Erbitux

ADVARSEL

Alvorlige infusionsreaktioner og kardiopulmonal arrestation

Infusionsreaktioner: Alvorlige infusionsreaktioner forekom ved administration af erbitux hos ca. 3% af patienterne i kliniske forsøg med dødelige resultater rapporteret i mindre end 1 ud af 1000 [se advarsler og FORHOLDSREGLER Bivirkninger ]. Afbryd straks og permanent afbryd erbitux -infusion for alvorlige infusionsreaktioner [se Dosering og administration ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]. Kardiopulmonal arrestation: Kardiopulmonal arrestation og/eller pludselig død forekom hos 2% af patienter med pladecellekarcinom i hovedet og nakken behandlet med erbitux og strålebehandling i undersøgelse 1 og i 3% af patienterne med pladecellecarcinom i hovedet og nakken behandlet med EU-f.eks. 2. Overvåg nøje serumelektrolytter inklusive serummagnesiumkalium og calcium under og efter erbitux -administration [se advarsler og FORHOLDSREGLER Kliniske studier ].

Beskrivelse for erbitux

Erbitux® (cetuximab) er en rekombinant human/mus kimært monoklonalt antistof, der specifikt binder til det ekstracellulære domæne af den humane epidermale vækstfaktorreceptor (EGFR). Cetuximab er sammensat af FV-regionerne i et murint anti-EGFR-antistof med humant IgG1-tunge og kappa-lette kæde-konstante regioner og har en omtrentlig molekylvægt på 152 kDa. Cetuximab produceres i pattedyr (murin myelom) cellekultur. Erbitux er en steril klar farveløs væske af pH 7,0 til 7,4, som kan indeholde en lille mængde let synlige hvide amorfe cetuximab -partikler. ERBITUX leveres i en koncentration på 2 mg/ml i enten 100 mg (50 ml) eller 200 mg (100 ml) engangshætteglas. Cetuximab er formuleret i en opløsning uden konserveringsmidler, der indeholder 8,48 mg/ml natriumchlorid 1,88 mg/ml natriumphosphatdibasisk heptahydrat 0,41 mg/ml natriumphosphatmonobasisk monohydrat og vand til injektion USP.

Anvendelser til erbitux

Pladecellekarcinom i hovedet og nakken (SCCHN)

Erbitux® er indikeret:

• I kombination med strålebehandling til den indledende behandling af lokalt eller regionalt avanceret pladecellecarcinom i hovedet og nakken (SCCHN).
• I kombination med platinbaseret terapi med fluorouracil til første linjebehandling af patienter med tilbagevendende lokaloregional sygdom eller metastatisk SCCHN.
• som en enkelt agent til behandling af patienter med tilbagevendende eller metastatisk SCCHN, for hvem den tidligere platinbaserede terapi er mislykket.

K-ras Wild-type EGFR-udtrykkende kolorektal kræft (CRC)

Erbitux er indikeret til behandling af K-ras-vildtype epidermal vækstfaktorreceptor (EGFR) -udtrykkende metastatisk kolorektal kræft (MCRC) som bestemt af en FDA-godkendt test [se Dosering og administration ]:

• I kombination med FOLFIRI (Irinotecan Fluorouracil Leucovorin) til førstelinjebehandling
• I kombination med irinotecan hos patienter, der er ildfaste mod irinotecan-baserede Kemoterapi
• som en enkelt agent hos patienter, der har mislykket oxaliplatin- og irinotecan-baseret kemoterapi eller som er intolerante over for Irinotecan.

Begrænsninger af brug

Erbitux er ikke indikeret til behandling af ras-mutant kolorektal kræft, eller når resultaterne af RAS-mutationstestene er ukendte [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

BRAF V600E-mutation-positiv metastatisk kolorektal kræft (CRC)

Erbitux er angivet i kombination med encorafenib til behandling af voksne patienter med metastatisk kolorektal kræft (CRC) med en BRAF V600E-mutation som detekteret ved en FDA-godkendt test efter forudgående terapi [se Dosering og administration ].

Dosering til erbitux

Patientudvælgelse

Vælg patienter med metastatisk kolorektal kræft (CRC) til behandling med Erbitux baseret på tilstedeværelsen af:

• Ras vildtype EGFR-udtrykkende CRC [se Kliniske studier ] eller
• BRAF V600E-mutation-positiv metastatisk CRC [se Kliniske studier ]

Oplysninger om FDA-godkendte tests til påvisning af K-RAS eller BRAF V600E-mutationer hos CRC hos patienter med metastatisk CRC er tilgængelig på: https://www.fda.gov/companiondiagnostics.

Anbefalet dosering til pladecellecarcinom i hovedet og nakken (SCCHN)

I kombination med strålebehandling

• Indledende dosis: 400 mg/m² indgivet som en 120-minutters intravenøs infusion en uge før påbegyndt et kursus med strålebehandling.
• Efterfølgende doser: 250 mg/m² administreret som en 60-minutters infusion hver uge i løbet af strålebehandlingen (6 € 7 uger).
• Komplet Erbitux -administration 1 time før strålebehandling.

Som en enkelt agent eller i kombination med platinbaseret terapi og fluorouracil

Administrer Erbitux som en enkelt agent eller i kombination med platinbaseret terapi og fluorouracil på en ugentlig eller uges uge.

Ugentlig dosering

• Indledende dosis: 400 mg/m² administreret som en 120-minutters intravenøs infusion
• Efterfølgende doser: 250 mg/m² administreret som en 60-minutters infusion hver uge

Biekrøvet dosering

• Indledende og efterfølgende doser: 500 mg/m² administreret som en 120-minutters intravenøs infusion hver 2. uge

Komplet Erbitux-administration 1 time før platin-baseret terapi med fluorouracil. Fortsæt behandlingen indtil sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet.

Anbefalet dosering til kolorektal kræft (CRC)

Som en enkelt agent eller i kombination med irinotecan eller folfiri (Irinotecan fluorouracil leucovorin)

Administrer erbitux som en enkelt agent eller i kombination med irinotecan eller FOLFIRI (irinotecan fluorouracil leucovorin) på en ugentlig eller hver ugentlig plan.

Ugentlig dosering

• Indledende dosis: 400 mg/m² administreret som en 120-minutters intravenøs infusion
• Efterfølgende doser: 250 mg/m² administreret som en 60-minutters infusion hver uge

Biekrøvet dosering

• Indledende og efterfølgende doser: 500 mg/m² administreret som en 120-minutters intravenøs infusion hver 2. uge

Komplet erbitux -administration 1 time før irinotecan eller folfiri. Fortsæt behandlingen indtil sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet

I kombination med encorafenib

• Den anbefalede indledende dosis er 400 mg/m² indgivet som en 120-minutters intravenøs infusion i kombination med encorafenib.
• Den anbefalede efterfølgende dosering er 250 mg/m² ugentligt som en 60-minutters infusion i kombination med encorafenib indtil sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet.

Se Encorafenib, der foreskriver information for anbefalede encorafenib -doseringsoplysninger.

Premedikering

Præmedikat med en histamin-1 (H1) receptorantagonist intravenøst ​​30-60 minutter før den første dosis eller efterfølgende doser, som det anses for nødvendige [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Dosering Modifications For Bivirknings

Reducer forsinkelse eller afbryd Erbitux for at håndtere bivirkninger som beskrevet i tabel 1.

