Sandimmune

ADVARSEL

Kun læger, der er oplevet i immunsuppressiv terapi og håndtering af organtransplantationspatienter, skal ordinere Sandimmune (cyclosporin). Patienter, der modtager lægemidlet, skal styres i faciliteter udstyret og bemandet med tilstrækkeligt laboratorie- og støttende medicinske ressourcer. Den læge, der er ansvarlig for vedligeholdelsesbehandling, skal have komplet information, der kræves for opfølgningen af ​​patienten.

Sandimmune (cyclosporin) skal administreres med binyrekortikosteroider, men ikke med andre immunsuppressive midler. Øget følsomhed for infektion og den mulige udvikling af lymfom kan skyldes immunsuppression.

Sandimmune bløde gelatinkapsler (cyclosporinkapsler USP) og Sandimmune oral opløsning (cyclosporin oral opløsning USP) er reduceret biotilgængelighed i sammenligning med neoral blød gelatin -kapsuler (cyclosporin -kapsler USP) modificeret og neoral oral opløsning (cyclosporin oral opløsning) modificeret.

Sandimmune og neoral er ikke bioækvivalente og kan ikke bruges ombytteligt uden lægeovervågning.

Absorptionen af ​​cyclosporin under kronisk indgivelse af Sandimmune bløde gelatinkapsler og oral opløsning viste sig at være uberegnelig. Det anbefales, at patienter, der tager de bløde gelatinkapsler eller oral opløsning over en periode, overvåges med gentagne intervaller for cyclosporinkoncentrationer og efterfølgende dosisjusteringer for at undgå toksicitet på grund af høje koncentrationer og mulig organafvisning på grund af lav absorption af cyclosporin. Dette er af særlig betydning i levertransplantationer. Der udvikles adskillige assays til at måle blodkoncentrationer af cyclosporin. Sammenligning af koncentrationer i offentliggjort litteratur med patientkoncentrationer ved anvendelse af aktuelle assays skal udføres med detaljeret viden om de anvendte assaymetoder. (Se Overvågning af blodkoncentration under Dosering og administration )

Beskrivelse af Sandimmune

Cyclosporin Det aktive princip i Sandimmune (cyclosporin) er et cyklisk polypeptidimmunosuppressivt middel bestående af 11 aminosyrer. Det produceres som en metabolit af svampen arter Beauveria Nivea .

Kemisk er cyclosporin betegnet som [R- [r*r*-(e)]]-cyklisk (l-alanyl-d-alanyl-N-methyl-l-leucyln-methyl-l-leucyl-N-methyl-L-valyl-3-hydroxy-N4-D Imethyl-L-2-amino-6-Octenoyl-L-a-amino-butyryln-methylglycyl-N-methyl-L-leucyl-L-valyl-N-methyl-L-leucyl).

Sandimmune® Soft Gelatin -kapsler (Cyclosporin -kapsler USP) fås i 25 mg og 100 mg styrker.

Hver 25 mg kapsel indeholder:

Cyclosporine USP ……… 25 mg
Alkohol USP dehydreret ……………… Maks. 12,7% efter volumen

Hver 100 mg kapsel indeholder:

Cyclosporine USP …………………… .100 mg
Alkohol USP dehydreret ……………… Maks. 12,7% efter volumen

Inaktive ingredienser: Majsolie gelatinjernoxid rød linoleoyl makrogolglycerider sorbitol og titandioxid. Kan også indeholde glycerol. 100 mg kapsler kan indeholde jernoxid gult.

Sandimmune® oral opløsning (cyclosporin oral opløsning USP) fås i 50 ml flasker.

Hver ML indeholder:

Cyclosporine USP …………………… .100 mg
Alkohol Ph. Helv. ………… .. ………… 12,5% efter volumen opløst i et olivenolie -ph. Helv./labrafil M 1944 CS (polyoxyethylerede oleiske glycerider) køretøj, som skal fortyndes yderligere med mælkechokolademælk eller appelsinsaft før oral administration.

Sandimmune® -injektion (Cyclosporine -injektion USP) fås i en 5 ml steril AMPUL til intravenøs (IV) administration.

Hver ML indeholder:

Cyclosporine USP …………………… 50 mg
Cremophor® EL (polyoxyethyleret ricinusolie) …………………… ..650 mg
Alkohol Ph. Helv. …………………………………………………… 32,9% efter volumen Nitrogen ………………………………………………………………… .QS, der skal fortyndes yderligere med 0,9% natriumchloridinjektion eller 5% dextroseindsprøjtning før brug.

Den kemiske struktur af cyclosporin (også kendt som cyclosporin A) er

Bruger til Sandimmune

Sandimmune (cyclosporin) er indikeret til profylakse af organafvisning i nyrelever og allogene transplantationer. Det skal altid bruges sammen med binyrescortikosteroider. Lægemidlet kan også bruges til behandling af kronisk afvisning hos patienter, der tidligere blev behandlet med andre immunsuppressive midler.

På grund af risikoen for anafylaxis -sandimmun -injektion (cyclosporininjektion bør USP) reserveres til patienter, der ikke er i stand til at tage de bløde gelatin -kapsler eller oral opløsning.

Dosage for Sandimmune

Sandimmune bløde gelatin -kapsler (cyclosporin -kapsler USP) og Sandimmune oral opløsning (cyclosporin oral opløsning USP)

Sandimmune bløde gelatinkapsler (cyclosporinkapsler USP) og Sandimmune oral opløsning (cyclosporin oral opløsning USP) er reduceret biotilgængelighed i sammenligning med neoral blød gelatin -kapsuler (cyclosporin -kapsler USP) modificeret og neoral oral opløsning (cyclosporin oral opløsning) modificeret. Sandimmune og neoral er ikke bioækvivalente og kan ikke bruges ombytteligt uden lægeovervågning.

Den indledende orale dosis af Sandimmune (cyclosporin) skal gives 4 til 12 timer før transplantation som en enkelt dosis på 15 mg/kg. Selvom der blev anvendt en daglig enkelt dosis på 14 til 18 mg/kg i de fleste kliniske forsøg få centre fortsætter med at bruge den højeste dosis, der mest favoriserer den nedre ende af skalaen. Der er en tendens til anvendelse af endnu lavere initialdoser til nyretransplantation i områderne 10 til 14 mg/kg/dag. Den indledende enkelt daglige dosis fortsættes postoperativt i 1 til 2 uger og tilspidses derefter med 5% om ugen til en vedligeholdelsesdosis på 5 til 10 mg/kg/dag. Nogle centre har med succes tilspidset vedligeholdelsesdosis til så lav som 3 mg/kg/dag hos udvalgte nyretransplantationspatienter uden en tilsyneladende stigning i afvisningshastigheden.

Se Overvågning af blodkoncentration under.

Specifikke populationer

Nedskærmning af nyren

Cyclosporin gennemgår minimal renal eliminering, og dets farmakokinetik ser ikke ud til at være signifikant ændret hos patienter med slutstadiets nyresygdom, der modtager rutinemæssig hæmodialyse-behandlinger (se Klinisk farmakologi ). Men på grund af dets nefrotoksiske potentiale (se ADVARSELS ) omhyggelig overvågning af nyrefunktion anbefales; Cyclosporindosering skal reduceres, hvis det er angivet (se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ).

Leverskrivning i leveren

Clearance af cyclosporin kan reduceres markant hos alvorlige leversygdomspatienter (se Klinisk farmakologi ). Dose reduction may be necessary in patients with severe liver impairment to maintain blood concentrations within the recommended target range (see ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ).

Pædiatri

Ved pædiatrisk anvendelse kan den samme dosis og doseringsregime bruges som hos voksne, selvom børn i flere undersøgelser har krævet og tolereret højere doser end dem, der bruges hos voksne.

bivirkninger af morfin 15 mg

Adjunct -terapi med binyrekortikosteroider anbefales. Forskellige tilspidsende doseringsplaner for prednison ser ud til at opnå lignende resultater. En doseringsplan baseret på patientens vægt startede med 2,0 mg/kg/dag i de første 4 dage tilspidset til 1,0 mg/kg/dag med 1 uge 0,6 mg/kg/dag med 2 uger 0,3 mg/kg/dag med 1 måned og 0,15 mg/kg/dag med 2 måneder og derfra og en vedligeholdelsesdosis. Et andet center startede med en indledende dosis på 200 mg konisk med 40 mg/dag, indtil de nåede 20 mg/dag. Efter 2 måneder i denne dosis blev der foretaget en yderligere reduktion til 10 mg/dag. Justeringer i dosering af prednison skal foretages i henhold til den kliniske situation.

For at gøre sandimmun oral opløsning (cyclosporin oral opløsning USP) mere velsmagende den orale opløsning kan fortyndes med mælkechokolademælk eller appelsinsaft, fortrinsvis ved stuetemperatur. Patienter bør undgå at skifte fortyndingsmidler ofte. Sandimmune bløde gelatinkapsler og oral opløsning skal administreres efter en konsekvent tidsplan med hensyn til tid på dagen og forholdet til måltider.

Tag den foreskrevne mængde Sandimmune (cyclosporin) fra beholderen ved hjælp af doseringssprøjten leveret efter fjernelse af beskyttelsesdækslet og overfør opløsningen til et glas mælkechokolademælk eller appelsinsaft. Rør godt og drik på én gang. Lad ikke stå, før du drikker. Det er bedst at bruge en glasbeholder og skyl den med mere fortyndingsmiddel for at sikre, at den samlede dosis tages. Efter brug udskift doseringssprøjten i beskyttelsesdækslet. Skyl ikke doseringssprøjten med vand eller andre rengøringsmidler hverken før eller efter brug. Hvis doseringssprøjten kræver rengøring, skal den være helt tør, inden brugen genoptages. Introduktion af vand til produktet på enhver måde vil forårsage variation i dosis.

Sandimmune® -injektion (cyclosporine injection USP)

Kun til infusion

Note: Anafylaktiske reaktioner har forekommet med Sandimmune -injektion (cyclosporininjektion USP). Se ADVARSELS .

