Trombat

Beskrivelse for trombat

Thrombate III Antithrombin III (human) er en steril ikke-pyrogent koncentrat af humant antithrombin (AT) i lyofiliseret pulverform til rekonstitution til intravenøs injektion. Når det er rekonstitueret med sterilt vand til injektions USP -thrombat III, har en pH -værdi på 6,0 til 7,5 og indeholder 110 mEq/L til 210 meq/l natrium 110 mEq/L til 210 meq/l chlorid 0,075 m til 0,125 m alanin og ikke mere end 0,1 enhed af heparin pr. 1 enhed ved. Trombat III indeholder ingen konserveringsmiddel.

Trombat III fremstilles fra samlede enheder af humant plasma fra normale donorer. Kapaciteten af ​​thrombat III-fremstillingsprocessen til at fjerne og/eller inaktivere indhyllet og ikke-indhyllet vira er blevet valideret ved laboratoriepikingundersøgelser på en skaleret nedprocesmodel ved hjælp af en lang række vira med forskellige fysisk-kemiske egenskaber. Der er to dedikerede virusinaktiverings-/fjernelse af trin inkluderet i trombat III -fremstillingsprocessen: et varmebehandlingstrin ved 60 ° C ± 0,5 ° C i ikke mindre end 10 timer til virusinaktivering og et nanofiltreringstrin til effektiv fjernelse af vira så små som 18 nm.

Trombat III-fremstillingsprocessen blev også undersøgt for dens kapacitet til at reducere infektiviteten af ​​et eksperimentelt middel til transmissibel spongiform encephalopati (TSE), der blev betragtet som en model for variant Creutzfeldt-Jakob Disease (VCJD) og Creutzfeldt-Jakob sygdom (CJD) agents. Et individuelt produktionstrin i trombat III -fremstillingsprocessen har vist sig at reducere TSE -infektiviteten af ​​den eksperimentelle modelagent. TSE -reduktionstrinnet er spildevand I til spildevand II III -fraktioneringstrin (6.0 log ₁₀ ). Disse undersøgelser giver rimelig sikkerhed for, at lave niveauer af VCJD/CJD -agent -infektivitet, hvis de er til stede i udgangsmaterialet, ville blive fjernet.

Anvendelser til thrombat

Thrombate III er en human antithrombin (AT) indikeret hos patienter med arvelig antithrombinmangel for:

• Behandling og forebyggelse af tromboembolisme
• Forebyggelse af peri-operativ og peri-partum tromboembolisme

Dosering til trombat

Kun til intravenøs brug efter rekonstitution

Dosis

• Hvert hætteglas af thrombat III har den funktionelle aktivitet i internationale enheder (enheder) angivet på etiketten på hætteglasset. Styrkeopgaven er blevet bestemt med en standard kalibreret mod en verdenssundhedsorganisations antitrombinreferencepræparat. Når den er forberedt som anført, er den omtrentlige slutkoncentration 50 enheder pr. Ml.
• En guide til dosering af thrombat III findes i tabel 1.

Tabel 1: Doseringsretningslinjer


Regime (timing)	Mål på niveau	Dosis (Units)	Overvåg på niveau
Indlæsning af dosis*	120% af det normale †	120 % - Baseline % x kropsvægt (kg) 1,4%	baseline 20 minutter (peak) postinjektion 12 timer efter injektion Pre-injektion (Trough)
Dosis Adjustment (Juster efter behov)*	80% til 120% af det normale †	Mål % - Trug % x kropsvægt (kg) 1,4%	20 minutter (peak) postinjektion mindst hver 12. time efter injektion Pre-injektion (Trough)
Vedligeholdelsesdosis (Cirka hver 24 time justeres efter behov)	80% til 120% af det normale †	Indlæsning af dosis x 0,6	cirka hver 24. time efter behov
*Beregningen er baseret på en forventet inkrementel forgæves Gendannelse på 1,4 % pr. Enhed pr. Kg over baseline- eller trugniveauet. † Udtrykt som % normalt niveau baseret på funktionelt ved assay.

