Symbicort

Beskrivelse af Symbicort

Symbicort 80/4,5 og Symbicort 160/4,5 indeholder hver mikroniseret budesonid og mikroniseret formoterolfumarat -dihydrat til oral inhalation.

Hver Symbicort 80/4.5 og Symbicort 160/4.5-dåse er formuleret som en hydrofluoralkan (HFA 227; 1112333-heptafluoropropan) -propelled målet dosisinhalator indeholdende enten 60 eller 120 aktivering [se Dosering Forms And Strengths og Hvor leveret / Opbevaring og håndtering ]. Efter priming af hver aktiveringsmålere enten 91/5,1 mcg eller 181/5,1 mcg fra ventilen og leverer enten 80/4,5 mcg eller 160/4,5 mcg (budesonid mikroniseret/formoterol fumarat dihydrat mikroniseret) fra aktuatoren. Den faktiske mængde lægemiddel, der leveres til lungen, kan afhænge af patientfaktorer, såsom koordinering mellem aktivering af enheden og inspiration gennem leveringssystemet. Symbicort indeholder også povidon K25 USP som et suspenderende middel og polyethylenglycol 1000 NF som et smøremiddel.

Symbicort skal primes, før de bruges for første gang ved at frigive to testspray i luften væk fra ansigtet og ryste godt i 5 sekunder før hver spray. I tilfælde, hvor inhalatoren ikke er blevet brugt i mere end 7 dage, eller når det er blevet droppet primært inhalatoren igen ved at ryste godt i 5 sekunder før hver spray og frigive to testspray i luften væk fra ansigtet.

En aktiv komponent i Symbicort er Budesonide en kortikosteroid, der er udpeget kemisk som (Rs) 11β 16a 1721-tetrahydroxypregna-14-dien-320-dioncyklisk 1617-acetal med butyraldehyd. Budesonid tilvejebringes som en blanding af to epimerer (22R og 22S). Den empiriske formel for budesonid er C ₂₅ H ₃₄ O ₆ og its molecular weight is 430.5. Its structural formula is:

Budesonid er et hvidt til off-white usmageligt lugtfrit pulver, der praktisk talt er uopløseligt i vand og i heptan, der er sparsomt opløselig i ethanol og frit opløseligt i chloroform. Dens partitionskoefficient mellem octanol og vand ved pH 7,4 er 1,6 x 10 ³ .

Den anden aktive komponent i symbicort er formoterol fumarat dihydrat En selektiv beta2-agonist udpeget kemisk som (r*r*)-(±) -n- [2-hydroxy-5- [1-hydroxy-2-[2- (4-methoxyphenyl) -1methylethylethylethyl] amino] ethyl] phenyl] formamide (E) -2-butendioat (2: 1) Dihydrat. Den empiriske formoterol er c ₄₂ H ₅₆ N ₄ O ₁₄ og its molecular weight is 840.9. Its structural formula is:

Formoterol -fumarat -dihydrat er et pulver, der er lidt opløseligt i vand. Dens octanol-vandpartitionskoefficient ved pH 7,4 er 2,6. PKA for formoterol -fumarat -dihydrat ved 25 ° C er 7,9 for den phenoliske gruppe og 9,2 for aminogruppen.

Anvendelser til Symbicort

Behandling af astma

Symbicort er indikeret til behandling af astma hos patienter 6 år og ældre.

Symbicort skal bruges til patienter, der ikke kontrolleres tilstrækkeligt på en langvarig astmakontrol medicin, såsom en inhaleret kortikosteroid (ICS), eller hvis sygdom garanterer initiering af behandling med både en inhaleret kortikosteroid og lang fungerende beta2-adrenerg agonist (laba).

Vigtige brugsbegrænsninger

• Symbicort er ikke indikeret til lindring af akut bronchospasme.

Vedligeholdelsesbehandling af kronisk obstruktiv lungesygdom

Symbicort 160/4.5 er indikeret til vedligeholdelsesbehandling af luftstrømsobstruktion hos patienter med kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) inklusive kronisk bronkitis og/eller emfysem. Symbicort 160/4.5 er også indikeret for at reducere forværringer af KOL. Symbicort 160/4.5 er den eneste styrke, der er angivet til behandling af KOL.

Vigtige brugsbegrænsninger

• Symbicort er ikke indikeret til lindring af akut bronchospasme.

Dosering til Symbicort

Administrationsoplysninger

Symbicort skal administreres som 2 inhalationer to gange dagligt (morgen og aften ca. 12 timers mellemrum) hver dag af den oralt inhalerede rute. Efter inhalation skulle patienten skylle munden med vand uden at sluge.

Prime Symbicort før brug for første gang ved at frigive to testspray i luften væk fra ansigtet og ryste godt i 5 sekunder før hver spray. I tilfælde, hvor inhalatoren ikke er blevet brugt i mere end 7 dage, eller når det er blevet droppet primært inhalatoren igen ved at ryste godt før hver spray og frigive to testspray i luften væk fra ansigtet.

Hyppigere administration eller et højere antal inhalationer (mere end 2 inhalationer to gange dagligt) af den foreskrevne styrke af Symbicort anbefales ikke, da nogle patienter er mere tilbøjelige til at opleve bivirkninger med højere doser af formoterol. Patienter, der bruger Symbicort, bør ikke bruge yderligere laba af nogen grund [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ].

Astma

Hvis astmasymptomer opstår i perioden mellem doser, skal der tages en inhaleret kortvirkende beta2-agonist for øjeblikkelig lindring.

Voksne og unge patienter 12 år og ældre

For patienter 12 år og ældre er doseringen 2 inhalationer af Symbicort 80/4,5 eller Symbicort 160/4,5 to gange dagligt.

De anbefalede startdoseringer for Symbicort for patienter, der er 12 år og ældre, er baseret på patienters astma -sværhedsgrad eller niveau for kontrol af astmasymptomer og risiko for forværring af de nuværende inhalerede kortikosteroider.

Den maksimale anbefalede dosering hos voksne og unge patienter 12 år og ældre er Symbicort 160/4,5 To inhalationer to gange dagligt.

Forbedring i astmakontrol efter inhaleret administration af Symbicort kan forekomme inden for 15 minutter efter startbehandling, selvom maksimal fordel muligvis ikke opnås i 2 uger eller længere efter begyndelsen af ​​behandlingen. Individuelle patienter vil opleve en variabel tid til at begynde og grad af symptomlindring.

For patienter, der ikke reagerer tilstrækkeligt på startdosis efter 1-2 ugers terapi med Symbicort 80/4,5 udskiftning med Symbicort 160/4,5 kan give yderligere astmakontrol.

Hvis en tidligere effektiv doseringsregime af Symbicort ikke giver tilstrækkelig kontrol af astma, skal det terapeutiske regime re-evalueres, og yderligere terapeutiske muligheder (f.eks. Udskiftning af den lavere styrke af Symbicort med den højere styrke tilsætter yderligere inhaleret corticosteroid eller initierende orale corticosteroids).

Pædiatriske patienter i alderen 6 til mindre end 12 år

For patienter 6 til mindre end 12 år er doseringen 2 inhalationer af Symbicort 80/4,5 to gange dagligt.

Kronisk obstruktiv lungesygdom

For patienter med KOL er den anbefalede dosis Symbicort 160/4,5 To inhalationer to gange dagligt.

Hvis der opstår åndenød i perioden mellem doser, skal der tages en inhaleret kortvirkende beta2-agonist for øjeblikkelig lettelse.

Hvor leveret

Dosering Forms And Strengths

Symbicort fås som en målet dosisinhalator indeholdende en kombination af budesonid (80 eller 160 mcg) og formoterol (NULL,5 mcg) som en inhalations aerosol i følgende to styrker: 80/4,5 og 160/4,5. Hver doseringsstyrke indeholder 60 eller 120 aktivering pr./Canister. Hver styrke af Symbicort leveres med en rød plastaktuator med en grå støvkappe.

Opbevaring og håndtering

Symbicort fås i to styrker og leveres i følgende pakkestørrelser:

Dosering Forms And Strengths

Hver styrke leveres som en undertrykket aluminiumsbeholder med en fastgjort tællingsindretning En rød plastikaktuatorlegeme med et hvidt mundstykke og fastgjort grå støvkappe. Hver 120 inhalationsbeholder har en nettovægt på 10,2 gram, og hver 60 inhalationsbeholder har en nettovægt på 6,9 gram (Symbicort 80/4,5) eller 6 gram (Symbicort 160/4,5). Hver dåse pakkes i en folieoverpakningspose med tørremiddelpose og placeres i en karton. Hver karton indeholder en beholder og en plastoplysning.

Symbicort -beholderen skal kun bruges sammen med Symbicort -aktuatoren, og Symbicort -aktuatoren skal ikke bruges med noget andet inhalationsmedicinprodukt.

Den korrekte mængde medicin i hver inhalation kan ikke sikres, efter at det mærkede antal inhalationer fra dåse er blevet brugt, selvom inhalatoren muligvis ikke føles helt tom og kan fortsætte med at fungere. Inhalatoren skal kasseres, når det mærkede antal inhalationer er blevet anvendt eller inden for 3 måneder efter fjernelse fra folieposen. Dypper aldrig dåse i vand for at bestemme det resterende beløb i beholderen (float -test).

Opbevares ved kontrolleret stuetemperatur 20 ° C til 25 ° C (68 ° F til 77 ° F) [se USP]. Opbevar inhalatoren med mundstykket ned.

For de bedste resultater skal beholderen være ved stuetemperatur før brug. Ryst godt i 5 sekunder, før du bruger.

Opbevares uden for børns rækkevidde. Undgå at sprøjte i øjnene.

Indhold under pres.

Punkterer eller forbrænder ikke. Opbevar ikke i nærheden af ​​varmen eller åben flamme. Eksponering for temperaturer over 120 ° F kan forårsage sprængning. Kast aldrig containeren i ild eller forbrændingsanlæg.

Fremstillet til: AstraZeneca Pharmaceuticals LP Wilmington de 19850 af: AstraZeneca Dunkerque Production Dunkerque France. Revideret: december 2017

Bivirkninger for Symbicort

Laba -brug kan resultere i følgende:

• Alvorlige astma-relaterede begivenheder-Intubations i hospitaliseringer [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ].
• Kardiovaskulære og centralnervesystemvirkninger [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ].

Systemisk og inhaleret kortikosteroidbrug kan resultere i følgende:

• Candida albicans infektion [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ]
• Lungebetændelse eller infektioner i lavere luftvej hos patienter med KOL [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ]
• Immunsuppression [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ]
• Hypercorticisme og binyreundertrykkelse [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ]
• Vækstvirkninger hos pædiatriske patienter [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ]
• Glaukom og grå stær [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ]

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og muligvis ikke afspejler de satser, der er observeret i praksis.

Kliniske forsøg oplever i astma

Voksne og unge patienter 12 år og ældre

De samlede sikkerhedsdata hos voksne og unge er baseret på 10 aktive og placebokontrollerede kliniske forsøg, hvor 3393 patienter i alderen 12 år og ældre (2052 hunner og 1341 mænd) med astma af varierende sværhedsgrad blev behandlet med Symbicort 80/4,5 eller 160/4,5 taget 2 inhalationer en gang eller to gange dagligt i 12 til 52 uger. I disse forsøg havde patienterne på Symbicort en gennemsnitlig alder på 38 år og var overvejende kaukasiske (82%).

Forekomsten af ​​almindelige bivirkninger i tabel 2 nedenfor er baseret på samlede data fra tre 12-ugers dobbeltblind placebokontrollerede kliniske undersøgelser, hvor 401 voksne og unge patienter (148 mænd og 253 hunner) alder 12 år og ældre blev behandlet med 2 inhalationer af Symbicort 80/4,5 eller Symbicort 160/4,5 to gange dagligt. Symbicort -gruppen var sammensat af for det meste kaukasiske (84%) patienter med en gennemsnitlig alder på 38 år og en gennemsnitlig procentdel forudsagde FEV ₁ Ved baseline på henholdsvis 76 og 68 for henholdsvis 80/4,5 mcg og 160/4,5 mcg -behandlingsgrupper. Kontrolarme til sammenligning omfattede 2 inhalationer af budesonid HFA -målet dosisinhalator (MDI) 80 eller 160 mcg formoterol tørt pulverinhalator (DPI) 4,5 mcg eller placebo (MDI og DPI) to gange dagligt. Tabel 2 inkluderer alle bivirkninger, der opstod ved en forekomst på> 3% i en en symbicort-gruppe og mere almindeligt end i placebogruppen med dosering af to gange dagligt. Ved overvejelse af disse data bør den øgede gennemsnitlige varighed af patienteksponering for symbicort -patienter tages i betragtning, da forekomsten ikke justeres for en ubalance i behandlingsvarigheden.

Hvilke doser kommer adderall ind

Tabel 2: Bivirkninger, der forekommer ved en forekomst på ≥ 3% og mere almindeligt end placebo i Symbicort-grupperne: samlede data fra tre 12-ugers dobbeltblind placebokontrollerede kliniske astmaforsøg hos patienter 12 år og ældre

Langvarig sikkerhed -Asthma Kliniske forsøg hos patienter 12 år og ældre

Langvarige sikkerhedsundersøgelser hos teenagers og voksne patienter 12 år og ældre behandlet i op til 1 år i doser op til 1280/36 mcg/dag (640/18 mcg to gange dagligt) afslørede hverken klinisk vigtige ændringer i forekomsten eller nye typer bivirkninger, der kom frem efter længere behandlingsperioder. Tilsvarende blev der ikke observeret nogen signifikante eller uventede mønstre af abnormaliteter i op til 1 år i sikkerhedsforanstaltninger, herunder kemi-hæmatologi EKG Holter Monitor og HPA-akse-vurderinger.

Pædiatriske patienter 6 til mindre end 12 år

Sikkerhedsdataene for pædiatriske patienter i alderen 6 til mindre end 12 år er baseret på 1 forsøg med 12 ugers behandlingsvarighed. Patienter (79 kvinder og 105 mandlige), der modtog inhaleret kortikosteroid ved forsøgspost, blev randomiseret til Symbicort 80/4,5 (n = 92) eller budesonid PMDI 80 mcg (n = 92) 2 inhalationer to gange dagligt. Den samlede sikkerhedsprofil for disse patienter svarede til den, der blev observeret hos patienter 12 år og ældre, der modtog Symbicort 80/4,5 to gange dagligt i undersøgelser af lignende design. Almindelige bivirkninger, der opstod hos patienter behandlet med Symbicort 80/4,5 med en frekvens på ≥3% og hyppigere end patienter, der kun blev behandlet med budesonid PMDI 80 mcg, inkluderede øvre luftvejsinfektion pharyngitis hovedpine og rhinitis.

Kliniske forsøgserfaring i kronisk obstruktiv lungesygdom

De nedenfor beskrevne sikkerhedsdata afspejler eksponering for Symbicort 160/4,5 hos 1783 patienter. Symbicort 160/4.5 blev undersøgt i to placebokontrollerede lungefunktionsundersøgelser (6 og 12 måneder i varighed) og to aktivkontrollerede forværringsundersøgelser (6 og 12 måneder i varighed) hos patienter med KOL.

Forekomsten af ​​almindelige bivirkninger i tabel 3 nedenfor er baseret på samlede data fra to dobbeltblinde placebokontrollerede lungefunktionskliniske studier (6 og 12 måneder i varighed), hvor 771 voksne KOLS-patienter (496 mænd og 275 hunner) 40 år og ældre blev behandlet med Symbicort 160/4.5 To inhalationer to gange dagligt. Af disse patienter blev 651 behandlet i 6 måneder, og 366 blev behandlet i 12 måneder. Symbicort -gruppen var sammensat af for det meste kaukasiske (93%) patienter med en gennemsnitlig alder på 63 år og en gennemsnitlig procentdel forudsagde FEV ₁ ved baseline på 33%. Kontrolarme til sammenligning inkluderede 2 inhalationer af budesonid HFA (MDI) 160 mcg formoterol (DPI) 4,5 mcg eller placebo (MDI og DPI) to gange dagligt. Tabel 3 inkluderer alle bivirkninger, der forekom ved en forekomst på ≥3% i Symbicort -gruppen og mere almindeligt end i placebogruppen. Ved overvejelse af disse data bør den øgede gennemsnitlige varighed af patienteksponering for Symbicort tages i betragtning, da forekomster ikke justeres for en ubalance i behandlingsvarigheden.

Tabel 3: Bivirkninger, der forekommer ved en forekomst på ≥ 3% og mere almindeligt end placebo i Symbicort-gruppen: samlede data fra to dobbeltblinde placebokontrollerede kliniske KOLS-forsøg

Andre lungeinfektioner end lungebetændelse (for det meste bronkitis) forekom i en større procentdel af individer behandlet med Symbicort 160/4,5 sammenlignet med placebo (henholdsvis 7,9% mod 5,1%). Der var ingen klinisk vigtige eller uventede mønstre af abnormiteter, der blev observeret i op til 1 år i kemi Hematology EKG EKG (Holter) overvågning af HPA-aksen knoglemineraltæthed og oftalmologiske vurderinger.

Sikkerhedsresultaterne fra de to dobbeltblinde aktivkontrollerede forværringsundersøgelser (6 og 12 måneder i varighed), hvor 1012 voksne KOLS-patienter (616 mænd og 396 hunner) 40 år og ældre blev behandlet med Symbicort 160/4,5 To indånding to gange dagligt var i overensstemmelse med lungefunktionsundersøgelsesundersøgelserne.

Oplevelse af postmarketing

Følgende bivirkninger er blevet identificeret under anvendelse af Symbicort efter godkendelse af Symbicort. Fordi disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler. Nogle af disse bivirkninger kan også være observeret i kliniske studier med Symbicort.