Patienter, der ikke er i stand til at tage Sandimmune bløde gelatinekapsler eller oral opløsning før eller postoperativt, kan behandles med det intravenøse (IV) koncentrat. Sandimmune injektion (cyclosporininjektion USP) administreres ved 1/3 den orale dosis. Den indledende dosis af Sandimmune -injektion (cyclosporininjektion USP) skal gives 4 til 12 timer før transplantation som en enkelt intravenøs dosis på 5 til 6 mg/kg/dag. Denne daglige enkeltdosis fortsættes postoperativt, indtil patienten kan tolerere de bløde gelatinkapsler eller oral opløsning. Patienter skal skiftes til Sandimmune bløde gelatin -kapsler eller oral opløsning så hurtigt som muligt efter operationen. Ved pædiatrisk anvendelse kan den samme dosis og doseringsregime anvendes, selvom der kan kræves højere doser.

Adjunct steroidbehandling skal bruges (se førnævnte ).

Umiddelbart før brug skal det intravenøse koncentrat fortyndes 1 ml sandimmun injektion (cyclosporininjektion USP) i 20 ml til 100 ml 0,9% natriumchloridinjektion eller 5% dextroseinjektion og givet i en langsom intravenøs infusion over ca. 2 til 6 timer.

Fortyngede infusionsløsninger skal kasseres efter 24 timer.

Cremophor® EL (polyoxyethyleret ricinusolie) indeholdt i koncentratet til intravenøs infusion kan forårsage phthalatstripping fra PVC.

Parenterale lægemiddelprodukter skal inspiceres visuelt for partikler og misfarvning inden administration hver gang løsning og containertilladelse.

Overvågning af blodkoncentration

Flere undersøgelsescentre har fundet blodkoncentrationsovervågning af cyclosporin nyttigt i patientstyring. Mens der endnu ikke er etableret nogen faste forhold i en serie på 375 på hinanden følgende Cadaveric nyretransplantationsmodtagere dosering blev justeret for at opnå specifikt helblod 24-timers trugkoncentrationer på 100 til 200 ng/ml som bestemt ved højtryksvæskekromatografi (HPLC).

Af største betydning for blodkoncentrationsanalyse er den anvendte type assay. Ovenstående koncentrationer er specifikke for overordnet cyclosporinmolekyle og korrelerer direkte til de nye monoklonale specifikke radioimmunoassays (MRIA-SP). Ikke -specifikke assays er også tilgængelige, der detekterer moderforbindelsesmolekylet og forskellige af dets metabolitter. Ældre undersøgelser citerede ofte koncentrationer ved anvendelse af et ikke -specifikt assay, der var omtrent dobbelt så meget som specifikke assays. Assayresultater kan ikke udskiftes, og deres anvendelse skal styres af deres godkendte mærkning. Hvis der anvendes plasmaprøver, varierer koncentrationer med temperaturen på tidspunktet for adskillelse fra helblod. Plasmakoncentrationer kan variere fra ½ til 1/5 af fuldblodkoncentrationer. Se individuel assaymærkning for komplette instruktioner. Derudover indeholder transplantationsprocedurer (juni 1990) positionspapirer og en bred konsensus genereret på Cyclosporine-terapeutisk lægemiddelovervågningskonference det år. Overvågning af blodkoncentration er ikke en erstatning for overvågning af nyrefunktion eller vævsbiopsier.

Hvor leveret

Sandimmune® Soft Gelatin -kapsler (Cyclosporine kapsler USP)

25 mg: Oval lyserød mærket med logo og 78/240. Enhedsdosispakker med 30 kapsler

3 blisterkort med 10 kapsler .................................................................................. NDC 0078-0240-15

100 mg: Oblang støvet rose mærket med logo og 78/241. Enhedsdosispakker med 30 kapsler

3 blisterkort med 10 kapsler .................................................................................. NDC 0078-0241-15

Opbevares og dispensere

Opbevares ved 20 ° C til 25 ° C (68 ° F til 77 ° F); Udflugter tilladt mellem 15 ° C og 30 ° C (59 ° F og 86 ° F) [se USP -kontrolleret stuetemperatur ].

En lugt kan detekteres ved åbning af enhedsdosiscontaineren, som spredes kort derefter. Denne lugt påvirker ikke produktets kvalitet.

Sandimmune® oral opløsning (cyclosporin oral opløsning USP)

Leveres i 50 ml flasker, der indeholder 100 mg cyclosporin pr. Ml ..................... NDC 0078-0110-22

Der tilvejebringes en doseringssprøjte til dispensering.

taiwan backpacker

Opbevares og dispensere

I den originale beholder ved temperaturer under 30 ° C (86 ° F). Opbevar ikke i køleskabet. Beskyt mod frysning. Når indholdet er åbnet, skal indholdet bruges inden for 2 måneder.

Sandimmune® -injektion (cyclosporine injection USP)

Til intravenøs infusion

Leveres som en 5 ml steril ampul indeholdende 50 mg cyclosporin pr. Ml i kasser med 10 ampuls ................................................................................................... NDC 0078-0109-01

Opbevares og dispensere

Ved temperaturer under 30 ° C (86 ° F). Beskyt mod lys.

Distribueret af: Novartis Pharmaceuticals Corporation East Hanover New Jersey 07936. Revideret: SEP 2023

Bivirkninger for Sandimmune

De vigtigste bivirkninger af Sandimmune (cyclosporin) terapi er nyredysfunktion rysten hirsutisme hypertension og tyggegummi hyperplasi.

Hypertension

Hypertension which is usually mild to moderate may occur in approximately 50% of patients following renal transplantation og in most cardiac transplant patients.

Glomerulær kapillærtrombose

Glomerulær kapillærtrombose er fundet hos patienter behandlet med cyclosporin og kan gå videre til graftfejl. De patologiske ændringer ligner dem, der ses i det hæmolytiske-uremiske syndrom og inkluderer trombose i nyre mikrovasculatur med blodplade-fibrin-thrombi-okkluderende glomerulære kapillærer og afferent arterioler mikroangiopatisk hæmolytisk anæmi-thrombocytopeni og nedsat nyrefunktion. Lignende fund er blevet observeret, når andre immunsuppressiver er blevet anvendt efter transplantation.

Hypomagnesæmi

Hypomagnesæmi has been reported in some but not all patients exhibiting convulsions while on cyclosporine therapy. Although magnesium-depletion studies in normal subjects suggest that hypomagnesemia is associated with neurologic disorders multiple factors including hypertension high-dose Methylprednisolon hypocholesterolemia og nephrotoxicity associated with high plasma concentrations of cyclosporine appear to be related to the neurological manifestations of cyclosporine toxicity.

Kliniske studier

Følgende reaktioner forekom hos 3% eller større af 892 patienter involveret i kliniske forsøg med nyrehjerte- og levertransplantationer:

Følgende reaktioner forekom hos 2% eller mindre af patienter: Allergiske reaktioner Anæmi Anorexia Forvirring Konjunktivitis Øødem Fever Britting Fingernegle Gastritis Høretab Hikke Hyperglykæmi Muskelsmerter Peptisk ulcer -thrombocytopenia Tinnitus.

Følgende reaktioner forekom sjældent: angst brystsmerter forstoppelse depression hår bryder hæmaturi ledssmerter sløvhed mundsår myokardieinfarkt nat sved pancreatitis pruritus sluger vanskeligheder prikkende øvre GI blødning af visuel forstyrrelse svaghed vægttab.

Patienter, der modtager immunsuppressive terapier, herunder cyclosporin og cyclosporinholdige regimer, har en øget risiko for infektioner (viral bakteriel svamp og parasitisk). Både generaliserede og lokaliserede infektioner kan forekomme. Preexisterende infektioner kan også forværres. Er rapporteret om dødelige resultater (se ADVARSELS ).

Cremophor® EL (polyoxyethyleret ricinusolie) er kendt for at forårsage hyperlipæmi og elektroforetiske abnormiteter af lipoproteiner. Disse effekter er reversible ved seponering af behandlingen, men er normalt ikke en grund til at stoppe behandlingen.

Oplevelse af postmarketing

Hepatotoksicitet

Tilfælde af hepatotoksicitet og leverskade inklusive kolestase gulsot hepatitis og leversvigt;

Der er rapporteret om alvorlige og/eller dødelige resultater (se ADVARSELS Hepatotoksicitet ).

Øget risiko for infektioner

Tilfælde af JC-virusassocieret progressiv multifokal leukoencephalopati (PML) undertiden dødelig; og polyoma-virus-associeret nefropati (Pvan), især BK-virus, der resulterer i transplantattab er rapporteret (se ADVARSELS Polyomvirusinfektion ).

Hovedpine Including Migraine

Der er rapporteret om tilfælde af migræne. I nogle tilfælde har patienter ikke været i stand til at fortsætte cyclosporin, men den endelige beslutning om behandling af behandlingen bør træffes af den behandlende læge efter den omhyggelige vurdering af fordele kontra risici.

Smerter af nedre ekstremiteter

Isolerede tilfælde af smerter i nedre ekstremiteter er rapporteret i forbindelse med cyclosporin. Smerter af nedre ekstremiteter er også blevet bemærket som en del af calcineurin-inhibitor-induceret smertsyndrom (CIPS) som beskrevet i litteraturen.

Lægemiddelinteraktioner for Sandimmune

Effekt af lægemidler og andre midler på cyclosporin farmakokinetik og/eller sikkerhed

Alle de individuelle lægemidler, der er nævnt nedenfor, er godt underbygget for at interagere med cyclosporin. Derudover samtidig anvendelse af ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er) med cyclosporin, især i indstillingen af ​​dehydrering, kan styrke nyredysfunktionen. Der skal udvises forsigtighed, når man bruger andre lægemidler, der vides at forringe nyrefunktionen (se ADVARSELS Nefrotoksicitet ).

