Theo-24

Beskrivelse til Theo-24

Theophylline

Theophylline is structurally classified as a meThylxanThine. It occurs as a white odorless crystalline powder wiTh a bitter taste. Anhydrous Theophylline has The chemical name 1H-Purine-26-dione 37-dihydro-13-dimeThyl- og is represented by The following structural formula:

Den molekylære formel for vandfri teofyllin er C ₇ H ₈ N ₄ O ₂ med en molekylvægt på 180,17.

TheO-24 (Theophylline vandfri kapsel) ® er tilgængelig som kapsler beregnet til oral administration, der indeholder 100 mg 200 mg 300 mg eller 400 mg vandfri teofyllin pr. Kapsel i en formulering af udvidet frigivelse, som tillader et 24-timers dosningsinterval for passende patienter. Inaktive ingredienser er spiseligt blæk (som indeholder syntetisk sort jernoxid FD

THEO-24 (Theophylline vandfri kapsel) ® kapsler med udvidet frigivelse opfylder lægemiddelfrigørelsestest 6 som offentliggjort i den aktuelle USP-monografi for Theophylline Extended-release kapsler.

Bruger til TheO-24

Theophylline is indicated for The treatment of The symptoms og reversible airflow obstruction associated wiTh chronic asThma og oTher chronic lung diseases e.g. Emfysem og chronic bronchitis.

Dosering til Theo-24

Generelle overvejelser

TheO-24 som andre teophylline-produkter som udvidet frigivelse er beregnet til patienter med relativt kontinuerlige eller tilbagevendende symptomer, der har behov for at opretholde terapeutiske serumniveauer af teofyllin. Det er ikke beregnet til patienter, der oplever en akut episode af bronchospasme (forbundet med astma kronisk bronkitis eller emfysem). Sådanne patienter kræver hurtig lindring af symptomer og bør behandles med en øjeblikkelig frigivelse eller intravenøs teofyllinforberedelse (eller andre bronchodilatorer) og ikke med produkter med udvidet frigivelse.

Patienter, der metaboliserer teofyllin til en normal eller langsom sats, er rimelige kandidater til dosering af en gang dagligt med TheO-24. Patienter, der metaboliserer teofyllin hurtigt (f.eks. De unge rygere og nogle ikke-ryger voksne), og som gentagne gange har symptomer i slutningen af ​​et doseringsinterval, kræver enten øgede doser, der gives en gang om dagen eller fortrinsvis vil blive bedre kontrolleret af en tidsplan med to-dosering. De patienter, der har brug for øgede daglige doser, er mere tilbøjelige til at opleve relativt brede peak-trough-forskelle og kan være kandidater til dosering to gange om dagen med TheO-24.

bivirkninger af keppra hos voksne

Patienter skal instrueres i at tage denne medicin hver morgen på omtrent samme tid og ikke overskride den foreskrevne dosis.

Nylige undersøgelser antyder, at dosering af teophylline-produkter med udvidet frigivelse om natten (efter aftenmåltidet) resulterer i serumkoncentrationer af teofyllin, som ikke er identiske med dem, der er registreret i vågne timer og kan være kendetegnet ved tidlige trug og forsinkede topniveauer. Dette ser ud til at forekomme, om lægemidlet gives som et øjeblikkeligt frigivelsesudgivelse eller intravenøst ​​produkt. For at undgå dette fænomen, når to doser pr. Dag ordineres, anbefales det, at den anden dosis gives 10 til 12 timer efter morgendosis og før aftenmåltidet.

Mad og kropsholdning sammen med ændringer, der er forbundet med døgnrytme, kan have indflydelse på absorptionshastigheden og/eller clearance-hastigheden for teofyllin fra doseringsformer med udvidet frigivelse, der administreres om natten. Det nøjagtige forhold mellem disse og andre faktorer og serumkoncentrationer om natten og den kliniske betydning af sådanne fund kræver yderligere undersøgelse. Derfor anbefales det ikke, at TheO-24 (når det bruges som et engangsprodukt en dag) administreres om natten.

Patienter, der har brug for en relativt høj dosis af teofyllin (dvs. en dosis lig med eller større end 900 mg eller 13 mg/kg, uanset hvad der er mindre), skal ikke tage teo-24 mindre end 1 time før et fedtfattigt indhold måltid, da dette kan resultere i en betydelig stigning i spids serumniveau og i omfanget af absorptionen af ​​den ofre, som sammenlignet med administration i fasten i fasten (se FORHOLDSREGLER Interaktion mellem stof/mad ).

Den steady-state peak serumteophyllinkoncentration er en funktion af dosis doseringsintervallet og hastigheden af ​​teofyllinabsorptionen og clearance hos den enkelte patient. På grund af markerede individuelle forskelle i hastigheden for teofylleklarering varierer den dosis, der kræves for at opnå et maksimalt serumteophyllinkoncentration i 10 - 20 mcg/ml række <60 years old og 10 - 36 mg/kg/day in children 1 - 9 years old). For a given population There is no single Theophylline dose That will provide boTh safe og effective serum concentrations for all patients. Administration of The median Theophylline dose required to achieve a Therapeutic serum Theophylline concentration in a given population may result in eiTher subTherapeutic or potentially toxic serum Theophylline concentrations in individual patients. For example at a dose of 900 mg/day in adults <60 years or 22 mg/kg/day in children 1-9 years The steady-state peak serum Theophylline concentration will be <10 mcg/mL in about 30% of patients 10 - 20 mcg/mL in about 50% og 20 - 30 mcg/mL in about 20% of patients. The dose of Theophylline must be individualized on The basis of peak serum Theophylline concentration measurements in order to achieve a dose That will provide maximum potential benefit wiTh minimal risk of adverse effects.

Forbigående koffeinlignende bivirkninger og overdreven serumkoncentrationer i langsomme metabolisatorer kan undgås hos de fleste patienter ved at starte med en tilstrækkelig lav dosis og langsomt øge dosis, hvis det vurderes at være klinisk indikeret i små trin (se tabel V). Dosisforhøjelser bør kun foretages, hvis den foregående dosering tolereres godt og med intervaller på ikke mindre end 3 dage for at tillade serumteophyllin -koncentrationer at nå den nye stabile tilstand. Doseringsjustering skal styres af måling af serumteophyllinkoncentration (se FORHOLDSREGLER Laboratorieundersøgelser og Dosering og administration Tabel VI). Udbydere af sundhedsvæsenet skal instruere patienter og plejeudbydere til at afbryde enhver dosering, der får bivirkninger til at tilbageholde medicin Advarsler ).

Hvis patientens symptomer er godt kontrolleret, er der ingen tilsyneladende bivirkninger og ingen mellemliggende faktorer, der kan ændre doseringskravene (se Advarsler AND FORHOLDSREGLER ) Serumteophyllinkoncentrationer skal overvåges med 6 måneders intervaller for hurtigt voksende børn og med årlige intervaller for alle andre. Hos akut syge patienter skal serumteophyllinkoncentrationer overvåges med hyppige intervaller, f.eks. Hver 24 timer.

Theophylline distributes poorly into body fat Therefore mg/kg dose should be calculated on The basis of ideal body weight.

Tabel V indeholder teophyllin -doseringstitreringsskemaet anbefalet til patienter i forskellige aldersgrupper og kliniske omstændigheder. Tabel VI indeholder anbefalinger til justering af teofyllin -doseringen baseret på serumteophyllin -koncentrationer. Anvendelse af disse generelle doseringsanbefalinger til individuelle patienter skal tage hensyn til de unikke kliniske egenskaber for hver patient. Generelt bør disse henstillinger tjene som den øvre grænse for doseringsjusteringer for at reducere risikoen for potentielt alvorlige bivirkninger forbundet med uventede store stigninger i serumteophyllin -koncentration.

Tabel V: Doseringsinitiering og titrering (som vandfri teofyllin).*

Tabel VI: Doseringsjustering styret af serumteophyllinkoncentration.

Hvor leveret

Theo-24 (Theophylline vandfri) leveres i kapsler med udvidet frigivelse, der indeholder 100 200 300 eller 400 mg vandfri teofyllin.

Theo-24 100 mg Kapsler er orange uigennemsigtige og naturlige med markeringer teo-24 100 mg AP og 2832 leveret som:

Theo-24 200 mg Kapsler er orange uigennemsigtige og klare med markeringer teo-24 200 mg AP og 2842 leveres som:

TheO-24 300 mg Kapsler er svenske orange og naturlige med markeringer teo-24 300 mg AP og 2852 leveret som:

TheO-24 400 mg Kapsler er lyserøde uigennemsigtige og naturlige med markeringer teo-24 400 mg AP og 2902 leveret som:

Opbevaring

Opbevares under 77 ° C (25 ° C).