Hjerteforstyrrelser: Angina pectoris tachycardia atrial og ventrikulær takyarytmier atrieflimmer ekstrasystol

Endokrine lidelser: Hypercorticism væksthastighedsreduktion hos pædiatriske patienter

Øjenlidelser: grå stær glaukom øget intraokulært tryk

Gastrointestinale lidelser: Oropharyngeal candidiasis kvalme

Immunsystemforstyrrelser: Umiddelbare og forsinkede overfølsomhedsreaktioner såsom anafylaktisk reaktion angioødema bronchospasme urticaria exanthema dermatitis pruritus

Metaboliske og ernæringsforstyrrelser: Hyperglykæmi hypokalæmi

Muskuloskeletalt bindevæv og knoglerforstyrrelser: Muskelkramper

Nervesystemforstyrrelser: rysten svimmelhed

Psykiatriske lidelser: adfærd forstyrrelser søvnforstyrrelser nervøsitet agitation depression rastløshed

Respiratorisk thorax- og mediastinal lidelser: dysfonia hoste hals irritation

Hud og subkutane vævsforstyrrelser: Hud blå mærker

Vaskulære lidelser: Hypotension hypertension

Lægemiddelinteraktioner for Symbicort

I kliniske undersøgelser har samtidig administration af Symbicort og andre lægemidler, såsom kortvirkende beta2agonister intranasale kortikosteroider og antihistaminer/dekongestanter, ikke resulteret i en øget frekvens af bivirkninger. Der er ikke udført nogen formelle lægemiddelinteraktionsundersøgelser med Symbicort.

Inhibitorer af cytochrome P4503A4

Hovedvejen for metabolisme af kortikosteroider inklusive budesonid En komponent af Symbicort er via cytochrome P450 (CYP) isoenzym 3A4 (CYP3A4). Efter oral administration af ketoconazol steg en stærk inhibitor af CYP3A4 den gennemsnitlige plasmakoncentration af oralt indgivet budesonid. Samtidig administration af CYP3A4 kan hæmme metabolismen af ​​og øge den systemiske eksponering for budesonid. Der skal udvises forsigtighed, når man overvejer samtidig administration af Symbicort med langvarig ketoconazol og andre kendte stærke CYP3A4-hæmmere (f.eks. Ritonavir atazanavir Clarithromycin indinavir itraconazol Nefazodone Nelfineavir Saquinavir Telithromycin) [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ].

Monoaminoxidaseinhibitorer og tricykliske antidepressiva

Symbicort should be administered with caution to patients being treated with monoamine oxidase inhibitors or tricyclic antidepressants or within 2 weeks of discontinuation of such agents because the action of formoterol a component of Symbicort on the vascular system may be potentiated by these agents. In clinical trials with Symbicort a limited number of KOLS og asthma patients received tricyclic antidepressants og therefore no clinically meaningful conclusions on adverse events can be made.

Beta-adrenerg receptorblokeringsmidler

Betablokkere (inklusive øjendråber) blokerer muligvis ikke kun lungeffekten af ​​beta-agonister, såsom formoterol, en komponent i Symbicort, men kan producere alvorlig bronchospasme hos patienter med astma. Derfor bør patienter med astma normalt ikke behandles med betablokkere. Under visse omstændigheder kan der dog ikke være nogen acceptable alternativer til brugen af ​​beta-adrenerge blokerende midler hos patienter med astma. I denne indstilling kunne kardioselektive betablokkere overvejes, selvom de skulle administreres med forsigtighed.

Diuretika

EKG-ændringer og/eller hypokalæmi, der kan være resultatet af administration af ikke-kalium-sparende diuretika (såsom loop eller thiaziddiuretika), kan forværres akut af beta-agonister, især når den anbefalede dosis af beta-agonist overskrides. Selvom den kliniske betydning af disse effekter ikke er kendt forsigtighed til rådighed i samtidig administration af Symbicort med ikke-potassium-sparende diuretika.

Advarsler om Symbicort

Inkluderet som en del af FORHOLDSREGLER afsnit.

Forholdsregler for Symbicort

Alvorlige astma-relaterede begivenheder-Intubationer og død

Use of LABA as monotherapy (without ICS) for asthma is associated with an increased risk of asthma-related death [see Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial (SMART)]. Available data from controlled clinical trials also suggest that use of LABA as monotherapy increases the risk of asthma-related hospitalization in pediatric and adolescent patients. These findings are considered a class effect of LABA. When LABA are used in fixed-dose combination with ICS data from large clinical trials do not show a significant increase in the risk of serious asthma-related events (hospitalizations intubations death) compared to ICS alone (see Serious Asthma-Related Events with ICS/LABA).

Alvorlige astma-relaterede begivenheder med ICS/LABA

Fire store 26-ugers randomiserede blindede aktivkontrollerede kliniske sikkerhedsforsøg blev udført for at evaluere risikoen for alvorlige astma-relaterede begivenheder, når LABA blev anvendt i fast dosis kombination med ICS sammenlignet med ICS alene hos patienter med astma. Tre forsøg omfattede voksne og unge patienter i alderen ≥12 år: et forsøg sammenlignede budesonid/formoterol (symbicort) med budesonid [se Kliniske studier ]; Et forsøg sammenlignede fluticasonpropionat/salmeterolinhalationspulver med fluticasonpropionatinhalationspulver; og et forsøg sammenlignede mometason furoate/formoterol med mometasone furoate. Den fjerde undersøgelse omfattede pædiatriske patienter 4 til 11 år og sammenlignede fluticasonpropionat/salmeterolinhalationspulver med fluticasonpropionatinhalationspulver. Det primære sikkerhedsdepunkt for alle fire forsøg var alvorlige astma-relaterede begivenheder (hospitaliseringsintubationer og død). Et blindet dommerudvalg bestemte, om begivenheder var astma-relaterede.

De tre voksne og unge forsøg var designet til at udelukke en risikomargin på 2,0, og den pædiatriske forsøg var designet til at udelukke en risiko på 2,7. Hver enkelt forsøg opfyldte sit forudspecificerede mål og demonstrerede ikke-mindreværd af ICS/LABA til ICS alene. En metaanalyse af de tre voksne og unge forsøg viste ikke en signifikant stigning i risikoen for en alvorlig astma-relateret begivenhed med ICS/LABA-faste-dosis kombination sammenlignet med ICS alene (tabel 1). Disse forsøg var ikke designet til at udelukke al risiko for alvorlige astma-relaterede begivenheder med ICS/LABA sammenlignet med ICS.

Tabel 1: Meta-analyse af alvorlige astma-relaterede begivenheder hos patienter med astma i alderen 12 år og ældre

Den pædiatriske sikkerhedsforsøg omfattede 6208 pædiatriske patienter 4 til 11 år, der modtog ICS /LABA (fluticasonpropionat /salmeterolinhalationspulver) eller ICS (fluticasonpropionatinhalationspulver). I dette forsøg 27/3107 (NULL,9%) patienter randomiseret til ICS/LABA og 21/3101 (NULL,7%) patienter, der blev randomiseret til ICS, oplevede en seriøs astma-relateret begivenhed. Der var ingen astma-relaterede dødsfald eller intubationer. ICS/LABA viste ikke en signifikant øget risiko for en alvorlig astma-relateret begivenhed sammenlignet med ICS baseret på den forudspecificerede risikomargin (NULL,7) med et estimeret fareforhold på tid til første begivenhed på 1,29 (95% CI: 0,73 2,27).

Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial (SMART)

A 28-week placebo-controlled U.S. trial that compared the safety of salmeterol with placebo each added to usual asthma therapy showed an increase in asthma-related deaths in patients receiving salmeterol (13/13176 in patients treated with salmeterol vs. 3/13179 in patients treated with placebo; relative risk: 4.37 [95% CI 1.25 15.34]). Use of background ICS was not required in SMART. The increased risk of asthma-related death is considered a class effect of LABA monotherapy.

Formoterol Monotherapy Studies

Kliniske undersøgelser med formoterol anvendt som monoterapi antydede en højere forekomst af alvorlig forværring af astma hos patienter, der modtog formoterol end hos dem, der modtog placebo. Størrelserne af disse undersøgelser var ikke tilstrækkelige til nøjagtigt at kvantificere forskellen i alvorlige astmaforværringer mellem behandlingsgrupper.

Forringelse af sygdomme og akutte episoder

Symbicort should not be initiated in patients during rapidly deteriorating or potentially life-threatening episodes of asthma or KOLS. Symbicort has not been studied in patients with acutely deteriorating asthma or KOLS. The initiation of Symbicort in this setting is not appropriate.

Stigende anvendelse af inhaleret kortvirkende beta2-agonister er en markør for forværret astma. I denne situation kræver patienten øjeblikkelig reevaluering med revurdering af behandlingsregimet, der overvejer det mulige behov for at udskifte den aktuelle styrke af Symbicort med en højere styrke til at tilføje yderligere inhaleret kortikosteroid eller initierende systemiske kortikosteroider. Patienter bør ikke bruge mere end 2 inhalationer to gange dagligt (morgen og aften) af Symbicort.

Symbicort should not be used for the relief of acute symptoms i.e. as rescue therapy for the treatment of acute episodes of bronchospasm. An inhaled short-acting beta2-agonist not Symbicort should be used to relieve acute symptoms such as shortness of breath.

Når man begynder behandling med Symbicort-patienter, der har taget oral eller inhaleret kortvirkende beta2-agonister regelmæssigt (f.eks. 4 gange om dagen), skal instrueres om at afbryde den regelmæssige anvendelse af disse lægemidler.

Overdreven brug af Symbicort og brug sammen med andre langtidsvirkende beta2-agonister

Som med andre inhalerede lægemidler, der indeholder beta2-adrenergiske midler, skal symbicort ikke bruges oftere end anbefalet i højere doser end anbefalet eller i forbindelse med andre medicin, der indeholder LABA som en overdosis, kan resultere. Klinisk signifikante hjerte -kar -effekter og dødsfald er rapporteret i forbindelse med overdreven anvendelse af inhalerede sympatomimetiske lægemidler. Patienter, der bruger Symbicort, bør ikke bruge en yderligere LABA (f.eks. Salmeterolformoterol-fumarat arformoterol-tartrat) af en eller anden grund, herunder forebyggelse af træningsinduceret bronchospasme (EIB) eller behandling af astma eller KOL.

Lokale effekter

I kliniske studier udviklingen af ​​lokaliserede infektioner i munden og svelget med Candida albicans er forekommet hos patienter behandlet med Symbicort. Når en sådan infektion udvikler sig, skal den behandles med passende lokal eller systemisk (dvs. oral antifungal) terapi, mens behandling med Symbicort fortsætter, men til tider kan terapi med Symbicort muligvis afbrydes. Rådgiv patienten om at skylle sin mund med vand uden at sluge efter inhalation for at hjælpe med at reducere risikoen for oropharyngeal candidiasis.

Lungebetændelse og andre infektioner med nedre luftvej

Læger skal forblive årvågen for den mulige udvikling af lungebetændelse hos patienter med KOLS som de kliniske træk ved lungebetændelse og forværringer ofte overlapper hinanden. Nedre luftvejsinfektioner inklusive lungebetændelse er rapporteret efter den inhalerede indgivelse af kortikosteroider.

tramadol 50 mg høj dosis for mennesker

I en 6-måneders lungefunktionsundersøgelse af 1704 patienter med KOLS var der en højere forekomst af andre lungeinfektioner end lungebetændelse (f.eks. Bronchitis viral nedre luftvejsinfektioner osv.) Hos patienter, der fik Symbicort 160/4,5 (NULL,6%) end i dem, der modtager symbicort 80/4,5 (NULL,2%) Formoterol 4,5 MCG (NULL,6%) eller placering (NULL,3%). Lungebetændelse forekom ikke med større forekomst i Symbicort 160/4,5 -gruppen (NULL,1 %) sammenlignet med placebo (NULL,3 %). I en 12-måneders lungefunktionsundersøgelse af 1964-patienter med KOLS var der også en højere forekomst af andre lungeinfektioner end lungebetændelse hos patienter, der fik Symbicort 160/4,5 (NULL,1%) end hos dem, der fik Symbicort 80/4,5 (NULL,9%) formoterol 4,5 mcg (NULL,1%) eller placebo (NULL,2%). I lighed med 6-måneders undersøgelse forekom lungebetændelse ikke med større forekomst i Symbicort 160/4,5-gruppen (NULL,0%) sammenlignet med placebo (NULL,0%).

Immunsuppression

Patienter, der er på medikamenter, der undertrykker immunsystemet, er mere modtagelige for infektion end raske individer. Køden og mæslinger kan for eksempel have et mere alvorligt eller endda dødeligt kursus hos modtagelige børn eller voksne ved hjælp af kortikosteroider. Hos sådanne børn eller voksne, der ikke har haft disse sygdomme eller blevet korrekt immuniseret særlig pleje, bør man udgøre for at undgå eksponering. Hvordan dosisruten og varigheden af ​​kortikosteroidadministration påvirker risikoen for at udvikle en formidlet infektion er ikke kendt. Bidraget fra den underliggende sygdom og/eller tidligere kortikosteroidbehandling til risikoen er heller ikke kendt. Hvis eksponeret terapi med Varicella Zoster Immun Globulin (VZIG) eller samlet intravenøs immunoglobulin (IVIG), som relevant, kan være indikeret. Hvis udsat for mæslinger profylakse med samlet intramuskulær immunoglobulin (Ig) kan være indikeret (se de respektive pakningsindsatser for komplette VZIG- og IG -ordineringsoplysninger). Hvis vandkopper udvikler behandling med antivirale midler kan overvejes. Immunresponsiviteten over for Varicella -vaccine blev evalueret hos pædiatriske patienter med astma i alderen 12 måneder til 8 år med budesonidinhalationssuspension.

En open-label-ikke-randomiseret klinisk undersøgelse undersøgte immunresponsiviteten over for varicellavaccine hos 243 astmapatienter 12 måneder til 8 år, som blev behandlet med budesonidinhalationssuspension 0,25 mg til 1 mg dagligt (n = 151) eller ikke-corticosteroid astagon-terapi (n = 92) (dvs. beta2-Agen-Ageners leukotriene-antagon-antagones). Procentdelen af ​​patienter, der udviklede et serobeskyttende antistofstiter på> 5,0 (GPELISA -værdi) som respons på vaccinationen, var ens hos patienter, der blev behandlet med budesonidinhalationssuspension (85%) sammenlignet med patienter behandlet med ikke -kortikosteroid astmasapi (90%). Ingen patient behandlet med budesonidinhalationssuspension udviklede vandkopper som et resultat af vaccination.

Inhalerede kortikosteroider skal anvendes med forsigtighed, hvis de overhovedet er hos patienter med aktive eller rolige tuberkuloseinfektioner i luftvejene; Ubehandlet systemisk svampebakteriel viral eller parasitære infektioner; eller okulær herpes simplex.

Overførsel af patienter fra systemisk kortikosteroidbehandling

Der er behov for særlig omhu for patienter, der er blevet overført fra systemisk aktive kortikosteroider til inhalerede kortikosteroider, fordi dødsfald på grund af binyreinsufficiens har forekommet hos patienter med astma under og efter overførsel fra systemiske kortikosteroider til mindre systemisk tilgængelige inhalerede kortikosteroider. Efter tilbagetrækning fra systemiske kortikosteroider kræves der et antal måneder til genvinding af hypothalamisk-hypofyse-binenal (HPA) -funktion.

Patienter, der tidligere er blevet opretholdt på 20 mg eller mere pr. Dag med prednison (eller dets ækvivalente) kan være mest modtagelige, især når deres systemiske kortikosteroider er næsten fuldstændig trukket tilbage. I denne periode med HPA -undertrykkelse kan patienter udvise tegn og symptomer på binyreinsufficiens, når de udsættes for traumeoperation eller infektion (især gastroenteritis) eller andre tilstande forbundet med alvorligt elektrolyttab. Selvom Symbicort kan give kontrol over astmasymptomer under disse episoder i anbefalede doser, leverer den mindre end normale fysiologiske mængder glukokortikoid systemisk og giver ikke den mineralocorticoid -aktivitet, der er nødvendig for at klare disse nødsituationer.

I perioder med stress bør et alvorligt astmaangreb eller en alvorlig KOLS -forværringspatienter, der er trukket tilbage fra systemiske kortikosteroider, instrueres om at genoptage orale kortikosteroider (i store doser) med det samme og kontakte deres læger for yderligere undervisning. Disse patienter bør også instrueres i at bære et advarselskort, der indikerer, at de muligvis har brug for supplerende systemiske kortikosteroider i perioder med stress, et alvorligt astmaanfald eller en alvorlig KOLS -forværring.

Patienter, der kræver orale kortikosteroider, bør langsomt fravænes fra systemisk kortikosteroidbrug efter overførsel til Symbicort. Prednisonreduktion kan opnås ved at reducere den daglige prednisondosis med 2,5 mg på ugentlig basis under terapi med Symbicort. Lungefunktion (gennemsnitlig tvungen ekspiratorisk volumen på 1 sekund [FEV ₁ ] eller Morning Peak Exciratory Flow [PEF]) beta-agonist-brug og astma- eller KOLS-symptomer skal overvåges omhyggeligt under tilbagetrækning af orale kortikosteroider. Derudover skal patienter observeres for tegn og symptomer på binyreinsufficiens, såsom træthedslassitude svaghed kvalme og opkast og hypotension.

Overførsel af patienter fra systemisk kortikosteroidbehandling til inhalerede kortikosteroider eller symbicort kan afmaske tilstande, der tidligere var undertrykt af de systemiske kortikosteroidbehandling (f.eks. Rhinitis conjunctivitis eczema arthritis eosinofile tilstande). Nogle patienter kan opleve symptomer på systemisk aktiv kortikosteroid tilbagetrækning (f.eks. Fældet og/eller muskelsmerter lassitude depression) på trods af vedligeholdelse eller endda forbedring af luftvejsfunktionen.