Lægemidler, der kan forstærke nyredysfunktion

Under den samtidige anvendelse af et lægemiddel, der kan udvise additivt eller synergistisk nyresmatningspotentiale med cyclosporin tæt overvågning af nyrefunktion (især serumkreatinin), skal udføres. Hvis der opstår en betydelig nedsættelse af nyrefunktionen i doseringen af ​​cyclosporin og/eller coadministreret lægemiddel eller en alternativ behandling bør overvejes.

Cyclosporin metaboliseres i vid udstrækning af CYP 3A isoenzymer især CYP3A4 og er et substrat af multidrug-efflux-transporter P-glycoprotein. Forskellige midler vides at enten øge eller reducere plasma- eller helblodkoncentrationer af cyclosporin normalt ved inhibering eller induktion af CYP3A4 eller P-glycoprotein-transporter eller begge dele. Forbindelser, der mindsker cyclosporinabsorptionen, såsom orlistat, bør undgås. Passende Sandimmune (cyclosporin) doseringsjustering for at opnå de ønskede cyclosporinkoncentrationer er essentiel, når lægemidler, der markant ændrer cyclosporinkoncentrationer, samtidig anvendes (se Dosering og administration Overvågning af blodkoncentration ).

Lægemidler, der øger cyclosporinkoncentrationer

HIV -proteaseinhibitorer

HIV-proteaseinhibitorerne (f.eks. Indinavir nelfinavir ritonavir og saquinavir) er kendt for at hæmme cytochrome P-450 3A og kan således potentielt øge koncentrationerne af cyclosporin, men ingen formelle undersøgelser af interaktionen er tilgængelige. Der skal udvises omhu, når disse lægemidler administreres samtidig.

Grapefrugtjuice

Grapefrugt og grapefrugtjuice påvirker metabolismen, hvilket øges blodkoncentrationer af cyclosporin, bør derfor undgås.

Medicin/kosttilskud, der reducerer cyclosporinkoncentrationer

Bosentan

Co-administration of bosentan (250 to 1000 mg every 12 hours based on tolerability) and cyclosporine (300 mg every 12 hours for 2 days then dosing to achieve a Cmin of 200 to 250 ng/mL) for 7 days in healthy subjects resulted in decreases in the cyclosporine mean dose-normalized AUC Cmax and trough concentration of approximately 50% 30% and 60% respectively sammenlignet med da cyclosporin blev givet alene (se også Effekt af cyclosporin på farmakokinetikken og/eller sikkerheden af ​​andre lægemidler eller midler ). Coadministration of cyclosporine with Bosentan should be avoided.

Bocepevir

Coadministration af Boceprevir (800 mg tre gange dagligt i 7 dage) og cyclosporin (100 mg enkelt dosis) hos raske forsøgspersoner resulterede i stigninger i den gennemsnitlige AUC og Cmax af cyclosporin ca. 2,7 gange og 2 gange sammenlignet med, hvornår cyclosporin blev givet alene.

Screeprevir

Coadministration af telaprevir (750 mg hver 8. time i 11 dage) med cyclosporin (10 mg på dag 8) hos raske forsøgspersoner resulterede i stigninger i den gennemsnitlige dosis-normaliserede AUC og Cmax af cyclosporin ca. 4,5 gange og 1,3 gange henholdsvis sammenlignet til når cyclosporin (100 MG af en enkelt dosis) blev givet alene.

St. John's Wort

Der har været rapporter om en alvorlig lægemiddelinteraktion mellem cyclosporin og urtediets supplement St. John's Wort. Det er rapporteret, at denne interaktion producerede en markant reduktion i blodkoncentrationerne af cyclosporin, hvilket resulterer i underterapeutiske niveauer afvisning af transplanterede organer og transplantattab.

Rifabutin

Rifabutin is known to increase the metabolism of other drugs metabolized by the cytochrome P-450 system. The interaction between rifabutin og cyclosporine has not been studied. Care should be exercised when these two drugs are administered concomitantly.

Effekt af cyclosporin på farmakokinetikken og/eller sikkerheden af ​​andre lægemidler eller midler

Cyclosporin er en inhibitor af CYP3A4 og af flere lægemiddeludstrømningstransportører (f.eks. P-glycoprotein) og kan øge plasmakoncentrationer af komikationer, der er substrater af CYP3A4 PGlycoprotein eller organiske aniontransporterproteiner.

Cyclosporin kan reducere clearance af digoxin colchicine prednisolon HMG-CoA-reduktaseinhibitorer (statiner) og aliskiren bosentan dabigatran repaglinid nsaids sirolimus etoposid og andre lægemidler.

Se the full prescribing information of the other drug for further information og specific recommendations. The decision on coadministration of cyclosporine with other drugs or agents should be made by the healthcare provider following the careful assessment of benefits og risks.

Digoxin

Alvorlig digitalis -toksicitet er blevet set inden for dage efter start af cyclosporin hos flere patienter, der tager digoxin. Hvis digoxin anvendes samtidig med cyclosporin -serum -digoxinkoncentrationer, skal overvåges.

Colchicine

Der er rapporter om potentialet af cyclosporin til at forbedre de toksiske virkninger af colchicine, såsom myopati og neuropati, især hos patienter med nyredysfunktion. Samtidig administration af cyclosporin og colchicine resulterer i signifikante stigninger i colchicinklasmakoncentrationer. Hvis colchicine bruges samtidig med cyclosporin, anbefales en reduktion i doseringen af ​​colchicine.

HMG co-A-reduktaseinhibitorer (statiner)

Litteratur- og postmarketing tilfælde af myotoksicitet, herunder muskelsmerter og svaghed myositis og rhabdomyolyse er rapporteret med samtidig indgivelse af cyclosporin med lovastatin simvastatin atorvastatin pravastatin og sjældent fluvastatin. Ved samtidig indgivet med cyclosporin skal doseringen af ​​disse statiner reduceres i henhold til etiketanbefalinger. Statinterapi skal midlertidigt tilbageholdes eller ophører hos patienter med tegn og symptomer på myopati eller dem med risikofaktorer, der disponerer for alvorlig nyreskade, herunder nyresvigt sekundært til rhabdomyolyse.

Repaglinide

Cyclosporin kan øge plasmakoncentrationerne af repaglinid og derved øge risikoen for Hypoglykæmi . Hos 12 raske mandlige forsøgspersoner, der modtog to doser på 100 mg cyclosporinkapsel oralt 12 timers mellemrum med en enkelt dosis på 0,25 mg repaglinid-tablet (halvdelen af ​​en 0,5 mg tablet) oralt 13 timer efter cyclosporin-initial dosis repaglinid gennemsnit CMAX og AUC og øget 1,8-fold (interval 0,6 til 3,7-fold) og 2,4 fold (rækkevidde 1.2 til 5.3). Luk overvågning af blodsukkerniveauet anbefales for en patient, der tager cyclosporin og repaglinid samtidig.

planlægge tur til paris

Ambrisentan

Coadministration af ambrisentan (5 mg dagligt) og cyclosporin (100 til 150 mg to gange dagligt oprindeligt derefter dosering for at opnå Cmin 150 til 200 ng/ml) i 8 dage i raske forsøgspersoner resulterede gennemsnitlige stigninger i Ambrisentan AUC og CMAX på henholdsvis ca. 2 gange og 1,5 gange sammenlignet med Ambrisentan alene. Når coadministering af ambrisentan med cyclosporin, bør den ambrisentanske dosis ikke titreres til den anbefalede maksimale daglige dosis.

Anthracycline antibiotika

Høje doser af cyclosporin (f.eks. Ved startende intravenøs dosis på 16 mg/kg/dag) kan øge eksponeringen for anthracyclin -antibiotika (f.eks. Doxorubicin mitoxantron daunorubicin) hos kræftpatienter.

Aliskiren

Cyclosporin ændrer farmakokinetikken af ​​aliskiren et substrat af P-glycoprotein og CYP3A4. Hos 14 raske forsøgspersoner, der modtog samtidig enkelt doser af cyclosporin (200 mg) og reduceret dosis aliskiren (75 mg), blev den gennemsnitlige Cmax af aliskiren forøget med ca. 2,5 gange (90% CI: 1,96 til 3,17) og gennemsnittet AUC med ca. 4,3-fold (90% CI: 3,52 til 5,21) sammenlignet med disse emner, der blev modregnet. Den samtidige administration af aliskiren med cyclosporin forlængede median aliskiren eliminering halveringstid (26 timer mod 43 til 45 timer) og Tmax (NULL,5 timer mod 1,5 til 2,0 timer). Den gennemsnitlige AUC og Cmax af cyclosporin var sammenlignelige med rapporterede litteraturværdier. Coadministration af cyclosporin og aliskiren hos disse forsøgspersoner resulterede også i en stigning i antallet og/eller intensiteten af ​​bivirkninger hovedsageligt hovedpine Hot Flush kvalme opkast og somnolens. Samtidig administration af cyclosporin med aliskiren anbefales ikke.

Bosentan

Hos raske forsøgspersoner resulterede samtidig administration af bosentan og cyclosporin i tidsafhængige gennemsnitstigninger i dosisnormaliserede bosentantrugkoncentrationer (dvs. ca. 21 gange på dag 1 og 2 gange på dag 8 (stabil tilstand)) sammenlignet med når Bosentan blev givet alene som en enkelt dosis på dag 1 (se også også Effekt af lægemidler og andre midler på cyclosporin farmakokinetik og/eller sikkerhed ). Coadministration of cyclosporine with Bosentan should be avoided.

Dabigatran

Effekten af ​​cyclosporin på dabigatran -koncentrationer var ikke formelt undersøgt. Samtidig administration af dabigatran og cyclosporin kan resultere i øget plasmabigatran-koncentrationer på grund af P-gp-inhiberende aktivitet af cyclosporin. Samtidig administration af cyclosporin med dabigatran bør undgås.