Tabel 1: Anbefalede doseringsændringer for bivirkninger

Forberedelse til administration

• Opløsningen skal være klar og farveløs og kan indeholde en lille mængde let synlige hvide amorfe cetuximab -partikler. Ryst ikke eller fortynd.
• Undersøg visuelt for udenlandsk partikler og misfarvning inden administration, når løsningen og containertilladelsen. Brug ikke, hvis opløsningen er misfarvet overskyet eller indeholder udenlandske partikler.
• Administrer ikke erbitux som et intravenøst ​​skub eller bolus.
• Administrer via infusionspumpe eller sprøjtepumpe. Overskrid ikke en infusionshastighed på 10 mg/min.
• Administrer gennem et lavt proteinbindende 0,22-mikrometer in-line filter.

Hvor leveret

Dosering Forms And Strengths

Injektion: 100 mg/50 ml (2 mg/ml) eller 200 mg/100 ml (2 mg/ml) som en klar farveløs opløsning i et enkeltdosis hætteglas.

Erbitux® (cetuximab) injektion er en steril konserveringsfri klar farveløs opløsning i en 2 mg/ml enkeltdosis hætteglas leveret som følger:

100 mg/50 ml individuelt pakket i en karton ( NDC 66733-948-23)
200 mg/100 ml individuelt pakket i en karton ( NDC 66733-958-23)

Opbevaring og håndtering

• Opbevar hætteglas under køling ved 2 ° C til 8 ° C (36 ° F til 46 ° F).
• Frys ikke eller ryst.
• Forøget partikelformation kan forekomme ved temperaturer ved eller under 0 ° C (32 ° F).
• Kasser enhver resterende opløsning i infusionsbeholderen efter 8 timer ved kontrolleret stuetemperatur eller efter 12 timer ved 2 ° C til 8 ° C
• Kasser enhver ubrugt del af hætteglasset.

Fremstillet af Imclone LLC Et helejet datterselskab af Eli Lilly og Company Branchburg NJ 08876 USA Eli Lilly og Company Indianapolis i 46285 USA. Revideret: SEP 2021

Bivirkninger for erbitux

Følgende bivirkninger diskuteres mere detaljeret i andre sektioner af etiketten:

• Infusionsreaktioner [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].
• Kardiopulmonal arrestation [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].
• Pulmonal toksicitet [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].
• Dermatologisk toksicitet [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].
• Hypomagnesæmi og elektrolyt abnormiteter [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Kliniske forsøg oplever

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og muligvis ikke afspejler de satser, der er observeret i praksis.

De data, der er beskrevet i advarsler og forholdsregler, afspejler eksponering for Erbitux hos 1373 patienter med SCCHN eller CRC, der er indskrevet i kliniske forsøg og behandlet i den anbefalede dosering i en median på 7 til 14 uger [se Kliniske studier ]. The most common adverse reogtions in clinical trials with ERBITUX as a single-agent or in combination with radiotherapy or Kemoterapi [Folfiri irinotecan and 5-fluorourogil/platinum] (incidence ≥25%) include cutaneous adverse reogtions (including udslæt pruritus and negleændringer) hovedpine diarre and infection.

Pladecellekarcinom i hovedet og nakken (SCCHN)

I kombination med strålebehandling

Sikkerheden af ​​Erbitux i kombination med strålebehandling sammenlignet med strålebehandling alene blev evalueret i Bonner. Dataene beskrevet nedenfor afspejler eksponering for Erbitux hos 420 patienter med lokalt eller regionalt avanceret SCCHN. ERBITUX blev administreret ved den anbefalede dosering (400 mg/m² initial dosis efterfulgt af 250 mg/m² ugentligt). Patienter modtog en median på 8 infusioner (område 1 til 11) [se Kliniske studier ].

Tabel 2 giver hyppigheden og sværhedsgraden af ​​bivirkninger i Bonner.

Tabel 2: Valgte bivirkninger hos ≥10% af patienterne med lokaloregionelt avanceret SCCHN (Bonner) ^a

Den samlede forekomst af sene strålingstoksiciteter (enhver karakter) var højere for patienter, der fik Erbitux i kombination med strålebehandling sammenlignet med strålebehandling alene. Følgende steder blev påvirket: spytkirtler (65% mod 56%) strubehoved (52% mod 36%) subkutant væv (49% mod 45%) slimhinde (48% mod 39%) esophagus (44% mod 35%) hud (42% mod 33%). Forekomsten af ​​grad 3 eller 4 sene strålingstoksiciteter var ens

Mellem strålebehandlingen alene og erbitux med strålebehandlingsgrupper.

I kombination med platinbaseret terapi og fluorouracil

Sikkerheden af ​​et cetuximab-produkt i kombination med platinbaseret terapi og fluorouracil eller platinbaseret terapi og fluorouracil alene blev evalueret i ekstrem. Dataene beskrevet nedenfor afspejler eksponering for et cetuximab -produkt hos 434 patienter med tilbagevendende locoregional sygdom eller metastatisk SCCHN. Fordi Erbitux tilvejebringer ca. 22% højere eksponering i forhold til Cetuximab -produktet, kan dataene, der er angivet nedenfor, undervurdere forekomsten og sværhedsgraden af ​​bivirkninger, der forventes med erbitux for denne indikation; Imidlertid understøttes tolerabiliteten af ​​den anbefalede dosis af sikkerhedsdata fra yderligere undersøgelser af erbitux [se Klinisk farmakologi ]. Cetuximab was administered intravenously at a dosage of 400 mg/m² for the initial dose followed by 250 mg/m² weekly. Patients received a median of 17 infusions (range 1 to 89) [see Kliniske studier ].

Tabel 3 giver hyppigheden og sværhedsgraden af ​​bivirkninger i ekstreme.

Tabel 3: Valgte bivirkninger hos ≥10% af patienterne med tilbagevendende lokaloregional sygdom eller metastatisk SCCHN (ekstrem) ^a

For hjerteforstyrrelser oplevede ca. 9% af patienterne i begge behandlingsarme i ekstreme en hjertebegivenhed. Størstedelen af ​​disse begivenheder forekom hos patienter, der modtog cisplatin og fluorouracil med eller uden cetuximab. Hjerteforstyrrelser blev observeret hos 11% og 12% af patienterne, der modtog cisplatin og fluorouracil med eller uden cetuximab og 6% og 4% hos patienter, der modtog carboplatin og fluorouracil med henholdsvis eller uden cetuximab. I begge arme var forekomsten af ​​kardiovaskulære begivenheder højere i cisplatin og fluorouracil indeholdende undergruppe. Død, der tilskrives kardiovaskulære begivenheder eller pludselig død, blev rapporteret hos 3% af patienterne i cetuximab med platinbaseret terapi og fluorouracil-arm og hos 2% af patienterne i den platinbaserede terapi og fluorouracil alene arm.

K-ras Wild-type EGFR-udtrykkende metastatisk kolorektal kræft (MCRC)

I kombination med folfiri

Sikkerheden af ​​et cetuximab -produkt i kombination med FOLFIRI eller FOLFIRI alene blev evalueret i krystal. Dataene beskrevet nedenfor afspejler eksponering for et cetuximab-produkt hos 667 patienter med K-ras-vildtype EGFR-udtrykkende MCRC. ERBITUX giver ca. 22% højere eksponering sammenlignet med dette produkt; Sikkerhedsdataene fra krystal er imidlertid konsistente i forekomst og sværhedsgrad af bivirkninger med dem, der ses for erbitux i denne indikation. Cetuximab blev administreret intravenøst ​​ved en dosering på 400 mg/m² initial dosis efterfulgt af 250 mg/m² ugentligt. Patienter modtog en median på 24 infusioner (område 1 til 224) [se Kliniske studier ].

Alvorlige bivirkninger inkluderede lungeemboli, som blev rapporteret hos 4,4% af patienterne behandlet med cetuximab med FOLFIRI sammenlignet med 3,4% af patienterne behandlet med FOLFIRI alene.