• Overvåg funktionelle plasmaniveauer af AT. [se tabel ovenfor og Advarsler og FORHOLDSREGLER ] og juster efterfølgende dosering baseret på det truge niveau opnået med den foregående dosis, indtil forudsigelige top- og trugniveauer generelt er opnået mellem 80% til 120% af det normale. (1)
• Oprethold plasma i niveauer mellem 80% til 120% ved at administrere vedligeholdelsesdoser på 60% af den indlæsningsdosis, der administreres hver 24. time. Juster vedligeholdelsesdosis og interval mellem doser baseret på faktisk plasma ved opnået niveauer.
• Individualiser den nøjagtige belastnings- og vedligeholdelsesdosis og/eller dosisintervaller for hver patient baseret på de individuelle kliniske forhold, der responserer på terapi og faktisk plasma ved opnået niveauer. Gendannelse af thrombat III kan variere fra patienten. For eksempel
  • Halveringstiden af ​​AT er rapporteret at blive forkortet efter operation (2) blødning eller akut trombose og under intravenøs heparin (eller lav molekylvægt heparin) administration (3-6) under sådanne betingelser overvåger plasma oftere og administrerer thrombat III efter behov. [se Advarsler og FORHOLDSREGLER Lægemiddelinteraktioner ]
• Når en infusion af thrombat III er indikeret for en patient med arvelig mangel til at kontrollere en akut thrombotisk episode eller forhindre trombose under eller efter kirurgiske eller obstetriske procedurer øger AT -niveauet til normal og opretholder dette niveau i 2 til 8 dage afhængigt af indikationen for behandlingstypen og omfanget af kirurgisk patients medicinske tilstand fortidens historie og lægens dom. Base den samtidige administration af heparin i hver af disse situationer på lægens medicinske vurdering. [se Lægemiddelinteraktioner ]

Rekonstitution

1. Varm thrombat III og sterilt vand til injektion USP (fortyndingsmiddel) hætteglas til stuetemperatur før rekonstitution.
2. Fjern krympebåndet fra thrombatet III hætteglas. Hvis krympebåndet er fraværende eller viser tegn på manipulation, skal du ikke bruge produktet og underrette Grifols Therapeutics Inc. straks.
3. Fjern plastens flip top fra hvert hætteglas (fig. A). Rens hver hætteglasstop med en alkoholpind og lad overfladen tørre.
4. Fjern omhyggeligt plastikskappen fra den korte ende af overførselsnålen. Indsæt den eksponerede nål i det fortyndingsmæt til navet (fig. B).
5. Tag dig forsigtigt på kappen i den anden ende af overførselsnålen og drej for at fjerne den.
6. Inverter det fortyndingsmætthætteglas, og indsæt den fastgjorte nål i trombatet III hætteglas i en 45 ° vinkel (fig. C). Dette vil lede strømmen af ​​fortyndingsmiddel mod væggen i hætteglasset og minimere skumning. Vakuumet trækker fortyndingsmidlet ind i thrombatet III hætteglas.*
7. Når fortyndingsmiddeloverførslen er komplet, skal du fjerne fortyndingshætteglasset og overførselsnålen (fig. D).
8. Umiddelbart efter tilsætning af fortyndingsmidlet hvirvler thrombatet III hætteglasset kontinuerligt, indtil produktet er helt opløst (fig. E). Nogle skummere kan forekomme, men forsøger at undgå overdreven skumning. Undersøg visuelt hætteglasset for partikler og misfarvning inden administration.
9. Rengør toppen af ​​hætteglasset med rekonstitueret thrombat III igen med en ny alkoholpind og lad overfladen tørre.
10. Fastgør filternålen (fra pakken) til den sterile sprøjte. Træk thrombat III -opløsningen tilbage i sprøjten gennem filternålen (fig. F).
11. Fjern filternålen fra sprøjten, og udskift med en passende injektion eller sommerfuglnål til administration.
12. Hvis den samme patient bruger mere end et hætteglas af thrombat III, skal du trække indholdet af flere hætteglas i den samme sprøjte gennem de tilvejebragte filter nåle.