Kalium, der sparer diuretika

Cyclosporin bør ikke anvendes med kaliumbesparende diuretika, fordi hyperkalæmi kan forekomme. Forsigtighed er også påkrævet, når cyclosporin samtidig administreres med kaliumbesparende medikamenter (f.eks. Angiotensin-konverterende enzyminhibitorer angiotensin II-receptorantagonister) kaliumholdige lægemidler såvel som hos patienter på en kaliumrige diæt. Kontrol af kaliumniveauer i disse situationer anbefales.

Ikke-steroide antiinflammatoriske lægemiddel (NSAID) interaktioner

Klinisk status og serumkreatinin skal overvåges nøje, når cyclosporin bruges sammen med NSAID'er hos reumatoid arthritis -patienter (se ADVARSELS ).

Det er rapporteret, at farmakodynamiske interaktioner forekommer mellem cyclosporin og både naproxen og sulindac, idet samtidig anvendelse er forbundet med additive fald i nyrefunktionen som bestemt ved 99MTC-diethylenetriaminepenta eddikesyre (DTPA) og (P-aminohippuric syre) pah-rysninger. Selvom samtidig administration af diclofenac ikke påvirker blodkoncentrationer af cyclosporin, har det været forbundet med omtrentlig fordobling af Diclofenac -blodniveauer og lejlighedsvise rapporter om reversible fald i nyrefunktionen. Derfor skal dosis af diclofenac være i den nedre ende af det terapeutiske interval.

Methotrexat -interaktion

Foreløbige data indikerer, at når methotrexat og cyclosporin blev coadministreret til reumatoid arthritis-patienter (n = 20) methotrexatkoncentrationer (AUC'er) blev forøget ca. 30%, og koncentrationerne (AUC'er) af dets metabolit 7-hydroxy-methotrexat blev faldet med ca. 80%. Den kliniske betydning af denne interaktion er ikke kendt. Cyclosporinkoncentrationer ser ikke ud til at være ændret (n = 6).

Sirolimus

Forhøjelser i serumkreatinin blev observeret i undersøgelser under anvendelse af sirolimus i kombination med fuld dosis cyclosporin. Denne effekt er ofte reversibel med reduktion af cyclosporindosis. Samtidig samtidig administration af cyclosporin øger sirolimusens blodniveauer markant. For at minimere stigninger i sirolimus -blodkoncentrationer anbefales det, at sirolimus får 4 timer efter cyclosporinadministration.

Nifedipin

Hyppig gingival hyperplasi, når der er rapporteret nifedipin samtidig med cyclosporin. Den samtidige anvendelse af nifedipin bør undgås hos patienter, i hvilken gingival hyperplasi udvikler sig som en bivirkning af cyclosporin.

Methylprednisolon

Kramper when high dose Methylprednisolon is given concomitantly with cyclosporine have been reported.

Andre Immunosuppressive Drugs And Agents

Psoriasis -patienter, der modtager andre immunsuppressive midler eller strålebehandling (inklusive PUVA og UVB), bør ikke modtage samtidig cyclosporin på grund af muligheden for overdreven immunsuppression.

Interaktioner, der resulterer i fald i andre lægemiddelniveauer

Cyclosporin inhiberer den enterohepatiske cirkulation af mycophenolsyre (MPA). Samtidig administration af cyclosporin og mycophenolat mofetil eller mycophenolatnatrium hos transplantationspatienter kan reducere den gennemsnitlige eksponering af MPA med 20 - 50% sammenlignet med andre immunsuppressiva, hvilket kan reducere effektiviteten af ​​mycophenolat mofetil eller mycophenolat -natrium. Overvåg patienter for ændringer i effektiviteten af ​​mycophenolat-mofetil eller mycophenolatnatrium, når de administreres med cyclosporin.

Effekt af cyclosporin på effektiviteten af ​​levende vacciner

Under behandling med cyclosporinvaccination kan det være mindre effektivt. Brugen af ​​levende vacciner bør undgås.

For yderligere information om cyclosporin-lægemiddelinteraktioner bedes du kontakte Novartis Medical Affairs Department på 1-888-nu-Nova (1-888-669-6682).

Lægemiddelinteraktioner for Sandimmune

Effekt af lægemidler og andre midler på cyclosporin farmakokinetik og/eller sikkerhed

Alle de individuelle lægemidler, der er nævnt nedenfor, er godt underbygget for at interagere med cyclosporin. Derudover samtidig anvendelse af ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er) med cyclosporin, især i indstillingen af ​​dehydrering, kan styrke nyredysfunktionen. Der skal udvises forsigtighed, når man bruger andre lægemidler, der vides at forringe nyrefunktionen (se ADVARSELS Nefrotoksicitet ).

Lægemidler, der kan forstærke nyredysfunktion

Under den samtidige anvendelse af et lægemiddel, der kan udvise additivt eller synergistisk nyresmatningspotentiale med cyclosporin tæt overvågning af nyrefunktion (især serumkreatinin), skal udføres. Hvis der opstår en betydelig nedsættelse af nyrefunktionen i doseringen af ​​cyclosporin og/eller coadministreret lægemiddel eller en alternativ behandling bør overvejes.

Cyclosporin metaboliseres i vid udstrækning af CYP 3A isoenzymer især CYP3A4 og er et substrat af multidrug-efflux-transporter P-glycoprotein. Forskellige midler vides at enten øge eller reducere plasma- eller helblodkoncentrationer af cyclosporin normalt ved inhibering eller induktion af CYP3A4 eller P-glycoprotein-transporter eller begge dele. Forbindelser, der mindsker cyclosporinabsorptionen, såsom orlistat, bør undgås. Passende Sandimmune (cyclosporin) doseringsjustering for at opnå de ønskede cyclosporinkoncentrationer er essentiel, når lægemidler, der markant ændrer cyclosporinkoncentrationer, samtidig anvendes (se Dosering og administration Overvågning af blodkoncentration ).

Lægemidler, der øger cyclosporinkoncentrationer

HIV -proteaseinhibitorer

HIV-proteaseinhibitorerne (f.eks. Indinavir nelfinavir ritonavir og saquinavir) er kendt for at hæmme cytochrome P-450 3A og kan således potentielt øge koncentrationerne af cyclosporin, men ingen formelle undersøgelser af interaktionen er tilgængelige. Der skal udvises omhu, når disse lægemidler administreres samtidig.

Grapefrugtjuice

Grapefrugt og grapefrugtjuice påvirker metabolismen, hvilket øges blodkoncentrationer af cyclosporin, bør derfor undgås.

Medicin/kosttilskud, der reducerer cyclosporinkoncentrationer

Bosentan

Co-administration of bosentan (250 to 1000 mg every 12 hours based on tolerability) and cyclosporine (300 mg every 12 hours for 2 days then dosing to achieve a Cmin of 200 to 250 ng/mL) for 7 days in healthy subjects resulted in decreases in the cyclosporine mean dose-normalized AUC Cmax and trough concentration of approximately 50% 30% and 60% respectively sammenlignet med da cyclosporin blev givet alene (se også Effekt af cyclosporin på farmakokinetikken og/eller sikkerheden af ​​andre lægemidler eller midler ). Coadministration of cyclosporine with Bosentan should be avoided.

Bocepevir

Coadministration af Boceprevir (800 mg tre gange dagligt i 7 dage) og cyclosporin (100 mg enkelt dosis) hos raske forsøgspersoner resulterede i stigninger i den gennemsnitlige AUC og Cmax af cyclosporin ca. 2,7 gange og 2 gange sammenlignet med, hvornår cyclosporin blev givet alene.

Screeprevir

Coadministration af telaprevir (750 mg hver 8. time i 11 dage) med cyclosporin (10 mg på dag 8) hos raske forsøgspersoner resulterede i stigninger i den gennemsnitlige dosis-normaliserede AUC og Cmax af cyclosporin ca. 4,5 gange og 1,3 gange henholdsvis sammenlignet til når cyclosporin (100 MG af en enkelt dosis) blev givet alene.

St. John's Wort

Der har været rapporter om en alvorlig lægemiddelinteraktion mellem cyclosporin og urtediets supplement St. John's Wort. Det er rapporteret, at denne interaktion producerede en markant reduktion i blodkoncentrationerne af cyclosporin, hvilket resulterer i underterapeutiske niveauer afvisning af transplanterede organer og transplantattab.

Rifabutin

Rifabutin is known to increase the metabolism of other drugs metabolized by the cytochrome P-450 system. The interaction between rifabutin og cyclosporine has not been studied. Care should be exercised when these two drugs are administered concomitantly.

Effekt af cyclosporin på farmakokinetikken og/eller sikkerheden af ​​andre lægemidler eller midler

Cyclosporin er en inhibitor af CYP3A4 og af flere lægemiddeludstrømningstransportører (f.eks. P-glycoprotein) og kan øge plasmakoncentrationer af komikationer, der er substrater af CYP3A4 PGlycoprotein eller organiske aniontransporterproteiner.

Cyclosporin kan reducere clearance af digoxin colchicine prednisolon HMG-CoA-reduktaseinhibitorer (statiner) og aliskiren bosentan dabigatran repaglinid nsaids sirolimus etoposid og andre lægemidler.

Se the full prescribing information of the other drug for further information og specific recommendations. The decision on coadministration of cyclosporine with other drugs or agents should be made by the healthcare provider following the careful assessment of benefits og risks.

Digoxin

Alvorlig digitalis -toksicitet er blevet set inden for dage efter start af cyclosporin hos flere patienter, der tager digoxin. Hvis digoxin anvendes samtidig med cyclosporin -serum -digoxinkoncentrationer, skal overvåges.

Colchicine

Der er rapporter om potentialet af cyclosporin til at forbedre de toksiske virkninger af colchicine, såsom myopati og neuropati, især hos patienter med nyredysfunktion. Samtidig administration af cyclosporin og colchicine resulterer i signifikante stigninger i colchicinklasmakoncentrationer. Hvis colchicine bruges samtidig med cyclosporin, anbefales en reduktion i doseringen af ​​colchicine.