Hypercorticisme og binyreundertrykkelse

Budesonide a component of Symbicort will often help control asthma og KOLS symptoms with less suppression of HPA function than therapeutically equivalent oral doses of prednisone. Since budesonide is absorbed into the circulation og can be systemically active at higher doses the beneficial effects of Symbicort in minimizing HPA dysfunction may be expected only when recommended dosages are not exceeded og individual patients are titrated to the lowest effective dose.

På grund af muligheden for systemisk absorption af inhalerede kortikosteroider skal patienter, der er behandlet med Symbicort, observeres omhyggeligt for ethvert bevis for systemiske kortikosteroideffekter. Der skal udvises særlig omhu ved at observere patienter postoperativt eller i perioder med stress for bevis for utilstrækkelig binyrespons.

Det er muligt, at systemiske kortikosteroideffekter, såsom hypercorticisme og binyreundertrykkelse (inklusive binyrekrise), kan forekomme hos et lille antal patienter, især når budesonid administreres i højere end anbefalede doser over længere tid. Hvis sådanne effekter forekommer, skal doseringen af ​​Symbicort reduceres langsomt i overensstemmelse med accepterede procedurer til reduktion af systemiske kortikosteroider og til håndtering af astmasymptomer.

Lægemiddelinteraktioner With Strong Cytochrome P450 3A4 Inhibitors

Der skal udvises forsigtighed, når man overvejer samtidig administration af symbicort med ketoconazol og andre kendte stærke CYP3A4 -hæmmere (f.eks Lægemiddelinteraktioner og Klinisk farmakologi ].

Paradoksal bronkospasme og øvre luftvejssymptomer

Som med andre inhalerede medicin kan symbicort producere paradoksal bronchospasme, som kan være livstruende. Hvis paradoksal bronchospasme forekommer efter dosering med Symbicort, skal den straks behandles med en inhaleret kortvirkende bronchodilator-symbicort, og det skal indstilles øjeblikkeligt, og alternativ terapi bør indføres.

Umiddelbare overfølsomhedsreaktioner

Umiddelbare overfølsomhedsreaktioner kan forekomme efter administration af Symbicort som demonstreret af tilfælde af urticaria angioødemaudslæt og bronchospasme.

Kardiovaskulære og centralnervesystemeffekter

Overdreven beta-adrenerg stimulering har været forbundet med anfald Angina hypertension eller hypotension takykardi med satser op til 200 slag/min arytmier nervøsitet hovedpine rystelse af palpitation kvalme svimmelhed træthedsmisbrug og søvnløshed [se Overdosering ]. Therefore Symbicort like all products containing sympathomimetic amines should be used with caution in patients with cardiovascular disorders especially coronary insufficiency cardiac arrhythmias og hypertension.

Formoterol a component of Symbicort can produce a clinically significant cardiovascular effect in some patients as measured by pulse rate blood pressure og/or symptoms. Although such effects are uncommon after administration of formoterol at recommended doses if they occur the drug may need to be discontinued. In addition beta-agonists have been reported to produce ECG changes such as flattening of the T wave prolongation of the QTc interval og ST segment depression. The clinical significance of these findings is unknown. Fatalities have been reported in association with excessive use of inhaled sympathomimetic drugs.

Reduktion i knoglemineraltæthed

Fald i knoglemineraltæthed (BMD) er blevet observeret med langvarig administration af produkter, der indeholder inhalerede kortikosteroider. Den kliniske betydning af små ændringer i BMD med hensyn til langsigtede konsekvenser, såsom brud er ukendt. Patienter med store risikofaktorer for nedsat knoglemineralindhold, såsom langvarig immobiliseringsfamiliehistorie med osteoporose Postmenopausal status Tobaksbrug Avanceret alder Dårlig ernæring eller kronisk anvendelse af medikamenter, der kan reducere knoglemassen (f.eks. Antikonvulsiva oral corticosteroider) skal overvåges og behandles med etablerede standarder for pleje. Da patienter med KOL ofte har flere risikofaktorer til reduceret BMD -vurdering af BMD, anbefales det, inden de initierer Symbicort og med jævne mellemrum. Hvis der ses betydelige reduktioner i BMD, og ​​Symbicort stadig betragtes som medicinsk vigtig for denne patients KOLS -terapi, der anvendes af medicin til behandling eller forhindring af osteoporose, bør overvejes stærkt.

Effekter af behandling med Symbicort 160/4,5 Symbicort 80/4,5 Formoterol 4,5 mcg eller placebo på BMD blev evalueret i en undergruppe af 326 patienter (hunner og mænd 41 til 88 år) med KOL i 12-måneders lungefunktionsundersøgelse. BMD-evalueringer af hofte- og lændehvirvelsøjleområderne blev udført ved baseline og 52 uger under anvendelse af dobbelt energi røntgenabsorptiometri (DEXA) scanninger. Gennemsnitlige ændringer i BMD fra baseline til afslutning af behandlingen var små (gennemsnitlige ændringer varierede fra -0,01 -0,01 g/cm²). ANCOVA-resultater for total rygsøjle og total HIP BMD baseret på afslutningen af ​​behandlingstidspunktet viste, at alle geometriske LS-gennemsnitlige forhold for sammenligningerne af parvis behandlingsgruppe var tæt på 1, hvilket indikerede, at det samlede BMD for samlede hofte- og totale rygregioner for 12-måneders tidspunkt var stabile over hele behandlingsperioden.

Effekt på vækst

Oralt inhalerede kortikosteroider kan forårsage en reduktion i væksthastighed, når de administreres til pædiatriske patienter. Overvåg væksten af ​​pædiatriske patienter, der får Symbicort rutinemæssigt (f.eks. Via stadiometri). For at minimere de systemiske virkninger af oralt inhalerede kortikosteroider inklusive Symbicort titrat hver patients dosis til den laveste dosering, der effektivt kontrollerer hans/hendes symptomer [se Dosering og administration og Brug i specifikke populationer ].

Glaukom og grå stær

Glaukom øget intraokulært tryk, og grå stær er rapporteret hos patienter med astma og KOLS efter den langtidsadministration af inhalerede kortikosteroider inklusive budesonid en komponent i Symbicort. Derfor er tæt overvågning berettiget hos patienter med en ændring i synet eller med historie med øget intraokulært trykglaukom og/eller grå stær.

Effekter af behandling med Symbicort 160/4,5 Symbicort 80/4,5 formoterol 4,5 mcg eller placebo på udvikling af grå stær eller glaukom blev evalueret i en undergruppe af 461 patienter med KOL i den 12-måneders lungefunktionsundersøgelse. Oftalmiske undersøgelser blev gennemført ved baseline 24 uger og 52 uger. Der var 26 forsøgspersoner (6%) med en stigning i posterior subcapsular score fra baseline til maksimal værdi (> 0,7) i den randomiserede behandlingsperiode. Ændringer i posterior subcapsular score på> 0,7 fra basislinje til behandlings maksimal forekom hos 11 patienter (NULL,0%) hos Symbicort 160/4,5 -gruppen 4 patienter (NULL,8%) i Symbicort 80/4,5 gruppe 5 patienter (NULL,2%) i formoterolgruppen og 6 patienter (NULL,2%) i placebogruppen.

Eosinofile forhold og churg-strauss syndrom

I sjældne tilfælde kan patienter på inhalerede kortikosteroider have systemiske eosinofile tilstande. Nogle af disse patienter har kliniske træk ved vaskulitis, der er i overensstemmelse med Churg-Strauss-syndrom, en tilstand, der ofte behandles med systemisk kortikosteroidbehandling. Disse begivenheder har normalt ikke altid været forbundet med reduktion og/eller tilbagetrækning af oral kortikosteroidbehandling efter introduktionen af ​​inhalerede kortikosteroider. Læger skal være opmærksomme på eosinophilia Vasculitisk udslæt forværrer lungesymptomer hjertekomplikationer og/eller neuropati, der præsenterer hos deres patienter. Der er ikke fastlagt et årsagsforhold mellem budesonid og disse underliggende betingelser.

Sameksisterende forhold

Symbicort like all medications containing sympathomimetic amines should be used with caution in patients with convulsive disorders or thyrotoxicosis og in those who are unusually responsive to sympathomimetic amines. Doses of the related beta2-adrenoceptor agonist albuterol when administered intravenously have been reported to aggravate preexisting Diabetes mellitus og ketoacidosis.

Hypokalæmi og hyperglykæmi

Beta-adrenerg agonistmedicin kan producere signifikant hypokalæmi hos nogle patienter muligvis gennem intracellulær shunting, der har potentialet til at producere ugunstige hjerte-kar-effekter [se Klinisk farmakologi ]. The decrease in serum potassium is usually transient not requiring supplementation. Clinically significant changes in blood glucose og/or serum potassium were seen infrequently during clinical studies with Symbicort at recommended doses.

Oplysninger om patientrådgivning

Rådgiv patienten om at læse den FDA-godkendte patientmærkning ( Patientoplysninger og instruktioner til brug ).

Alvorlige astma-relaterede begivenheder

Informer patienter med astma om, at LABA, når de bruges alene, øger risikoen for astma-relateret hospitalisering eller astma-relateret død. Tilgængelige data viser, at når ICS og LABA bruges sammen, såsom med Symbicort, er der ikke en markant stigning i risikoen for disse begivenheder.

Ikke for akutte symptomer

Informer patienter om, at Symbicort ikke er beregnet til at lindre akutte symptomer på astma eller KOL, og at ekstra doser ikke bør bruges til dette formål. Rådgiv patienter til behandling af akutte symptomer med en inhaleret kortvirkende beta2-agonist såsom albuterol. Giv patienterne sådan medicin og instruerer patienten i, hvordan den skal bruges.

Instruer patienter om straks at søge lægehjælp, hvis de oplever et af følgende:

• Faldende effektivitet af inhaleret kortvirkende beta2-agonists
• Behov for flere inhalationer end normalt af inhaleret kortvirkende beta2-agonist
• Væsentligt fald i lungefunktionen som beskrevet af lægen

Fortæl patienter, at de ikke skal stoppe terapi med Symbicort uden læge/udbydervejledning, da symptomer kan gentage sig efter seponering.

Brug ikke yderligere langtidsvirkende beta2-agonister

Instruer patienter om ikke at bruge anden LABA til astma og KOL.

Lokale effekter

Informere patienter om, at lokaliserede infektioner med Candida albicans forekom i munden og svelget hos nogle patienter. Hvis oropharyngeal candidiasis udvikler den, skal den behandles med passende lokal eller systemisk (dvs. oral) antifungal terapi, mens den stadig fortsat terapi med Symbicort, men til tider kan terapi med Symbicort muligvis midlertidigt afbrydes under tæt medicinsk tilsyn. Skylning af munden med vand uden at sluge efter inhalation tilrådes at reducere risikoen for trast.

Lungebetændelse

Patienter med KOL har en højere risiko for lungebetændelse; Instruer dem om at kontakte deres sundhedsudbyder, hvis de udvikler symptomer på lungebetændelse.

Immunsuppression

Advarselpatienter, der er på immunsuppressive doser af kortikosteroider for at undgå eksponering for vandkopper eller mæslinger, og hvis de udsættes for at konsultere deres læge uden forsinkelse. Informer patienter om potentiel forværring af eksisterende tuberkulose svampebakteriel viral eller parasitære infektioner eller okulær herpes simplex.

Hypercorticisme og binyreundertrykkelse

Rådgiv patienter om, at Symbicort kan forårsage systemiske kortikosteroideffekter af hypercorticisme og binyreundertrykkelse. Derudover informerer patienter om, at dødsfald på grund af binyreinsufficiens har fundet sted under og efter overførsel fra systemiske kortikosteroider. Patienter skal tilspidses langsomt fra systemiske kortikosteroider, hvis de overføres til Symbicort.

Reduktion i knoglemineraltæthed

Rådgive patienter, der har en øget risiko for nedsat BMD om, at brugen af ​​kortikosteroider kan udgøre en yderligere risiko.

Nedsat væksthastighed

Informer patienter om, at oralt inhalerede kortikosteroider, en komponent i Symbicort kan forårsage en reduktion i væksthastighed, når de blev administreret til pædiatriske patienter. Læger skal nøje følge væksten af ​​børn og unge, der tager kortikosteroider på enhver rute.

Okulære effekter

Langvarig anvendelse af inhalerede kortikosteroider kan øge risikoen for nogle øjenproblemer (grå stær eller glaukom); Overvej regelmæssige øjenundersøgelser.

Risici forbundet med beta-agonistbehandling

Informer patienter om bivirkninger, der er forbundet med beta2agonister, såsom hjertebestilling, brystsmerter hurtig hjerterytme rystelse eller nervøsitet.

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Budesonide

Langtidsundersøgelser blev udført hos rotter og mus under anvendelse af oral administration til evaluering af det kræftfremkaldende potentiale for budesonid.

I en 2-årig undersøgelse i Sprague-Dawley-rotter forårsagede budesonid en statistisk signifikant stigning i forekomsten af ​​gliomas hos mandlige rotter på en oral dosis på 50 mcg/kg (ca. ækvivalent med MRHDID hos voksne og børn på en mcg/m² basis). Ingen tumorigenicitet blev set hos mandlige og hunrotter ved respektive orale doser op til 25 og 50 mcg/kg (ca. ækvivalent med MRHDID hos voksne og børn på MCG/m² -basis). I to yderligere 2-årige undersøgelser i mandlige Fischer- og Sprague-Dawley-rotter forårsagede Budesonide ingen gliomas i en oral dosis på 50 mcg/kg (ca. ækvivalent med MRHDID hos voksne og børn på en MCG/m²-basis). I de mandlige Sprague-Dawley-rotter forårsagede budesonid imidlertid en statistisk signifikant stigning i forekomsten af ​​hepatocellulære tumorer på en oral dosis på 50 mcg/kg (tilnærmelsesvis ækvivalent med MRHDID hos voksne og børn på en MCG/M²-basis). De samtidige referencekortikosteroider (prednisolon og triamcinolonacetonid) i disse to undersøgelser viste lignende fund.

I en 91-ugers undersøgelse af mus forårsagede budesonid ingen behandlingsrelateret kræftfremkaldende stoff ved orale doser op til 200 mcg/kg (ca. 2 gange MRHDID hos voksne og børn på MCG/M²-basis).

Budesonide was not mutagenic or clastogenic in six different test systems: Ames Salmonella/microsome plate test mouse micronucleus test mouse lymphoma test chromosome aberration test in human lymphocytes sex-linked recessive lethal test in Drosophila melanogaster og DNA repair analysis in rat hepatocyte culture.

Fertilitet og reproduktiv ydeevne blev ikke påvirket af rotter ved subkutane doser op til 80 mcg/kg (ca. lig med MRHDID på en MCG/m² -basis). Imidlertid forårsagede det et fald i prenatal levedygtighed og levedygtighed i hvalpene ved fødslen og under amning sammen med et fald i moderens kropsvægtforøgelse ved subkutane doser på 20 mcg/kg og derover (mindre end MRHDID på en MCG/m² basis). Der blev ikke bemærket sådanne effekter ved 5 mcg/kg (mindre end MRHDID på mcg/m² -basis).

Formoterol

Langtidsundersøgelser blev udført hos mus under anvendelse af oral administration og rotter under anvendelse af inhalationsadministration til evaluering af det kræftfremkaldende potentiale for formoterolfumarat.

I en 24-måneders carcinogenicitetsundersøgelse i CD-1-mus formoterol ved orale doser på 100 mcg/kg og derover (ca. 30 og 15 gange MRHDID hos voksne og børn på henholdsvis en MCG/m²-basis) forårsagede en dosisrelateret stigning i forekomsten af ​​uterine leiomas.

I en 24-måneders carcinogenicitetsundersøgelse i Sprague-Dawley-rotter blev der observeret en øget forekomst af mesovarisk leiomyom og livmoder leiomyosarkoma ved den inhalerede dosis på 130 mcg/kg (ca. 70 og 35 gange MRHDID hos voksne og børn på en mCG/M²-basis). Ingen tumorer blev set ved 22 mcg/kg (ca. 12 og 6 gange MRHDID hos voksne og børn på henholdsvis en MCG/m² -basis).

Andre beta-agonistiske lægemidler har på lignende måde vist stigninger i leiomyomer i kønsorganet i kvindelige gnavere. Relevansen af ​​disse fund for menneskelig brug er ukendt.

Formoterol was not mutagenic or clastogenic in Ames Salmonella/microsome plate test mouse lymphoma test chromosome aberration test in human lymphocytes og rat micronucleus test.

En reduktion i fertilitet og/eller reproduktiv ydeevne blev identificeret hos hanrotter behandlet med formoterol ved en oral dosis på 15000 mcg/kg (ca. 2200 gange MRHDID på AUC -basis). Der blev ikke set nogen sådan effekt ved 3000 mcg/kg (ca. 1600 gange MRHDID på mcg/m² -basis). I en separat undersøgelse med hanrotter behandlet med en oral dosis på 15000 mcg/kg (ca. 8000 gange MRHDID på mcG/m² -basis) var der fund af testikulær rørformet atrofi og spermatisk affald i testiklerne og oligospermi i epididymiderne. Der blev ikke påvist nogen effekt på fertiliteten hos hunrotter i doser op til 15000 mcg/kg (ca. 1100 gange MRHDID på AUC -basis).