Tabel 4 giver hyppigheden og sværhedsgraden af ​​bivirkninger i krystal.

Tabel 4: Valgte bivirkninger hos ≥10% af patienterne med K-ras-vildtype og EGFR-udtrykkende metastatisk kolorektal kræft (Crystal) ^a

Som enkeltagent

Sikkerheden af ​​Erbitux med bedste understøttende pleje (BSC) eller BSC alene blev evalueret i undersøgelse CA225-025. Dataene beskrevet nedenfor afspejler eksponering for Erbitux hos 242 patienter med K-ras-vildtype EGFR-udtrykkende metastatisk kolorektal kræft (MCRC) [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]. ERBITUX was administered intravenously at the recommended dosage (400 mg/m² initial dose followed by 250 mg/m² weekly). Patients received a median of 17 infusions (range 1 to 51) [see Kliniske studier ].

Tabel 5 giver hyppigheden og sværhedsgraden af ​​bivirkninger i undersøgelsen CA225-025.

Tabel 5: Valgte bivirkninger hos ≥10% af patienterne med K-ras-vildtype EGFR-udtrykkende metastatisk kolorektal kræft behandlet med en-agent erbitux (undersøgelse CA225-025) ^a

I kombination med Irinotecan

ERBITUX ved den anbefalede dosering blev administreret i kombination med Irinotecan hos 354 patienter med EGFREXpressing tilbagevendende MCRC i undersøgelse CP02-9923 og BOND.

De mest almindelige bivirkninger var acneiform udslæt (88%) astheni/ubehag (73%) diarré (72%) og kvalme (55%). De mest almindelige kvaliteter 3-4 bivirkninger inkluderede diarré (22%) leukopeni (17%) astheni/ubehag (16%) og acneiform udslæt (14%).

BRAF V600E-mutation-positiv metastatisk kolorektal kræft (CRC) I kombination med encorafenib

Sikkerheden af ​​Erbitux (400 mg/m² initial dosis efterfulgt af 250 mg/m² ugentligt) i kombination med encorafenib (300 mg en gang dagligt) blev evalueret i 216 patienter med BRAF V600E-mutation-positiv metastatisk CRC i en randomiseret openlabel aktivkontrolleret forsøg (BEON CRC). Beacon CRC -retssagen [se Kliniske studier ] Ekskluderede patienter med en historie med Gilberts syndrom unormal venstre ventrikulær ejektionsfraktion forlængede QTC (> 480 ms) ukontrolleret hypertension og historie eller aktuel bevis for retinal vene -okklusion. Den median varighed af eksponering var 4,4 måneder for patienter behandlet med erbitux i kombination med encorafenib og 1,6 måneder for patienter behandlet med enten irinotecan eller infusional 5-fluorouracil (5-fu)/folinsyre (FA)/irinotecan (folfiri) i kombination med erbitux.

De mest almindelige (≥25%) bivirkninger hos patienter, der fik erbitux i kombination med encorafenib, var træthed kvalme diarré dermatitis acneiform mavesmerter nedsat appetitarthralgi og udslæt.

Tabel 6 og tabel 7 præsenterer bivirkninger af narkotikasreaktioner og laboratorie abnormiteter identificeret i Beacon CRC.

Tabel 6: Bivirkninger, der forekommer hos ≥10% af patienterne, der får erbitux i kombination med encorafenib i Beacon CRC ^a

Andre clinically important adverse reogtions occurring in <10% of patients who received ERBITUX in combination with encorafenib were:

Gastrointestinal disorders: Pancreatitis

Tabel 7: Laboratorie abnormaliteter, der forekommer i ≥10% (alle kvaliteter) af patienter, der får erbitux i kombination med encorafenib i Beacon CRC ^a

Immunogenicitet

Som med alle terapeutiske proteiner er der potentiale for immunogenicitet. Påvisningen af ​​antistofdannelse er meget afhængig af følsomheden og specificiteten af ​​assayet. Derudover kan den observerede forekomst af antistof (inklusive neutraliserende antistof) positivitet i et assay påvirkes af adskillige faktorer, herunder assaymetodologi Prøvehåndteringstidspunkt for prøveopsamling Samtidig medicin og underliggende sygdom. Af disse grunde sammenligning af forekomsten af ​​antistoffer med cetuximab i undersøgelserne nedenfor med forekomsten af ​​antistoffer mod cetuximab i andre undersøgelser eller til andre produkter kan være vildledende.

En ELISA-metode blev anvendt til at karakterisere forekomsten af ​​anti-cetuximab-antistoffer. Forekomsten af ​​anticetuximab-bindende antistoffer hos 105 patienter (fra undersøgelser I4E-MC-JXBA I4E-MC-JXBB og I4E-MC-JXBD) med mindst en post-baseline blodprøve (≥4 uger efter første Erbitux-administration) var <5%.

Oplevelse af postmarketing

Følgende bivirkninger er blevet identificeret under anvendelse af Erbitux efter godkendelse af Erbitux. Fordi disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler.

• Neurologisk: aseptisk meningitis
• Gastrointestinal: Mucosal inflammation
• Dermatologisk: Stevens-Johnson syndrome toxic epidermal necrolysis life-threatening and fatal bullous mucocutaneous disease

Lægemiddelinteraktioner for Erbitux

Ingen oplysninger leveret

Advarsler for Erbitux

Inkluderet som en del af FORHOLDSREGLER afsnit.

Forholdsregler for erbitux

Infusionsreaktions

Erbitux kan forårsage alvorlige og dødelige infusionsreaktioner. Infusionsreaktioner af enhver karakter forekom hos 8,4% af 1373 patienter, der modtog Erbitux på tværs af kliniske forsøg. Alvorlige (klasse 3 og 4) infusionsreaktioner forekom hos 2,2% af patienterne [se Bivirkninger ]. Signs and symptoms included rapid onset of airway obstruction (bronchospasm stridor hoarseness) hypotension shock loss of consciousness myocardial infarction and/or cardiog arrest.

Risikoen for anafylaktiske reaktioner kan øges hos patienter med en historie med tick bites rødt kødallergi eller i nærvær af IgE-antistoffer rettet mod galactose-a-13-galactose (alfa-gal). Overvej at teste patienter for alfa-gal IgE-antistoffer ved anvendelse af FDA-cleared-metoder, inden de startede erbitux. Negative resultater for alfa-gal-antistoffer udelukker ikke risikoen for alvorlige infusionsreaktioner.

Cirka 90% af alvorlige infusionsreaktioner forekom med den første infusion på trods af premedikering med antihistaminer. Infusionsreaktioner kan forekomme i løbet af eller flere timer efter afslutningen af ​​infusionen. Præmedikat med en histamin-1 (H1) receptorantagonist som anbefalet [se Dosering og administration ]. Monitor patients for at least 1 hour following eogh ERBITUX infusion in a setting with resuscitation equipment and other agents necessary to treat anaphylaxis. In patients requiring treatment for infusion reogtions monitor for more than 1 hour to confirm resolution of the reogtion. Interrupt the infusion and upon recovery resume the infusion at a slower rate or permanently discontinue ERBITUX based on severity [see Dosering og administration ].

Kardiopulmonal arrestation

Erbitux kan forårsage kardiopulmonal arrestation. Kardiopulmonal arrestation eller pludselig død forekom hos 2% af 208 patienter behandlet med strålebehandling og erbitux i Bonner. Tre patienter med tidligere historie med koronararteriesygdom døde hjemme med hjerteinfarkt som den formodede dødsårsag. En af disse patienter havde arytmi, og en havde kongestiv hjertesvigt. Døden forekom 27 32 og 43 dage efter den sidste dosis af Erbitux. En patient uden tidligere historie med koronararteriesygdom døde en dag efter den sidste dosis af Erbitux.