HMG co-A-reduktaseinhibitorer (statiner)

Litteratur- og postmarketing tilfælde af myotoksicitet, herunder muskelsmerter og svaghed myositis og rhabdomyolyse er rapporteret med samtidig indgivelse af cyclosporin med lovastatin simvastatin atorvastatin pravastatin og sjældent fluvastatin. Ved samtidig indgivet med cyclosporin skal doseringen af ​​disse statiner reduceres i henhold til etiketanbefalinger. Statinterapi skal midlertidigt tilbageholdes eller ophører hos patienter med tegn og symptomer på myopati eller dem med risikofaktorer, der disponerer for alvorlig nyreskade, herunder nyresvigt sekundært til rhabdomyolyse.

Repaglinide

Cyclosporin kan øge plasmakoncentrationerne af repaglinid og derved øge risikoen for Hypoglykæmi. Hos 12 raske mandlige forsøgspersoner, der modtog to doser på 100 mg cyclosporinkapsel oralt 12 timers mellemrum med en enkelt dosis på 0,25 mg repaglinid-tablet (halvdelen af ​​en 0,5 mg tablet) oralt 13 timer efter cyclosporin-initial dosis repaglinid gennemsnit CMAX og AUC og øget 1,8-fold (interval 0,6 til 3,7-fold) og 2,4 fold (rækkevidde 1.2 til 5.3). Luk overvågning af blodsukkerniveauet anbefales for en patient, der tager cyclosporin og repaglinid samtidig.

Ambrisentan

Coadministration af ambrisentan (5 mg dagligt) og cyclosporin (100 til 150 mg to gange dagligt oprindeligt derefter dosering for at opnå Cmin 150 til 200 ng/ml) i 8 dage i raske forsøgspersoner resulterede gennemsnitlige stigninger i Ambrisentan AUC og CMAX på henholdsvis ca. 2 gange og 1,5 gange sammenlignet med Ambrisentan alene. Når coadministering af ambrisentan med cyclosporin, bør den ambrisentanske dosis ikke titreres til den anbefalede maksimale daglige dosis.

Anthracycline antibiotika

Høje doser af cyclosporin (f.eks. Ved startende intravenøs dosis på 16 mg/kg/dag) kan øge eksponeringen for anthracyclin -antibiotika (f.eks. Doxorubicin mitoxantron daunorubicin) hos kræftpatienter.

Aliskiren

Cyclosporin ændrer farmakokinetikken af ​​aliskiren et substrat af P-glycoprotein og CYP3A4. Hos 14 raske forsøgspersoner, der modtog samtidig enkelt doser af cyclosporin (200 mg) og reduceret dosis aliskiren (75 mg), blev den gennemsnitlige Cmax af aliskiren forøget med ca. 2,5 gange (90% CI: 1,96 til 3,17) og gennemsnittet AUC med ca. 4,3-fold (90% CI: 3,52 til 5,21) sammenlignet med disse emner, der blev modregnet. Den samtidige administration af aliskiren med cyclosporin forlængede median aliskiren eliminering halveringstid (26 timer mod 43 til 45 timer) og Tmax (NULL,5 timer mod 1,5 til 2,0 timer). Den gennemsnitlige AUC og Cmax af cyclosporin var sammenlignelige med rapporterede litteraturværdier. Coadministration af cyclosporin og aliskiren hos disse forsøgspersoner resulterede også i en stigning i antallet og/eller intensiteten af ​​bivirkninger hovedsageligt hovedpine Hot Flush kvalme opkast og somnolens. Samtidig administration af cyclosporin med aliskiren anbefales ikke.

Bosentan

Hos raske forsøgspersoner resulterede samtidig administration af bosentan og cyclosporin i tidsafhængige gennemsnitstigninger i dosisnormaliserede bosentantrugkoncentrationer (dvs. ca. 21 gange på dag 1 og 2 gange på dag 8 (stabil tilstand)) sammenlignet med når Bosentan blev givet alene som en enkelt dosis på dag 1 (se også også Effekt af lægemidler og andre midler på cyclosporin farmakokinetik og/eller sikkerhed ). Coadministration of cyclosporine with Bosentan should be avoided.

Dabigatran

Effekten af ​​cyclosporin på dabigatran -koncentrationer var ikke formelt undersøgt. Samtidig administration af dabigatran og cyclosporin kan resultere i øget plasmabigatran-koncentrationer på grund af P-gp-inhiberende aktivitet af cyclosporin. Samtidig administration af cyclosporin med dabigatran bør undgås.

Kalium, der sparer diuretika

Cyclosporin bør ikke bruges med kaliumbesparende diuretika, fordi hyperkalæmi kan forekomme. Forsigtighed er også påkrævet, når cyclosporin samtidig administreres med kaliumbesparende medikamenter (f.eks. Angiotensin-konverterende enzyminhibitorer angiotensin II-receptorantagonister) kaliumholdige lægemidler såvel som hos patienter på en kaliumrige diæt. Kontrol af kaliumniveauer i disse situationer anbefales.

Ikke-steroide antiinflammatoriske lægemiddel (NSAID) interaktioner

Klinisk status og serumkreatinin skal overvåges nøje, når cyclosporin bruges sammen med NSAID'er hos reumatoid arthritis -patienter (se ADVARSELS ).

Det er rapporteret, at farmakodynamiske interaktioner forekommer mellem cyclosporin og både naproxen og sulindac, idet samtidig anvendelse er forbundet med additive fald i nyrefunktionen som bestemt ved 99MTC-diethylenetriaminepenta eddikesyre (DTPA) og (P-aminohippuric syre) pah-rysninger. Selvom samtidig administration af diclofenac ikke påvirker blodkoncentrationer af cyclosporin, har det været forbundet med omtrentlig fordobling af Diclofenac -blodniveauer og lejlighedsvise rapporter om reversible fald i nyrefunktionen. Derfor skal dosis af diclofenac være i den nedre ende af det terapeutiske interval.

Methotrexat -interaktion

Foreløbige data indikerer, at når methotrexat og cyclosporin blev coadministreret til reumatoid arthritis-patienter (n = 20) methotrexatkoncentrationer (AUC'er) blev forøget ca. 30%, og koncentrationerne (AUC'er) af dets metabolit 7-hydroxy-methotrexat blev faldet med ca. 80%. Den kliniske betydning af denne interaktion er ikke kendt. Cyclosporinkoncentrationer ser ikke ud til at være ændret (n = 6).

Sirolimus

Forhøjelser i serumkreatinin blev observeret i undersøgelser under anvendelse af sirolimus i kombination med fuld dosis cyclosporin. Denne effekt er ofte reversibel med reduktion af cyclosporindosis. Samtidig samtidig administration af cyclosporin øger sirolimusens blodniveauer markant. For at minimere stigninger i sirolimus -blodkoncentrationer anbefales det, at sirolimus får 4 timer efter cyclosporinadministration.

Nifedipin

Hyppig gingival hyperplasi, når der er rapporteret nifedipin samtidig med cyclosporin. Den samtidige anvendelse af nifedipin bør undgås hos patienter, i hvilken gingival hyperplasi udvikler sig som en bivirkning af cyclosporin.

Methylprednisolon

Kramper when high dose Methylprednisolon is given concomitantly with cyclosporine have been reported.

Andre Immunosuppressive Drugs And Agents

Psoriasis -patienter, der modtager andre immunsuppressive midler eller strålebehandling (inklusive PUVA og UVB), bør ikke modtage samtidig cyclosporin på grund af muligheden for overdreven immunsuppression.

Interaktioner, der resulterer i fald i andre lægemiddelniveauer

Cyclosporin inhiberer den enterohepatiske cirkulation af mycophenolsyre (MPA). Samtidig administration af cyclosporin og mycophenolat mofetil eller mycophenolatnatrium hos transplantationspatienter kan reducere den gennemsnitlige eksponering af MPA med 20 - 50% sammenlignet med andre immunsuppressiva, hvilket kan reducere effektiviteten af ​​mycophenolat mofetil eller mycophenolat -natrium. Overvåg patienter for ændringer i effektiviteten af ​​mycophenolat-mofetil eller mycophenolatnatrium, når de administreres med cyclosporin.

Effekt af cyclosporin på effektiviteten af ​​levende vacciner

Under behandling med cyclosporinvaccination kan det være mindre effektivt. Brugen af ​​levende vacciner bør undgås.

Forskel mellem effexor og effexor XR

For yderligere information om cyclosporin-lægemiddelinteraktioner bedes du kontakte Novartis Medical Affairs Department på 1-888-nu-Nova (1-888-669-6682).

Advarsler for Sandimmune

Nyre Lever And Hjerte Transplant

Sandimmune (cyclosporine) when used in high doses can cause hepatotoxicity og nephrotoxicity (see Bokset advarsel ).

Nefrotoksicitet

Det er ikke usædvanligt, at serumkreatinin- og BUN -niveauer skal forhøjes under Sandimmune (cyclosporin) terapi. Disse forhøjninger hos nyretransplantationspatienter indikerer ikke nødvendigvis afvisning, og hver patient skal evalueres fuldt ud, før doseringsjustering påbegyndes.

Nefrotoksicitet has been noted in 25% of cases of renal transplantation 38% of cases of cardiac transplantation og 37% of cases of liver transplantation. Mild nephrotoxicity was generally noted 2 to 3 months after transplant og consisted of an arrest in the fall of the preoperative elevations of BUN og creatinine at a range of 35 to 45 mg/dl og 2.0 to 2.5 mg/dl respectively. These elevations were often responsive to dosage reduction.

Mere åbenlyst nefrotoksicitet blev set tidligt efter transplantation og var kendetegnet ved en hurtigt stigende bolle og kreatinin. Da disse begivenheder ligner afvisning af episoder, skal der udvises pleje for at skelne mellem dem. Denne form for nefrotoksicitet reagerer normalt på Sandimmune (cyclosporin) doseringsreduktion.