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Risikooversigt

Der er ingen tilstrækkelige og godt kontrollerede undersøgelser af Symbicort eller en af ​​dens individuelle komponenter formoterol fumarat hos gravide kvinder; Undersøgelser er dog tilgængelige for den anden komponent Budesonide. I dyreproduktionsundersøgelser var symbicort indgivet ved inhalationsruten teratogen embryocidal og reducerede føtalvægte hos rotter ved mindre end den maksimale anbefalede humane daglige inhalationsdosis (MRHDID) på MCG/M² -basis. Budesonid alene administreret af den subkutane rute var teratogen embryocidal og reducerede føtalvægte hos rotter og kaniner ved mindre end MRHDID, men disse virkninger blev ikke set hos rotter, der modtog inhalerede doser op til 4 gange MRHDID. Undersøgelser af gravide kvinder har ikke vist, at inhaleret budesonid alene øger risikoen for abnormiteter, når de administreres under graviditet. Erfaring med orale kortikosteroider antyder, at gnavere er mere tilbøjelige til teratogene virkninger fra eksponering for kortikosteroid end mennesker. Formoterol -fumarat alene administreret af den orale rute var teratogen hos rotter og kaniner ved henholdsvis 1600 og 65000 gange MRHDID. Formoterol -fumarat var også embryocidalt øget PUP -tab ved fødslen og under amning og nedsat hvalpevægt hos rotter ved 110 gange MRHDID. Disse bivirkninger forekom generelt ved store multipler af MRHDID, når formoterol -fumarat blev administreret ved den orale rute for at opnå høje systemiske eksponeringer. Ingen teratogene embryocidale eller udviklingseffekter blev set hos rotter, der modtog inhalationsdoser op til 375 gange MRHDID.

Den estimerede baggrundsrisiko for større fødselsdefekter og spontanabort af de angivne populationer er ukendt. I den amerikanske generelle befolkning er den estimerede baggrundsrisiko for større fødselsdefekter og spontanabort i klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2% til 4% og 15% til 20%.

Kliniske overvejelser

Sygdomsassocieret moderlig og/eller embryo/føtal risiko

Hos kvinder med dårligt eller moderat kontrolleret astma er der en øget risiko for adskillige perinatale negative resultater, såsom præeklampsi hos moren og for prematuritet lav fødselsvægt og lille for svangerskabsalder i nyfødte. Gravide kvinder med astma skal overvåges nøje og justeres medicinen efter behov for at opretholde optimal astmakontrol.

Arbejde eller levering

Der er ingen velkontrollerede humane studier, der har undersøgt virkningerne af Symbicort under arbejde og levering. På grund af potentialet for beta-agonist-interferens med uterus kontraktilitet skal brugen af ​​Symbicort under fødslen begrænses til de patienter, hvor fordelene klart opvejer risikoen.

Data

Menneskelige data

Undersøgelser af gravide kvinder har ikke vist, at inhaleret budesonid øger risikoen for abnormiteter, når de administreres under graviditet. Resultaterne fra en stor befolkningsbaseret potentiel kohortepidemiologisk undersøgelse, der gennemgår data fra tre svenske registre, der dækker ca. 99% af graviditeterne fra 1995-1997 (dvs. svenske medicinske fødselskilatister; registeret over medfødte misdannelser; børnekardiologi-registeret) indikerer ingen øget risiko for konderlige malformationer fra brugen af ​​inhaleret budesonid under tidligt graviditet. Medfødte misdannelser blev undersøgt i 2014-spædbørn født af mødre, der rapporterede om brugen af ​​inhaleret budesonid til astma i den tidlige graviditet (normalt 10-12 uger efter den sidste menstruationsperiode) den periode, hvor de fleste større organmisformationer forekommer. Hastigheden af ​​registrerede medfødte misdannelser var ens sammenlignet med den generelle befolkningshastighed (henholdsvis 3,8% mod 3,5%). Derudover efter eksponering for inhaleret budesonid svarede antallet af spædbørn født med orofaciale kløfter til det forventede antal i den normale befolkning (henholdsvis 4 børn vs. 3,3).

Disse samme data blev anvendt i en anden undersøgelse, der bragte det samlede beløb til 2534 spædbørn, hvis mødre blev udsat for inhaleret budesonid. I denne undersøgelse var hastigheden af ​​medfødte misdannelser blandt spædbørn, hvis mødre blev udsat for inhaleret budesonid under den tidlige graviditet, ikke forskellig fra hastigheden for alle nyfødte babyer i samme periode (NULL,6%).

Dyredata

Symbicort

I en embryo-føtaludviklingsundersøgelse hos gravide rotter doserede i perioden med organogenese fra drægtighedsdage 6-16 symbicort producerede navlestrengsbrok i fostre ved doser mindre end MRHDID (på MCG/m²-basis i moderlige inhalerede doser på 12/0,66 mcg/kg/dag og over). Fostervægte blev reduceret med henholdsvis ca. 5 og 3 gange MRHDID (på AUC -basis til en moderlig inhaleret dosis på 80/4,4 mcg/kg (budesonid/formoterol)). Ingen teratogene eller embryocidale virkninger blev påvist ved doser mindre end MRHDID (på MCG/m² -basis ved en moderlig inhaleret dosis på 2,5/0,14 mcg/kg/dag).

Budesonide

I en fertilitets- og reproduktionsundersøgelse blev hanrotter subkutant doseret i 9 uger og kvinder i 2 uger før parring og i hele parringsperioden. Kvinder blev doseret indtil fravænning af deres afkom. Budesonid forårsagede et fald i fødsel levedygtighed og levedygtighed i hvalpene ved fødslen og under amning sammen med et fald i moderlig kropsvægtforstærkning ved doser mindre end MRHDID (på MCG/M²-basis ved moderlig subkutane doser på 20 mcg/kg/dag og over). Der blev ikke observeret sådanne effekter i en dosis mindre end MRHDID (på MCG/m² -basis på en moderlig subkutan dosis på 5 mcg/kg/dag).

I en embryo-føtaludviklingsundersøgelse hos gravide kaniner doserede i perioden med organogenese fra drægtighedsdage 6-18 budesonid producerede føtaltab nedsat føtalvægt og skelet-abnormiteter i doserne mindre end MRHDID (på en MCG/M²-basis i en moderlig subcutan dosis af 25 mcg/kg/dag). I en embryo-føtaludviklingsundersøgelse hos gravide rotter doserede i perioden med organogenese fra drægtighedsdage 6-15 Budesonid producerede lignende bivirkninger føtal effekter ved doser ca. 8 gange MRHDID (på MCG/M²-basis i en moderlig subkutan dosis på 500 mcg/kg/dag). I en anden embryo-fetaludviklingsundersøgelse hos gravide rotter blev der ikke set nogen teratogene eller embryocidale virkninger i doser op til 4 gange MRHDID (på MCG/m²-basis ved moderens inhalationsdoser op til 250 mcg/kg/dag).

I en peri-og efter fødsel-udviklingsundersøgelsesundersøgelsesrotter doseret fra drægtighedsdag 15 til postpartum Day 21 Budesonide havde ingen effekter på levering, men havde en indflydelse på vækst og udvikling af afkom. Overlevelse af afkom blev reduceret, og overlevende afkom havde reduceret gennemsnitlige kropsvægte ved fødslen og under amning i doser mindre end MRHDID og højere (på MCG/m² -basis ved moderens subkutane doser på 20 mcg/kg/dag og højere). Disse fund forekom i nærvær af moderlig toksicitet.

Formoterol

I en fertilitets- og reproduktionsundersøgelse blev hanrotter oralt doseret i 9 uger og kvinder i 2 uger før parring og i hele parringsperioden. Kvinder blev enten doseret op til drægtighedsdag 19 eller op, indtil fravænning af deres afkom. Hannerne blev doseret op til 25 uger. Umbilical brok blev observeret i rottefostre ved orale doser 1600 gange og større end MRHDID (på MCG/m² -basis ved moderlige orale doser på 3000 mcg/kg/dag og højere). Brachygnathia blev observeret i rottefostre i en dosis 8000 gange MRHDID (på MCG/M² -basis i en moderlig oral dosis på 15000 mcg/kg/dag). Graviditet blev forlænget i en dosis 8000 gange MRHDID (på MCG/m² -basis på en moderlig oral dosis på 15000 mcg/kg/dag). Foster- og hvalpedød forekom i doser ca. 1600 gange MRHDID og højere (på MCG/M² -basis ved orale doser på 3000 mcg/kg/dag og højere) under drægtighed.

I en embryo-føtaludviklingsundersøgelse hos gravide rotter doseret i perioden med organogenese fra drægtighedsdage 6-15 blev der ikke set nogen teratogen embryocidal eller udviklingseffekter i doser op til 375 gange MRHDID (på MCG/m²-basis med moderlig inhalationsdoser op til 690 mcg/kg/dag).

I en embryo-føtaludviklingsundersøgelse hos gravide kaniner, der blev doseret i perioden med organogenese fra drægtighedsdage 6-18 subcapsular cyster på leveren, blev observeret i fostre i en dosis 65000 gange MRHDID (på MCG/m²-basis med en moderlig oral dosis på 60000 mcg/kg/dag). Ingen teratogene virkninger blev observeret i doser op til 3800 gange MRHDID (på MCG/M² -basis ved mødre orale doser op til 3500 mcg/kg/dag).

I en før-og post-fødsel udviklingsundersøgelse modtog gravide kvindelige rotter formoterol ved orale doser på 0 210 840 og 3400 mcg/kg/dag fra drægtighedsdag 6 gennem amningsperioden. PUP-overlevelse blev reduceret fra fødslen til postpartum dag 26 ved doser 110 gange MRHDID og højere (på MCG/m²-basis ved mødre orale doser på 210 mcg/kg/dag og højere), skønt der ikke var tegn på et dosis-respons-forhold. Der var ingen behandlingsrelaterede effekter på den fysiske funktionelle og adfærdsmæssige udvikling af rotteunger.

Amning

Risikooversigt

Der er ingen tilgængelige data om virkningerne af Symbicort Budesonide eller Formoterol Fumarat på det ammede barn eller på mælkeproduktion. Budesonide som andre inhalerede kortikosteroider er til stede i human mælk [se Data ]. There are no available data on the presence of formoterol fumarate in human milk. Formoterol fumarate is present in rat milk [see Data ]. The developmental og health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother's clinical need for Symbicort og any potential adverse effects on the breastfed infant from Symbicort or from the underlying maternal condition.

Data

Menneskelige data med budesonid leveret via tørt pulverinhalator indikerer, at den samlede daglige orale dosis af budesonid, der er tilgængelig i modermælk til spædbarnet, er ca. 0,3% til 1% af den dosis, der er inhaleret af moren [se Klinisk farmakologi ]. For Symbicort the dose of budesonide available to the infant in breast milk as a percentage of the maternal dose would be expected to be similar.

I fertilitets- og reproduktionsundersøgelsen i rotter blev plasmaniveauer af formoterol målt i hvalpe på post-fødsel dag 15 [se Brug i specifikke populationer ]. It was estimated that the maximum plasma concentration that the pups received from the maternal animal at the highest dose of 15 mg/kg after nursing was 4.4% (0.24 nmol/L for a litter vs. 5.5 nmol/L for the mother).

Pædiatrisk brug

Symbicorts sikkerhed og effektivitet hos astmapatienter 12 år og ældre er blevet etableret i studier op til 12 måneder. I de to 12-ugers dobbeltblinde placebokontrollerede amerikanske pivotale studier 25 patienter 12 til 17 år blev behandlet med Symbicort to gange dagligt [se Kliniske studier ]. Efficacy results in this age group were similar to those observed in patients 18 years og older. There were no obvious differences in the type or frequency of adverse events reported in this age group compared with patients 18 years of age og older.

Symbicorts sikkerhed og effektivitet 80/4.5 hos astmapatienter 6 til mindre end 12 år er blevet etableret i undersøgelser af op til 12-ugers varighed [se Kliniske studier ]. The safety profile in these patients was consistent to that observed in patients 12 years of age og older who also received Symbicort [see Bivirkninger ].

Symbicorts sikkerhed og effektivitet hos astmapatienter mindre end 6 år er ikke blevet fastlagt.

Kontrollerede kliniske undersøgelser har vist, at oralt inhalerede kortikosteroider inklusive budesonid En komponent i Symbicort kan forårsage en reduktion i væksthastighed hos pædiatriske patienter. Denne virkning er blevet observeret i fravær af laboratoriebevis for HPA-akseundertrykkelse, der antyder, at væksthastighed er en mere følsom indikator for systemisk kortikosteroideksponering hos pædiatriske patienter end nogle almindeligt anvendte test af HPA-akse-funktion. Den langsigtede virkning af denne reduktion i væksthastighed forbundet med oralt inhalerede kortikosteroider inklusive påvirkningen på den endelige højde er ukendt. Potentialet for indhentningsvækst efter seponering af behandling med oralt inhalerede kortikosteroider er ikke blevet undersøgt tilstrækkeligt.

I en undersøgelse af astmatiske børn, 5 til 12 år, dem, der blev behandlet med budesonid DPI 200 mcg to gange dagligt (n = 311), havde en 1,1 centimeter reduktion i vækst sammenlignet med dem, der modtog placebo (n = 418) ved udgangen af ​​et år; Forskellen mellem disse to behandlingsgrupper steg ikke yderligere over tre års yderligere behandling. Ved udgangen af ​​4 år havde børn behandlet med budesonid DPI og børn behandlet med placebo lignende væksthastigheder. Konklusioner trukket fra denne undersøgelse kan blive forvirret af den ulige anvendelse af kortikosteroider i behandlingsgrupperne og inkludering af data fra patienter, der opnår puberteten i løbet af undersøgelsen.

Væksten af ​​pædiatriske patienter, der får oralt inhalerede kortikosteroider, inklusive Symbicort, skal overvåges. Hvis et barn eller en ungdom på nogen kortikosteroid ser ud til at have vækstundertrykkelse muligheden for, at han/hun er særlig følsom over for denne effekt, bør overvejes. De potentielle vækstvirkninger af langvarig behandling bør vejes mod de opnåede kliniske fordele. For at minimere de systemiske virkninger af oralt inhalerede kortikosteroider inklusive symbicort skal hver patient titreres til den laveste styrke, der effektivt kontrollerer hans/hendes astma [se Dosering og administration ].

Geriatrisk brug

Af det samlede antal astmapatienter, der blev behandlet med Symbicort to gange dagligt i to 12-ugers studier og en 26-ugers postmarkedundersøgelse 791 var 65 år eller ældre, hvoraf 141 var 75 år eller ældre.

I KOLS -undersøgelserne på 6 til 12 måneder var 810 patienter behandlet med Symbicort 160/4,5 To inhalationer to gange dagligt 65 år gamle og derover, og af disse 177 patienter var 75 år og ældre. Der blev ikke observeret nogen samlede forskelle i sikkerhed eller effektivitet mellem disse patienter og yngre patienter og anden rapporteret klinisk erfaring har ikke identificeret forskelle i responser mellem de ældre og yngre patienter.

Som med andre produkter, der indeholder beta2-agonister, skal der observeres særlige forsigtighed, når man bruger Symbicort hos geriatriske patienter, der har samtidig hjerte-kar-sygdom, der kan påvirkes negativt af beta2-agonister.

Baseret på tilgængelige data for Symbicort eller dets aktive komponenter er der ingen justering af dosering af symbicort hos geriatriske patienter.

Leverskrivning i leveren

Formelle farmakokinetiske undersøgelser, der anvender Symbicort, er ikke blevet udført hos patienter med leverfunktion. Men da både budesonid og formoterol -fumarat overvejende ryddes af levermetabolisme -svækkelse af leverfunktionen kan føre til ophobning af budesonid og formoterolfumarat i plasma. Derfor bør patienter med leversygdom overvåges nøje.

Nedskærmning af nyren

Formelle farmakokinetiske undersøgelser, der anvender Symbicort, er ikke blevet udført hos patienter med nedsat nyrefunktion.

Overdoseringsoplysninger til Symbicort

Symbicort

Symbicort contains both budesonide og formoterol; therefore the risks associated with overdosage for the individual components described below apply to Symbicort. In pharmacokinetic studies single doses of 960/54 mcg (12 actuations of Symbicort 80/4.5) og 1280/36 mcg (8 actuations of 160/4.5) were administered to patients with KOLS. A total of 1920/54 mcg (12 actuations of Symbicort 160/4.5) was administered as a single dose to both healthy subjects og patients with asthma. In a long-term active-controlled safety study in adolescent og adult asthma patients 12 years of age og older Symbicort 160/4.5 was administered for up to 12 months at doses up to twice the highest recommended daily dose. There were no clinically significant adverse reactions observed in any of these studies.

Budesonide

Potentialet for akutte toksiske virkninger efter overdosis af budesonid er lavt. Hvis det bruges i overdreven doser til længere perioder, kan systemiske kortikosteroide effekter såsom hypercorticisme forekomme [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ]. Budesonide at five times the highest recommended dose (3200 mcg daily) administered to humans for 6 weeks caused a significant reduction (27%) in the plasma cortisol response to a 6-hour infusion of ACTH compared with placebo (+1%). The corresponding effect of 10 mg prednisone daily was a 35% reduction in the plasma cortisol response to ACTH.

Formoterol

En overdosis af formoterol vil sandsynligvis føre til en overdrivelse af effekter, der er typiske for beta2agonister: anfald angina hypertension hypotension tachycardia atrial og ventrikulær tachyarythmias nervøsitet hovedpine tremor palpitations muskel kramper kvalme dimoniness søvn forstyrrelser metabolisk acidose hyperglycemia hypokalalemia. Som med alle sympatomimetiske medikamenter kan hjertestop og endda død være forbundet med misbrug af formoterol. Der blev ikke set nogen klinisk signifikante bivirkninger, når formoterol blev leveret til voksne patienter med akut bronchokonstriktion i en dosis på 90 mcg/dag over 3 timer eller til stabil astmatikere 3 gange om dagen i en samlet dosis på 54 mcg/dag i 3 dage.

Behandling of formoterol overdosage consists of discontinuation of the medication together with institution of appropriate symptomatic og/or supportive therapy. The judicious use of a cardioselective beta-receptor blocker may be considered bearing in mind that such medication can produce bronchospasm. There is insufficient evidence to determine if dialysis is beneficial for overdosage of formoterol. Cardiac monitoring is recommended in cases of overdosage.