I ekstreme dødelige hjerteforstyrrelser forekom og pludselig død hos 3% af 219 patienter behandlet med et cetuximab-produkt i kombination med platinbaseret terapi og fluorouracil.

Overvej nøje brugen af ​​Erbitux med strålebehandling eller platinbaseret terapi med fluorouracil hos patienter med SCCHN med en historie med koronar arteriesygdom kongestiv hjertesvigt eller arytmier. Overvåg serumelektrolytter inklusive serummagnesiumkalium og calcium under og efter erbitux [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Lunge Toxicity

Erbitux kan forårsage interstitiel lungesygdom (ILD). Ild inklusive 1 dødelighed forekom i <0.5% of 1570 patients receiving ERBITUX in clinical trials.

Overvåg patienter for tegn og symptomer på lungetoksicitet. Afbryd eller permanent afbryder Erbitux for akut indtræden eller forværring af lungesymptomer. Permanent afbryde erbitux for bekræftet ILD [se Dosering og administration ].

Dermatologisk Toxicity

Erbitux kan forårsage dermatologiske toksiciteter inklusive acneiform udslæt hudtørring og sprækkende paronychial betændelse infektiøse følger S. aureus Sepsis abscessdannelse cellulitis blepharitis konjunktivitis keratitis/ulcerøs keratitis med nedsat synsskarphed cheilitis) og hypertrichose.

Acneiform udslæt occurred in 82% of the 1373 patients who received ERBITUX ogross clinical trials. Severe (Grades 3 or 4) ogneiform udslæt occurred in 10% of patients [see Bivirkninger ]. Acneiform udslæt usually developed within the first two weeks of therapy; the udslæt lasted more than 28 days after stopping ERBITUX in most patients.

Livstruende og dødelig bullous slimhindesygdom med blemmer erosioner og hudens sloughing er blevet observeret hos patienter, der modtog erbitux. Det kunne ikke bestemmes, om disse slimhindede bivirkninger var direkte relateret til EGFR-hæmning eller til idiosynkratiske immunrelaterede effekter (f.eks. Stevens-Johnson syndrom eller toksisk epidermal nekrolyse).

Overvåg patienter, der modtager erbitux for dermatologiske toksiciteter og infektiøse følger. Instruer patienter om at begrænse soleksponering under erbitux -terapi. Tilbageholde reducere dosis eller permanent afbryde erbitux baseret på sværhedsgraden af ​​acneiform udslæt eller slimhindesygdom [se Dosering og administration ].

Risici forbundet med brug i kombination med stråling og cisplatin

I en kontrolleret undersøgelse blev 940 patienter med lokalt avanceret SCCHN randomiseret 1: 1 for at modtage enten erbitux i kombination med strålebehandling og cisplatin eller strålebehandling og cisplatin alene. Tilsætningen af ​​Erbitux resulterede i en stigning i forekomsten af ​​grad 3 og 4 slimhinde -stråling tilbagekaldelse af syndrom acneiform udslæt hjertehændelser og elektrolytforstyrrelser sammenlignet med stråling og cisplatin alene. Bivirkninger med dødeligt resultat blev rapporteret hos 4% af patienterne i erbitux -kombinationsarmen og 3% i kontrolarmen. I erbitux -armen oplevede 2% myokardial iskæmi sammenlignet med 0,9% i kontrolarmen. Det vigtigste effektivitetsresultat af undersøgelsen var progressionsfri overlevelse (PFS). Tilsætningen af ​​erbitux til stråling og cisplatin forbedrede ikke PFS. Erbitux er ikke indikeret til behandling af SCCHN i kombination med stråling og cisplatin.

Hypomagnesæmi And Accompanying Electrolyte Abnormalities

Erbitux kan forårsage hypomagnesæmi. Hypomagnesæmi forekom hos 55% af 365 patienter, der fik Erbitux i undersøgelse CA225-025 og to andre kliniske forsøg hos patienter med kolorektal kræft (CRC) eller hoved- og halskræft inklusive karakter 3 og 4 i 6% til 17%.

I ekstrem, hvor et cetuximab-produkt blev administreret i kombination med platinbaseret terapi, resulterede tilsætning af cetuximab til cisplatin og fluorouracil i en øget forekomst af hypomagnesæmi af enhver grad (14%) og af grad 3 eller 4 hypomagnesæmi (7%). Hypomagnesæmi af enhver grad forekom hos 4% af patienterne, der modtog cetuximab carboplatin og fluorouracil. Ingen patient oplevede grad 3 eller 4 hypomagnesæmi [se Bivirkninger ].

Hypomagnesæmi and ogcompanying electrolyte abnormalities can occur days to months after initiating ERBITUX. Monitor patients weekly during treatment for hypomagnesemia hypocalcemia and hypokalemia and for at least 8 weeks following the completion of ERBITUX. Replete electrolytes as necessary.

Øget tumorprogression Forøget dødelighed eller manglende fordel hos patienter med ras-mutant mcrc

ERBITUX er ikke indikeret til behandling af patienter med CRC, der har somatiske mutationer i exon 2 (kodoner 12 og 13) exon 3 (kodoner 59 og 61) og exon 4 (kodoner 117 og 146) af enten K-RAS eller N-RAS og i det følgende benævnes RAS eller når RAS-status er ukendt.

Retrospektive undergruppeanalyser af Ras-mutant og vildtypepopulationer på tværs af adskillige randomiserede kliniske forsøg, herunder krystal, blev udført for at undersøge Ras-mutationernes rolle på de kliniske virkninger af anti-EGFR-styrede monoklonale antistoffer. Anvendelse af cetuximab hos patienter med Ras -mutationer resulterede ikke i nogen klinisk fordel med behandlingsrelateret toksicitet. Bekræft RAS -mutationsstatus i tumorprøver, inden du påbegynder erbitux [se Indikationer og brug ].

Embryo-føtal toksicitet

Baseret på dyredata og dens handlingsmekanisme kan Erbitux forårsage føtal skade, når den administreres til en gravid kvinde. Der er ingen tilgængelige data til ERBITUX -eksponering hos gravide kvinder. I en dyreforgivelsesundersøgelse af intravenøs administration af cetuximab en gang ugentligt til gravide cynomolgus -aber i perioden med organogenese resulterede i en øget forekomst af embryoletalitet og abort. Forstyrrelse eller udtømning af EGFR i dyremodeller resulterer i forringelse af embryo-føtaludvikling, herunder effekter på placental lunge hjertehud og neural udvikling. Rådgive gravide kvinder om den potentielle risiko for et foster. Rådgive kvinder med reproduktivt potentiale til at bruge effektiv prævention under behandling med Erbitux og i 2 måneder efter den sidste dosis erbitux [se Brug i specifikke populationer ].

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Langvarige dyreundersøgelser er ikke blevet udført for at teste cetuximab for kræftfremkaldende potentiale, og der blev ikke observeret noget mutagen eller clastogent potentiale af cetuximab i Salmonella-Echerichia coli (Ames) -assayet eller i in vivo rotte mikronukleus-testen. Menstruationscyklicitet blev nedsat hos kvindelige cynomolgus -aber, der modtog ugentlige doser på 0,4 til 4 gange den anbefalede dosis erbitux (baseret på det samlede kropsoverfladeareal). Cetuximab-behandlede dyr udviste øgede forekomster af uregelmæssige eller fraværende cyklusser sammenlignet med kontroldyr. Disse effekter blev oprindeligt bemærket begyndende i uge 25 og fortsatte gennem 6-ugers gendannelsesperiode. Der blev ikke observeret nogen virkninger af cetuximab på målte mandlige fertilitetsparametre (dvs. serumtestosteronniveauer og analyse af sædtællinger levedygtighed og motilitet) sammenlignet med kontrol af mandlige aber.