* Hvis vakuum går tabt i trombatet III hætteglas under rekonstitution, skal du bruge en steril sprøjte til at fjerne det sterile vand fra fortyndingsmættet og injicere det i trombatet III Vial, der dirigerer strømmen af ​​væske mod væggen i hætteglasset.

Administration

• Undersøg visuelt parenterale lægemiddelprodukter for partikler og misfarvning inden administration hver gang løsning og containertilladelse.
• Administrer thrombat III en gang rekonstitueret alene uden at blande sig med andre midler eller fortyndingsmidler.
• Administrer inden for 3 timer efter rekonstitution. Køl ikke op efter rekonstitution.
• Tilpas administrationshastigheden til responsen fra den enkelte patient, men administration af hele dosis på 10 til 20 minutter tolereres generelt godt.

Hvor leveret

Doseringsformularer og styrker

Thrombate III er et sterilt lyofiliseret pulver til rekonstitution i hætteglas til engangsbrug. Hvert hætteglas af thrombat III indeholder den mærkede mængde antithrombin i enheder pr. Hætteglas typisk 500 enheder.

Når den rekonstitueres med 10 ml sterilt vand til injektion USP, er den endelige koncentration ca. 50 enheder pr. Ml.

Styrken bestemmes med en standard kalibreret i internationale enheder mod en Verdenssundhedsorganisation (WHO) antithrombinreferencepræparat.

Opbevaring og håndtering

Thrombate III leveres i et sæt, der indeholder et enkelt brugshætteglas af thrombat III lyofiliseret pulver til rekonstitution et hætteglas med sterilt vand til injektion USP en steril dobbelt-ende overførselsnål og en steril filternål. Den samlede aktivitet af AT i internationale enheder er angivet på etiketten af ​​thrombat III Vial.

Komponenter, der bruges til emballage af thrombat III, er lavet med naturgummi latex.

• Opbevar thrombat III ved temperaturer, der ikke overstiger 25 ° C (77 ° F).
• Undgå frysning, da brud på fortyndingsmættet kan forekomme.

Referencer

1. Schwartz RS Bauer Ka Rosenberg Rd et al. Klinisk erfaring med antithrombin III -koncentrat i behandling af medfødt og erhvervet mangel på antithrombin. Am J Med. 1989; 87 (Suppl 3b): 53S-60S.

2. Mannucci PM Boyer C Wolf M et al. Behandling af medfødt antithrombin III -mangel med koncentrater. Br J Haematol. 1982; 50 (3): 531-5.

3. Collen D Schetz J De Cock F et al. Metabolisme af antithrombin III (heparin cofactor) hos mennesker: effekter af venøs trombose og heparinadministration. EUR J Clin Invest. 1977; 7 (1): 27-35.

4. Marciniak E GOCKERMAN JP. Heparin-induceret fald i cirkulerende antithrombin-III. Lancet. 1977; 2 (8038): 581-4.

5. O’Brien Jr Etherington MD. Effekt af heparin og warfarin på antithrombin III. Lancet. 1977; 2 (8050): 1232.

6. Kakkar VV Bentley Scully MF et al. Antitrollin II og heparin. Lancet 1980; 1 (8159): 103-4. Blandt ± SEM

Fremstillet af: Grifols Therapeutics Inc. Research Triangle Park NC 27709 USA. Revideret: Juli 2017

Bivirkninger for thrombat

I kliniske studier var de mest almindelige bivirkninger (≥ 5% af forsøgspersoner) svimmelhed bryst ubehag kvalme dysgeusia og smerter (kramper).