Distribueret af: Endo Pharmaceuticals Inc. Malvern PA 19355. Fremstillet af: Neolpharma Inc. Caguas PR 00725. Revideret nov 2016

Bivirkninger for Theo-24

Bivirkninger, der er forbundet med teofyllin <20 mcg/mL og mainly consist of transient caffeine-like adverse effects such as nausea vomiting hovedpine og insomnia. When peak serum Theophylline concentrations exceed 20 mcg/mL however Theophylline produces a wide range of adverse reactions including persistent vomiting cardiac arrhyThmias og intractable seizures which can be leThal (see Overdosering ). The transient caffeine-like adverse reactions occur in about 50% of patients when Theophylline Therapy is initiated at doses higher Than recommended initial

Doser (f.eks.> 300 mg/dag hos voksne og> 12 mg/kg/dag hos børn ud over 1 års alder). Under påbegyndelsen af ​​teofyllinbehandling kan koffeinlignende bivirkninger forbigående at ændre patientens adfærd, især hos børn i skolealderen, men dette svar vedvarer sjældent. Initiering af teofyllinbehandling ved en lav dosis med efterfølgende langsom titrering til en forudbestemt aldersrelateret maksimal dosis vil reducere hyppigheden af ​​disse forbigående bivirkninger markant (se Dosering og administration Tabel V). I en lille procentdel af patienter ( <3% of children og <10% of adults) The caffeine-like adverse effects persist during maintenance Therapy even at peak serum Theophylline concentrations wiThin The Therapeutic range (i.e. 10 - 20 mcg/mL). Dosage reduction may alleviate The caffeine-like adverse effects in These patients however persistent adverse effects should result in a reevaluation of The need for continued Theophylline Therapy og The potential Therapeutic benefit of alternative treatment.

Andre bivirkninger, der er rapporteret ved serumteophyllin -koncentrationer <20 mcg/mL include diarre irritabilitet rastløshed fine skeletal muscle rystens og transient diuresis. In patients wiTh hypoxia secondary to COPD multifocal atrial tachycardia og flutter have been reported at serum Theophylline concentrations ≥15 mcg/mL. There have been a few isolated reports of seizures at serum Theophylline concentrations <20 mcg/mL in patients wiTh an underlying neurological disease or in elderly patients. The occurrence of seizures in elderly patients wiTh serum Theophylline concentrations <20 mcg/mL may be secondary to decreased protein binding resulting in a larger proportion of The total serum Theophylline concentration in The pharmacologically active unbound form. The clinical characteristics of The seizures reported in patients wiTh serum Theophylline concentrations <20 mcg/mL have generally been milder Than seizures associated wiTh excessive serum Theophylline concentrations resulting from an overdose (i.e. They have generally been transient often stopped wiThout anticonvulsant Therapy og did not result in neurological residua).

Tabel IV: Manifestationer af teofyllin -toksicitet.*

Lægemiddelinteraktioner for Theo-24

Interaktioner/lægemiddelinteraktioner

Theophylline interacts wiTh a wide variety of drugs. The interaction may be pharmacodynamic i.e. alterations in The Therapeutic response to Theophylline or anoTher drug or occurrence of adverse effects wiThout a change in serum Theophylline concentration. More frequently however The interaction is pharmacokinetic i.e. The rate of Theophylline clearance is altered by anoTher drug resulting in increased or decreased serum Theophylline concentrations. Theophylline only rarely alters The pharmacokinetics of oTher drugs.

De lægemidler, der er anført i tabel II, har potentialet til at producere klinisk signifikante farmakodynamiske eller farmakokinetiske interaktioner med teofyllin. Oplysningerne i kolonnen 'Effekt' i tabel II antager, at det interaktive lægemiddel tilføjes til en stabile teophylline-regime. Hvis teofyllin initieres hos en patient, der allerede tager et lægemiddel, der hæmmer teofyllinafstand (f.eks. Cimetidin erythromycin), vil den dosis af teofyllin, der kræves for at opnå et terapeutisk serumteophyllin -koncentration, være mindre. Omvendt, hvis teofyllin initieres hos en patient, der allerede tager et lægemiddel, der forbedrer teofyllin -clearance (f.eks. Rifampin), vil den dosis af teofyllin, der kræves for at opnå et terapeutisk serumteophyllinkoncentration, være større. Afbrydelse af et samtidig lægemiddel, der øger teophylline -clearance, vil resultere i akkumulering af teofyllin til potentielt toksiske niveauer, medmindre teofyllin -dosis reduceres passende. Afbrydelse af et samtidig lægemiddel, der hæmmer teophylline -clearance, vil resultere i nedsat serumteophyllinkoncentrationer, medmindre teofyllin -dosis forøges passende.

De lægemidler, der er anført i tabel III, er enten blevet dokumenteret for ikke at interagere med teofyllinen eller ikke producere en klinisk signifikant interaktion (dvs. <15% change in Theophylline clearance).

Listen over lægemidler i tabel II er aktuel fra juni 2004. Listen over lægemidler i tabel III er aktuel fra 2. januar 1996. Nye interaktioner rapporteres kontinuerligt for teofyllin, især med nye kemiske enheder. Sundhedspersonalet bør ikke antage, at et lægemiddel ikke interagerer med teofyllin, hvis det ikke er anført i tabel II. Før tilsætning af et nyligt tilgængeligt lægemiddel hos en patient, der modtager teofyllin, skal pakkenindsatsen af ​​det nye lægemiddel og/eller den medicinske litteratur konsulteres for at bestemme, om der er rapporteret om et interaktion mellem det nye lægemiddel og teofyllin.

Tabel II. Klinisk signifikante lægemiddelinteraktioner med teofyllin*.

Tabel III: Lægemidler, der er blevet dokumenteret for ikke at interagere med teofyllin eller lægemidler, der ikke producerer nogen klinisk signifikant interaktion med teofyllin.*

Interaktion mellem stof/mad

At tage TheO-24 mindre end en time før et måltid med fedtindhold, såsom 8 oz fuldmælk 2 stegte æg 2 baconstrimler 2 oz hashede brune kartofler og 2 skiver smøret toast (ca. 985 kalorier inklusive ca. 71 g fedt) kan resultere i en signifikant stigning i spids serumniveau og i omfanget af absorptionen af ​​den ofophylline som sammenlignet til administration i fasten i den faste tilstand. I nogle tilfælde (især med doser på 900 mg eller mere taget mindre end en time før et højtfattigt indholdsmåltid) kan serumteophyllinniveauer overstige det 20 mcg/ml niveau, over hvilket teofyllin-toksiciteten er mere tilbøjelige til at forekomme.

Effekten af ​​andre lægemidler på teofyllin -serumkoncentrationsmålinger

De fleste serumteophylline -assays i klinisk anvendelse er immunoassays, der er specifikke for teofyllin. Andre xanthiner, såsom koffeindyphylline og pentoxifylline, påvises ikke af disse assays. Nogle lægemidler (f.eks. Cefazolin cephalothin) kan imidlertid forstyrre visse HPLC -teknikker. Koffein- og xanthinmetabolitter hos nyfødte eller patienter med nyredysfunktion kan forårsage, at læsningen fra nogle tørre reagenskontormetoder er højere end den faktiske serumteophyllinkoncentration.