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Risikooversigt

Baseret på fund fra dyreforsøg og dens handlingsmekanisme [se Klinisk farmakologi ] Erbitux kan forårsage føtal skade, når den administreres til en gravid kvinde. Der er ingen tilgængelige data til ERBITUX -eksponering hos gravide kvinder. I en dyreforgivelsesundersøgelse af intravenøs administration af cetuximab en gang ugentligt til gravide cynomolgus -aber i perioden med organogenese resulterede i en øget forekomst af embryoletalitet og abort. Forstyrrelse eller udtømning af EGFR i dyremodeller resulterer i værdiforringelse af embryo-føtaludvikling inklusive effekter på placental lunge hjertehud og neural udvikling (se Data ). Human IgG er kendt for at krydse placentabarrieren; Derfor kan cetuximab overføres fra moderen til det udviklende foster. Rådgive gravide kvinder om den potentielle risiko for et foster.

I den amerikanske generelle befolkning er den estimerede baggrundsrisiko for større fødselsdefekter og spontanabort i klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2 til 4% og 15 til 20%.

Data

Dyredata

Gravide cynomolgus-aber blev administreret cetuximab intravenøst ​​en gang ugentligt i perioden med organogenese (drægtighedsdag [GD] 20-48) ved dosisniveauer 0,4 til 4 gange den anbefalede dosis erbitux baseret på kropsoverfladeareal (BSA). Cetuximab blev påvist i fostervandet, og i serum af embryoner fra behandlede dæmninger på GD 49. Mens der ikke forekom nogen føtal misdannelser i afkom, var der en øget forekomst af embryoletalitet og aborter i doser ca. 1 til 4 gange den anbefalede dosis af ERbitux baseret på BSA.

Hos mus er EGFR kritisk vigtig i reproduktive og udviklingsprocesser, herunder blastocystimplantationsudvikling og embryo-føtal/postnatal overlevelse og udvikling. Reduktion eller eliminering af embryo-føtal eller moderlig EGFR-signalering kan forhindre implantation kan forårsage embryo-fetaltab i forskellige drægtighedsstadier (gennem effekter på placentaudvikling) og kan forårsage udviklingsanomalier og tidlig død i overlevende fostre.

Bivirkning af udviklingsresultater blev observeret i flere organer i embryoner/nyfødte af mus med forstyrret EGFR -signalering.

Amning

Risikooversigt

Der er ingen oplysninger om tilstedeværelsen af ​​erbitux i human mælk virkningerne på det ammede spædbarn eller virkningerne på mælkeproduktionen. Humane IgG -antistoffer kan udskilles i human mælk. På grund af potentialet for alvorlige bivirkninger hos ammede spædbørn fra Erbitux rådgiver kvinder om ikke at amme under behandling med Erbitux og i 2 måneder efter den sidste dosis erbitux.

Kvinder og mænd med reproduktivt potentiale

Graviditet Testing

Kontrol Brug i specifik befolkning ].

Svangerskabsforebyggelse

Baseret på dens handlingsmekanisme kan Erbitux forårsage skade på fosteret, når det administreres til en gravid kvinde [se Brug i specifikke populationer ].

Hunner

Rådgive kvinder med reproduktivt potentiale til at bruge effektiv prævention under behandling med Erbitux og i 2 måneder efter den sidste dosis af Erbitux.

Infertilitet

Hunner

Baseret på dyreforsøg kan erbitux forringe fertiliteten hos kvinder med reproduktionspotentiale [se Ikke -klinisk toksikologi ].

Pædiatrisk brug

Sikkerheden og effektiviteten af ​​erbitux hos pædiatriske patienter er ikke blevet fastlagt. Farmakokinetikken af ​​cetuximab i kombination med irinotecan blev evalueret hos pædiatriske patienter med ildfaste faste tumorer i en OpenLabel-dosis-findingundersøgelse. Erbitux blev administreret en gang ugentligt i doser op til 250 mg/m² til 27 patienter i området fra 1 til 12 år gammel; og hos 19 patienter, der spænder fra 13 til 18 år gamle. Ingen nye sikkerhedssignaler blev identificeret hos pædiatriske patienter. Farmakokinetikken af ​​cetuximab mellem de to aldersgrupper var ens efter en enkelt dosis på 75 mg/m² og 150 mg/m². Volumenet af fordelingen ser ud til at være uafhængig af dosis og tilnærme det vaskulære rum på 2 l/m² til 3 l/m². Efter en enkelt dosis på 250 mg/m² var den gennemsnitlige AUC0-INF (CV%) 17,7 mg*H/ml (34%) i den yngre aldersgruppe (1 € 12 år n = 9) og 13,4 mg*H/ml (38%) i den unge gruppe (13 € 18 år n = 6). Den gennemsnitlige halveringstid for cetuximab var 110 timer (69 til 188 timer) i den yngre gruppe og 82 timer (55 til 117 timer) i ungdomsgruppen.

Geriatrisk brug

Af de 1662 patienter med avanceret kolorektal kræft, der modtog Erbitux med Irinotecan med FOLFIRI eller som singleagent i seks undersøgelser (Bond IMCL-CP02-9923 IMCL-CP02-0141 IMCL-CP02-0144 CA225-025 og krystal) 35% af patienterne var 65 år på alderen eller ældre. Der blev ikke observeret nogen samlede forskelle i sikkerhed eller effektivitet mellem disse patienter og yngre patienter.

Kliniske undersøgelser af erbitux udført hos patienter med hoved- og halskræft omfattede ikke tilstrækkeligt antal personer i alderen 65 år og derover for at afgøre, om de reagerer forskelligt fra yngre forsøgspersoner.

Af de 216 patienter med BRAF V600E -mutations positiv metastatisk CRC, der modtog erbitux i kombination med encorafenib 300 mg en gang dagligt var 29% 65 år til op til 75 år, mens 20 (9%) var 75 år gammel og derover [se [se Kliniske studier ].

Ingen samlede forskelle i sikkerheden eller effektiviteten af ​​erbitux plus encorafenib blev observeret hos ældre patienter sammenlignet med yngre patienter.

Overdoseringsoplysninger til Erbitux

Ingen oplysninger leveret

Kontraindikationer for erbitux

Ingen.

Klinisk farmakologi for Erbitux

Handlingsmekanisme

Den epidermale vækstfaktorreceptor (EGFR HER1 C-ERBB-1) er et transmembran glycoprotein, der er medlem af en underfamilie af type I-receptor-tyrosinkinaser inklusive EGFR HER2 HER3 og HER4. EGFR udtrykkes konstitutivt i mange normale epitelvæv inklusive hud og hårsæk. Ekspression af EGFR detekteres også i mange humane kræftformer, herunder dem i hoved- og nakkekolonen og endetarmen.

Cetuximab binder specifikt til EGFR på både normale og tumorceller og hæmmer konkurrencedygtigt bindingen af ​​epidermal vækstfaktor (EGF) og andre ligander, såsom transformation af vækstfaktor-alfa. In vitro -assays og in vivo -dyreforsøg har vist, at binding af cetuximab til EGFR -blokke -phosphorylering og aktivering af receptorassocierede kinaser, hvilket resulterer i inhibering af cellevækstinduktion af apoptose og nedsat matrixmetalloproteinase og vaskulær endotelvækstfaktorproduktion. Signaltransduktion gennem EGFR resulterer i aktivering af vildtype RAS-proteiner, men i celler med aktivering af Ras-somatiske mutationer er de resulterende mutante Ras-proteiner kontinuerligt aktive uanset EGFR-regulering.