Kontraindikationer for Symbicort

Brugen af ​​Symbicort er kontraindiceret under følgende betingelser:

• Primær behandling af status asthmaticus eller andre akutte episoder af astma eller KOLS, hvor der kræves intensive foranstaltninger.
• Overfølsomhed over for nogen af ​​ingredienserne i Symbicort.

Klinisk farmakologi for Symbicort

Handlingsmekanisme

Symbicort

Symbicort contains both budesonide og formoterol; therefore the mechanisms of action described below for the individual components apply to Symbicort. These drugs represent two classes of medications (a synthetic corticosteroid og a long-acting selective beta2-adrenoceptor agonist) that have different effects on clinical physiological og inflammatory indices of KOLS og asthma.

Budesonide

Budesonide is an anti-inflammatory corticosteroid that exhibits potent glucocorticoid activity og weak mineralocorticoid activity. In stogard in vitro og animal models budesonide has approximately a 200fold higher affinity for the glucocorticoid receptor og a 1000-fold higher topical anti-inflammatory potency than cortisol (rat croton oil ear edema assay). As a measure of systemic activity budesonide is 40 times more potent than cortisol when administered subcutaneously og 25 times more potent when administered orally in the rat thymus involution assay.

I glukokortikoidreceptoraffinitetsstudier var 22R -form af budesonid to gange så aktiv som 22S -epimeren. In vitro -undersøgelser indikerede, at de to former for budesonid ikke interkonverter.

Betændelse er en vigtig komponent i patogenesen af ​​KOL og astma. Kortikosteroider har en bred vifte af hæmmende aktiviteter mod flere celletyper (f.eks. Mastceller eosinofiler neutrofiler makrofager og lymfocytter) og mediatorer (f.eks. Histamin eicosanoider leukotriener og cytokiner) involveret i allergiske og ikke-allergiske-medierede inflammation. Disse antiinflammatoriske virkninger af kortikosteroider kan bidrage til deres effektivitet i KOLS og astma.

Undersøgelser hos astmatiske patienter har vist et gunstigt forhold mellem topisk antiinflammatorisk aktivitet og systemiske kortikosteroideffekter over en lang række doser af budesonid. Dette forklares med en kombination af en relativt høj lokal antiinflammatorisk virkning omfattende første pas levernedbrydning af oralt absorberet lægemiddel (85%-95%) og den lave styrke af dannede metabolitter.

Formoterol

Formoterol fumarate is a long-acting selective beta2-adrenergic agonist (beta2-agonist) with a rapid onset of action. Inhaled formoterol fumarate acts locally in the lung as a bronchodilator. In vitro studies have shown that formoterol has more than 200-fold greater agonist activity at beta2-receptors than at beta1receptors. The in vitro binding selectivity to beta2-over beta1-adrenoceptors is higher for formoterol than for albuterol (5 times) whereas salmeterol has a higher (3 times) beta2-selectivity ratio than formoterol.

Selvom beta2-receptorer er de dominerende adrenergiske receptorer i bronchial glat muskel og beta1receptorer er de dominerende receptorer i hjertet, er der også beta2-receptorer i det humane hjerte, der udgør 10% til 50% af de samlede beta-adrenergreceptorer. Den nøjagtige funktion af disse receptorer er ikke blevet fastlagt, men de øger muligheden for, at selv meget selektive beta2-agonister kan have hjertevirkninger.

De farmakologiske virkninger af beta2-adrenoceptor-agonist-lægemidler inklusive formoterol er i det mindste delvist, der kan tilskrives stimulering af intracellulær adenylcyklase, enzymet, der katalyserer omdannelsen af ​​adenosin triphosphat (ATP) til cyclic-3 '5'-adenosin monophosphate (cyclic amp). Forøgede cykliske AMP -niveauer forårsager afslapning af bronchial glat muskel og inhibering af frigivelse af mediatorer af øjeblikkelig overfølsomhed fra celler, især fra mastceller.

In vitro -tests viser, at Formoterol er en hæmmer af frigivelsen af ​​mastcelleformidlere, såsom histamin og leukotriener fra den humane lunge. Formoterol inhiberer også histamin-induceret plasmaalbuminekstravasation i bedøvede marsvin og hæmmer allergeninduceret eosinophil tilstrømning hos hunde med luftvejshyper-responsivitet. Relevansen af ​​disse in vitro- og dyrefund for mennesker er ukendt.

Farmakodynamik

Astma

Kardiovaskulære effekter

I en enkeltdosis krydsundersøgelse, der involverede 201 patienter med vedvarende astma-enkeltdosisbehandlinger på 4,5 9 og 18 mcg formoterol i kombination med 320 mcg af budesonid leveret via Symbicort blev sammenlignet med budesonid 320 mcg alene. Dosisbestilte forbedringer i FEV ₁ blev demonstreret sammenlignet med budesonid. EKG'er og blodprøver til glukose og kalium blev opnået efter dosis. For symbicort små gennemsnitlige stigninger i serumglukose og fald i serumkalium (NULL,44 mmol/L og -0,18 mmol/L ved henholdsvis den højeste dosis) blev observeret med stigende doser af formoterol sammenlignet med budesonid. I EKGS producerede Symbicort små dosisrelaterede gennemsnitstigninger i hjerterytmen (ca. 3 bpm ved den højeste dosis) og QTC-intervaller (3-6 fraSek) sammenlignet med budesonid alene. Intet emne havde en QT- eller QTC -værdi ≥500 msek.

I USA er fem 12-ugers aktiv-og-placebokontrollerede undersøgelser og en 6-måneders aktiv-kontrolleret undersøgelse evalueret 2976 patienter i alderen 6 år og ældre med astma. Systemiske farmakodynamiske virkninger af formoterol (hjerte/puls hastighed blodtryk QTC interval kalium og glukose) var ens hos patienter behandlet med symbicort sammenlignet med patienter behandlet med formoterol tørt inhalationspulver 4,5 mcg 2 inhalationer to gange dagligt. Ingen patient havde en QT- eller QTC -værdi ≥500 msek under behandlingen.

I tre placebokontrollerede undersøgelser hos unge og voksne med astma i alderen 12 år og ældre i alt 1232 patienter (553 patienter i Symbicort-gruppen) havde evalueret kontinuerlig 24-timers elektrokardiografisk overvågning. Generelt var der ingen vigtige forskelle i forekomsten af ​​ventrikulær eller supraventrikulær ektopi og ingen bevis for øget risiko for klinisk signifikant dysrytmi i Symbicort -gruppen sammenlignet med placebo.

HPA-akseffekter

Generelt blev der ikke observeret nogen klinisk vigtige effekter på HPA-akse målt ved 24-timers urincortisol for symbicort-behandlede voksne eller unge patienter i doser op til 640/18 mcg/dag sammenlignet med budesonid.

Kronisk obstruktiv lungesygdom

Kardiovaskulære effekter

I to KOLS -lungefunktionsundersøgelser 6 måneder og 12 måneder i varighed inklusive 3668 KOLS -patienter blev der ikke set klinisk vigtige forskelle i pulsfrekvensblodpresset kalium og glukose mellem Symbicort De individuelle komponenter i Symbicort og placebo [se Kliniske studier ].

EKG'er, der blev registreret ved flere klinikbesøg ved behandling i begge undersøgelser, viste ingen klinisk vigtige forskelle for hjerterytme PR -interval QRS -varighedens hjerterytme på hjerte -iskæmi eller arytmier mellem Symbicort 160/4.5 Monoprodukterne og placebo, der alle administreres som 2 inhalationer to gange dagligt. Baseret på EKGS 6 patienter behandlet med Symbicort 160/4,5 6 patienter behandlet med formoterol 4,5 mcg og 6 patienter i placebogruppen oplevede atrieflimmer eller fladder, der ikke var til stede ved baseline. Der var ingen tilfælde af ikke -bæret ventrikulær takykardi i Symbicort 160/4,5 formoterol 4,5 mcg eller placebogrupper.

I den 12-måneders undersøgelse havde 520 patienter evalueret kontinuerlig 24-timers EKG (Holter) overvågning før den første dosis og efter ca. 1 og 4 måneder på behandlingen. Ingen klinisk vigtige forskelle i ventrikulær eller supraventrikulær arytmier ventrikulær eller supraventrikulære ektopiske beats eller hjerterytme blev observeret blandt de grupper, der blev behandlet med Symbicort 160/4,5 formoterol eller placebo taget som 2 inhalationer to gange dagligt. Baseret på EKG (Holter) overvågning af en patient på Symbicort 160/4,5 Ingen patienter på formoterol 4,5 mcg og tre patienter i placebogruppen oplevede atrieflimmer eller fladder, der ikke var til stede ved baseline.

HPA-akseffekter

Fireogtyve timers urincortisolmålinger blev opsamlet i en samlet undergruppe (N = 616) af patienter fra to KOLS-lungefunktionsundersøgelser. Dataene indikerede ca. 30% lavere gennemsnitligt 24-timers urinfrie cortisolværdier efter kronisk administration (> 6 måneder) af Symbicort i forhold til placebo. Symbicort syntes at udvise sammenlignelig cortisol -undertrykkelse med budesonid 160 mcg alene eller samtidig administration af budesonid 160 mcg og formoterol 4,5 mcg. For patienter, der blev behandlet med Symbicort eller placebo i op til 12 måneder, var procentdelen af ​​patienter, der skiftede fra normal til lav for denne foranstaltning, generelt sammenlignelige.

Andre Budesonide -produkter

For at bekræfte, at systemisk absorption ikke er en signifikant faktor i den kliniske effektivitet af inhaleret budesonid, blev der udført en klinisk undersøgelse hos patienter med astma, der sammenlignede 400 mcg -budesonid indgivet via en trykmålet dosisinhalator med en rørafstand til 1400 mcg oral budesonid og placebo. Undersøgelsen demonstrerede effektiviteten af ​​inhaleret budesonid, men ikke oralt indtaget budesonid på trods af sammenlignelige systemiske niveauer. Således forklares den terapeutiske virkning af konventionelle doser af oralt inhaleret budesonid stort set ved dens direkte handling i luftvejene.

Inhaleret budesonid har vist sig at reducere luftvejsreaktiviteten til forskellige udfordringsmodeller, herunder histaminmethacholin -natriummetabisulfit og adenosinmonophosphat hos patienter med hyperreaktive luftveje. Den kliniske relevans af disse modeller er ikke sikker.

Forbehandling med inhaleret budesonid 1600 mcg dagligt (800 mcg to gange dagligt) i 2 uger reducerede den akutte (tidlige fase-reaktion) og forsinket (sen fase-reaktion) fald i FEV ₁ efter inhaleret allergenudfordring.

De systemiske virkninger af inhalerede kortikosteroider er relateret til den systemiske eksponering for sådanne lægemidler. Farmakokinetiske undersøgelser har vist, at hos både voksne og børn med astma er den systemiske eksponering for budesonid lavere med Symbicort sammenlignet med inhaleret budesonid indgivet i den samme leverede dosis via et tørt pulverinhalator [se Klinisk farmakologi ]. Therefore the systemic effects (HPA-axis og growth) of budesonide delivered from Symbicort would be expected to be no greater than what is reported for inhaled budesonide when administered at comparable doses via the dry powder inhalator [see Brug i specifikke populationer ].

HPA-akseffekter

Virkningerne af inhaleret budesonid indgivet via en tørpulverinhalator på HPA-aksen blev undersøgt hos 905 voksne og 404 pædiatriske patienter med astma. For de fleste patienter forblev evnen til at øge cortisolproduktionen som respons på stress som vurderet af cosyntropin (ACTH) stimuleringstest intakt med budesonidbehandling ved anbefalede doser. For voksne patienter behandlet med 100 200 400 eller 800 mcg to gange dagligt i 12 uger 4% 2% 6% og 13% havde henholdsvis en unormal stimuleret cortisol -respons (peak cortisol <14,5 mcg/dL assessed by liquid chromatography following short-cosyntropin test) as compared to 8% of patients treated with placebo. Similar results were obtained in pediatric patients. In another study in adults doses of 400 800 og 1600 mcg of inhaled budesonide twice daily for 6 weeks were examined; 1600 mcg twice daily (twice the maximum recommended dose) resulted in a 27% reduction in stimulated cortisol (6-hour ACTH infusion) while 10-mg prednisone resulted in a 35% reduction. In this study no patient on budesonide at doses of 400 og 800 mcg twice daily met the criterion for an abnormal stimulated-cortisol response (peak cortisol <14,5 mcg/dL assessed by liquid chromatography) following ACTH infusion. An open-label long-term follow-up of 1133 patients for up to 52 weeks confirmed the minimal effect on the HPA-axis (both basal-og stimulated-plasma cortisol) of budesonide when administered at recommended doses. In patients who had previously been oral-steroid-dependent use of budesonide in recommended doses was associated with higher stimulated-cortisol response compared to baseline following 1 year of therapy.

Andre formoterolprodukter

Mens den farmakodynamiske virkning er via stimulering af beta-adrenergiske receptorer overdreven aktivering af disse receptorer, fører almindeligt til skeletmuskeltremor og kramper søvnløshedsgrænsefald i plasmakalium og øges i plasma-glukose. Inhaleret formoterol som andre beta2-adrenerge agonistmedicin kan producere dosisrelaterede kardiovaskulære effekter og effekter på blodsukker og/eller serumkalium [Se Advarsler og FORHOLDSREGLER ]. For Symbicort these effects are detailed in the Klinisk farmakologi Farmakodynamik Symbicort (12.2) afsnit.

Brug af LABA -lægemidler kan resultere i tolerance over for bronchoprotektive og bronchodilatoriske effekter.

Rebound bronchial hyperresponsivitet efter ophør med kronisk langtidsvirkende beta-agonist-terapi er ikke blevet observeret.

Farmakokinetik

Symbicort

Absorption

Budesonide

Sunde emner

Wellbutrin XL 450 mg bivirkninger

Oralt inhaleret budesonid absorberes hurtigt i lungerne, og den maksimale koncentration nås typisk inden for 20 minutter. Efter oral administration af budesonid-topplasmakoncentration blev opnået på ca. 1 til 2 timer, og den absolutte systemiske tilgængelighed var 6% -13% på grund af omfattende første pasmetabolisme. I modsætning hertil blev de fleste af de budesonid, der blev leveret til lungerne, systemisk absorberet. Hos raske forsøgspersoner blev 34% af den afmålte dosis deponeret i lungen (som vurderet ved plasmakoncentrationsmetode og anvendelse af en budesonidholdig tørpulverinhalator) med en absolut systemisk tilgængelighed på 39% af den målte dosis.

Efter administration af Symbicort 160/4,5 to eller fire inhalationer to gange dagligt i 5 dage i raske forsøgspersoner plasmakoncentration af budesonid steg generelt i forhold til dosis. Akkumuleringsindekset for gruppen, der modtog 2 inhalationer to gange dagligt, var 1,32 for budesonid.

Astma Patients

I en enkeltdosisundersøgelse blev højere end anbefalede doser af Symbicort (12 inhalationer af Symbicort 160/4.5) administreret til patienter med moderat astma. Peak Budesonid -plasmakoncentration på 4,5 nmol/L forekom 20 minutter efter dosering. Denne undersøgelse demonstrerede, at den samlede systemiske eksponering for budesonid fra Symbicort var ca. 30% lavere end fra inhaleret budesonid via en tørpulverinhalator (DPI) i den samme leverede dosis. Efter administration af Symbicort var halveringstiden for Budesonide-komponenten 4,7 timer.

I en gentagen dosisundersøgelse blev den højeste anbefalede dosis af Symbicort (160/4,5 to inhalationer to gange dagligt) administreret til patienter med moderat astma og raske individer i 1 uge. Peak Budesonid -plasmakoncentration på 1,2 nmol/L forekom ved 21 minutter hos astmapatienter. Peak Budesonid -plasmakoncentration var 27% lavere hos astmapatienter sammenlignet med det hos raske forsøgspersoner. Imidlertid var den samlede systemiske eksponering af budesonid sammenlignelig med den hos astmapatienter.

Peak steady-state plasmakoncentrationer af budesonid administreret af DPI hos voksne med astma var i gennemsnit 0,6 og 1,6 nmol/L ved doser på 180 mcg og 360 mcg to gange dagligt dagligt. Hos astmatiske patienter viste budesonid en lineær stigning i AUC og Cmax med stigende dosis efter både enkelt og gentagen dosering af inhaleret budesonid.

KOLS Patients

I en enkeltdosisundersøgelse blev 12 inhalationer af Symbicort 80/4,5 (total dosis 960/54 mcg) administreret til patienter med KOL. Gennemsnitlige budesonid -topplasmakoncentration på 3,3 nmol/L forekom 30 minutter efter dosering. Budesonid-systemisk eksponering var sammenlignelig mellem Symbicort PMDI og coadministration af budesonid via en metteret dosis inhalator og formoterol via en tør pulverinhalator (Budesonide 960 mcg og formoterol 54 mcg). I den samme undersøgelse modtog en open-label-gruppe af moderate astmapatienter også den samme højere dosis Symbicort. For Budesonide COPD udviste patienter 12% større AUC og 10% lavere CMAX sammenlignet med astmapatienter.

I den 6-måneders pivotal lungefunktion blev klinisk undersøgelse af en stabil tilstand farmakokinetiske data af budesonid opnået i en undergruppe af KOLS-patienter med behandlingsarme af Symbicort PMDI 160/4,5 Symbicort PMDI 80/4,5 Budesonid 160 mcg Budesonid 160 mcg og Formoterol 4,5 mcg givet sammen alle administreret som 2-inhalationer to gange. Budesonid -systemisk eksponering (AUC og Cmax) steg proportionalt med doser fra 80 mcg til 160 mcg og var generelt ens mellem de 3 behandlingsgrupper, der modtog den samme dosis af budesonid (Symbicort PMDI 160/4,5 Budesonide 160 mcg Budesonide 160 mcg og Formoterol 4,5 mcg administreret sammen).