Advarsler for Theo-24

Samtidig sygdom

Theophylline should be used wiTh extreme caution in patients wiTh The following clinical conditions due to The increased risk of exacerbation of The concurrent condition:

• Aktiv mavesår
• Anfaldsforstyrrelser
• Hjertearytmier (ikke inklusive bradyarytmier)

Betingelser, der reducerer teofyllinafklaringen

Der er adskillige let identificerbare årsager til reduceret teophylline -clearance. Hvis den samlede daglige dosis ikke reduceres passende i nærvær af disse risikofaktorer, kan der forekomme alvorlige og potentielt dødelige teofyllin -toksicitet. Der skal tages nøje hensyn til fordelene og risiciene ved brug af teofyllin og behovet for mere intensiv overvågning af serumteophyllinkoncentrationer hos patienter med følgende risikofaktorer:

Alder

• Nyfødte (periode og for tidligt)
• Børn <1 year
• Ældre (> 60 år)

Samtidig sygdomme

• Akut lungeødem
• Kongestiv hjertesvigt
• Kor-
• Feber; ≥102 ° F i 24 timer eller mere; eller mindre temperaturforhøjelser i længere perioder
• Hypothyreoidisme
• Leversygdom; Cirrhose akut hepatitis
• Nedsat nyrefunktion hos spædbørn <3 monThs of age
• Sepsis med flerorganisationsfejl
• Stød

Ophør med rygning

Lægemiddelinteraktioner

Tilsætning af et lægemiddel, der hæmmer teofyllinmetabolismen (f.eks. Cimetidin erythromycin tacrin) eller stopper et samtidigt administreret lægemiddel, der forbedrer teofyllinmetabolismen (f.eks. Carbamazepin rifampin) (se FORHOLDSREGLER Lægemiddelinteraktioner Tabel II).

Når der er tegn eller symptomer på teofyllin -toksicitet

Hver gang en patient, der modtager teofyllin, udvikler kvalme eller opkast især gentagen opkast eller andre tegn eller symptomer, der er i overensstemmelse med teofyllin -toksiciteten (selvom en anden årsag kan mistænkes) Yderligere doser af teofyllinen skal tilbageholdes og en serumteophyllin -koncentration målt med det samme. Patienter skal instrueres om ikke at fortsætte nogen dosering, der forårsager bivirkninger og til tilbageholde efterfølgende doser, indtil symptomerne har løst på hvilket tidspunkt sundhedspersonalet kan Instruer patienten om at genoptage lægemidlet i en lavere dosering (se Dosering og administration Doseringsretningslinjer Tabel VI).

Dosering øges

Stigninger i dosis af teofyllin bør ikke gøres som respons på en akut forværring af symptomer på kronisk lungesygdom, da teofyllin giver lidt ekstra fordel til inhalerede beta2 -selektive agonister og systemisk administrerede kortikosteroider i denne omstændighed og øger risikoen for uønskede virkninger. En topstadig-state serumteophyllinkoncentration bør måles, før den øger dosis som respons på vedvarende kroniske symptomer for at undersøge, om en stigning i dosis er sikker. Inden man øger teofyllindosis på grundlag af en lav serumkoncentration, bør sundhedspersonalet overveje, om blodprøven blev opnået på et passende tidspunkt i forhold til dosis, og om patienten har overholdt det foreskrevne regime (se FORHOLDSREGLER Laboratorieundersøgelser ).

Da hastigheden af ​​teofyllinklarering kan være dosisafhængig (dvs. stabil tilstand serumkoncentrationer kan øge uforholdsmæssigt til stigningen i dosis) skal en stigning i dosis baseret på en underterapeutisk serumkoncentrationsmåling være konservativ. Generelt vil begrænse dosisstigninger til ca. 25% af den tidligere samlede daglige dosis reducere risikoen for utilsigtet overdreven stigning i serumteophyllin -koncentration (se Dosering og administration Tabel VI).

Forholdsregler for Theo-24

Generel

Omhyggelig overvejelse af de forskellige interagerende medikamenter og fysiologiske tilstande, der kan ændre teofyllinafstanden og kræve doseringsjustering, skal forekomme inden påbegyndelse af teofyllinbehandling inden stigninger i teofyllindosis og under opfølgning (se Advarsler ). The dose of Theophylline selected for initiation of Therapy should be low og if tolerated increased slowly over a period of a week or longer wiTh The final dose guided by monitoring serum Theophylline concentrations og The patient's clinical response (see Dosering og administration Tabel V).

Overvågning af serumteophyllin -koncentrationer:

Serumteophyllin -koncentrationsmålinger er let tilgængelige og bør bruges til at bestemme, om doseringen er passende. Specifikt skal serumteophyllinkoncentrationen måles som følger:

hjemmepasserjob

1. Ved indledningen af ​​terapi til at guide den endelige doseringsjustering efter titrering.
2. Før man foretager en dosisforøgelse for at bestemme, om serumkoncentrationen er subterapeutisk hos en patient, der fortsat er symptomatisk.
3. Hver gang der er tegn eller symptomer på teofyllin -toksicitet.
4. Hver gang der er en ny sygdom, der forværres af en kronisk sygdom eller en ændring i patientens behandlingsregime, der kan ændre teophylline -clearance (f.eks. Feber> 102 ° F vedvarende i ≥24 timer hepatitis eller medikamenter, der er anført i tabel II, tilsættes eller afbrydes).

For at vejlede en dosis skal øge blodprøven opnås på tidspunktet for det forventede maksimale serumteophyllinkoncentration; 12 timer efter en dosis i stabil tilstand (forventet maksimal serumteophyllinkoncentrationsområde er mellem 5 mcg/ml). For de fleste patienter nås stabil tilstand efter 3 dages dosering, når der ikke er gået glip af doser, der ikke er gået glip af ekstra doser, og ingen af ​​doserne er taget med ulige intervaller. En trugkoncentration (dvs. i slutningen af ​​doseringsintervallet) giver ingen yderligere nyttige oplysninger og kan føre til en upassende dosisforøgelse, da den maksimale serumteophyllin-koncentration kan være to eller flere gange større end truget koncentration med en formulering af udvidet frigivelse. Hvis serumprøven tegnes mere eller mindre end tolv (12) timer efter dosis, skal resultaterne fortolkes med forsigtighed, da koncentrationen muligvis ikke reflekterer den maksimale koncentration. I modsætning hertil, når tegn eller symptomer på teofyllin -toksicitet er til stede, skal serumprøven opnås så hurtigt som muligt straks analyseret, og resultatet rapporteret til sundhedspersonalet uden forsinkelse. Hos patienter, i hvilke der er mistanke om nedsat serumproteinbinding (f.eks. Kirrhose -kvinder i tredje trimester af graviditeten), skal koncentrationen af ​​ubundet teophylline måles, og doseringen justeres for at opnå en ubundet koncentration på 6 - 12 mcg/ml.

Spytkoncentrationer af teofyllin kan ikke bruges pålideligt til at justere dosering uden specielle teknikker.

Effekter på laboratorieundersøgelser

As a result of its pharmacological effects theophylline at serum concentrations within the 10 - 20 mcg/mL range modestly increases plasma glucose (from a mean of 88 mg% to 98 mg%) uric acid (from a mean of 4 mg/dL to 6 mg/dL) free fatty acids (from a mean of 451 μEq/L to 800 μEq/L total cholesterol (from a mean of 140 mod 160 mg/dl) HDL (fra et gennemsnit på 36 til 50 mg/dl) HDL/LDL -forhold (fra et gennemsnit på 0,5 til 0,7) og urinfrie cortisoludskillelse (fra et middel til 44 til 63 mcg/24 timer). Tri-iodothyronin (144 før 131 efter en uge og 142 ng/dL efter 4 ugers teofyllin).

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese og forringelse af fertiliteten

Langtidscarcinogenicitetsundersøgelser er blevet udført hos mus (orale doser 30 - 150 mg/kg) og rotter (orale doser 5 - 75 mg/kg). Resultaterne verserer.

Theophylline has been studied in Ames salmonella in vivo og in vitro cytogenetics micronucleus og Chinese hamster ovary test systems og has not been shown to be genotoxic.

I en 14 ugers kontinuerlig avlsundersøgelse, der blev administreret til parringspar af B6C3F -mus ved orale doser på 120 270 og 500 mg/kg (ca. 1,0 - 3,0 gange den menneskelige dosis på et mg/m² basis) forringede fertiliteten, hvilket er beviset af fald i antallet af live hvalpe pr. Stråthed i det gennemsnitlige antal af litterne pr. Frugthed, er det, der er beviset i faldet i det formål at falde i live -live -live -bøften pr. Stråthed i det gennemsnitlige antal litterne pr. Nød parre og øget i året. Dosis såvel som fald i andelen af ​​hvalpe, der er født i live i midten og høj dosis. I 13 ugers toksicitetsundersøgelser blev teofyllin administreret til F344 -rotter og B6C3F1 -mus ved orale doser på 40 - 300 mg/kg (ca. 2,0 gange den humane dosis på mg/m² -basis). Ved den høje dosis blev systemisk toksicitet observeret i begge arter, herunder fald i testikelvægt.

Graviditet

Kategori c

I undersøgelser, hvor gravide mus rotter og kaniner blev doseret i perioden med organogenese, producerede teofyllin teratogene virkninger.