In vitro cetuximab kan mediere antistofafhængig cellulær cytotoksicitet (ADCC) mod visse humane tumortyper. In vitro -assays og in vivo -dyreforsøg har vist, at cetuximab hæmmer væksten og overlevelsen af ​​tumorceller, der udtrykker EGFR. Ingen antitumorvirkninger af cetuximab blev observeret i humane tumor Xenografts, der manglede EGFR-ekspression. Tilsætningen af ​​cetuximab til strålebehandling eller irinotecan i humane tumor Xenograft-modeller hos mus resulterede i en stigning i antitumorvirkninger sammenlignet med strålebehandling eller kemoterapi alene.

Ved indstillingen af ​​BRAF-mutant CRC-induktion af EGFR-medieret MAPK-pathway-aktivering er blevet identificeret som en mekanisme for resistens over for BRAF-hæmmere. Kombinationer af en BRAF -hæmmer og agenter, der er målrettet mod EGFR, har vist sig at overvinde denne resistensmekanisme i ikke -kliniske modeller. Samtidig administration af cetuximab og encorafenib havde en antitumoreffekt, der var større end enten medikament alene i en musemodel af kolorektal kræft med muteret BRAF V600E.

Farmakokinetik

Erbitux administreret som en enkelt agent eller i kombination med samtidig kemoterapi eller strålebehandling udviser ikke-lineær farmakokinetik. Området under koncentrationstidskurven (AUC) steg på en større end dosis proportional måde, mens clearance af cetuximab faldt fra 0,08 l/h/m² til 0,02 l/h/m², da dosis steg fra 20 mg/m² til 200 mg/m² og plyserede ved doser> 200 mg/m².

Den systemiske eksponering af cetuximab efter erbitux -administration var 22% (90% Cl: 6% 38%) højere end for et andet cetuximab -produkt, der blev anvendt i ekstrem og krystal.

Fordeling

Volumenet af fordelingen for cetuximab syntes at være uafhængig af dosis og tilnærmet det vaskulære rum på 2â € 3 L/m².

Eliminering

Efter den anbefalede dosering (400 mg/m² initial dosis; 250 mg/m² ugentlig dosis) koncentrationer af cetuximab nåede stabile niveauer med den tredje ugentlige infusion med gennemsnitlig top- og trugkoncentration på tværs af undersøgelser fra 168 μg/ml til 235 μg/ml og 41 μg/ml til 85 μg henholdsvis 168 μg. Den gennemsnitlige halveringstid for cetuximab var cirka 112 timer (63 til 230 timer).

Specifik befolkning

Alder sex race lever og nyrefunktion havde ingen klinisk signifikant effekt på farmakokinetikken af ​​cetuximab. Clearance af cetuximab steg 1,8 gange, da kropsoverfladearealet steg fra 1,3 m² til 2,3 m², hvilket er i overensstemmelse med den anbefalede dosering af cetuximab på Mg/m²-basis.

Lægemiddelinteraktionsundersøgelser

Der blev ikke observeret nogen farmakokinetisk interaktion mellem cetuximab og irinotecan cetuximab og cisplatin og cetuximab og carboplatin.

Ingen klinisk signifikante forskelle i farmakokinetikken af ​​cetuximab eller encorafenib blev observeret, når den anbefalede erbitux-initial dosis på 400 mg/m² blev administreret co-administreret med encorafenib.

Kliniske studier

Pladecellekarcinom i hovedet og nakken (SCCHN)

I kombination med strålebehandling

Bonner (NCT00004227) var et randomiseret multicenterstyret forsøg med 424 patienter med lokalt eller regionalt avanceret SCCHN. Patienter med fase III/IV SCCHN af Oropharynx -hypopharynx eller strubehoved uden forudgående terapi blev randomiseret (1: 1) til at modtage hverken erbitux i kombination med strålebehandling eller strålebehandling alene. Stratificeringsfaktorer var Karnofsky Performance Status (60â 80 versus 90â € 100) Nodal Stage (N0 versus N) tumorstadium (T1â € 3 versus T4 ved hjælp af American Joint Committee on Cancer 1998 STAGE-kriterier) og strålebehandlingsfraktionering (Concomitant Boost versus Once-Daily versus to gange-D-D-DOGN). Strålebehandling blev administreret i 6 år 7 uger som oncedaily to gange dagligt eller samtidig boost. Erbitux blev administreret intravenøst ​​som en 400 mg/m² initial dosis, der begyndte en uge før påbegyndelse af strålebehandling efterfulgt af 250 mg/m² ugentlig administreret 1 time før strålebehandling i strålebehandlingens varighed (6 € 7 uger). Det vigtigste effektivitetsforanstaltning var varigheden af ​​lokaloregional kontrol. Et andet resultatmål var samlet overlevelse (OS).

Af de 424 randomiserede patienter var medianalderen 57 år 80% var mandlige 83% var hvide og 90% havde baseline karnofsky -præstationsstatus ≥80. Der var 258 patienter, der var indskrevet i amerikanske steder (61%). 60 procent af patienterne Hadoropharyngeal 25% laryngeal og 15% hypopharyngeal primære tumorer; 28% havde AJCC T4 tumorstadium. Seksoghalvfjerds procent af patienterne modtog strålebehandling med samtidig boost 26% modtog en gang dagligt regime og 18% to gange dagligt regime.

Effektivitetsresultater er vist i tabel 8.

augmentin 875 mg to gange om dagen

Tabel 8: Effektivitet resulterer i lokaloregionelt avanceret SCCHN i Bonner

I kombination med platinbaseret terapi med fluorouracil

Ekstreme (NCT00122460) var en åben mærket randomiseret multicenterstyret forsøg med 442 patienter med tilbagevendende lokaloregional sygdom eller metastatisk SCCHN. Patienter uden forudgående terapi til tilbagevendende lokaloregional sygdom eller metastatisk SCCHN blev randomiseret (1: 1) for at modtage et cetuximab-produkt i kombination med platinbaseret terapi og fluorouracil eller platinbaseret terapi og fluorouracil alene. Valg af cisplatin eller carboplatin var efter efterforskerens skøn. Stratificeringsfaktorer var Karnofsky Performance Status ( <80 versus ≥80) and previous Kemoterapi. Cisplatin (100 mg/m² intravenously on Day 1) or carboplatin (AUC 5 mg/mL*min intravenously on Day 1) and fluorourogil (1000 mg/m²/day intravenously on Days 1â€4) were administered every 3 weeks (1 cycle) for a maximum of 6 cycles in the absence of disease progression or unogceptable toxicity. Cetuximab was administered intravenously at a 400 mg/m² initial dose followed by a 250 mg/m² weekly dose. In the absence of disease progression or unogceptable toxicity after completion of 6 planned courses of platinum-based therapy weekly cetuximab as a single-agent could be continued until disease progression or unogceptable toxicity. If Kemoterapi was delayed because of adverse reogtions weekly cetuximab was continued. If Kemoterapi was discontinued for adverse reogtions weekly cetuximab as a single-agent could be continued until disease progression or unogceptable toxicity. The main efficogy outcome measure was OS. Andre outcome measures were PFS and objective response rate (Orr).

Af de 442 randomiserede patienter var medianalderen 57 år 90% var mandlige 98% var hvide og 88% havde baseline karnofsky -præstationsstatus ≥80. Fireogtredive procent af patienterne havde oropharyngeal 25% laryngeal 20% mundhulrum og 14% hypopharyngeal primære tumorer. Femogtredive procent af patienterne havde kun tilbagevendende lokaloregional sygdom, og 47% havde metastatisk sygdom. Femogtyve procent havde AJCC-fase IV-sygdom og 21% havde fase III sygdom. Fireogtres procent af patienterne modtog cisplatin-terapi, og 34% modtog carboplatin som initial terapi. Cirka femten procent af patienterne i cisplatin -armen skiftede til carboplatin i behandlingsperioden.