Formoterol

Inhaleret formoterol absorberes hurtigt; Maksimal plasmakoncentrationer nås typisk ved den første plasmaprøvetagningstid inden for 5-10 minutter efter dosering. Som med mange lægemiddelprodukter til oral inhalation er det sandsynligt, at størstedelen af ​​den inhalerede formoterol leveres slukkes og derefter absorberes fra mave -tarmkanalen.

Sunde emner

Efter administration af Symbicort (160/4,5 to eller fire inhalationer to gange dagligt) i 5 dage i raske individer plasmakoncentration af formoterol steg generelt i forhold til dosis. Akkumuleringsindekset for gruppen, der modtog 2 inhalationer to gange dagligt, var 1,77 for formoterol.

Astma Patients

I en enkeltdosisundersøgelse blev højere end anbefalede doser af Symbicort (12 inhalationer af Symbicort 160/4.5) administreret til patienter med moderat astma. Den maksimale plasmakoncentration for formoterol på 136 pmol forekom 10 minutter efter dosering. Cirka 8% af den leverede dosis af formoterol blev udvundet i urinen som uændret lægemiddel.

I en gentagen dosisundersøgelse blev den højeste anbefalede dosis af Symbicort (160/4,5 to inhalationer to gange dagligt) administreret til patienter med moderat astma og raske individer i 1 uge. Peak Formoterol -plasmakoncentration på 28 pmol/L forekom 10 minutter hos astmapatienter. Peak Formoterol -plasmakoncentration var ca. 42% lavere hos astmapatienter sammenlignet med den hos raske forsøgspersoner. Imidlertid var den samlede systemiske eksponering af formoterol sammenlignelig med den hos astmapatienter.

KOLS Patients

Efter enkeltdosisadministration af 12 inhalationer af Symbicort 80/4,5 gennemsnitlige topformoterolplasmakoncentration på 167 pmol/L blev hurtigt opnået ved 15 minutter efter dosering. Formoteroleksponering var lidt større (~ 16-18%) fra Symbicort PMDI sammenlignet med samtidig administration af budesonid via en målet dosis inhalator og formoterol via en tør pulverinhalator (total dosis af budesonid 960 mcg og formoterol 54 mcg). I den samme undersøgelse modtog en åben etiketgruppe af moderate astmapatienter den samme dosis Symbicort. KOLS-patienter udviste 12-15% større AUC og Cmax for formoterol sammenlignet med astmapatienter.

I den 6-måneders pivotal lungefunktion blev klinisk undersøgelse af en stabil tilstand farmakokinetiske data af formoterol opnået i en undergruppe af KOLS-patienter med behandlingsarme af Symbicort PMDI 160/4,5 Symbicort PMDI 80/4,5 formoterol 4,5 mcg budesonid 160 mcg og Formoterol 4,5 mcg givet sammen alle administreret som 2-inhalationer to gange. Den systemiske eksponering af formoterol, som det fremgår af AUC, var ca. 30% og 16% højere fra Symbicort PMDI sammenlignet med formoterol alene behandlingsarm og samtidig administration af individuelle komponenter af budesonid og formoterolbehandlingsarm.

Fordeling

Budesonide

Mængden af ​​fordeling af budesonid var ca. 3 l/kg. Det var 85% -90% bundet til plasmaproteiner. Proteinbinding var konstant over koncentrationsområdet (1-100 nmol/L) opnået med og overskridede anbefalede inhalerede doser. Budesonid viste ringe eller ingen binding til kortikosteroidbindende globulin. Budesonid ækvilibreret med røde blodlegemer på en koncentrationsuafhængig måde med et blodplasmasforhold på ca. 0,8.

Formoterol

Over koncentrationsområdet på 10-500 nmol/L plasmaproteinbinding for RR- og SS-enantiomerer af formoterol var henholdsvis 46% og 58%. Koncentrationerne af formoterol anvendt til at vurdere plasmaproteinbindingen var højere end dem, der blev opnået i plasma efter inhalation af en enkelt 54 mcg -dosis.

Metabolisme

Budesonide

In vitro -undersøgelser med humane leverhomogenater har vist, at budesonid hurtigt og omfattende metaboliserede. To hovedmetabolitter dannet via cytochrome P450 (CYP) isoenzym 3A4 (CYP3A4) katalyseret biotransformation er blevet isoleret og identificeret som 16a-hydroxyprednisolon og 6ß-hydroxybudesonid. Kortikosteroidaktiviteten for hver af disse to metabolitter var mindre end 1% af den for moderforbindelsen. Ingen kvalitative forskelle mellem in vitro og in vivo metaboliske mønstre blev påvist. Ubetydelig metabolisk inaktivering blev observeret i humane lunge- og serumpræparater.

Formoterol

Den primære metabolisme af formoterol er ved direkte glukuronidering og ved o-demethylering efterfulgt af konjugering til inaktive metabolitter. Sekundære metaboliske veje inkluderer deformylering og sulfatkonjugering. CYP2D6 og CYP2C er blevet identificeret som primært ansvarlige for odemethylering.

Eliminering

Budesonide

Budesonide was excreted in urine og feces in the form of metabolites. Approximately 60% of an intravenous radiolabeled dose was recovered in the urine.

Ingen uændret budesonid blev påvist i urinen. Den 22R -form af budesonid blev fortrinsvis ryddet af leveren med en systemisk clearance på 1,4 L/min vs. 1,0 l/min for 22S -formen. Den terminale halveringstid 2 til 3 timer var den samme for begge epimerer og var uafhængig af dosis.

Formoterol

Udskillelsen af ​​formoterol blev undersøgt i fire raske forsøgspersoner efter samtidig administration af radiomærket formoterol via orale og IV -ruterne. I denne undersøgelse blev 62% af den radiomærkede formoterol udskilt i urinen, mens 24% blev fjernet i fæces.

Særlige befolkninger

Geriatrisk

Farmakokinetikken af ​​Symbicort hos geriatriske patienter er ikke specifikt undersøgt.

Pædiatrisk

Plasmakoncentrationer af budesonid blev målt efter administration af fire inhalationer af Symbicort 160/4,5 i en enkeltdosisundersøgelse hos pædiatriske patienter med astma 6 til mindre end 12 år. Maksimale budesonidkoncentrationer på 1,4 nmol/L forekom 20 minutter efter dosis. Denne undersøgelse demonstrerede også, at den samlede systemiske eksponering for budesonid fra Symbicort var ca. 30% lavere end fra inhaleret budesonid via en tør pulverinhalator, der også blev evalueret i den samme leverede dosis. Den dosis-normaliserede Cmax og AUC0-INF af budesonid efter enkelt dosisindånding hos børn 6 til mindre end 12 år var numerisk lavere end den, der blev observeret hos voksne.

Efter 2 inhalationer af Symbicort 160/4,5 to gange daglig behandlingsformoterol Cmax og AUC0-6 i stabil tilstand hos børn 6 til mindre end 12 år var det sammenlignelige med det, der blev observeret hos voksne.

Køn/race

Specifikke undersøgelser for at undersøge virkningerne af køn og race på farmakokinetikken i Symbicort er ikke blevet udført. Befolkning PK -analyse af Symbicort -dataene indikerer, at køn ikke påvirker farmakokinetikken for budesonid og formoterol. Der kan ikke drages nogen konklusioner om effekten af ​​race på grund af det lave antal ikke-kaukasiere evalueret for PK.

Sygeplejerske mødre

Disponering af budesonid, når den blev leveret ved indånding fra en tørpulverinhalator i doser på 200 eller 400 mcg to gange dagligt i mindst 3 måneder, blev undersøgt hos otte ammende kvinder med astma fra 1 til 6 måneder efter fødslen. Systemisk eksponering for budesonid hos disse kvinder ser ud til at være sammenlignelig med det hos ikke-lakterende kvinder med astma fra andre undersøgelser. Brystmælk opnået over otte timer efter dosis afslørede, at den maksimale koncentration af budesonid for de samlede daglige doser på 400 og 800 mcg var henholdsvis 0,39 og 0,78 nmol/L og forekom inden for 45 minutter efter dosering. Den estimerede orale daglige dosis af budesonid fra modermælk til spædbarnet er ca. 0,007 og 0,014 mcg/kg/dag for de to dosisregimer, der blev anvendt i denne undersøgelse, der repræsenterer ca. 0,3% til 1% af dosis indåndet af moren. Budesonidniveauer i plasmaprøver opnået fra fem spædbørn på ca. 90 minutter efter amning (og ca. 140 minutter efter lægemiddeladministration til moderen) var under kvantificerbare niveauer ( <0.02 nmol/L in four infants og <0.04 nmol/L in one infant) [see Brug i specifikke populationer ].

Nyre- eller leverinsufficiens

Der er ingen data om den specifikke anvendelse af Symbicort hos patienter med lever- eller nyrefunktion. Nedsat leverfunktion kan påvirke eliminering af kortikosteroider. Budesonid farmakokinetik blev påvirket af kompromitteret leverfunktion, hvilket fremgår af en fordoblet systemisk tilgængelighed efter oral indtagelse. Den intravenøse budesonid farmakokinetik var imidlertid ens hos cirrhotiske patienter og hos raske forsøgspersoner. Specifikke data med formoterol er ikke tilgængelige, men fordi formoterol primært elimineres via levermetabolisme, kan man forvente en øget eksponering hos patienter med alvorlig leverindsættelse.

Interaktioner med lægemiddel-lægemidler

En enkeltdosis crossover-undersøgelse blev udført for at sammenligne farmakokinetikken for otte inhalationer af følgende: Budesonid-formoterol og budesonid plus formoterol administreret samtidig. Resultaterne af undersøgelsen indikerede, at der ikke var tegn på en farmakokinetisk interaktion mellem de to komponenter i Symbicort.

Inhibitorer af cytochrome P450 -enzymer

Ketoconazol

Ketoconazol a strong inhibitor of cytochrome P450 (CYP) isoenzyme 3A4 (CYP3A4) the main metabolic enzyme for corticosteroids increased plasma levels of orally ingested budesonide.

Cimetidin

Ved anbefalede doser havde cimetidin en ikke-specifik inhibitor af CYP-enzymer en let, men klinisk ubetydelig virkning på farmakokinetikken af ​​oral budesonid.

Specifikke medikament-lægemiddelinteraktionsundersøgelser med formoterol er ikke blevet udført.

Dyretoksikologi og/eller farmakologi

Præklinisk

Undersøgelser i laboratoriedyr (minipigs gnavere og hunde) har vist forekomsten af ​​hjertearytmier og pludselig død (med histologisk bevis for myocardial nekrose), når beta-agonister og methylxanthiner administreres samtidigt. Den kliniske betydning af disse fund er ukendt.

Kliniske studier

Astma

Patienter med astma 12 år og ældre

I to kliniske undersøgelser, der sammenlignede Symbicort med de individuelle komponenter, var forbedringer i de fleste effektivitetsafslutningspunkter større med Symbicort end med brugen af ​​enten budesonid eller formoterol alene. Derudover viste en klinisk undersøgelse lignende resultater mellem Symbicort og den samtidige anvendelse af budesonid og formoterol ved tilsvarende doser fra separate inhalatorer.

Sikkerhed og effektivitet af Symbicort blev demonstreret i to randomiserede dobbeltblind placebokontrollerede amerikanske kliniske studier, der involverede 1076 patienter 12 år og ældre. Faste Symbicort -doseringer på 160/9 mcg og 320/9 mcg to gange dagligt (hver dosis indgivet som 2 inhalationer af henholdsvis 80/4,5 og 160/4,5 mcg -styrker) blev sammenlignet med monokomponenterne (Budesonid og Formoterol) og placebo til at give information om passende dosering til dækning af en række astma -alvorlighed.

Undersøgelse 1: Klinisk undersøgelse med Symbicort 160/4.5

Denne 12-ugers undersøgelse evaluerede 596 patienter 12 år og ældre ved at sammenligne Symbicort 160/4,5 Den frie kombination af budesonid 160 mcg plus formoterol 4,5 mcg i separate inhalatorer Budesonide 160 mcg formoterol 4,5 mcg og placebo; Hver administreret som 2 inhalationer to gange dagligt. Undersøgelsen omfattede en 2-ugers run-in-periode med Budesonide 80 MCG 2-inhalationer to gange dagligt. De fleste patienter havde moderat til svær astma og brugte moderat til høje doser af inhalerede kortikosteroider inden studieindgangen. Randomisering blev stratificeret ved tidligere inhaleret kortikosteroidbehandling (NULL,6% på moderat og 28,4% på højdosis inhaleret kortikosteroid). Gennemsnitlig procentvis fev ₁ Ved baseline var 68,1% og var ens på tværs af behandlingsgrupper. Slutpunkterne med co-primær effektivitet var 12-timers gennemsnitlig post-dosis fev ₁ I uge 2 og før-dosis Fev ₁ gennemsnit i løbet af undersøgelsen. Undersøgelsen krævede også, at patienter, der opfyldte et foruddefineret astma-wornings-kriterium, blev trukket tilbage. De foruddefinerede astma-worening-kriterier var et klinisk vigtigt fald i FEV ₁ eller PEF -stigning i redning Albuterol bruger opvågning om natten på grund af astma -nødintervention eller hospitalisering på grund af astma eller krav til astmamedicin, som protokollen ikke har tilladt. For kriteriet om opvågning om natten på grund af astmapatienter fik patienter lov til at forblive i undersøgelsen efter efterforskerens skøn, hvis ingen af ​​de andre astma-worening-kriterier blev opfyldt. Procentdelen af ​​patienter, der trækker sig tilbage på grund af eller opfylder foruddefinerede kriterier for forværring af astma, er vist i tabel 4.

Tabel 4: Antallet og procentdelen af ​​patienter, der trækker sig tilbage på grund af eller opfylder foruddefinerede kriterier for forværring af astma (undersøgelse 1)

Gennemsnitlig procentændring fra baseline i FEV ₁ Målt umiddelbart før dosering (præ-dosis) over 12 uger vises i figur 1. Fordi denne undersøgelse anvendte foruddefinerede tilbagetrækningskriterier for forværring af astma, hvilket forårsagede en forskel ₁ Resultater ved det sidste tilgængelige undersøgelsesbesøg (End of Treatment EOT) leveres også. Patienter, der modtog Symbicort 160/4.5 ₁ Ved afslutningen af ​​behandlingen (NULL,19 L 9,4%) sammenlignet med Budesonide 160 mcg (NULL,10 L 4,9%) formoterol 4,5 mcg (-0,12 l -4,8%) og placebo (-0,17 l -6,9%).

Figur 1: Gennemsnitlig procentvis ændring fra baseline i førdosis FEV ₁ Over 12 uger (undersøgelse 1)

Effekten af ​​Symbicort 160/4,5 To inhalationer to gange dagligt på udvalgte sekundære effektivitetsvariabler inklusive morgen- og aften PEF albuterol-redningsbrug og astmasymptomer over 24 timer i en 0-3 skala er vist i tabel 5.

Tabel 5: Middelværdier for udvalgte sekundære effektivitetsvariabler (undersøgelse 1)

Den subjektive virkning af astma på patienternes sundhedsrelaterede livskvalitet blev evalueret ved hjælp af den standardiserede astmakvalitetsspørgeskema (AQLQ (S)) (baseret på en 7-punkts skala, hvor 1 = maksimal nedsat og 7 = ingen værdiforringelse). Patienter, der modtog Symbicort 160/4,5, havde klinisk meningsfuld forbedring i den samlede astmaspecifikke livskvalitet som defineret ved en gennemsnitlig forskel mellem behandlingsgrupper på> 0,5 point i ændring fra baseline i den samlede AQLQ-score (forskel i AQLQ-score på 0,70 [95% CI 0,47 0,93] sammenlignet med placering).

Undersøgelse 2: Klinisk undersøgelse med Symbicort 80/4.5

Denne 12-ugers undersøgelse var ens i design som undersøgelse 1 og omfattede 480 patienter 12 år og ældre. Denne undersøgelse sammenlignede Symbicort 80/4,5 Budesonide 80 mcg formoterol 4,5 mcg og placebo; Hver administreret som 2 inhalationer to gange dagligt. Undersøgelsen omfattede en 2-ugers placebo-run-in-periode. De fleste patienter havde mild til moderat astma og brugte lave til moderate doser af inhalerede kortikosteroider inden studieindgangen. Gennemsnitlig procentvis fev ₁ Ved baseline var 71,3% og var ens på tværs af behandlingsgrupper. Effektivitetsvariabler og slutpunkter var identiske med dem i undersøgelse 1.

Procentdelen af ​​patienter, der trækker sig tilbage på grund af eller opfylder foruddefinerede kriterier for forværring af astma, er vist i tabel 6. Fremgangsmåden til vurdering og kriterier, der blev anvendt, var identisk med den i undersøgelse 1.

Tabel 6: Antallet og procentdelen af ​​patienter, der trækker sig tilbage på grund af eller opfyldte definerede kriterier for forværring af astma (undersøgelse 2)

Gennemsnitlig procentændring fra baseline i førdosis Fev ₁ Over 12 uger vises i figur 2.

Figur 2: Gennemsnitlig procentændring fra baseline i førdosis FEV ₁ Over 12 uger (undersøgelse 2)

Effektivitetsresultater for andre sekundære slutpunkter, herunder livskvalitet, svarede til dem, der blev observeret i undersøgelse 1.

Begyndelse og varighed af handling og udvikling af forbedring i astmakontrol

Begyndelsen af ​​handling og progression af forbedring i astmakontrol blev evalueret i de to pivotale kliniske studier. Mediantiden til begyndelse af klinisk signifikant bronchodilation (> 15% forbedring i FEV ₁ ) blev set inden for 15 minutter. Maksimal forbedring af FEV ₁ forekom inden for 3 timer, og klinisk signifikant forbedring blev opretholdt over 12 timer. Figur 3 og 4 viser den procentvise ændring fra baseline i FEV efter dosis ₁ Over 12 timer på randomiseringsdagen og på den sidste behandlingsdag for undersøgelse 1.