I undersøgelser med mus en enkelt intraperitoneal dosis ved og over 100 mg/kg (ca. lig med den maksimale anbefalede orale dosis for voksne på mg/m² basis) under organogenese produceret ganespalte og digitale abnormiteter. Micromelia Micrognathia Clubfoot subkutan hæmatom Åbn øjenlåg og embryoletalitet blev observeret i doser, der er cirka 2 gange den maksimale anbefalede orale dosis for voksne på mg/m² -basis.

I en undersøgelse med rotter doseret fra befrugtning gennem organogenese en oral dosis på 150 mg/kg/dag (ca. 2 gange den maksimale anbefalede orale dosis for voksne på mg/m² -basis) producerede digitale abnormiteter. Embryoletalitet blev observeret med en subkutan dosis på 200 mg/kg/dag (ca. 4 gange den maksimale anbefalede orale dosis for voksne på mg/m² -basis).

I en undersøgelse, hvor gravide kaniner blev doseret i hele organogenese, var en intravenøs dosis på 60 mg/kg/dag (ca. 2 gange den maksimale anbefalede orale dosis for voksne på mg/m² basis), hvilket forårsagede dødsfaldet for en DOE og kliniske tegn i andre producerede kløfter og var embryoletal. Doser ved og over 15 mg/kg/dag (mindre end den maksimale anbefalede orale dosis for voksne på mg/m² basis) øgede forekomsten af ​​skeletvariationer.

Der er ingen tilstrækkelige og godt kontrollerede studier hos gravide kvinder. Teofyllin skal kun bruges under graviditet, hvis den potentielle fordel retfærdiggør den potentielle risiko for fosteret.

Sygeplejerske mødre

Theophylline is excreted into breast milk og may cause irritabilitet or oTher signs of mild toxicity in nursing human infants. The concentration of Theophylline in breast milk is about equivalent to The maternal serum concentration. An infant ingesting a liter of breast milk containing 10 - 20 mcg/mL of Theophylline per day is likely to receive 10 - 20 mg of Theophylline per day. Serious adverse effects in The infant are unlikely unless The moTher has toxic serum Theophylline concentrations.

Pædiatrisk brug

Theophylline is safe og effective for The approved indications in pediatric patients (see Indikationer og brug ). The maintenance dose of Theophylline must be selected wiTh caution in pediatric patients since The rate of Theophylline clearance is highly variable across The age range of neonates to adolescents (see Klinisk farmakologi Tabel I. Advarsler og Dosering og administration Tabel V). Due to The immaturity of Theophylline metabolic paThways in infants under The age of one year particular attention to dosage selection og frequent monitoring of serum Theophylline concentrations are required when Theophylline is prescribed to pediatric patients in This age group.

Geriatrisk brug

Ældre patienter har en signifikant større risiko for at opleve alvorlig toksicitet fra teofyllin end yngre patienter på grund af farmakokinetiske og farmakodynamiske ændringer forbundet med aldring. Clearance of theophylline reduceres med et gennemsnit på 30% hos raske ældre voksne (> 60 år) sammenlignet med raske unge voksne. Teophylline -clearance kan reduceres yderligere ved samtidige sygdomme, der er fremherskende hos ældre, hvilket yderligere forringer afstand af dette lægemiddel og har potentialet til at øge serumniveauer og potentiel toksicitet. Disse tilstande inkluderer nedsat nyrefunktion Kronisk obstruktiv lungesygdom kongestiv hjertesvigt leversygdom og en øget udbredelse af brugen af ​​visse medicin (se FORHOLDSREGLER : Lægemiddelinteraktioner ) med potentialet for farmakokinetisk og farmakodynamisk interaktion. Proteinbinding kan reduceres i ældre, hvilket resulterer i en øget andel af det samlede serumteophyllin -koncentration i den farmakologisk aktive ubundne form. Ældre patienter ser også ud til at være mere følsomme over for de toksiske virkninger af teofyllin efter kronisk overdosering end yngre patienter. Der kræves omhyggelig opmærksomhed på doseringsreduktion og hyppig overvågning af serumteofyllinkoncentrationer hos ældre patienter (se FORHOLDSREGLER Overvågning af serumteophyllinkoncentrationer og Dosering og administration ). The maximum daily dose of Theophylline in patients greater Than 60 years of age ordinarily should not exceed 400 mg/day unless The patient continues to be symptomatic og The peak steady-state serum Theophylline concentration is <10 mcg/mL (see Dosering og administration ). Theophylline doses greater Than 400 mg/d should be prescribed wiTh caution in elderly patients.

Overdoseringsoplysninger til Theo-24

Generel

Kroniciteten og mønsteret af teofyllin -overdosering påvirker signifikant kliniske manifestationer af toksicitetshåndtering og resultat. Der er to almindelige præsentationer: (1) akut overdosis dvs. indtagelse af en enkelt stor overdreven dosis (> 10 mg/kg) som forekommer i sammenhæng med et forsøg på selvmord eller isoleret medicinfejl og (2) Kronisk overdosering dvs. indtagelse af gentagne doser, der er overdreven for patientens hastighed af teofyllin -clearance. De mest almindelige årsager til overdosering af kronisk teofyllin inkluderer fejl i patient- eller plejegiver ved dosering af sundhedspersonale, der ordineres af en overdreven dosis eller en normal dosis i nærvær af faktorer, der vides at reducere hastigheden for teophylline -clearance og øge dosis som reaktion på en forværring af symptomer uden først at måle serumteophletration for at bestemme en dosisforøgelse er sikker.

Alvorlig toksicitet fra overdosis af teofyllin er en relativt sjælden begivenhed. I en sundhedsvedligeholdelsesorganisation var hyppigheden af ​​hospitalets indlæggelser for kronisk overdosering af teofyllin ca. 1 pr. 1000 personåreksponering. I en anden undersøgelse blandt 6000 blodprøver opnået til måling af serumteophyllinkoncentration af enhver grund fra patienter, der blev behandlet i en akut afdeling 7% var i området 20-30 mcg/ml, og 3% var> 30 mcg/ml. Cirka to tredjedele af patienterne med serumteophyllin-koncentrationer i området 20-30 mcg/ml havde en eller flere manifestationer af toksicitet, mens> 90% af patienter med serumteophyllinkoncentrationer> 30 mcg/ml blev klinisk beruset. Tilsvarende i andre rapporter ses alvorligt toksicitet fra teofyllin hovedsageligt ved serumkoncentrationer> 30 mcg/ml.

Flere undersøgelser har beskrevet de kliniske manifestationer af overdosis af teofyllin og forsøgt at bestemme de faktorer, der forudsiger livstruende toksicitet. Generelt er patienter, der oplever en akut overdosis, mindre tilbøjelige til at opleve anfald end patienter, der har oplevet en kronisk overdosering, medmindre den maksimale serumteophyllin -koncentration er> 100 mcg/ml. Efter en kronisk overdosering generaliserede anfald livstruende hjertearytmier og død kan forekomme ved serumteophyllin-koncentrationer> 30 mcg/ml. Alvorligheden af ​​toksicitet efter kronisk overdosering er stærkere korreleret med patientens alder end den maksimale serumteophyllinkoncentration; Patienter> 60 år har den største risiko for alvorlig toksicitet og dødelighed efter en kronisk overdosering. Forudgående eller samtidig sygdom kan også øge en patients følsomhed markant for en bestemt toksisk manifestation, f.eks. Patienter med neurologiske lidelser har en øget risiko for anfald, og patienter med hjertesygdom har en øget risiko for hjertearytmier for en given serumteophyllinkoncentration sammenlignet med patienter uden den underliggende sygdom.

Hyppigheden af ​​forskellige rapporterede manifestationer af overdosis af teofyllin i henhold til tilstanden af ​​overdosering er anført i tabel IV.

Andre manifestationer af teofyllin -toksicitet inkluderer stigninger i serumcalciumkreatinkinase myoglobin og leukocytantal falder i serumphosphat og magnesium akut myokardieinfarkt og urinopbevaring hos mænd med obstruktiv uropati.

Anfald forbundet med serumteophyllin -koncentrationer> 30 mcg/ml er ofte resistente over for antikonvulsant terapi og kan resultere i irreversibel hjerneskade, hvis det ikke hurtigt kontrolleres. Død fra teofyllin -toksicitet er oftest sekundær til kardiorespiratorisk arrestation og/eller hypoxisk encephalopati efter langvarige generaliserede anfald eller ufravigelige hjertearytmier, der forårsager hæmodynamisk kompromis.