Effektivitetsresultater er vist i tabel 9 og figur 1.

Tabel 9: Effektivitet resulterer i tilbagevendende lokaloregional sygdom eller metastatisk SCCHN i ekstrem

Figur 1: Kaplan-meier kurver for samlet overlevelse hos patienter med tilbagevendende lokaloregional sygdom eller metastatisk SCCHN i ekstrem

I undersøgende undergruppeanalyser ved indledende platinbehandling (cisplatin eller carboplatin) for patienter (n = 284), der modtog cetuximab i kombination med cisplatin og fluorouracil sammenlignet med cisplatin og fluorouracil alene forskellen i median OS var 3,3 måneder (NULL,6 versus 7,3 måneder; HR 0,71; 95% ci 0,54 0,93). Forskellen i median PFS var 2,1 måneder (NULL,6 mod 3,5 måneder; HR 0,55; 95% Cl 0,41 0,73). ORR var henholdsvis 39% og 23% (OR 2,18; 95% CI 1,29 3,69).

For patienter (n = 149), der modtog cetuximab i kombination med carboplatin og fluorouracil sammenlignet med carboplatin og fluorouracil alene, var forskellen i median OS 1,4 måneder (NULL,7 mod 8,3 måneder; HR 0,99; 95% CI 0,69 1,43). Forskellen i median PFS var henholdsvis 1,7 måneder (NULL,8 mod 3,1 måneder; HR 0,61; 95% Cl 0,42 0,89). ORR var henholdsvis 30% og 15% (OR 2,45; 95% CI 1,10 5,46).

Som enkeltagent

EMR 62202-016 var et enkelt-arm multicenter klinisk forsøg hos 103 patienter med tilbagevendende eller metastatisk SCCHN. Alle patienter havde dokumenteret sygdomsprogression inden for 30 dage efter et platinbaseret kemoterapiregime. Patienter blev administreret intravenøst ​​en 20 mg testdosis af erbitux på dag 1 efterfulgt af en 400 mg/m² initial dosis og 250 mg/m² ugentligt indtil sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet.

Medianalderen var 57 år 82% var mandlige 100% hvide og 62% havde en Karnofsky -præstationsstatus på ≥80.

ORR var 13% (95% CI 7% 21%). Medianvarighed af respons (DOR) var 5,8 måneder (område 1,2 til 5,8 måneder).

K-ras Wild-type EGFR-udtrykkende metastatisk kolorektal kræft (CRC)

I kombination med folfiri

Crystal (NCT00154102) var en randomiseret open-label multicenterundersøgelse af 1217 patienter med EGFR-udtrykkende MCRC. Patienter blev randomiseret (1: 1) for at modtage enten et cetuximab-produkt i kombination med FOLFIRI eller FOLFIRI alene som førstelinjebehandling. Stratificeringsfaktorer var Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus (0 og 1 versus 2) og region (Vesteuropa versus Østeuropa versus andre).

FOLFIRI-regime inkluderede 14-dages cyklusser af Irinotecan (180 mg/m² intravenøst ​​på dag 1) Folininsyre (400 mg/m² [racemisk] eller 200 mg/m² [L-form] intravenøst ​​på dag 1) og fluorouracil (400 mg/m² bolus på dag 1 fulgte med 2400 mg/m² som en 46-timer kontinuerlig infusion). Cetuximab blev administreret intravenøst ​​som en 400 mg/m² initial dosis efterfulgt af 250 mg/m² ugentlig administreret 1 time før kemoterapi. Undersøgelsesbehandling fortsatte, indtil sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet. Det vigtigste virkningsresultatforanstaltning blev PFS vurderet af et uafhængigt gennemgangsudvalg (IRC). Andre resultatmål var OS og ORR.

Af de 1217 randomiserede patienter var medianalderen 61 år 60% var mandlige 86% var hvide og 96% havde en baseline ECOG -ydelsesstatus 0â € 1 60% havde primær tumor lokaliseret i tyktar 84% havde 1 € 2 metastatiske steder og 20% ​​havde modtaget tidligere adjuvans og/eller neoadjuvant kemoterapi. Demografi og basislinjekarakteristika var ens mellem undersøgelsesarme.

K-RAS-mutationsstatus var tilgængelig for 89% af patienterne: 63% havde K-ras-vildtype-tumorer og 37% havde K-RAS-mutante tumorer, hvor testning vurderet for følgende somatiske mutationer i kodoner 12 og 13 (exon 2): G12A G12D G12R G12C G12S G12V G13d. Baselineegenskaber og demografi i K-ras-vildtype-undergruppen svarede til den, der blev set i den samlede befolkning.

En statistisk signifikant forbedring af PFS blev observeret for cetuximab med FOLFIRI-armen sammenlignet med FOLFIRI-armen (median PFS 8,9 mod 8,1 måneder HR 0,85 [95% CI 0,74 0,99] P-værdi = 0,036). OS var ikke signifikant forskellig ved den planlagte endelige analyse baseret på 838 begivenheder (HR = 0,93 95% CI [0,8 1,1] p-værdi 0,327).

Results of the planned PFS and ORR analysis in all randomized patients and post-hoc PFS and ORR analysis in subgroups of patients defined by K-Ras mutation status and post-hoc analysis of updated OS based on additional followup (1000 events) in all randomized patients and in subgroups of patients defined by K-Ras mutation status are presented in Table 10 and Figure 2. The treatment effect in the all-randomized population for PFS was driven by treatment effects limited to Patienter, der har K-ras-vildtype-tumorer. Der er ingen tegn på effektivitet i undergruppen af ​​patienter med K-ras-mutante tumorer.

Tabel 10: Effektivitet resulterer i første linje EGFR-udtrykkende metastatisk kolorektal kræft i krystal (al randomiseret og K-RAS-status)

Figur 2: Kaplan-Meier-kurver for den samlede overlevelse i K-ras-vildtypepopulationen i krystal

Som enkeltagent

Undersøgelse CA225-025 (NCT00079066) var et multicenter åbent randomiseret klinisk forsøg udført hos 572 patienter med EGFR-udtrykkende tidligere behandlet tilbagevendende MCRC. Patienter blev randomiseret (1: 1) for at modtage enten Erbitux med Bedste Supportive Care (BSC) eller BSC alene. Erbitux blev administreret intravenøst ​​som en 400 mg/m² initial dosis efterfulgt af 250 mg/m² ugentligt indtil sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet. Det vigtigste virkningsresultatmål var OS. Af de 572 randomiserede patienter var medianalderen 63 år 64% var mandlige 89% var hvide og 77% havde baseline ECOG -ydelsesstatus på 0â € 1. Demografi og basislinjekarakteristika var ens mellem undersøgelsesarme. Alle patienter skulle have modtaget og gået videre med forudgående terapi inklusive et irinotecan-holdigt regime og et oxaliplatinholdigt regime.

K-RAS-status var tilgængelig for 79% af patienterne: 54% havde K-ras-vildtype-tumorer og 46% havde K-RAS-mutante tumorer, hvor testning vurderes for følgende somatiske mutationer i kodoner 12 og 13 (exon 2): G12A G12D G12R G12C G12S G12V G13D.

Effektivitetsresultater er vist i tabel 11 og figur 3.