Selvom specifikke diagnostiske kriterier, der pålideligt differentierer nyde -afvisning af nyretransplantat fra lægemiddeltoksicitet, ikke er fundet, er et antal parametre blevet signifikant forbundet med den ene eller den anden. Det skal dog bemærkes, at op til 20% af patienterne kan have samtidig nefrotoksicitet og afvisning.

En form for kronisk progressiv cyclosporin-associeret nefrotoksicitet er kendetegnet ved seriel forringelse i nyrefunktion og morfologiske ændringer i nyrerne. Fra 5% til 15% af transplantationsmodtagerne vil ikke vise en reduktion i et stigende serumkreatinin på trods af et fald eller seponering af cyclosporinbehandling. Nyrebiopsier fra disse patienter vil demonstrere en interstitiel fibrose med rørformet atrofi. Derudover kan der giftig tubulopati peritubulær kapillærbelastningsarteriolopati og en stribet form for interstitiel fibrose med rørformet atrofi være til stede. Selvom ingen af ​​disse morfologiske ændringer er helt specifikt en histologisk diagnose af kronisk progressiv cyclosporin-associeret nefrotoksicitet kræver bevis for disse.

Når man overvejer udviklingen af ​​kronisk nefrotoksicitet, er det bemærkelsesværdigt, at flere forfattere har rapporteret en sammenhæng mellem udseendet af interstitiel fibrose og højere kumulative doser eller vedvarende høje cirkulerende trugkoncentrationer af cyclosporin. Dette gælder især i de første 6 måneder efter transplantation, hvor doseringen har en tendens til at være højest, og når i nyremodtagere ser organet ud til at være mest sårbar over for de toksiske virkninger af cyclosporin. Blandt andre medvirkende faktorer til udviklingen af ​​interstitiel fibrose hos disse patienter skal inkluderes langvarig perfusionstid varm iskæmidid såvel som episoder med akut toksicitet og akut og kronisk afvisning. Reversibiliteten af ​​interstitiel fibrose og dens korrelation til nyrefunktion er endnu ikke bestemt.

Nedsat nyrefunktion til enhver tid kræver tæt overvågning og hyppig doseringsjustering kan angives. Hos patienter med vedvarende høje højder af bolle og kreatinin, der ikke reagerer på doseringsjusteringer, bør der gives hensyn til at skifte til anden immunsuppressiv terapi. I tilfælde af alvorlig og utrættelig afvisning foretrækkes det at lade nyretransplantationen blive afvist og fjernet i stedet for at øge Sandimmune (cyclosporin) dosering til et meget højt niveau i et forsøg på at vende afvisningen.

På grund af potentialet for additiv eller synergistisk forringelse af nyrefunktionen skal der udøves forsigtighed, når man coadminister Sandimmune med andre lægemidler, der kan forringe nyrefunktionen (se FORHOLDSREGLER Lægemiddelinteraktioner ).

Trombotisk mikroangiopati

Lejlighedsvis har patienter udviklet et syndrom af thrombocytopeni og mikroangiopatisk hæmolytisk anæmi, som kan resultere i graftfejl. Vasculopati kan forekomme i fravær af afvisning og ledsages af ivrig blodpladeforbrug inden for transplantatet som demonstreret af indium 111 mærket blodpladeundersøgelser. Hverken patogenesen eller styringen af ​​dette syndrom er klar. Selvom der er opstået opløsning efter reduktion eller seponering af Sandimmune (cyclosporin) og 1) administration af streptokinase og heparin eller 2) plasmaferese, ser det ud til at afhænge af tidlig detektion med indium 111 mærkede blodpladescanninger (se Bivirkninger ).

Hyperkalæmi

Betydelig hyperkalæmi (undertiden forbundet med hyperchloremisk metabolisk acidose) og hyperuricæmi er blevet set lejlighedsvis hos individuelle patienter.

Hepatotoksicitet

Tilfælde af hepatotoksicitet og leverskade inklusive kolestase gulsot hepatitis og liver failure have been reported in patients treated with cyclosporine. Most reports included patients with significant co-morbidities underlying conditions og other confounding factors including infectious complications og comedications with hepatotoxic potential. In some cases mainly in transplant patients fatal outcomes have been reported (see Bivirkninger Oplevelse af postmarketing ).

Hepatotoksicitet usually manifested by elevations in hepatic enzymes og bilirubin was reported in patients treated with cyclosporine in clinical trials: 4% in renal transplantation 7% in cardiac transplantation og 4% in liver transplantation. This was usually noted during the first month of therapy when high doses of Sandimmune (cyclosporine) were used. The chemistry elevations usually decreased with a reduction in dosage.

Maligniteter

Som hos patienter, der får andre immunsuppressiva, har de patienter, der får Sandimmune (cyclosporin), i øget risiko for udvikling af lymfomer og andre maligniteter, især hudens. Den øgede risiko forekommer relateret til intensiteten og varigheden af ​​immunsuppression snarere end til brugen af ​​specifikke midler. På grund af faren for oversuppression af immunsystemet, som også kan øge modtageligheden for infektionssandimmune (cyclosporin), bør ikke administreres med andre immunsuppressive midler undtagen binyrerne. Effektiviteten og sikkerheden af ​​cyclosporin i kombination med andre immunsuppressive midler er ikke bestemt. Nogle maligniteter kan være dødelige. Transplantationspatienter, der modtager cyclosporin, har en øget risiko for alvorlig infektion med dødeligt resultat.

Alvorlige infektioner

Patienter, der får immunsuppressiva, inklusive Sandimmune, har en øget risiko for at udvikle bakteriel viral svampe- og protozoal infektion, herunder opportunistiske infektioner. Disse infektioner kan føre til alvorlige inklusive dødelige resultater (se Bokset advarsel og Bivirkninger ).

Polyomvirusinfektions

Patienter, der får immunsuppressiva, inklusive Sandimmune, har en øget risiko for opportunistiske infektioner, herunder polyomvirusinfektioner. Polyomvirusinfektioner hos transplantationspatienter kan have alvorlige og til tider dødelige resultater. Disse inkluderer tilfælde af JC-virusassocieret progressiv multifokal leukoencephalopati (PML) og polyomvirus-associeret nefropati (PVAN), især på grund af BK-virusinfektion, som er blevet observeret hos patienter, der modtager cyclosporin.

Pvan er forbundet med alvorlige resultater, herunder forværret nyrefunktion og nyretransplantatstab (se Bivirkninger Oplevelse af postmarketing ). Patient monitoring may help detect patients at risk for PVAN.

Tilfælde af PML er rapporteret hos patienter behandlet med Sandimmune. PML, som undertiden er dødelig, præsenterer ofte med hemiparese apati forvirring kognitive mangler og ataksi. Risikofaktorer for PML inkluderer behandling med immunsuppressive terapier og svækkelse af immunfunktion. Hos immunsupprimerede patienter bør læger overveje PML i den differentielle diagnose hos patienter, der rapporterer neurologiske symptomer og konsultation med en neurolog, bør betragtes som klinisk indikeret.

Der bør overvejes at reducere den samlede immunsuppression hos transplantationspatienter, der udvikler PML eller PVAN. Imidlertid kan reduceret immunsuppression placere transplantatet i fare.

Neurotoksicitet

Der har været rapporter om kramper hos voksne og pædiatriske patienter, der får cyclosporin, især i kombination med højdosis methylprednisolon.

Encephalopati inklusive posterior reversible encephalopathy syndrom (PRES) er beskrevet både i postmarketing -rapporter og i litteraturen. Manifestationer inkluderer nedsat bevidsthedskrampeanvendelse af synsforstyrrelser (inklusive blindhed) Tab af lidelser i motorfunktionsbevægelser og psykiatriske forstyrrelser. I mange tilfælde er der påvist ændringer i det hvide stof ved hjælp af billeddannelsesteknikker og patologiske prøver. Predisponerende faktorer, såsom hypertension hypomagnesæmi hypokolesterolæmi højdosis kortikosteroider høje cyclosporinkoncentrationer og sygdom med podesus-vært er blevet bemærket i mange, men ikke alle de rapporterede tilfælde. Ændringerne i de fleste tilfælde har været reversible ved seponering af cyclosporin, og i nogle tilfælde blev der bemærket forbedring efter reduktion af dosis. Det ser ud til, at patienter, der modtager levertransplantation, er mere modtagelige for encephalopati end dem, der modtager nyretransplantation. En anden sjælden manifestation af cyclosporin-induceret neurotoksicitet er optisk skiveødem inklusive papilloedem med mulig synshandicap sekundær til godartet intrakraniel hypertension.

Specifikke excipienser

Anafylaktiske reaktioner

Sjældent (ca. 1 ud af 1000) patienter, der modtager Sandimmune -injektion (cyclosporininjektion USP), har oplevet anafylaktiske reaktioner. Selvom den nøjagtige årsag til disse reaktioner er ukendt, antages det, at det skyldes, at Cremophor EL (polyoxyethyleret ricinusolie) anvendes som køretøj til den intravenøse (IV) formulering. Disse reaktioner kan bestå af skylning af ansigtet og øvre thorax og ikke -kardiogen lungeødem med akut respiratorisk nød dyspnø vejrtrækning af blodtryksændringer og takykardi. En patient døde efter åndedrætsstop og aspiration lungebetændelse. I nogle tilfælde aftog reaktionen, efter at infusionen blev stoppet.

Patienter, der modtager Sandimmune -injektion (cyclosporininjektion USP), skal være under kontinuerlig observation i mindst de første 30 minutter efter starten af ​​infusionen og derefter hyppige intervaller derefter. Hvis anafylakse forekommer, skal infusionen stoppes. En vandig opløsning af epinephrin 1: 1000 bør være tilgængelig ved sengen såvel som en kilde til ilt.