Overdoseringshåndtering

Generelle anbefalinger til patienter med symptomer på teophyllin overdosis eller serumteofylinkoncentrationer> 30 mcg/ml (Bemærk: serumteophyllin -koncentrationer kan fortsætte med at stige efter præsentation af patienten til medicinsk behandling.)

1. Mens samtidig indførelse af behandling kontakter et regionalt giftcenter for at få opdateret information og rådgivning om individualisering af de følgende henstillinger.
2. Instituttet understøttende pleje inklusive etablering af intravenøs adgangsvedligeholdelse af luftvejene og elektrokardiografisk overvågning.
3. Behandling af anfald på grund af den høje sygelighed og dødelighed forbundet med teofyllin-induceret anfaldsbehandling skal være hurtig og aggressiv. Antikonvulsant terapi skal initieres med en intravenøs benzodiazepin f.eks. Diazepam i trin på 0,1 - 0,2 mg/kg hvert 1 - 3 minut, indtil anfald er afsluttet. Gentagne anfald skal behandles med en belastningsdosis af phenobarbital (20 mg/kg infunderet over 30 - 60 minutter). Tilfælde rapporter om teophyllin overdosis hos mennesker og dyreforsøg antyder, at phenytoin er ineffektiv til at afslutte teofyllin-inducerede anfald. Doserne af benzodiazepiner og phenobarbital, der kræves for at afslutte teofyllin-inducerede anfald, er tæt på de doser, der kan forårsage alvorlig luftvejsdepression eller respirationsarrest; Sundhedspersonalet bør derfor være parat til at give assisteret ventilation. Ældre patienter og patienter med KOL kan være mere modtagelige for de respiratoriske depressive virkninger af antikonvulsiva. Barbituratinduceret koma eller administration af generel anæstesi kan være påkrævet for at afslutte gentagne anfald eller status epilepticus. Generel anæstesi bør anvendes med forsigtighed hos patienter med overdosis af teofyllin, fordi fluoreret flygtige anæstetika kan følsomme myocardium til endogene catecholamines frigivet af Theophylline. Enflurane ser ud til at være mindre tilbøjelig til at være forbundet med denne effekt end halothan og kan derfor være sikrere. Neuromuskulære blokeringsmidler alene bør ikke bruges til at afslutte anfald, da de afskaffer muskuloskeletale manifestationer uden at afslutte anfaldsaktivitet i hjernen.
4. Forvent behovet for antikonvulsiva hos patienter med overdosis af teofyllin, der har høj risiko for teofyllin-inducerede anfald, f.eks. Patienter med akut overdoser og serumteophyllin -koncentrationer> 100 mcg/ml eller kronisk overdosering hos patienter> 60 år med serumteophyllin -koncentrationer> 30 mcg/ml skal behovet for antikonvulsant terapi forventes. En benzodiazepin som diazepam skal trækkes ind i en sprøjte og opbevares ved patientens sengekant, og medicinsk personale, der er kvalificeret til behandling af anfald, skal være umiddelbart tilgængelige. Hos udvalgte patienter med høj risiko for teophylline-induceret anfald bør der gives administration af administration af profylaktisk antikonvulsant terapi. Situationer, hvor profylaktisk antikonvulsant terapi bør overvejes hos patienter med høj risiko, inkluderer forventede forsinkelser i indføringsmetoder til ekstrakorporeal fjernelse af teofyllin (f.eks. Overførsel af en højrisiko -patient fra en sundhedsvæsenet til en anden til ekstrakorporel fjernelse) og kliniske omstændigheder, der markant forstyrrer bestræbelserne for at øge den ofrofline -afgrænsning (f.eks. En neonate, hvor diaLysis may ikke er teknisk, at de teknisk er teknisk, at de er teknisk, der er teknisk, er teknisk, at den er teknisk, at den er teknisk, at den er teknisk, at den er teknisk, at det er teknisk, at den er teknisk, at den er teknisk, at den er teknisk, at den er teknisk, at det er teknisk, at den er teknisk, at det er teknisk, at de teknisk er at være teknisk affasser. FREFESHED OFFASHIPS eller en patient med opkast ikke reagerer på antiemetika, som ikke er i stand til at tolerere mundtlig dosis oral aktiveret kul). I dyreforsøg har profylaktisk administration af phenobarbital, men ikke phenytoin vist sig at forsinke indtræden af ​​teofyllin-induceret generaliserede anfald og for at øge den dosis af teofyllin, der kræves for at inducere anfald (dvs. markant øger LD50). Selvom der ikke er nogen kontrollerede undersøgelser hos mennesker, kan en belastningsdosis af intravenøs phenobarbital (20 mg/kg infunderet over 60 minutter) forsinke eller forhindre livstruende anfald hos patienter med høj risiko, mens bestræbelserne på at forbedre teophylline-clearance fortsættes. Phenobarbital kan forårsage luftvejsdepression, især hos ældre patienter og patienter med KOL.
5. Behandling af hjertearytmier sinus takykardi og enkle ventrikulære for tidlige beats er ikke harbingere af livstruende arytmier, de kræver ikke behandling i fravær af hæmodynamisk kompromis, og de løser med faldende serumteophyllin-koncentrationer. Andre arytmier, især dem, der er forbundet med hæmodynamisk kompromis, skal behandles med antiarytmisk terapi, der er passende til typen af ​​arytmi.
6. Gastrointestinal decontamination Oral activated charcoal (0.5 g/kg up to 20 g og repeat at least once 1 †2 hours after The first dose) is extremely effective in blocking The absorption of Theophylline Throughout The gastrointestinal tract even when administered several hours after ingestion. If The patient is vomiting The charcoal should be administered Through a nasogastric tube or after administration of an antiemetic. PhenoThiazine antiemetics such as prochlorperazine or perphenazine should be avoided since They can lower The seizure Threshold og frequently cause dystonic reactions. A single dose of Sorbitol may be used to promote stooling to facilitate removal of Theophylline bound to charcoal from The gastrointestinal tract. Sorbitol however should be dosed wiTh caution since it is a potent purgative which can cause profound fluid og electrolyte abnormalities particularly after multiple doses. Commercially available fixed combinations of liquid charcoal og Sorbitol should be avoided in young children og after The first dose in adolescents og adults since They do not allow for individualization of charcoal og Sorbitol dosing. Ipecac syrup should be avoided in Theophylline overdoses. AlThough ipecac induces emesis it does not reduce The absorption of Theophylline unless administered wiThin 5 minutes of ingestion og even Then is less effective Than oral activated charcoal. Moreover ipecac induced emesis may persist for several hours after a single dose og significantly decrease The retention og The effectiveness of oral activated charcoal.
7. Serumteophyllinkoncentrationsovervågning Serumteophyllin -koncentrationen skal måles umiddelbart efter præsentation 2 - 4 timer senere og derefter med tilstrækkelige intervaller f.eks. Hver 4. time til at guide behandlingsbeslutninger og vurdere effektiviteten af ​​terapi. Serumteophyllinkoncentrationer kan fortsat stige efter præsentation af patienten til medicinsk behandling som følge af fortsat absorption af teofyllin fra mave -tarmkanalen. Seriel overvågning af serumteophyllin-koncentrationer skal fortsættes, indtil det er klart, at koncentrationen ikke længere stiger og er vendt tilbage til ikke-toksiske niveauer.
8. Generel monitoring procedures Electrocardiographic monitoring should be initiated on presentation og continued until The serum Theophylline level has returned to a non-toxic level. Serum electrolytes og glucose should be measured on presentation og at appropriate intervals indicated by clinical circumstances. Fluid og electrolyte abnormalities should be promptly corrected. Overvågning og behandling skal fortsættes, indtil serumkoncentrationen falder under 20 mcg/ml.
9. Forøgelse af clearance af teofyllin-multiple-dosis oral aktiveret kul (f.eks. 0,5 g/kg op til 20 g hver anden time) øger clearance af teofylin mindst todelt ved adsorption af teofylin, der udskilles i gastrointestinale væsker. Trækul skal tilbageholdes og passerer gennem mave -tarmkanalen for at være effektiv; Emesis bør derfor kontrolleres ved administration af passende antiemetika. Alternativt kan trækul administreres kontinuerligt gennem et nasogastrisk rør i forbindelse med passende antiemetika. En enkelt dosis sorbitol kan administreres med den aktiverede kul for at fremme afføring for at lette clearance af den adsorberede teofyllin fra mave -tarmkanalen. Sorbitol alene forbedrer ikke clearance af teofyllin og bør doseres med forsigtighed for at forhindre overdreven afføring, der kan Overdosering Ekstrakorporeal fjernelse ).