Kliniske forsøg oplever

Da kliniske undersøgelser udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes med vidt forskellige tilstande, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte sammenlignet med hastigheder i andre kliniske forsøg med et andet lægemiddel og afspejler muligvis ikke de hastigheder, der er observeret i klinisk praksis.

To kliniske forsøg blev udført hos 33 forsøgspersoner med medfødt ved mangel. Den første var en potentiel open-label dosis-eskaleringsdosis-rækkevidde og farmakokinetisk undersøgelse hos 11 asymptomatiske individer. Otte forsøgspersoner modtog en enkelt dosis eskaleret sekventielt efterfulgt af ugentlig dosis i området fra 25 til 125 enhed/kg. Fem forsøgspersoner (inklusive 2 fra den første del af undersøgelsen) modtog ugentlig thrombat III i perioder på op til 23 uger i doser, der spænder fra 125 til 225 enhed/kg. Den anden forsøg var en fase III prospektiv open-label-undersøgelse udført i 24 forsøgspersoner for yderligere kinetik (n = 3) forebyggelse af trombose (n = 13) under høje risikovilkår (graviditetskirurgi) eller behandling af trombose (n = 10). Indlæsning af doser målrettet mod plasmaniveau på 120% og varierede fra 33 til 150 enhed/kg. Vedligeholdelsesdoser målrettede et plasma i rækkevidde fra 70% til 120%, som var 23 til 75 enhed/kg.

Bivirkninger rapporteret under de 2 kliniske forsøg er anført i tabel 2.. Ni forsøgspersoner (27%) oplevede 29 bivirkninger, der opstod under 17 ud af 389 infusioner. Der blev ikke rapporteret om alvorlige bivirkninger. Alvorligheden af ​​bivirkninger blev rapporteret som mild eller moderat bortset fra sårsekretion og hæmatom, som var alvorlig.

Tabel 2: Bivirkninger, der forekommer under arvelige mangelforsøg

Under klinisk undersøgelse af thrombat III var der ingen rapporter om virusoverførsel. Ingen af ​​12 forsøgspersoner, der blev overvåget i en median på 8 måneder (område 2-19 måneder) efter modtagelse af thrombat III, blev antistofpositive over for human immundefektvirus (HIV-1). Ingen af ​​14 forsøgspersoner, der blev overvåget i ≥ 3 måneder, demonstrerede noget bevis for hepatitis.

Lægemiddelinteraktioner for thrombat

Den antikoagulerende virkning af heparin forbedres ved samtidig behandling med thrombat III hos patienter med arvelig ved mangel. For at undgå blødning af doseringen af ​​heparin (eller heparin med lav molekylvægt) kan det være nødvendigt at reduceres under behandlingen med thrombat III.

Effekten af ​​lægemidler, der bruger antithrombin til at udøve deres antikoagulation, kan ændres, når der tilsættes trombat III. Udfør regelmæssigt koagulationstest, der er egnede til den anvendte antikoagulant (f.eks. APTT og anti-faktor XA-aktivitet) og med tætte intervaller for at undgå overdreven eller utilstrækkelig antikoagulation. Juster doseringen af ​​antikoagulant, efter behov. Overvåg desuden patienterne for forekomsten af ​​blødning eller trombose.

Advarsler om trombat

Inkluderet som en del af 'FORHOLDSREGLER' Afsnit

Forholdsregler for trombat

Overfølsomhedsreaktioner

Overfølsomhedsreaktioner inklusive anafylaksi er mulige. Tidlige tegn på overfølsomhedsreaktioner, der kan gå videre til anafylaksi, kan omfatte angioødemisk brysttæthed Hypotension Rash kvalme opkast paræstesi rastløs hvæsende hvæsende og dyspnø. Hvis overfølsomhedssymptomer forekommer, ophører brugen af ​​produktet med det samme og administrerer passende akutbehandling.