Anafylaktiske reaktioner er ikke rapporteret med de bløde gelatin -kapsler eller oral opløsning, der mangler kremoforel (polyoxyethyleret ricinusolie). Faktisk er patienter, der oplever anafylaktiske reaktioner, blevet behandlet efterfølgende med de bløde gelatin -kapsler eller oral opløsning uden hændelse.

Alkohol (ethanol)

Alkoholindholdet (se BESKRIVELSE ) af Sandimmune bør tages i betragtning, når de gives til patienter, hvor alkoholindtagelse bør undgås eller minimeres f.eks. Gravide eller ammende kvinder hos patienter, der præsenterer med leversygdom eller epilepsi hos alkoholiske patienter eller pædiatriske patienter. For en voksen, der vejer 70 kg, ville den maksimale daglige orale dosis levere ca. 1 gram alkohol (se BESKRIVELSE til alkoholindhold i hver formulering).

Der skal udvises omhu ved hjælp af Sandimmune (cyclosporin) med nefrotoksiske lægemidler (se FORHOLDSREGLER ).

Konvertering fra neoral til Sandimmune

Fordi Sandimmune (cyclosporin) ikke er bioækvivalent til neoral konvertering fra neoral til sandimmune (cyclosporin) ved anvendelse af et forhold på 1: 1 (mg/kg/dag) kan resultere i en lavere cyclosporinkoncentration. Konvertering fra neoral til Sandimmune (cyclosporin) skal foretages med øget overvågning af blodkoncentration for at undgå potentialet for underdosering.

Forholdsregler for Sandimmune

Generel

Patienter med malabsorption kan have vanskeligheder med at opnå terapeutiske koncentrationer med Sandimmune bløde gelatinkapsler eller oral opløsning.

Hypertension

Hypertension is a common side effect of Sandimmune (cyclosporine) therapy (see Bivirkninger ). Mild or moderate hypertension is more frequently encountered than severe hypertension og the incidence decreases over time. Antihypertensive therapy may be required. Control of blood pressure can be accomplished with any of the common antihypertensive agents. However since cyclosporine may cause hyperkalemia potassium-sparing diuretics should not be used. While calcium antagonists can be effective agents in treating cyclosporine-associated hypertension care should be taken since interference with cyclosporine metabolism may require a dosage adjustment (see Lægemiddelinteraktioner ).

Vaccination

Under behandling med Sandimmune (cyclosporin) vaccination kan være mindre effektiv, og brugen af ​​levende svækkede vacciner bør undgås.

Information til patienter

Patienter skal rådes om, at enhver ændring af cyclosporinformulering skal foretages forsigtigt og kun under lægeovervågning, fordi det kan resultere i behovet for en ændring i doseringen.

Patienter skal informeres om nødvendigheden af ​​gentagne laboratorieundersøgelser, mens de modtager lægemidlet. De skal have omhyggelig doseringsinstruktioner, der rådes om de potentielle risici under graviditet og informeret om den øgede risiko for neoplasi.

Patienter, der bruger cyclosporin oral opløsning med dens ledsagende sprøjte til doseringsmåling, skal advares om ikke at skylle sprøjten hverken før eller efter brug. Introduktion af vand til produktet på enhver måde vil forårsage variation i dosis.

Cyclosporin kan påvirke muligheden for at køre og bruge maskiner. Patienter skal rådes til at udvise pleje, når de kører eller bruger maskiner, hvis de oplever neurologiske forstyrrelser, herunder forvirring somnolens eller svimmelhed og diskuterer med deres sundhedsudbyder (se ADVARSELS og Bivirkninger ).

Laboratorium Tests

Nyre- og leverfunktioner skal vurderes gentagne gange ved måling af BUN -serumkreatinin -serum bilirubin og leverenzymer.

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese og forringelse af fertiliteten

Cyclosporin gav ingen bevis for mutagene eller teratogene virkninger i passende testsystemer. Kun ved dosisniveauer var giftige for dæmninger bivirkninger i reproduktionsundersøgelser hos rotter (se Graviditet ).

Karcinogenicitetsundersøgelser blev udført hos mandlige og hunrotter og mus. I 78-ugers musestudie i doser på 1 4 og 16 mg/kg/dag blev der fundet bevis for en statistisk signifikant tendens for lymfocytiske lymfomer i kvinder og forekomsten af ​​hepatocellulær carcinomas i midten udført ved 0,5 2 og 8 mg/kg/dag pancreas-ø-celle-adenomer overskred signifikant kontrolhastigheden i lavdosisniveauet (NULL,006 gange MRHD baseret på BSA).

Cyclosporin er ikke fundet mutagen/genotoksisk i Ames-testen V79-HGPRT-testen Micronucleus-testen hos mus og kinesiske hamstere kromosom-aberationstestene i kinesisk hamster knoglemarv Musen dominerende Lethal assay og DNA-reparationstesten i sædceller fra behandlede mus. En nylig undersøgelse, der analyserede søster Chromatid Exchange (SCE) -induktion ved cyclosporin ved anvendelse af humane lymfocytter in vitro, gav indikation af en positiv effekt (dvs. induktion af SCE) ved høje koncentrationer i dette system.

I en fertilitetsundersøgelse hos rotter øgede perinatal dødelighed og nedsat postnatal udvikling af F1 -hvalpe blev observeret ved 15 mg/kg/dag (NULL,2 gange MRHD baseret på BSA). Ingen bivirkninger på fertilitet og reproduktion blev observeret op til 5 mg/kg/dag (NULL,06 gange MRHD baseret på BSA) hos han- og hunrotter.

En øget forekomst af malignitet er en anerkendt komplikation af immunsuppression hos modtagere af organtransplantationer. De mest almindelige former for neoplasmer er ikke-Hodgkins lymfom og karcinomer i huden. Risikoen for maligniteter hos cyclosporinmodtagere er højere end i den normale sunde population, men svarer til den hos patienter, der får andre immunsuppressive terapier. Det er rapporteret, at reduktion eller ophør af immunsuppression kan få læsionerne til at regressere.

Graviditet

Graviditet Exposure Registry

Der er et graviditetseksponeringsregister, der overvåger graviditetsresultater hos kvinder udsat for cyclosporin inklusive neoral under graviditet. Opmuntr kvinder, der tager Neoral under graviditet for at tilmelde sig Transplant Graviditetsregistret International (TPRI) ved at ringe til 1-877955-8677 eller besøge https://www.transplantpregnancyregistry.org.

ferie blog

Risikooversigt

Tilgængelige data fra offentliggjort litteratur, herunder transplantations graviditetsregister International Observations kohortundersøgelser Case-controled Studies Meta-Analysis Case Series og Case Reports over årtiers brug med cyclosporin i graviditet har ikke identificeret et lægemiddelassocieret risiko for store fødselsdefekter eller abort. Bivirkninger eller fosterresultater inklusive hypertension præeklampsi for tidlig fødsel og lav fødselsvægt øges hos patienter behandlet med cyclosporin. Imidlertid har patienter, der modtager cyclosporin under graviditet, underliggende medicinske tilstande og kan behandles med samtidig medicin, der begrænser fortolkbarheden af ​​disse fund (se Data ).

Embryo-føtaludviklingsundersøgelser (EFD) -undersøgelser hos rotter og kaniner med cyclosporin har vist embryo-føtal toksicitet ved dosisniveauer under MRHD baseret på BSA.

Neorals alkoholindhold skal tages i betragtning, når de gives til gravide kvinder (se ADVARSELS Særlige excipienser ).

Den estimerede baggrundsrisiko for store fødselsdefekter og spontanabort for de angivne populationer er ukendt. Alle graviditeter har en baggrundsrisiko for tab af fødselsdefekt eller andre bivirkninger. I den amerikanske generelle befolkning er den estimerede baggrundsrisiko for større fødselsdefekter og spontanabort i klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2% til 4% og 15% til 20%.

Data

Menneskelige data

Tilgængelige data fra National Transplantation Graviditetsregistret (NTPR) inklusive 622 graviditeter i nyrelever og hjertetransplantationsmodtagere, der blev udsat for cyclosporin under graviditet, fandt, at den samlede sats for store fødselsdefekter levende fødselsrater og spontanabort var sammenlignelige med den generelle befolkning. Mødre- og føtal bivirkninger, herunder hastigheden af ​​hypertension -præeklampsi For tidlige fødsler og spædbørn med lav fødselsvægt ser ud til at være forøget hos transplantationsmodtagere behandlet med cyclosporin sammenlignet med den generelle befolkning. Imidlertid har disse patienter underliggende medicinske tilstande, der forvirrer ovenstående fund.

Dyredata

Dyrestudier har vist reproduktiv toksicitet hos rotter og kaniner.

Tre EFD -undersøgelser (to orale og en intravenøs) fås hos rotter. I to EFD -undersøgelser blev gravide rotter oralt indgivet med cyclosporin enten ved doser på 10 17 30 100 og 300 mg/kg/dag eller 4 10 og 25 mg/kg/dag fra drægtighedsdagen (GD) 6 til 15 eller fra GD 7 til 17. Mødretoksicitet karakteriseret ved kliniske dødelighedstegn på toksicitet og nedsat kropsvægtforøgelse blev observeret ved 30 mg/kg/dag og derover. Cyclosporin var embryo- og fetotoksisk som indikeret ved øget embryonisk dødelighed og reduceret føtalvægt sammen med skelethæmmninger hos rotter ved 25 mg/kg/dag og derover. Derudover blev ventrikulær septumdefekt observeret ved 25 mg/kg/dag i fostre. I den første undersøgelse var det orale NO -observerede effektniveau (NOEL) for både dæmninger og fostre 17 mg/kg/dag (NULL,2 gange MRHD baseret på BSA). I den anden orale undersøgelse var NOEL for dæmninger og fostre 10 og 4 mg/kg/dag (NULL,13 og 0,05 gange MRHD baseret på BSA) henholdsvis. I IV EFD -undersøgelsesrotter blev rotter administreret med 3 6 og 12 mg/kg/dag cyclosporin fra GD 7 til 17. Der blev observeret en stigning i postimplantationstab ved 12 mg/kg/dag; Ventrikulær septumdefekt blev observeret ved ≥ 6 mg/kg/dag i fostre. IV Noel for dæmninger og foster var henholdsvis 6 og 3 mg/kg/dag (under MRHD baseret på BSA) efter IV -administration.