Specifikke anbefalinger

Akut overdosis

1. Serumkoncentration> 20 <30 mcg/mL
   1. Administrer en enkelt dosis oral aktiveret kul.
   2. Overvåg patienten og få en serumteophyllin -koncentration på 2 - 4 timer for at sikre, at koncentrationen ikke øges.
2. Serumkoncentration> 30 <100 mcg/mL
   1. Administrer multiple dosis oral aktiveret kul og foranstaltninger til at kontrollere emesis.
   2. Overvåg patienten, og opnå serielle teofyllinkoncentrationer hver 2. - 4 time for at måle effektiviteten af ​​terapi og for at vejlede yderligere behandlingsbeslutninger.
   3. Instituttet ekstrakorporeal fjernelse, hvis emesis anfald eller hjertearytmier ikke kan kontrolleres tilstrækkeligt (se Overdosering Ekstrakorporeal fjernelse ).
3. Serumkoncentration> 100 mcg/ml
   1. Overvej profylaktisk antikonvulsant terapi.
   2. Administrer mundtlig dosis oral aktiveret kul og foranstaltninger til at kontrollere emesis.
   3. Overvej ekstrakorporeal fjernelse, selvom patienten ikke har oplevet et anfald (se Overdosering Ekstrakorporeal fjernelse ).
   4. Overvåg patienten, og opnå serielle teofyllinkoncentrationer hver 2. - 4 time for at måle effektiviteten af ​​terapi og for at vejlede yderligere behandlingsbeslutninger.

Kronisk overdosering

1. Serumkoncentration> 20 <30 mcg/mL (wiTh manifestations of Theophylline toxicity)
   1. Administrer en enkelt dosis oral aktiveret kul.
   2. Overvåg patienten og få en serumteophyllin -koncentration på 2 - 4 timer for at sikre, at koncentrationen ikke øges.
2. Serumkoncentration> 30 mcg/mL in patients <60 years of age
   1. Administrer mundtlig dosis oral aktiveret kul og foranstaltninger til at kontrollere emesis.
   2. Overvåg patienten, og opnå serielle teofyllinkoncentrationer hver 2. - 4 time for at måle effektiviteten af ​​terapi og for at vejlede yderligere behandlingsbeslutninger.
   3. Instituttet ekstrakorporeal fjernelse, hvis emesis anfald eller hjertearytmier ikke kan kontrolleres tilstrækkeligt (se Overdosering Ekstrakorporeal fjernelse ).
3. Serumkoncentration> 30 mcg/mL in patients ≥ 60 years of age.
   1. Overvej profylaktisk antikonvulsant terapi.
   2. Administrer mundtlig dosis oral aktiveret kul og foranstaltninger til at kontrollere emesis.
   3. Overvej ekstrakorporeal fjernelse, selvom patienten ikke har oplevet et anfald (se Overdosering Ekstrakorporeal fjernelse ).
   4. Overvåg patienten, og opnå serielle teofyllinkoncentrationer hver 2. - 4 time for at måle effektiviteten af ​​terapi og for at vejlede yderligere behandlingsbeslutninger.

Ekstrakorporeal fjernelse

Forøgelse af hastigheden af ​​teofylklarering ved ekstrakorporeale metoder kan hurtigt reducere serumkoncentrationer, men risiciene ved proceduren skal vejes mod den potentielle fordel. Trækulhemoperfusion er den mest effektive metode til fjernelse af ekstrakorporeal, hvilket øget teofyllinafstand op til seks gange, men alvorlige komplikationer, herunder hypotension hypokalcæmi blodpladeforbrug og blødningsdiasiner kan forekomme. Hemodialyse er omtrent lige så effektiv som multiple-dosis oral aktiveret kul og har en lavere risiko for alvorlige komplikationer end kulhemoperfusion. Hæmodialyse bør betragtes som et alternativ, når kulhemoperfusion ikke er mulig, og mundtlig trækul med flere dosis er ineffektivt på grund af ufravigelig emese. Serumteophyllinkoncentrationer kan rebound 5 - 10 mcg/ml efter seponering af kulhemoperfusion eller hæmodialyse på grund af omfordeling af teofyllin fra vævsrummet. Peritoneal dialyse er ineffektiv til fjernelse af teofyllin; Udvekslingstransfusioner hos nyfødte har været minimalt effektive.

Kontraindikationer for Theo-24

TheO-24 er kontraindiceret hos patienter med en historie med overfølsomhed over for teofyllin eller andre komponenter i produktet.

Klinisk farmakologi for Theo-24

Handlingsmekanisme

Theophylline has two distinct actions in The airways of patients wiTh reversible obstruction: smooTh muscle relaxation (i.e. bronchodilation) og suppression of The response of The airways to stimuli (i.e. nonbronchodilator prophylactic effects). While The mechanisms of action of Theophylline are not known wiTh certainty studies in animals suggest That bronchodilation is mediated by The inhibition of two isozymes of phosphodiesterase (PDE III og to a lesser extent PDE IV) while non-bronchodilator prophylactic actions are probably mediated Through one or more different molecular mechanisms That do not involve inhibition of PDE III or antagonism of adenosine receptors. Some of The adverse effects associated wiTh Theophylline appear to be mediated by inhibition of PDE III (e.g. hypotension tachycardia hovedpine og emesis) og adenosine receptor antagonism (e.g. alterations in cerebral blood flow).

Theophylline increases The force of contraction of diaphragmatic muscles. This action appears to be due to enhancement of calcium uptake Through an adenosine-mediated channel.

Serumkoncentrationseffektforhold

Bronchodilation forekommer over serumteophyllinkoncentrationsområdet på 5 - 20 mcg/ml. Klinisk vigtig forbedring af symptomkontrol er fundet i de fleste undersøgelser for at kræve maksimal serumteophyllin -koncentration> 10 mcg/ml, men patienter med mild sygdom kan drage fordel af lavere koncentrationer. Ved serumteophyllin -koncentrationer> 20 mcg/ml stiger både hyppigheden og sværhedsgraden af ​​bivirkninger. Generelt vil opretholdelse af maksimal serumteophyllinkoncentrationer mellem 10 og 15 mcg/ml opnå det meste af lægemidlets potentielle terapeutiske fordel, samtidig med at risikoen for alvorlige bivirkninger.

Farmakokinetik

Oversigt

Theophylline is rapidly og completely absorbed after oral administration in solution or immediaterelease solid oral dosage form. Theophylline does not undergo any appreciable pre-systemic elimination distributes freely into fat-free tissues og is extensively metabolized in The liver.

Farmakokinetikken for teofyllin varierer meget blandt lignende patienter og kan ikke forudsiges af alder sex kropsvægt eller andre demografiske egenskaber. Derudover kan visse samtidige sygdomme og ændringer i normal fysiologi (se tabel I) og co-administration af andre lægemidler (se tabel II) markant ændre de farmakokinetiske egenskaber ved teofyllin. Variabilitet inden for emnet i stofskifte er også rapporteret i nogle undersøgelser, især hos akut syge patienter. Det anbefales derfor, at serumteophyllinkoncentrationer ofte måles hos akut syge patienter (f.eks. Med 24-timers intervaller) og med jævne mellemrum hos patienter, der får langvarig terapi, f.eks. med 6-12 måneders intervaller. Hyppigere målinger skal foretages i nærvær af enhver tilstand, der kan ændre teofylklarering markant (se FORHOLDSREGLER Laboratorieundersøgelser ).

Tabel I.: Mean og range of total body clearance og half-life of Theophylline related to age og altered physiological states.*

Absorption

Theophylline is rapidly og completely absorbed after oral administration in solution or immediaterelease solid oral dosage form. After a single immediate-release dose of 5 mg/kg in adults a mean peak serum concentration of about 10 mcg/mL (range 5 - 15 mcg/mL) can be expected 1 - 2 hr after dose. Co-administration of Theophylline wiTh food or antacids does not cause clinically significant changes in The absorption of Theophylline from immediate-release dosage forms.

