiv patienter om at sluge rytariske kapsler hele uden at tygge opdeler eller knuse [se Dosering og administration ].
• For patienter med vanskeligheder med at sluge hele indholdet af Rytary -kapslen kan drysses på 1 til 2 spsk æblesau og bør tages øjeblikkeligt [se Dosering og administration ].
• Informer patienter om, at et måltid med højt fedtindhold kan forsinke absorptionen af ​​levodopa og indtræden af ​​handling med 2 til 3 timer. Af denne grund bør der tages hensyn til at tage den første dosis på dagen ca. 1 til 2 timer, før du spiser [se Dosering og administration og Klinisk farmakologi ].

Falder i søvn

Rådgiv patienter om, at visse bivirkninger såsom søvnighed og svimmelhed, der er rapporteret med Rytary, kan påvirke nogle patienters evne til at drive og betjene maskiner sikkert [se Advarsler og forholdsregler og Bivirkninger ].

Selvmordsforsøg og selvmordstanker

Instruer patienter familiemedlemmer og plejere til at underrette deres sundhedsudbyder, hvis selvmordsforsøg og/eller selvmordstanker opleves af patienter, der bruger Rytary [se Bivirkninger ].

Hallucinationer og psykose

Informer patienter om, at hallucinationer kan forekomme med levodopa -produkter [se Advarsler og forholdsregler ].

Impulskontrolforstyrrelse

Informer patienter om potentialet for at opleve intense trang til at gamble øgede seksuelle trang og andre intense trang og manglende evne til at kontrollere disse trang, mens de tager en eller flere af de medicin, der øger den centrale dopaminergiske tone, der generelt bruges til behandling af Parkinsons sygdom [se Advarsler og forholdsregler ].

Dyskinesi

Instruer patienter om at underrette deres sundhedsudbyder, hvis der vises unormale ufrivillige bevægelser eller bliver værre under behandlingen med Rytary [se Advarsler og forholdsregler ].

Hypotension And Syncope

Rådgive patienter om, at de kan udvikle ortostatiske Hypotension med eller uden symptomer såsom svimmelhed kvalme synkope og sved [se Bivirkninger ]. Advise patients to rise slowly after sitting or lying down especially if they have been doing so for a prolonged period.

Rådgiv patienter om de mulige additive beroligende effekter, når de tager andre CNS -depressiva i kombination med Rytary.

Graviditet And Breastfeeding

Rådgive patienter om at underrette deres sundhedsudbyder, hvis de bliver gravide eller har til hensigt at blive gravide under rytarisk terapi [se Brug i specifikke populationer ].

Rådgive kvindelige patienter om at underrette deres læger, hvis de agter at amme eller ammer et spædbarn [se Brug i specifikke populationer ].