Reduktion i astmasymptomer og i albuterol -redningsbrug samt forbedring af morgen- og aften PEF forekom inden for 1 dag efter den første dosis Symbicort; Forbedring af disse variabler blev opretholdt i løbet af de 12 uger af terapi.

Efter den indledende dosis af Symbicort Fev ₁ Forbedret markant i løbet af de første 2 uger af behandlingen fortsatte fortsat forbedring ved vurdering af ugen 6 og blev opretholdt gennem uge 12 til begge undersøgelser.

Ingen formindskelse i den 12-timers bronchodilatoreffekt blev observeret med enten Symbicort 80/4,5 eller Symbicort 160/4.5 som vurderet af FEV ₁ Efter 12 ugers terapi eller ved det sidste tilgængelige besøg.

Fev ₁ Data fra undersøgelse 1 Evaluering af Symbicort 160/4.5 vises i figur 3 og 4.

hvor meget adderall kan du tage

Figur 3: Gennemsnitlig procentvis ændring fra baseline i FEV ₁ på dag med randomisering (undersøgelse 1)

Figur 4: Gennemsnitlig procentvis ændring fra baseline i FEV ₁ Ved afslutningen af ​​behandlingen (undersøgelse 1)

>

Patienter med astma 6 til mindre end 12 år

Det kliniske program til understøttelse af effektiviteten af ​​Symbicort 80/4,5 hos børn 6 til mindre end 12 år omfattede følgende: 1) En Budesonide -dosis bekræftende undersøgelse 2) En formoteroldosisfindingsundersøgelse og 3) En effektivitets- og sikkerhedsundersøgelse af Symbicort -kombinationsproduktet.

Valget af budesonid 80 mcg understøttes af en 6-ugers randomiseret dobbeltblind placebokontrolleret undersøgelse hos 304 pædiatriske patienter (152 Budesonide 152 placebo) 6 til mindre end 12 år med astma. Resultaterne viste, at Budesonide 80 mcg (2 inhalationer to gange dagligt) gav statistisk signifikant større forbedring sammenlignet med placebo til det primære slutpunkt for ændring fra baseline til behandlingsperioden gennemsnit i præ-dosis morgen PEF og det vigtigste sekundære endepunkt for ændring i før-dosis morgen fev ₁ . Valget af formoteroldosis understøttes af en randomiseret enkelt dosis placebokontrolleret aktivkontrolleret (foradil aerolizer 12 mcg) 5-vejs tværundersøgelse, hvor doser på 2,25 4,5 og 9 mcg formoterol blev administreret i kombination med budesonid i 54 pediatriske patienter 6 til under 12 år i alderen med astma. Resultaterne viste en dosisrespons af formoterol sammenlignet med placebo for det primære slutpunkt for FEV ₁ Gennemsnitlig over 12 timer efter dosis, og 9 MCG-gruppen viste numerisk lignende resultater sammenlignet med den aktive kontrol.

Den bekræftende effektivitetsundersøgelse var en 12-ugers randomiseret dobbeltblind multicenterundersøgelse, hvor Symbicort 80/4,5 blev sammenlignet med budesonid PMDI 80 mcg hver administreret som 2 inhalationer to gange dagligt i 184 pædiatriske patienter 6 til mindre end 12 år med en dokumenteret klinisk diagnose af astma. Under forsøgsindgangen havde børnene et krav til daglig inhaleret corticosteroidbehandling i mellemdosis i mellemdosen eller fast kombination af inhaleret kortikosteroid og laba-terapi og udviste symptomer på trods af behandling med en lavdosis inhaleret kortikosteroid i en 2 til 4 ugers run-in-periode. Den primære effektivitetsvariabel var ændring fra baseline til uge 12 i klinikmålet 1-timers post-dosis Fev ₁ . Hos patienter, der modtog Symbicort 80/4.5 ₁ hvilket forbedrede sig med 0,28 L fra baseline til uge 12 sammenlignet med 0,17 L for dem, der modtog budesonid 80 mcg (gennemsnitlig forskel 0,12 L; 95% CI: 0,03 0,20) (se figur 5).

Figur 5: Skift fra baseline i klinikmålet 1-timers post-dosis fev ₁ Over 12 uger (effektivitet og sikkerhedsundersøgelse hos patienter 6 til mindre end 12 år).

Tilsvarende blev der bemærket forbedring i ændring fra baseline til uge 12 for 1-timers post-dosis klinik PEF (gennemsnitlig forskel 25,5 l/min; 95% CI: 10,9 40,0). Bronchodilatoriske virkninger var tydelige fra den første vurdering på 15 minutter på dag 1 og blev opretholdt i uge 12. Den estimerede gennemsnitlige forskel mellem Symbicort 80/4.5 og Budesonide med hensyn til ændring fra baseline til uge 12 på 15 minutter efter dosis klinik Fev ₁ var 0,10 L (95% CI: 0,02 0,18). Der blev ikke observeret nogen forskelle mellem Symbicort og Budesonide i om natten opvågninger redder albuterol -brug eller pædiatrisk astmakvalitet i Life Spørgeskemaet (PAQLQ) scoringer. Andelen af ​​patienter med mindst 0,5 point forbedring fra baseline til uge 12 i PAQLQ var 42% på Symbicort 80/4,5 og 46% på Budesonide 80 mcg.

Postmarkedets sikkerhed og effektivitetsundersøgelse

En randomiseret dobbeltblind parallel-gruppe-sikkerhedsundersøgelse sammenlignede Symbicort med budesonid, der hver blev administreret som 2 inhalationer to gange dagligt over 26 uger (NCT01444430). Det primære sikkerhedsmål var at evaluere, om tilføjelsen af ​​formoterol til budesonidterapi (Symbicort) var ikke-inferiør for budesonid med hensyn til risikoen for alvorlige astma-relaterede begivenheder (astma-relateret hospitalisering endotracheal intubation og død). Undersøgelsen var designet til at udelukke en foruddefineret risikomargin med alvorlige astma-relaterede begivenheder på 2,0. Et blindet dommerudvalg bestemte, om begivenheder var astma-relaterede.

Denne undersøgelse tilmeldte patienter, der var 12 år og ældre, havde en klinisk diagnose af astma i mindst 1 år og havde mindst 1 astmaforværring, der krævede behandling med systemiske kortikosteroider eller en astma-relateret hospitalisering i det foregående år. Patienter blev lagdelt til et af de to dosisniveauer af Symbicort eller Budesonid baseret på vurdering af astmakontrol og løbende astmabehandling. Patienter med en historie med livstruende astma blev udelukket. Undersøgelsen omfattede 11693 patienter [5846, der modtog Symbicort (80/4,5 eller 160/4,5) og 5847, der modtog budesonid (80 eller 160 mcg)], hvis middelalder var 44 år, og hvoraf 66% var kvinder og 69% var kaukasiske.

Symbicort was non-inferior to budesonide in terms of time to first serious asthma-related events based on the pre-specified risk margin with an estimated hazard ratio of 1.07 [95% der: 0.70 1.65] (Table 7).

Tabel 7: Alvorlige astma-relaterede begivenheder (postmarketing sikkerhed og effektivitetsundersøgelse)

Det primære effektivitetsendepunkt var astmaforværringer defineret som en forringelse af astma, der førte til anvendelse af systemiske kortikosteroider i mindst 3 dage eller et hospitalisering eller et besøg på akutrum, der krævede systemiske kortikosteroider. Det estimerede fareforhold for tid til første astma forværringshastighed for symbicort i forhold til budesonid var 0,84 [95% CI: 0,75 0,94]. Dette resultat blev primært drevet af en reduktion i systemisk kortikosteroidbrug.

Kronisk obstruktiv lungesygdom

Lungefunktion

Effektiviteten af ​​Symbicort 80/4.5 og Symbicort 160/4,5 i vedligeholdelsesbehandlingen af ​​luftstrømsobstruktion hos KOLS-patienter blev evalueret i to randomiserede dobbeltblinde placebokontrollerede multinationale undersøgelser udført over 6 måneder (undersøgelse 1) og 12 måneder (undersøgelse 2) i i alt 3668 patienter (2416 Males og 1252 hunner). Størstedelen af ​​patienterne (93%) var kaukasiske. Alle patienter skulle være mindst 40 år med en FEV ₁ af mindre end eller lig med 50% forudsagde en klinisk diagnose af KOL med symptomer i mindst 2 år og en rygningshistorie på mindst 10 pakke år, før de indtastede forsøget. Den gennemsnitlige præbronchodilator fev ₁ Ved baseline af de patienter, der var indskrevet i undersøgelsen, var 34% forudsagt. 42 procent af de tilmeldte patienter var på inhalerede kortikosteroider, og 52,7% af patienterne var på kortvirkende antikolinergiske bronchodilatorer under run-in. Ved randomisering blev inhalerede kortikosteroider afbrudt, og ipratropiumbromid blev tilladt i en stabil dosis for de patienter, der tidligere var behandlet med kortvirkende antikolinergiske bronchodilatorer. De co-primære effektivitetsvariabler i begge undersøgelser var ændringen fra baseline i gennemsnitlig før-dosis og 1-timers post-dosis FEV ₁ over behandlingsperioden. Resultaterne af både undersøgelser 1 og 2 er beskrevet nedenfor.

Undersøgelse 1

Dette var en 6-måneders placebokontrolleret undersøgelse af 1704 KOLS-patienter (gennemsnit % forudsagt FEV ₁ ved baseline i området fra 33,5% -34,7%) udført for at demonstrere effektiviteten og sikkerheden af ​​Symbicort til behandling af luftstrømsobstruktion i KOL. Patienterne blev randomiseret til en af ​​følgende behandlingsgrupper: Symbicort 160/4,5 (n = 277) Symbicort 80/4,5 (n = 281) Budesonid 160 mcg formoterol 4,5 mcg (n = 287) budesonid 160 mcg (n = 275) formoterol 4,5 mcg (n = 284) eller placebo (n = 300). Patienter, der modtog Symbicort 160/4,5 To inhalationer to gange dagligt, havde signifikant større gennemsnitlige forbedringer fra baseline i før-dosis FEV ₁ Gennemsnitligt over behandlingsperioden [0,08 L 10,7%] sammenlignet med formoterol 4,5 mcg [0,04 L 6,9%] og placebo [0,01 L 2,2%] (se figur 6). Patienter, der modtog Symbicort 80/4,5 To inhalationer to gange dagligt, havde ikke signifikant større forbedring fra baseline i førdosis FEV ₁ Gennemsnitligt over behandlingsperioden sammenlignet med formoterol 4,5 mcg.

Figur 6: Gennemsnitlig procentvis ændring fra baseline i førdosis FEV ₁ Over 6 måneder (undersøgelse 1)

Patienter, der modtog Symbicort 160/4,5 To inhalationer to gange dagligt, havde signifikant større gennemsnitlige forbedringer fra baseline i 1 times post-dosis fev ₁ Gennemsnitlig over behandlingsperioden [0,20 L 22,6%] sammenlignet med budesonid 160 mcg [0,03 L 4,9%] og placebo [0,03 L 4,1%] (se figur 7).

Figur 7: Gennemsnitlig procentvis ændring fra baseline i 1 times post-dosis FEV ₁ Over 6 måneder (undersøgelse 1)

Undersøgelse 2

Dette var en 12-måneders placebokontrolleret undersøgelse af 1964 KOLS-patienter (gennemsnit % forudsagt FEV ₁ ved baseline i området fra 33,7% -35,5%) udført for at demonstrere effektiviteten og sikkerheden af ​​Symbicort til behandling af luftstrømsobstruktion i KOL. Patienterne blev randomiseret til en af ​​følgende behandlingsgrupper: Symbicort 160/4,5 (n = 494) Symbicort 80/4,5 (n = 494) Formoterol 4,5 mcg (n = 495) eller placebo (n = 481). Patienter, der modtog Symbicort 160/4,5 To inhalationer to gange dagligt, havde signifikant større forbedringer fra baseline i gennemsnitlig før-dosis FEV ₁ Gennemsnit i behandlingsperioden [0,10 L 10,8%] sammenlignet med formoterol 4,5 mcg [0,06 L 7,2%] og placebo [0,01 L 2,8%]. Patienter, der modtog Symbicort 80/4,5 To inhalationer to gange dagligt, havde ikke signifikant større forbedringer fra baseline i den gennemsnitlige før-dosis FEV ₁ Gennemsnit i behandlingsperioden sammenlignet med formoterol. Patienter, der modtog Symbicort 160/4,5 To inhalationer to gange dagligt, havde også markant større gennemsnitlige forbedringer fra baseline i 1 times post-dosis Fev ₁ gennemsnitligt over behandlingsperioden [0,21 L 24,0%] sammenlignet med placebo [0,02 L 5,2%].

Serial Fev ₁ Foranstaltninger over 12 timer blev opnået i en undergruppe af patienter i undersøgelse 1 (n = 99) og undersøgelse 2 (n = 121). Mediantiden til begyndelse af bronchodilation defineret som en FEV ₁ Stigning på 15% eller større fra baseline forekom ved 5 minutter efter dosis. Maksimal forbedring (beregnet som den gennemsnitlige ændring fra baseline på hvert tidspunkt) i FEV ₁ forekom på cirka 2 timer efter dosis.

I både undersøgelser 1 og 2 forbedringer i sekundære endepunkter af morgen- og aftenens spidsudløbsstrøm og reduktion i redningsmedicinansbrug understøttede effektiviteten af ​​Symbicort 160/4.5.

Forværringer

Undersøgelser 3 og 4 var primært designet til at evaluere effekten af ​​Symbicort 160/4,5 på COPD -forværringer.

Undersøgelse 3

Dette var en 6-måneders aktivkontrolundersøgelse udført for at evaluere effekten af ​​Symbicort 160/4,5 sammenlignet med formoterol 4,5 mcg, der hver administreres som 2 inhalationer to gange dagligt på hastigheden af ​​moderate og alvorlige KOLS-forværringer. KOLS -forværringer blev defineret som forværring af 2 eller flere større symptomer (dyspnø sputumvolumen sputumfarve/purulens) eller forværring af et hvilket som helst 1 større symptomer sammen med mindst 1 af de mindre symptomer: ondt i halsen i halsen (nasal udledning og/eller nasal overbelastning) feber uden anden årsag øget hoste eller forøget afhæsningen i mindst 2 contecutive dage. KOLS -forværringer blev betragtet som moderat sværhedsgrad, hvis behandling af symptomer med systemiske kortikosteroider (≥3 dage), og/eller antibiotika var påkrævet og blev betragtet som alvorlig, hvis indlæggelse var påkrævet. Undersøgelsen randomiserede 1219 forsøgspersoner til Symbicort 160/4,5 (606) og formoterol 4,5 mcg (613), hvoraf 57% var mandlige og 92% var kaukasiske. De havde en gennemsnitlig alder på 64 år og en median rygehistorie på 39 pakkeår med 46% identificeret som nuværende rygere. Ved run-in forudsagde den gennemsnitlige post-bronchodilator % normal FEV ₁ var 48,7% (interval: 16,0% til 78,1%), og patienter havde en historie med mindst 1 KOLS -forværring i det foregående år behandlet med systemiske kortikosteroider og/eller hospitalisering. Alle forsøgspersoner blev behandlet med Symbicort 160/4,5 To inhalationer to gange dagligt i løbet af en 4-ugers opkøbsperiode, før de blev tildelt forsøgsbehandling.

Undersøgelse 4

Dette var en 12-måneders aktivkontrolundersøgelse, der omfattede 811 forsøgspersoner behandlet med Symbicort 160/4,5 eller formoterol 4,5 mcg, der hver blev administreret som 2 inhalationer to gange dagligt. Undersøgelsen blev udført for at evaluere for COPD -forværringsreduktion hos patienter med KOL. KOLS -forværringer blev defineret som forværring af KOL, der krævede et kursus med orale steroider til behandling og/eller hospitalisering. Denne undersøgelse randomiserede 407 forsøgspersoner til Symbicort 160/4,5 og 404 til formoterol 4,5 mcg, hvoraf 61% var mandlige og 83% var kaukasiske. De havde en gennemsnitlig alder på 63 år og en median rygehistorie på 45 pakkeår med 36% identificeret som nuværende rygere. Ved run-in forudsagde den gennemsnitlige post-bronchodilator % normal FEV ₁ var 37,8% (interval: 11,75% til 76,50%) og en historie med mindst 1 KOLS -forværring i det foregående år behandlet med systemiske kortikosteroider og/eller antibiotika.

I undersøgelse 3 personer behandlet med Symbicort 160/4,5 havde to inhalationer to gange dagligt en signifikant lavere årlig sats på moderat/alvorlig KOLS -forværring sammenlignet med formoterol 4,5 mcg med en reduktion på 26% (95% CI: 9% 39%). I undersøgelse 4 blev der også observeret en signifikant lavere årlig forværringshastighed hos personer behandlet med Symbicort 160/4,5 sammenlignet med formoterol 4,5 mcg med en reduktion på 35% (95% CI: 20% 47%) (tabel 8).

Tabel 8: Kronisk obstruktiv lungesygdom forværring

Sundhedsrelateret livskvalitet blev målt ved hjælp af St. George's Respiratory Spørgeskema (SGRQ) i begge KOLS-forværring af kliniske studier.

I undersøgelse 3 var SGRQ-responderhastighederne ved 6 måneder (defineret som en forbedring i score på 4 eller mere som en tærskel) 40% og 33% for Symbicort 160/4,5 og formoterol 4,5 mcg med et oddsforhold på 1,5 (95% CI: 1,0 2,0) for Symbicort 160/4,5 Vs. Formoterol 4,5 MCG. I undersøgelse 4 var responderhastighederne på 12 måneder 50% og 49% for Symbicort 160/4,5 og formoterol 4,5 mcg med et oddsforhold på 1,0 (95% CI: 0,8 14) for Symbicort 160/4,5 vs. formoterol 4,5 mcg.