Hos kaniner blev cyclosporin oralt indgivet ved dosisniveauer på 10 30 100 eller 300 mg/kg/dag fra GD 6 til 18. ved 100 mg/kg/dag og derover blev reduktion i kropsvægtforøgelse af dæmninger og ved 300 mg/kg/dag abort. Mødretoksicitet embryo-fetotoksicitet som indikeret ved øget før- og postnatal dødelighed reduceret føtalvægt sammen med knoglerhæmmninger blev observeret ved 100 mg/kg/dag og derover. Noel for dæmninger og fostre var 30 mg/kg/dag (1 gange MRHD baseret på BSA).

I to offentliggjorte forskningsundersøgelser demonstrerede kaniner udsat for cyclosporin i utero (10 mg/kg/dag subkutant) reduceret antal nefroner renal hypertrofi -systemisk hypertension og progressiv nyreinsufficiens op til 35 ugers alder. Disse fund er ikke påvist i andre arter, og deres relevans for mennesker er ukendt.

I en peri- og postnatal udviklingsundersøgelse hos rotter blev gravide rotter oralt indgivet med cyclosporin (5 15 eller 45 mg/kg/dag) fra GD 15 til slutningen af ​​amning. Ved 45 mg/kg/dag (NULL,5 gange MRHD baseret på BSA) øgede før- og postnatal dødelighed af afkom og reduceret kropsvægtforøgelse af overlevende hvalpe blev observeret. Cyclosporin op til 15 mg/kg/dag (NULL,2 gange MRHD baseret på BSA) havde ingen indflydelse på graviditet før og postnatal udvikling af afkom.

Sygeplejerske mødre

Cyclosporin og dets metabolitter er til stede i human mælk efter oral og intravenøs administration. Bivirkninger på det ammede spædbarn er ikke rapporteret. Der er ingen data om virkningerne af lægemidlet på mælkeproduktionen. Alkoholindholdet i Sandimmune skal tages i betragtning, når de gives til ammende kvinder (se ADVARSELS Særlige excipienser ). Lactating women are encouraged to avoid additional alcohol intake during treatment. The developmental og health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother's clinical need for SANDIMMUNE og any potential adverse effects on the breastfed infant from SANDIMMUNE or from the underlying maternal condition.

Pædiatrisk brug

Selvom der ikke er foretaget tilstrækkelige og godt kontrollerede undersøgelser hos børn, har patienter så unge som 6 måneders alder modtaget stoffet uden usædvanlige bivirkninger.

Geriatrisk brug

Klinisk studies of Sandimmune (cyclosporine) did not include sufficient numbers of subjects aged 65 og over to determine whether they respond differently from younger patients. Andre reported clinical experience has not identified differences in responses between the elderly og younger patients. In general dose selection for an elderly patient should be cautious usually starting at the low end of the dosing range reflecting the greater frequency of decreased hepatic renal or cardiac function og of concomitant disease or other drug therapy.

Overdoseringsoplysninger til Sandimmune

Der er en minimal oplevelse med overdosering. På grund af den langsomme absorption af Sandimmune bløde gelatinekapsler eller oral opløsning ville tvungen emesis og gastrisk skylning være af værdi op til 2 timer efter administration. Forbigående hepatotoksicitet og nefrotoksicitet kan forekomme, som skal løse efter lægemiddeludtræk. Orale doser af cyclosporin op til 10 g (ca. 150 mg/kg) er blevet tolereret med relativt mindre kliniske konsekvenser, såsom opkast døsighed hovedpine takykardi og hos nogle få patienter moderat alvorlig reversibel svækkelse af nyrefunktionen. Imidlertid er der rapporteret om alvorlige symptomer på beruselse efter utilsigtet overdosering af parenteral med cyclosporin hos for tidlige nyfødte. Generelle understøttende foranstaltninger og symptomatisk behandling bør følges i alle tilfælde af overdosering. Sandimmune (cyclosporin) kan ikke i nogen stor udstrækning dialyzes, og det er heller ikke ryddet godt ved kulhemoperfusion. Den orale LD50 er 2329 mg/kg hos mus 1480 mg/kg hos rotter og> 1000 mg/kg hos kaniner. Den intravenøse (IV) LD50 er 148 mg/kg hos mus 104 mg/kg hos rotter og 46 mg/kg hos kaniner.

Kontraindikationer for Sandimmune

Sandimmune Injection (cyclosporine injection USP) is contraindicated in patients with a hypersensitivity to Sandimmune (cyclosporine) og/or Cremophor® EL (polyoxyethylated castor oil).

Klinisk farmakologi for Sandimmune

Cyclosporin er et potent immunsuppressivt middel, der hos dyr forlænger overlevelsen af ​​allogene transplantationer, der involverer hudhjerte nyre bugspytkirtel knoglemarv tyndtarmen og lunge. Cyclosporin er blevet påvist at undertrykke en vis humoral immunitet og i større grad celleformidlede reaktioner, såsom allograftafvisning, forsinkede hypersensitivitetseksperimentel allergisk encephalomyelitis Freunds adjuvans arthritis og transplantat vs. værtssygdom i mange dyrearter for en række organer.

Succesrige nyrelever og allogene transplantationer af hjerte er blevet udført hos mennesker ved hjælp af cyclosporin.

Den nøjagtige virkningsmekanisme af cyclosporin er ikke kendt. Eksperimentelle beviser tyder på, at effektiviteten af ​​cyclosporin skyldes specifik og reversibel inhibering af immunkompetente lymfocytter i G0- eller G1-fase af cellecyklussen. T-lymfocytter hæmmes fortrinsvis. T-Helper-cellen er hovedmålet, selvom T-undertrykkelsescellen også kan undertrykkes. Cyclosporin inhiberer også lymfokinproduktion og frigivelse inklusive interleukin-2 eller T-celle vækstfaktor (TCGF).

Ingen funktionelle effekter på fagocytisk (ændringer i enzymsekretioner, der ikke er ændret kemotaktisk migration af granulocytter makrofagmigrationskarbon clearance in vivo) eller tumorceller (væksthastighed metastase ) kan påvises hos dyr. Cyclosporin forårsager ikke knoglemarvsundertrykkelse i dyremodeller eller mand.

Absorptionen af ​​cyclosporin fra mave -tarmkanalen er ufuldstændig og variabel. Peak -koncentrationer (Cmax) i blod og plasma opnås på ca. 3,5 timer. Cmax og område under plasma- eller blodkoncentration/tidskurve (AUC) stiger med den administrerede dosis; For blod er forholdet krummet (parabolisk) mellem 0 og 1400 mg. Som bestemt ved et specifikt assay er Cmax ca. 1,0 ng/ml/mg dosis til plasma og 2,7 til 1,4 ng/ml/mg dosis til blod (til lave til høje doser). Sammenlignet med en intravenøs infusion er den absolutte biotilgængelighed af den orale opløsning ca. 30% baseret på resultaterne hos 2 patienter. Biotilgængeligheden af ​​Sandimmune bløde gelatin -kapsler (cyclosporin -kapsler USP) svarer til sandimmun oral opløsning (cyclosporin oral opløsning USP).

Cyclosporin distribueres stort set uden for blodvolumen. I blod er fordelingen koncentrationsafhængig. Cirka 33% til 47% er i plasma 4% til 9% i lymfocytter 5% til 12% i granulocytter og 41% til 58% i erythrocytter. Ved høje koncentrationer bliver optagelsen af ​​leukocytter og erytrocytter mættet. I plasma er ca. 90% bundet til proteiner primært lipoproteiner.

Dispositionen af ​​cyclosporin fra blod er bifasisk med en terminal halveringstid på cirka 19 timer (område 10 til 27 timer). Eliminering er primært galde med kun 6% af den dosis, der udskilles i urinen.

Cyclosporin metaboliseres i vid udstrækning, men der er ingen større metabolisk vej. Kun 0,1% af dosis udskilles i urinen som uændret lægemiddel. Af 15 metabolitter, der er karakteriseret i human urin 9, er blevet tildelt strukturer. De vigtigste veje består af hydroxylering af Cî³-carbon af 2 af leucinresterne Cî · -carbonhydroxylering og cyklisk etherdannelse (med oxidation af dobbeltbindingen) i sidekæden af ​​aminosyre 3-hydroxyl-N4-dimethyl-L-2-amino-6-OCTENOIC-syren og nDemethylation af N-methylin. Hydrolyse af den cykliske peptidkæde eller konjugering af de førnævnte metabolitter synes ikke at være vigtige biotransformationsveje.

Specifikke populationer

Nedskærmning af nyren

I en undersøgelse udført hos 4 personer med nyresygdom i slutstadiet (kreatinin clearance <5mL/min) an intravenous infusion of 3.5 mg/kg of cyclosporine over 4 hours administered at the end of a hemodialysis session resulted in a mean volume of distribution (Vdss) of 3.49 L/kg og systemic clearance (CL) of 0.369 L/hr/kg. This systemic CL (0.369 L/hr/kg) was approximately two thirds of the mean systemic CL (0.56 L/hr/kg) of cyclosporine in historical control subjects with normal renal function. In 5 liver transplant patients the mean clearance of cyclosporine on og off hemodialysis was 463 mL/min og 398 mL/min respectively. Less than 1% of the dose of cyclosporine was recovered in the dialysate.

Leverskrivning i leveren

Cyclosporin metaboliseres i vid udstrækning af leveren. Da alvorlig nedskrivning i leveren kan resultere i signifikant forøget cyclosporineksponeringer, kan doseringen af ​​cyclosporin muligvis reduceres hos disse patienter.

Patientinformation til Sandimmune

Ingen oplysninger leveret. Se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER afsnit.