TheO-24®-kapsler indeholder hundreder af coatede perler af teofyllin. Hver perle er et individuelt udvidet lease -leveringssystem. Efter opløsning af kapslerne frigives og distribueres og distribueres det i mave -tarmkanalen, hvilket minimerer sandsynligheden for høje lokale koncentrationer af teofyllin på et bestemt sted.

I en 6-dages multiple-dosisundersøgelse, der involverede 18 forsøgspersoner (med teofyllinklareringsgraden mellem 0,57 og 1,02 ml/kg/min), der havde fastet natten over og 2 timer efter morgenen dosering af THEO-24® givet en gang dagligt i en dosis på 1500 mg producerede serumteophyllinniveauer, der varierede mellem 5,7 mcg/ml og 22 mcg/ml. De gennemsnitlige minimums- og maksimumværdier var henholdsvis 11,6 mcg/ml og 18,1 mcg/ml med en gennemsnitlig maksimal-trough-forskel på 6,5 mcg/ml. Den gennemsnitlige procentvis udsving [(Cmax â € cmin/cmin) ã— 100] er lig med 80%. En 24-timers enkeltdosisundersøgelse demonstrerede en tilnærmelsesvis proportional stigning i serumniveauer, da dosis blev forøget fra 600 til 1500 mg.

At tage Theo-24® med et måltid med fedtindhold kan resultere i en betydelig stigning i det højeste serumniveau og i omfanget af absorption af teofyllin sammenlignet med administration i den faste tilstand (se FORHOLDSREGLER Interaktion mellem stof/mad ).

Efter den enkeltdosisadministration (8 mg/kg) af TheO-24® til 20 normale forsøgspersoner, der havde fastet natten over og 2 timer efter morgen dosering af topserumteophyllinkoncentrationer på 4,8 ± 1,5 (SD) MCG/ml blev opnået ved 13,3 ± 4,7 (SD) timer. Mængden af ​​den absorberede dosis var ca. 13% ved 3 timer 31% efter 6 timer 55% efter 12 timer 70% efter 16 timer og 88% efter 24 timer. Omfanget af teofyllin-biotilgængelighed fra TheO-24® var sammenlignelig med det mest anvendte 12-timers produkt med udvidet frigivelse, når begge produkter blev administreret hver 12. time.

Fordeling

Når teofyllinen kommer ind i den systemiske cirkulation, er ca. 40% bundet til plasmaprotein primært albumin. Ubundet teofyllin distribueres i hele kropsvand, men distribuerer dårligt i kropsfedt. Den tilsyneladende mængde fordeling af teofyllin er ca. 0,45 l/kg (område 0,3 - 0,7 L/kg) baseret på ideel kropsvægt. Teofyllin passerer frit over morkagen i modermælk og ind i cerebrospinalvæsken (CSF). Spytteophyllinkoncentrationer tilnærmer sig ubundne serumkoncentrationer, men er ikke pålidelige til rutinemæssig eller terapeutisk overvågning, medmindre der anvendes specielle teknikker. En stigning i mængden af ​​distribution af teofyllin primært på grund af reduktion i plasmaproteinbinding forekommer hos for tidlige nyfødte patienter med levercirrhose ukorrigeret syreemia ældre og hos kvinder i tredje trimester af graviditeten. I sådanne tilfælde kan patienten vise tegn på toksicitet i total (bundet ubundne) serumkoncentrationer af teofyllin i det terapeutiske interval (10 - 20 mcg/ml) på grund af forhøjede koncentrationer af det farmakologisk aktive ubundne lægemiddel. Tilsvarende kan en patient med nedsat teophylline-binding have en subterapeutisk total lægemiddelkoncentration, mens den farmakologisk aktive ubundne koncentration er i det terapeutiske interval. Hvis kun den samlede serumteophyllinkoncentration måles, kan dette føre til en unødvendig og potentielt farlig dosisforøgelse. Hos patienter med reduceret proteinbindingsmåling af ubundet serumteophyllin -koncentration tilvejebringer et mere pålideligt middel til doseringsjustering end måling af total serumteophyllinkoncentration. Generelt bør koncentrationer af ubundet teofyllin opretholdes i området 6 - 12 mcg/ml.

Metabolisme

Efter oral dosering af teofyllin gennemgår ikke nogen målbar eliminering af førstepas. Hos voksne og børn ud over et års alder er ca. 90% af dosis metaboliseret i leveren. Biotransformation finder sted gennem demethylering til 1-methylxanthin og 3-methylxanthin og hydroxylering til 13-dimethylurinsyre. 1-methylxanthin er yderligere hydroxyleret af xanthineoxidase til 1-methylurinsyre. Cirka 6% af en teofyllin-dosis er N-methyleret til koffein. Teofyllin-demethylering til 3-methylxanthin katalyseres af cytochrome P-450 1A2, mens cytochromes P-450 2E1 og P-450 3A3 katalyserer hydroxyleringen til 13-dimethylursyre. Demethylering til 1-methylxanthin ser ud til at være katalyseret enten ved cytochrome P-450 1A2 eller en tæt beslægtet cytochrome. Hos nyfødte er N-demethyleringsvejen fraværende, mens funktionen af ​​hydroxyleringsvejen er markant mangelfuld. Aktiviteten af ​​disse veje øges langsomt til maksimale niveauer med et års alder.

Koffein og 3-methylxanthin er de eneste teofyllinmetabolitter med farmakologisk aktivitet. 3- Methylxanthine har cirka en tiende den farmakologiske aktivitet af teofyllin og serumkoncentrationer hos voksne med normal nyrefunktion er <1 mcg/mL. In patients wiTh end-stage renal disease 3- meThylxanThine may accumulate to concentrations That approximate The unmetabolized Theophylline concentration. Caffeine concentrations are usually undetectable in adults regardless of renal function. In neonates caffeine may accumulate to concentrations That approximate The unmetabolized Theophylline concentration og Thus exert a pharmacologic effect.

Både N-demethylerings- og hydroxyleringsveje for teofyllin-biotransformation er kapacitetsbegrænsede. På grund af den brede intersubject-variation af hastigheden af ​​teofyllinmetabolismen kan ikke-linearitet af eliminering begynde hos nogle patienter ved serumteophyllin-koncentrationer <10 mcg/mL. Since This non-linearity results in more Than proportional changes in serum Theophylline concentrations wiTh changes in dose it is advisable to make increases or decreases in dose in small increments in order to achieve desired changes in serum Theophylline concentrations (see Dosering og administration Tabel VI). Accurate prediction of dosedependency of Theophylline metabolism in patients a priori is not possible but patients wiTh very high initial clearance rates (i.e. low steady state serum Theophylline concentrations at above average doses) have The greatest likelihood of experiencing large changes in serum Theophylline concentration in response to dosage changes.

Udskillelse

Hos nyfødte udskilles ca. 50% af teofyllin -dosis uændret i urinen. Ud over de første tre måneder af livet udskilles ca. 10% af teofyllin -dosis uændret i urinen. Resten udskilles i urinen hovedsageligt som 13 -dimethylurinsyre (35 - 40%) 1 -methylursyre (20 - 25%) og 3 -methylxanthin (15 - 20%). Da der udskilles kun lidt outophylline uændret i urinen, og da aktive metabolitter af teofyllin (dvs. koffein 3-methylxanthin) ikke akkumuleres til klinisk signifikante niveauer, selv i ansigtet af slutfase-nyresygdom ingen doseringsjustering for renal insufficiens er nødvendig hos voksne og børn> 3 måneders alder. I modsætning hertil kræver den store brøkdel af theophylline -dosis, der udskilles i urinen, som uændret teofyllin og koffein hos nyfødte, omhyggelig opmærksomhed på dosisreduktion og hyppig overvågning af serumteophyllinkoncentrationer hos nyfødte med reduceret nyrefunktion (se Advarsler ).

Serumkoncentrationer i stabil tilstand

Efter flere doser af teofyllin er stabil tilstand nået på 30 € 65 timer (gennemsnit 40 timer) hos voksne. Ved stabil tilstand på et doseringsregime med 6-timers intervaller er den forventede gennemsnitlige trugkoncentration ca. 60% af den gennemsnitlige topkoncentration under forudsætning af en gennemsnitlig teofyllin-halveringstid på 8 timer. Forskellen mellem top- og trugkoncentrationer er større hos patienter med hurtigere teofyllin -clearance. Hos patienter med høj teophyllin-clearance og halveringstider på ca. 4-5 timer, såsom børn i alderen 1 til 9 år, er truget-serumteophyllinkoncentrationen kun 30% af toppen med et 6-timers doseringsinterval. Hos disse patienter ville en formulering af langsom frigivelse muliggøre et længere doseringsinterval (8 - 12 timer) med en mindre top/trugforskel.