Tabel 11: Samlet overlevelse i tidligere behandlet EGFR-udtrykkende metastatisk kolorektal kræft i undersøgelse CA225-025 (alle randomiserede og K-RAS-status)

Figur 3: Kaplan-Meier-kurver for samlet overlevelse hos patienter med K-ras-vildtype metastatisk kolorektal kræft i undersøgelse CA225-025

I kombination med Irinotecan

Bond var et klinisk multicenter-forsøg udført hos 329 patienter med EGFR-udtrykkende tilbagevendende MCRC. Tumorprøver var ikke tilgængelige til test for K-RAS-mutationsstatus. Patienter blev randomiseret (2: 1) for at modtage enten Erbitux i kombination med Irinotecan (218 patienter) eller Erbitux enkeltagent (111 patienter). Erbitux blev administreret intravenøst ​​som en 400 mg/m² initial dosis efterfulgt af 250 mg/m² ugentligt indtil sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet. I erbitux med irinotecan -arm blev Irinotecan tilsat til Erbitux under anvendelse af den samme dosering til Irinotecan, som patienten tidligere havde mislykkedes. Acceptable irinotecan -tidsplaner var 350 mg/m² hver 3. uge 180 mg/m² hver 2. uge eller 125 mg/m² ugentlige gange fire doser hver 6. uge. Effektiviteten af ​​erbitux med irinotecan eller erbitux-enkeltagent baseret på holdbare objektive responser blev evalueret hos alle randomiserede patienter og i to præ-specificerede underpopulationer: irinotecan-ildfast og irinotecan og oxaliplatin-fejl.

Af de 329 patienter var medianalderen 59 år 63% var mandlige 98% var hvide og 88% havde baseline karnofsky -præstationsstatus ≥80. Cirka to tredjedele havde tidligere mislykket oxaliplatinbehandling.

Hos patienter, der fik Erbitux med Irinotecan, var ORR 23% (95% CI 18% 29%) median DOR var 5,7 måneder og median tid til progression var 4,1 måneder. Hos patienter, der modtog erbitux som en enkelt agent, var ORR 11% (95% Cl 6% 18%) median DOR var 4,2 måneder og median tid til progression var 1,5 måneder. Lignende responsrater blev observeret i de foruddefinerede undergrupper i både kombinationsarmen og en-agentarmen.

BRAF V600E-mutation-positiv metastatisk kolorektal kræft (CRC)

Erbitux i kombination med encorafenib blev evalueret i en randomiseret aktivkontrolleret åben etiket multicenterforsøg (Beacon CRC; NCT02928224). Kvalificerede patienter blev forpligtet til at have BRAF V600E-mutation-positiv metastatisk CRC som detekteret ved anvendelse af Qiagen Therascreen BRAF V600E RGQ-polymerasekædereaktion (PCR) -sæt med sygdomsprogression efter 1 eller 2 forudgående regimer. Andre nøgleberettigelseskriterier omfattede fravær af forudgående behandling med en RAF MEK- eller EGFR -hæmmerberettigelse til at modtage cetuximab pr. Lokal mærkning med hensyn til tumor Ras -status og ECOG Performance Status (PS) 0â € 1. Randomisering blev stratificeret af ECOG-præstationsstatus (0 versus 1) forudgående anvendelse af Irinotecan (ja versus NO) og Cetuximab-produkt anvendt (US-licenseret kontra EU-godkendt).

Patienter blev randomiseret 1: 1: 1 til en af ​​følgende behandlingsarme:

• Erbitux i kombination med encorafenib 300 mg oralt en gang dagligt (erbitux/encorafenib arm)
• Erbitux i kombination med binimetinib og encorafenib 300 mg oralt en gang dagligt
• Erbitux med irinotecan eller erbitux med folfiri (control arm)

Doseringen af ​​cetuximab hos alle patienter var 400 mg/m² intravenøst ​​for den første dosis efterfulgt af 250 mg/m² ugentligt.

Patienter i kontrolarmen modtog erbitux med enten irinotecan 180 mg/m² intravenøst ​​på dag 1 og 15 af hver 28-dages cyklus eller folfiri intravenøst ​​(irinotecan 180 mg/m² på dage 1 og 15; folininsyre 400 mg/m² på dag 1 og 15; derefter fluorouracil 400 mg/m² bolus på dage 1 og 15 efterfølgende ved hjælp mg /m² /dag ved kontinuerlig infusion over 2 dage).

Behandlingen fortsatte, indtil sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet. Kun resultaterne af det godkendte regime (erbitux i kombination med encorafenib) er beskrevet nedenfor.

Det største mål for effektivitetsresultatet var OS. Yderligere effektivitetsresultatforanstaltninger omfattede PFS ORR og DOR som vurderet af Blinded Independent Central Review (BICR). OS og PFS blev vurderet hos alle randomiserede patienter. ORR og DOR blev vurderet i undergruppen af ​​de første 220 patienter inkluderet i den randomiserede del af erbitux/encorafenib og kontrolarm i undersøgelsen.

I alt 220 patienter blev randomiseret til erbitux/encorafenib -armen og 221 til kontrolarmen. Af disse 441 patienter var medianalderen 61 år; 53% var kvinder; 80% var hvide og 15% var asiatiske. 50 procent (50%) havde baseline ECOG -ydelsesstatus på 0; 66% modtog 1 forudgående terapi og 34% modtog 2; 93% modtog tidligere oxaliplatin og 52% modtog tidligere irinotecan.

ERBITUX i kombination med encorafenib demonstrerede en statistisk signifikant forbedring af OS ORR og PFS sammenlignet med den aktive komparator. Effektivitetsresultater er sammenfattet i tabel 12 og figur 4.

Tabel 12: Effektivitet resulterer i BRAF V600E-mutation-positiv metastatisk kolorektal kræft i Beacon CRC

Figur 4: Kaplan-Meier-kurver for samlet overlevelse hos patienter med BRAF V600E-mutation-positiv metastatisk kolorektal kræft i Beacon

Patientinformation til Erbitux

Infusionsreaktions

Rådgiv patienter om, at risikoen for alvorlige infusionsreaktioner kan øges hos patienter, der har haft et flåtbid eller rødt kødallergi. Rådgive patienter om at kontakte deres sundhedsudbyder og rapportere tegn og symptomer på infusionsreaktioner, herunder sene indtræden infusionsreaktioner såsom feber kulderystelser eller åndedrætsproblemer [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Kardiopulmonal arrestation

Rådgiv patienter om risikoen for kardiopulmonal arrestation eller pludselig død og til at rapportere enhver historie om koronararteriesygdom Kongestiv hjertesvigt eller arytmier [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Lunge Toxicity

Rådgive patienter om straks at kontakte deres sundhedsudbyder for at få nye eller forværre hostesmerter eller åndenød [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Dermatologisk Toxicities

Rådgiv patienter om at begrænse soleksponering under erbitux -behandling og i 2 måneder efter den sidste dosis af Erbitux. Rådgive patienter om at underrette deres sundhedsudbyder om ethvert tegn på acne-lignende udslæt (som kan omfatte kløende tør skællende eller knækkende hud og betændelse infektion eller hævelse ved bunden af ​​neglene eller tabet af neglene) konjunktivitis blepharitis eller nedsat syn [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Embryo-føtal toksicitet

Rådgive kvindelige patienter om reproduktivt potentiale for den potentielle risiko for et foster og til at bruge effektiv prævention under erbitux -behandling og i 2 måneder efter den sidste dosis af Erbitux. Rådgive patienter om at informere deres sundhedsudbyder om en kendt eller mistænkt graviditet [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER Brug i specifikke populationer ].

Amning

Rådgive patienter om ikke at amme under erbitux -behandling og i 2 måneder efter den sidste dosis af erbitux [se Brug i specifikke populationer ].