Transmission af infektionsmidler

Fordi thrombat III er lavet af humant blod, kan det have en risiko for at overføre infektionsmidler, f.eks. Viraer Variant Creutzfeldt-Jakob Disease (VCJD) Agent og teoretisk Creutzfeldt-Jakob Disease (CJD) Agent. Der er også muligheden for, at ukendte infektiøse agenter kan være til stede i produktet. Risikoen for, at produktet overfører vira, er blevet reduceret ved screening af plasmadonorer for forudgående eksponering for visse vira ved at teste for tilstedeværelsen af ​​visse aktuelle virusinfektioner og ved at inaktivering og fjerne visse vira under fremstillingen. På trods af disse foranstaltninger kan dette produkt stadig potentielt overføre sygdomme.

Rapporter alle infektioner, der er mistænkt af en læge, der muligvis er blevet overført af dette produkt til Grifols Therapeutics Inc. på 1-800-520-2807.

Overvågning

Laboratorieundersøgelser

• Effekten af ​​lægemidler, der bruger antithrombin til at udøve deres antikoagulation, kan ændres, når der tilsættes trombat III. Udfør regelmæssigt koagulationstest, der er egnede til den anvendte antikoagulant (f.eks. APTT og anti-faktor XA-aktivitet) for at undgå overdreven eller utilstrækkelig antikoagulation. Overvåg desuden patienterne for forekomsten af ​​blødning eller trombose. [se Lægemiddelinteraktioner ]
• Mål funktionelle niveauer af AT i plasma ved amidolytiske assays ved anvendelse af kromogene underlag eller ved koagulationsassays. Brug ikke immunoassays, fordi de ikke registrerer alle arvelige ved mangler.

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Risikooversigt

Der er ingen data med thrombat III-brug hos gravide kvinder til at informere en medikamentassocieret risiko. Der er dog kliniske overvejelser [ Se kliniske overvejelser ]. Det vides ikke, om thrombat III kan forårsage fosterskader, når den administreres til en gravid kvinde eller kan påvirke reproduktionskapaciteten. Trombat III bør kun gives til en gravid kvinde, hvis det er klart nødvendigt. I den amerikanske generelle befolkning er den estimerede baggrundsrisiko for store fødselsdefekter og spontanabort i klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2-4% og 15-20%.

Reproduktionsundersøgelser er blevet udført hos rotter og kaniner i doser op til fire gange den menneskelige dosis og har ikke afsløret noget bevis for nedsat frugtbarhed eller skade på fosteret på grund af thrombat III.

Kliniske overvejelser

Arbejde eller levering

Suspendere heparin (eller lav molekylvægt heparin) administration og fortsæt thrombat III -administration under arbejde og fødsel.

Amning

Risikooversigt

Der er ingen oplysninger om tilstedeværelsen af ​​thrombat III i human mælk Virkningerne på det ammede spædbarn eller virkningerne på mælkeproduktionen. De udviklingsmæssige og sundhedsmæssige fordele ved amning bør overvejes sammen med mors kliniske behov for trombat III og eventuelle bivirkninger på det ammede spædbarn fra thrombat III eller fra den underliggende moderlige tilstand.

Pædiatrisk brug

Sikkerhed og effektivitet i den pædiatriske befolkning er ikke fastlagt.

Geriatrisk brug

Sikkerheden og effektiviteten i den geriatriske befolkning er ikke fastlagt.

Overdoseringsoplysninger til thrombat

Ingen oplysninger leveret

Kontraindikationer for trombat

Ingen.

Klinisk farmakologi feller Thrombate

Handlingsmekanisme

Antithrombin en alfa ₂ -Glycoprotein af molekylvægt 58000 er normalt til stede i humant plasma i en koncentration på ca. 12,5 mg/dL og er den vigtigste plasmainhibitor af thrombin. Inaktivering af thrombin ved AT forekommer ved dannelse af en kovalent binding, hvilket resulterer i et inaktivt 1: 1 støkiometrisk kompleks mellem de to, der involverer en interaktion mellem den aktive serin af thrombin og et argininreaktivt sted på. AT er også i stand til at inaktivering af andre komponenter i koagulationskaskaden inklusive faktorer IXA XA XIA og XIIA såvel som plasmin. Neutraliseringshastigheden for serinproteaser ved indtægter langsomt i fravær af heparin, men er meget accelereret i nærvær af heparin. Som den terapeutiske antithrombotiske virkning af heparin formidles af på heparin forgæves er ineffektiv i fravær eller nær fravær af AT.