Patientinformation til Symbicort

Symbicort
(Sim-Bi-Kort) (Budesonide 80 mcg og formoterol fumarat dihydrat 4,5 mcg) Inhalation aerosol

Symbicort
(Sim-Bi-Kort) (Budesonide 160 mcg og formoterol fumarat dihydrat 4,5 mcg) Inhalation aerosol

Hvad er Symbicort?

Symbicort combines an inhaled corticosteroid medicine (Ics) budesonide og a long-acting beta2-adrenergic agonist (LABA) medicine formoterol.

• Inhalerede kortikosteroider hjælper med at reducere betændelse i lungerne. Betændelse i lungerne kan føre til åndedrætsproblemer.
• LABA -medicin bruges hos mennesker med kronisk obstruktiv lungesygdom (KOLS) og astma. LABA -medicin hjælper musklerne omkring luftvejene i dine lunger med at forblive afslappede for at forhindre symptomer som hvæsende hostekaststæthed og åndenød. Disse symptomer kan ske, når musklerne omkring luftvejene strammes. Dette gør det svært at trække vejret. I alvorlige tilfælde kan vejrtrækning stoppe din vejrtrækning og kan føre til død, hvis det ikke behandles med det samme.

Symbicort is not used to relieve sudden breathing problems og will not replace a rescue inhalator. Symbicort is used for asthma og KOLS as follows:

• Astma: Symbicort is used to control symptoms of asthma og prevent symptoms such as hvæsende in adults og children ages 6 og older. Symbicort contains formoterol. LABA medicines such as formoterol when used alone increase the risk of death og hospitalizations from asthma problems. Symbicort contains an Ics og a LABA. When an Ics og LABA are used together there is not a significant increased risk in hospitalizations og death from asthma problems. Symbicort is not for adults og children with asthma who are well controlled with an asthma-control medicine such as a low to medium dose of an Ics. Symbicort is for adults og children with asthma who need both an Ics og LABA medicine.
  Det vides ikke, om Symbicort er sikker og effektiv hos børn under 6 år med astma.
• KOLS: KOLS is a long-term (chronic) lung disease that includes chronic bronchitis emphysema or both. Symbicort 160/4.5 mcg is used long-term as 2 inhalations 2 times each day to improve symptoms of KOLS for better breathing og to reduce the number of flare-ups (the worsening of your KOLS symptoms for several days).

Brug ikke symbicort:

• at behandle pludselige alvorlige symptomer på astma eller KOL.
• Hvis du er allergisk over for nogen af ​​ingredienserne i Symbicort. Se slutningen af ​​denne indlægsseddel for en liste over ingredienser i Symbicort.

Før du bruger Symbicort, fortæl din sundhedsudbyder om alle dine medicinske tilstande, herunder hvis du:

• har hjerteproblemer.
• har højt blodtryk.
• har anfald.
• Har skjoldbruskkirtelproblemer.
• har diabetes.
• har leverproblemer.
• har osteoporose.
• Har et immunsystemproblem.
• Har øjenproblemer såsom øget tryk i øjet glaukom eller grå stær.
• er allergiske over for medicin.
• Har nogen form for viral bakteriel svamp eller parasitisk infektion.
• udsættes for vandkopper eller mæslinger.
• er gravide eller planlægger at blive gravid. Det vides ikke, om Symbicort kan skade din ufødte baby.
• er amning. Budesonid En af de aktive ingredienser i Symbicort passerer til modermælk. Du og din sundhedsudbyder skal beslutte, om du vil tage Symbicort, mens du ammer.

Fortæl din sundhedsudbyder om alle de medicin, du tager, herunder recept- og over-the-counter medicin vitaminer og urtetilskud. Symbicort og visse andre lægemidler kan interagere med hinanden. Dette kan forårsage alvorlige bivirkninger. Fortæl især din sundhedsudbyder, hvis du tager antifungale eller anti-HIV-medicin.

Kend alle de medicin, du tager. Opbevar en liste og vis den til din sundhedsudbyder og farmaceut, hver gang du får en ny medicin.

Hvordan skal jeg bruge Symbicort?

Se de trin-for-trin-instruktioner til brug af Symbicort i slutningen af ​​denne patientinformationsbrættet. Brug ikke Symbicort, medmindre din sundhedsudbyder har lært dig, og du forstår alt. Spørg din sundhedsudbyder eller farmaceut, hvis du har spørgsmål.

• Brug Symbicort nøjagtigt som foreskrevet. Brug ikke Symbicort oftere end foreskrevet. Symbicort comes in 2 strengths. Your healthcare provider has prescribed the strength that is best for you. Note the differences between Symbicort og your other inhaled medications including the differences in prescribed use og physical appearance.
• Børn skal bruge Symbicort med en voksnes hjælp som instrueret af barnets sundhedsudbyder.
• Symbicort should be taken every day as 2 puffs in the morning og 2 puffs in the evening about 12 hours apart.
• Hvis du går glip af en dosis Symbicort, skal du tage din næste dosis på samme tid, du normalt gør.
• Skyl munden med vand og spyt vandet ud efter hver dosis (2 puffer) Symbicort. Sluger ikke vandet. Dette vil hjælpe med at mindske chancen for at få en svampinfektion (trast) i munden og halsen.
• Hvis du tager for meget Symbicort, skal du ringe til din sundhedsudbyder eller gå til det nærmeste hospitalets akutrum med det samme, hvis du har nogen usædvanlige symptomer, såsom forværring af åndenød i åndenød, øget hjerterytme eller rystelse.
• Sprøjt ikke symbicort i dine øjne. Hvis du ved et uheld får Symbicort i dine øjne skyller dine øjne med vand, og hvis rødme eller irritation vedvarer, konsulter din sundhedsudbyder.
• Skift ikke eller stop nogen medicin, der bruges til at kontrollere eller behandle dine åndedrætsproblemer. Din sundhedsudbyder ændrer dine medicin efter behov.
• Mens du bruger Symbicort 2 gange hver dag, skal du ikke bruge andre medicin, der indeholder en LABA af en eller anden grund. Spørg din sundhedsudbyder eller farmaceut, om nogen af ​​dine andre medicin er LABA -medicin.
• Symbicort does not relieve sudden symptoms. Always have a rescue inhalator medicine with you to treat sudden symptoms. If you do not have a rescue inhalator call your healthcare provider to have one prescribed for you.
• Ring til din sundhedsudbyder eller få medicinsk behandling med det samme, hvis:
  • Dine vejrtrækningsproblemer forværres med Symbicort.
  • Du skal bruge din redningsinhalatormedicin oftere end normalt.
  • Din redningsinhalatormedicin fungerer ikke så godt for dig ved at lindre symptomer.
  • Dine højeste flowmåleresultater falder. Din sundhedsudbyder fortæller dig de numre, der er rigtige for dig.
  • Dine symptomer forbedres ikke efter brug af Symbicort regelmæssigt i 1 uge.

Hvad er de mulige bivirkninger af Symbicort?

Symbicort may cause serious side effects including:

• Brug af for meget af en LABA -medicin kan forårsage:
  • brystsmerter
  • øget blodtryk
  • En hurtig og uregelmæssig hjerteslag
  • hovedpine
  • rysten
  • nervøsitet
• Svampeinfektion i din mund eller hals (trast). Skyl munden med vand uden at sluge efter at have brugt Symbicort for at hjælpe med at reducere din chance for at få trast.
• Lungebetændelse og other lower respiratory tract infections. Mennesker med KOL har en større chance for at få lungebetændelse og andre lungeinfektioner. Inhalerede kortikosteroider kan øge chancen for at få lungebetændelse. Ring til din sundhedsudbyder, hvis du bemærker nogen af ​​disse symptomer:
  • stigning i slim (sputum) produktion
  • Ændring i slimfarve
  • feber
  • kulderystelser
  • øget hoste
  • øgede åndedrætsproblemer
• Immunsystemvirkninger og en større chance for infektioner. Fortæl din sundhedsudbyder om tegn på infektion, såsom:
  • feber
  • smerte
  • kropsmerter
  • kulderystelser
  • føler sig træt
  • kvalme
  • opkast
• Binyreinsufficiens. Binyreinsufficiens er en tilstand, hvor binyrerne ikke fremstiller nok steroidhormoner. Dette kan ske, når du holder op med at tage orale kortikosteroidmedicin og begynder inhaleret kortikosteroidmedicin.
• Øget vejrtrækning lige efter at have taget Symbicort. Har altid en redningsinhalator med dig til at behandle pludselig vejrtrækning.
• Alvorlige allergiske reaktioner inklusive udslæt elveblest hævelse af ansigtsmunden og tungen og åndedrætsproblemerne. Ring til din sundhedsudbyder eller få akut medicinsk behandling, hvis du får symptomer på en alvorlig allergisk reaktion.
• Nedre knoglemineraltæthed. Dette kan ske hos mennesker, der har en stor chance for lav knoglemineraltæthed (osteoporose). Din sundhedsudbyder skal tjekke dig for dette under behandling med Symbicort.
• Bremset vækst hos børn. Et barns vækst skal kontrolleres regelmæssigt, mens Symbicort bruger.
• Øjenproblemer inklusive glaukom og grå stær. Du skal have regelmæssige øjenundersøgelser, mens du bruger Symbicort.
• Hævelse af dine blodkar. Dette kan ske hos mennesker med astma. Fortæl din sundhedsudbyder med det samme, hvis du har det:
  • en følelse af stifter og nåle eller
  • influenza som symptomer følelsesløshed i dine arme eller ben
  • smerte og swelling of the sinuses
  • udslæt
• Fald i blodkaliumniveauer (hypokalæmi).
• Stigninger i blodsukkerniveauet (hyperglykæmi).

De mest almindelige bivirkninger af Symbicort inkluderer:

Mennesker med astma:

• halsirritation
• hovedpine
• Infektion i øvre luftvejsinfektion
• hals smerter
• Betændelse i slimhinderne af bihulerne
• Influenza (bihulebetændelse)
• nasal overbelastning
• Rygsmerter
• opkast
• Mave ubehag
• Thrush i munden og halsen. Skyl munden med vand uden at sluge efter brug for at forhindre trussel

Mennesker med KOL:

• halsirritation.
• Thrush i munden og halsen. Skyl munden med vand uden at sluge efter brug for at forhindre trussel.
• Infektion og betændelse i slimhinderne i bronchiale rør (bronkitis).
• Betændelse af slimhinder i bihulerne (bihulebetændelse).
• Infektion i øvre luftvejsinfektion.

Fortæl din sundhedsudbyder om enhver bivirkning, der generer dig, eller som ikke forsvinder.

Dette er ikke alle de mulige bivirkninger af Symbicort.

Ring til din læge for medicinsk rådgivning om bivirkninger. Du kan rapportere bivirkninger til FDA på 1-800-FDA-1088.

Du kan også rapportere bivirkninger til AstraZeneca på 1-800-236-9933.

Hvordan skal jeg gemme symbicort?

• Opbevar symbicort ved stuetemperatur mellem 68 ° F til 77 ° F (20 ° C til 25 ° C).
• Opbevar Symbicort med mundstykket nede.
• Indholdet af din Symbicort -dåse er under pres. Punkter ikke eller kast beholderen i en brand eller forbrændingsanlæg. Brug ikke eller opbevar den i nærheden af ​​varme eller åben flamme. Opbevaring over 120 ° F kan få beholderen til at sprænge.
• Kast Symbicort væk, når tælleren når nul (0) eller 3 måneder efter, at du tager Symbicort ud af sin foliepose, alt efter hvad der kommer først.
• Hold Symbicort og alle medicin uden for børns rækkevidde.

Generel information om sikker og effektiv anvendelse af Symbicort.

Medicin er undertiden ordineret til andre formål end dem, der er anført i en patientoplysning. Brug ikke Symbicort til en betingelse, som den ikke blev ordineret til. Giv ikke Symbicort til andre mennesker, selvom de har de samme symptomer, som du har. Det kan skade dem.

Du kan bede din sundhedsudbyder eller farmaceut om information om Symbicort, der er skrevet til sundhedsfagfolk.

Hvad er ingredienserne i Symbicort?

Aktive ingredienser: Mikroniseret budesonid og mikroniseret formoterol fumarat dihydrat

Inaktive ingredienser: Hydrofluroalkane (HFA 227) Povidon K25 USP og polyethylenglycol 1000 NF

Brug til brug

Symbicort
(Sim-Bi-Kort) (Budesonide 80 mcg og formoterol fumarat dihydrat 4,5 mcg) Inhalation aerosol

Symbicort
(Sim-Bi-Kort) (Budesonide 160 mcg og formoterol fumarat dihydrat 4,5 mcg) Inhalation aerosol

Figur 1

Lodret position

Sådan bruges Symbicort

Følg instruktionerne nedenfor for at bruge Symbicort. Du indånder (inhalerer) medicinen. Hvis du har spørgsmål, skal du stille din læge eller farmaceut.

Forberedelse af din Symbicort -inhalator til brug

1. Tag din Symbicort ud af den fugtighedsbeskyttende foliepose, før du bruger den for første gang, og smid folien væk. Skriv den dato, hvor du åbner folieposen på kassen.
2. En tæller er fastgjort til toppen af ​​metalbeholderen. Tælleren tæller hver gang du frigiver en puff af Symbicort. Pilen peger på antallet af inhalationer (puffer), der er tilbage i beholderen. Tælleren stopper med at tælle ved nul (0).
3. Brug Symbicort -dåse kun med den røde Symbicort -inhalator, der leveres med produktet. Dele af Symbicort -inhalatoren skal ikke bruges med dele fra noget andet inhalationsprodukt.
4. Ryst din Symbicort -inhalator godt i 5 sekunder lige før hver brug. Fjern mundstykkedækslet ved at klemme forsigtigt på begge sider og træk derefter ud (se figur 2). Kontroller mundstykket for fremmedlegemer inden brug.

Figur 2

5. Primer din Symbicort Inhalator

Før du bruger Symbicort for første gang, skal du prime den. Til Prime Symbicort holde det i lodret position. Se figur 1. Ryst symbicort -inhalatoren godt i 5 sekunder. Hold din Symbicort -inhalator vendt væk fra dig, og tryk ned fast og fuldt ud på toppen af ​​tælleren på Symbicort Inhalator for at frigive en testspray. Ryst det derefter igen i 5 sekunder og slip en anden testspray. Din Symbicort -inhalator er nu primet og klar til brug. Når du har grundet Symbicort -inhalatoren for første gang, læser tælleren enten 120 eller 60 afhængigt af hvilken størrelse der blev leveret til dig.

Hvis du ikke bruger din Symbicort -inhalator i mere end 7 dage, eller hvis du slipper den, skal du prime igen.

Måder at holde Symbicort -inhalatoren til brug

Figur 3

ELLER

Figur 4

Brug af din Symbicort Inhalator

6. Ryst din Symbicort -inhalator godt i 5 sekunder. Fjern mundstykket. Kontroller mundstykket for fremmedlegemer.

7. Træk vejret ud (udånder). Hold Symbicort -inhalatoren op til din mund. Placer det hvide mundstykke fuldt ud i din mund og luk dine læber omkring det. Sørg for, at Symbicort -inhalatoren er lodret, og at åbningen af ​​mundstykket peger mod bagsiden af ​​din hals (se figur 5).

bivirkninger af overdosis på ibuprofen

Figur 5

8. Træk vejret ind (inhaler) dybt og langsomt gennem munden. Tryk fast og fuldt ud på toppen af ​​tælleren på Symbicort Inhalator for at frigive medicinen (se figur 3 og 4).

9. Fortsæt med at trække vejret ind (inhaler) og hold vejret i cirka 10 sekunder eller så længe som er behageligt. Før du indånder (udånder), skal du frigøre din finger fra toppen af ​​tælleren. Hold Symbicort -inhalatoren lodret, og fjern det fra munden.

10. Ryst Symbicort -inhalatoren igen i 5 sekunder og gentag trin 7 til 9.

Efter at have brugt din Symbicort Inhalator

11. Efter brug Luk mundstykket dæksel ved at skubbe, indtil det klikker på plads.

12. Når du er færdig med at tage Symbicort (2 puffs), skal du skylle munden med vand. Spyt ud af vandet. Sluger det ikke.

Læsning af tælleren

• Pilen på tælleren på toppen af ​​Symbicort -inhalatoren peger på antallet af inhalationer (puffer), der er tilbage i din inhalator.

Tæller

• Tælleren tæller hver gang du frigiver en pust af medicin (enten når du priming af din Symbicort Inhalator eller når du tager medicinen).
• Når pilen på tælleren nærmer sig 20, vil du bemærke begyndelsen på et gult område, der fortæller dig, at det er tid til at ringe til din sundhedsudbyder for en påfyldning.

Tæller

• Det er vigtigt, at du er opmærksom på antallet af inhalationer (puffs), der er tilbage i din Symbicort Inhalator ved at læse tælleren. Kast Symbicort væk, når tælleren viser nul (0) eller 3 måneder efter, at du tager din Symbicort Inhalator ud af sin foliepose, alt efter hvad der kommer. Din Symbicort Inhalator føles muligvis ikke tom, og den kan fortsætte med at fungere, men du får ikke den rigtige mængde medicin, hvis du fortsat bruger den. Brug en ny Symbicort -inhalator og følg instruktionerne til priming (se instruktion 5 ovenfor).

Sådan rengøres din Symbicort Inhalator

Rengør det hvide mundstykke af din Symbicort -inhalator hver 7. dag. For at rense mundstykket:

• Fjern det grå mundstykkedæksel
• Tør på indersiden og ydersiden af ​​det hvide mundstykket åbning med en ren tør klud
• Udskift mundstykket omslag
• Sæt ikke Symbicort -inhalatoren i vandet
• Forsøg ikke at adskille din Symbicort inhalator

Denne patientinformation og instruktioner til brug er godkendt af U.S. Food and Drug Administration.