Særlige befolkninger

(Se tabel I for gennemsnitlig godkendelse og halvering af halveringstid)

Geriatrisk

Clearance of theophylline reduceres med et gennemsnit på 30% hos raske ældre voksne (> 60 år) sammenlignet med raske unge voksne. Der kræves omhyggelig opmærksomhed på doseringsreduktion og hyppig overvågning af serumteofyllinkoncentrationer hos ældre patienter (se Advarsler ).

Pædiatri

Clearance of theophylline er meget lav hos nyfødte (se Advarsler ). Theophylline clearance reaches maximal values by one year of age remains relatively constant until about 9 years of age og Then slowly decreases by approximately 50% to adult values at about age 16. Renal excretion of unchanged Theophylline in neonates amounts to about 50% of The dose compared to about 10% in children older Than Three monThs og in adults. Careful attention to dosage selection og monitoring of serum Theophylline concentrations are required in pediatric patients (see Advarsler og Dosering og administration ).

Køn

Køn differences in Theophylline clearance are relatively small og unlikely to be of clinical significance. Significant reduction in Theophylline clearance however has been reported in women on The 20 ^Th Dagen for menstruationscyklussen og i tredje trimester af graviditeten.

Race

Farmakokinetiske forskelle i teophylline -clearance på grund af race er ikke undersøgt.

Nyreinsufficiens

Kun en lille brøkdel f.eks. Cirka 10% af den administrerede teofyllin -dosis udskilles uændret i urinen hos børn over tre måneder og voksne. Da der udskilles kun lidt outophylline uændret i urinen, og da aktive metabolitter af teofyllin (dvs. koffein 3-methylxanthin) ikke akkumuleres til klinisk signifikante niveauer, selv i ansigtet af slutfase-nyresygdom ingen doseringsjustering for renal insufficiens er nødvendig hos voksne og børn> 3 måneders alder. I modsætning hertil udskilles ca. 50% af den administrerede teofyllin -dosis uændret i urinen hos nyfødte. Der kræves omhyggelig opmærksomhed på dosisreduktion og hyppig overvågning af serumteofyllinkoncentrationer hos nyfødte med nedsat nyrefunktion (se Advarsler ).

Leverinsufficiens

Theophylline clearance is decreased by 50% or more in patients wiTh hepatic insufficiency (e.g. cirrhosis Akut hepatitis Cholestase). Careful attention to dose reduction og frequent monitoring of serum Theophylline concentrations are required in patients wiTh reduced hepatic function (see Advarsler ).

Kongestiv hjertesvigt (CHF)

Theophylline clearance is decreased by 50% or more in patients wiTh CHF. The extent of reduction in Theophylline clearance in patients wiTh CHF appears to be directly correlated to The severity of The cardiac disease. Since Theophylline clearance is independent of liver blood flow The reduction in clearance appears to be due to impaired hepatocyte function raTher Than reduced perfusion. Careful attention to dose reduction og frequent monitoring of serum Theophylline concentrations are required in patients wiTh CHF (see Advarsler ).

Rygere

Tobak og marihuana -rygning ser ud til at øge clearance of theophylline ved induktion af metaboliske veje. Det har vist sig, at teophylline-clearance stiger med ca. 50% hos unge voksne tobaksrygere og med ca. 80% hos ældre tobaksrygere sammenlignet med ikke-rygeremner. Passiv røgeksponering har også vist sig at øge teophylline -clearance med op til 50%. Afholdenhed fra tobaksrygning i en uge forårsager en reduktion på cirka 40% i teofyllin -clearance. Der kræves omhyggelig opmærksomhed på dosisreduktion og hyppig overvågning af serumteophyllinkoncentrationer hos patienter, der holder op med at ryge (se Advarsler ). Use of nicotine gum has been shown to have no effect on Theophylline clearance.

Feber

Feber uanset dens underliggende årsag kan reducere clearance af teofyllin. Størrelsen og varigheden af ​​feberen ser ud til at være direkte korreleret med graden af ​​fald i teofyllin -clearance. Præcise data mangler, men en temperatur på 39 ° C (102 ° F) i mindst 24 timer er sandsynligvis påkrævet for at producere en klinisk signifikant stigning i serumteophyllin -koncentrationer. Børn med hurtige hastigheder for teofyllinklarering (dvs. dem, der har brug for en dosis, der er væsentligt større end gennemsnittet [f.eks.> 22 mg/kg/dag] for at opnå en terapeutisk top -serumteophyllin -koncentration, når afebrile) kan have større risiko for giftige virkninger fra nedsat afgrænsning under vedvarende feber. Omhyggelig opmærksomhed på dosisreduktion og hyppig overvågning af serumteophyllin -koncentrationer er påkrævet hos patienter med vedvarende feber (se Advarsler ).

Diverse

Andre faktorer, der er forbundet med nedsat teophylline -clearance, inkluderer tredje trimester af graviditetens sepsis med flere organsvigt og hypothyreoidisme. Der kræves omhyggelig opmærksomhed på dosisreduktion og hyppig overvågning af serumteophyllinkoncentrationer hos patienter med nogen af ​​disse tilstande (se Advarsler ). OTher factors associated wiTh increased Theophylline clearance include Hyperthyreoideaism og Cystisk fibrose .

Kliniske studier

Hos patienter med kronisk astma inklusive patienter med svær astma, der kræver inhalerede kortikosteroider eller alternativ-dages orale kortikosteroider Mange kliniske undersøgelser har vist, at teofyllin mindsker hyppigheden og sværhedsgraden af ​​symptomer, herunder nattlige forværringer og reducerer 'efter behov' brug af inhalerede beta2-agonister. Det har også vist sig, at teofyllin reducerer behovet for korte kurser med daglig oral prednison for at lindre forværringer af luftvejsobstruktion, der ikke reagerer på bronchodilatorer i astmatikere.

Hos patienter med kronisk obstruktiv lungesygdom (KOLS) har kliniske undersøgelser vist, at teofyllin reducerer dyspnøa -luftfanging af åndedrætsværket og forbedrer kontraktiliteten af ​​membranmuskler med ringe eller ingen forbedring af målinger af lungefunktion.

Patientinformation til Theo-24

Patienten (eller forælder/plejegiver) bør instrueres i at søge lægehjælp, når kvalme, der opkastes vedvarende hovedpine søvnløshed eller hurtig hjerteslag, forekommer under behandling med teofyllin, selvom der er mistanke om en anden årsag. Patienten skal instrueres om at kontakte deres sundhedspersonale, hvis de udvikler en ny sygdom, især hvis de ledsages af en vedvarende feber, hvis de oplever forværring af en kronisk sygdom, hvis de starter eller holder op med at ryge cigaretter eller marihuana, eller hvis en anden sundhedspersonale tilføjer en ny medicin eller ophører med en tidligere ordineret medicin. Patienter skal informeres om, at teofyllin interagerer med en lang række lægemidler (se tabel II). Diættilskuddet St. John's Wort (Hypericum perforatum) bør ikke tages på samme tid som teofyllin, da det kan resultere i nedsatte teofyllinniveauer. Hvis patienter allerede tager St. John's Wort og Theophylline sammen, bør de konsultere deres sundhedspersonale, før de stopper St. John's Wort, da deres teofyllinkoncentrationer kan stige, når dette gøres, hvilket resulterer i toksicitet. Patienter skal instrueres i at informere alle sundhedsfagfolk, der er involveret i deres pleje, at de tager teofyllin, især når der tilføjes en medicin fra deres behandling. Patienter skal instrueres i ikke at ændre dosis timingen af ​​dosis eller frekvens af administration uden først at konsultere deres sundhedspersonale. Hvis en dosis går glip af, skal patienten instrueres i at tage den næste dosis på det normalt planlagte tidspunkt og ikke forsøge at kompensere for den ubesvarede dosis.

bedste steder at bo i amsterdam

Patienter skal instrueres i at tage denne medicin hver morgen på omtrent samme tid og ikke overskride den foreskrevne dosis.

Patienter, der har brug for en relativt høj dosis af theophylline, skal informeres om vigtige overvejelser, der vedrører tid til lægemiddeladministration og måltidsindhold (se FORHOLDSREGLER Interaktion mellem stof/mad ; og Dosering og administration ).