Efter administrations trombat III erstatter midlertidigt de manglende hos patienter med arvelig antithrombinmangel.

Farmakokinetik

I et klinisk forsøg med thrombat III blev udført i asymptomatiske forsøgspersoner med arvelig mangel på 8 forsøgspersoner administreret en enkelt dosis thrombat III ved doser, der spænder fra 25 enheder/kg til 125 enheder/kg. Farmakokinetiske parametre blev bestemt under anvendelse af immunologisk og funktionel ved assays (tabel 3).

Tabel 3: Farmakokinetiske analyser af thrombat III hos asymptomatiske individer med medfødt ved mangel

Kliniske studier

I et prospektivt klinisk forsøg med open-label blev 21 forsøgspersoner administreret thrombat III til 16 profylaksehændelser (n = 13 forsøgspersoner) og 10 til behandling af thrombosis (n = 10 personer) med 2 individer, der modtog thrombat III for både profylakse og behandling af trombose. Ingen af ​​de 13 forsøgspersoner med arvelig ved mangel og historier om tromboembolisme behandlet profylaktisk ved 16 separate lejligheder med thrombat III til høje trombotiske risikosituationer (11 kirurgiske procedurer 5 graviditeter og/eller leveringer) udviklede en thrombotisk komplikation. Heparin blev administreret i 3 af de 11 kirurgiske procedurer. To af de gravide emner modtog LMW heparin profylaktisk i første trimester, men som ikke var i stand til at opretholde antikoagulation med stigende doseringer. [se Lægemiddelinteraktioner ] De oplevede en thrombose, der derefter blev opløst med tilsætning af thrombat III og derfor blev administreret thrombat III og LMW heparinprofylakse ugentligt i løbet af anden og tredje trimestere og under arbejde og levering. Disse to forsøgspersoner oplevede ikke en ny trombose.

Ti forsøgspersoner med arvelig ved mangel blev behandlet med thrombat III såvel som heparin (n = 9) til større thrombotiske eller tromboemboliske komplikationer, herunder 4 individer med trombose i første trimester af graviditeten. Ni forsøgspersoner blev genvundet uden yderligere tromboser eller udvidelse af eksisterende trombose. Det tiende emne døde på grund af komplikationer fra den originale lungeemboli med infarkt, der gik forud for behandling med trombat III.

Patientinformation til thrombat

Overfølsomhedsreaktioner

Informer patienter om, at allergisk type overfølsomhedsreaktioner er mulige og instruere dem til at informere deres læger om enhver fortid eller nutidig overfølsomhed over for humane plasmaproteiner inden behandling med thrombat III. Informer patienter om de tidlige tegn på overfølsomhedsreaktioner, herunder elveblest generaliseret urticaria tæthed i brystpiskende hypotension og anafylaksi og til at underrette deres sundhedsudbyder med det samme, hvis disse begivenheder udvikler sig. [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ]

Transmission af infektionssygdom

Informer patienter om, at thrombat III er fremstillet af humant plasma og kan have en risiko for transmission af infektionsmidler, der kan forårsage sygdom (f.eks. Virus variant Creutzfeldt-Jakob Disease (VCJD) Agent og teoretisk Creutzfeldt-Jakob Disease (CJD) Agent). Informer patienter om, at denne risiko er blevet reduceret ved screening af plasmadonorer for forudgående eksponering for visse infektionsmidler ved at teste det donerede plasma for markører af visse aktuelle infektioner og ved inaktivering og/eller fjerne patogener under fremstillingen. [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ]