Toviaz

Beskrivelse af Toviaz

Toviaz indeholder Fesoterodine-fumarat og er en tablet med udvidet frigivelse. Fesoterodin er hurtigt de-esteres til sin aktive metabolit (R) -2- (3-diisopropylamino-1-phenylpropyl) -4-hydroxymethyl-fenol eller 5-hydroxymethyl tolterodin, som er en muscarin receptorantagonist.

Kemisk fesoterodin fumarat betegnes som isobutyric acid 2-((R) -3-diisopropylammonium-1phenylpropyl) -4- (hydroxymethyl) phenylester hydrogenfumarat. Den empiriske formel er c ₃₀ H ₄₁ INGEN ₇ og dens molekylvægt er 527,66. Den strukturelle formel er:

Stjernen (*) angiver det chirale kulstof.

Fesoterodine fumarat er en hvid til off-white pulver, der er frit opløselig i vand. Hver Toviaz-tablet med forlænget frigivelse indeholder enten 4 mg eller 8 mg fesoterodin fumarat og følgende inaktive ingredienser: glyceryl behenat hypromellose indigo carmine aluminium lactose monohydrat soja lecithin mikrokrystallin cellulose polyethylene glycol polyvinyl alkohol talcitaniumaniumhin dioxide og xylitol.

Anvendelser til Toviaz

Voksen overaktiv blære

Toviaz er indikeret til behandling af overaktiv blære (OAB) hos voksne med symptomer på trangs urininkontinenshastighed og hyppighed.

Pædiatrisk neurogen detrusor -overaktivitet

Toviaz er indikeret til behandling af neurogen detrusoroveraktivitet (NDO) hos pædiatriske patienter 6 år og ældre med en kropsvægt større end 25 kg.

Dosering til Toviaz

Anbefalet dosering til voksne patienter med OAB

Den anbefalede startdosis af Toviaz hos voksne er 4 mg oralt en gang dagligt. Baseret på individuel respons og tolerabilitet øges til den maksimale dosering af Toviaz 8 mg en gang dagligt. For administrationsinstruktioner se Dosering og administration .

Anbefalet dosering til pædiatriske patienter i alderen 6 år og ældre med NDO

Pædiatriske patienter, der vejer større end 25 kg og op til 35 kg

Den anbefalede dosering af Toviaz er 4 mg oralt en gang dagligt. Hvis det er nødvendigt, kan dosering øges til Toviaz 8 mg oralt en gang dagligt. For administrationsinstruktioner se Dosering og administration .

Pædiatriske patienter, der vejer mere end 35 kg

Den anbefalede startdosis af Toviaz er 4 mg oralt en gang dagligt. Efter en uges stigning til Toviaz 8 mg oralt en gang dagligt. For administrationsinstruktioner se Dosering og administration .

Anbefalet dosering hos voksne patienter med nedsat nyrefunktion

Den anbefalede dosering af Toviaz hos voksne patienter med nedsat nyrefunktion er beskrevet i tabel 1 [se Brug i specifikke populationer ]. For administrationsinstruktioner se Dosering og administration .

Tabel 1: Toviaz anbefalede dosis hos voksne patienter med nedsat nyrefunktion (administreret oralt en gang dagligt)

Anbefalet dosering hos pædiatriske patienter med nedsat nyrefunktion

Pædiatriske patienter, der vejer større end 25 kg og op til 35 kg

Den anbefalede dosering af Toviaz hos pædiatriske patienter med nedsat nyrefunktion, der vejer større end 25 kg og op til 35 kg, er beskrevet i tabel 2 [se Brug i specifikke populationer ]. For administrationsinstruktioner se Dosering og administration .

Tabel 2: Toviaz anbefalede dosis hos pædiatriske patienter i alderen 6 år og ældre, der vejer større end 25 kg og op til 35 kg med nedsat nyrefunktion (administreret oralt en gang dagligt)

Pædiatriske patienter, der vejer mere end 35 kg

Den anbefalede dosering af Toviaz hos pædiatriske patienter med nedsat nyrefunktion, der vejer større end 35 kg, er beskrevet i tabel 3 [se Brug i specifikke populationer ]. For administrationsinstruktioner se Dosering og administration .

Tabel 3: Toviaz anbefalede dosis hos pædiatriske patienter i alderen 6 år og ældre, der vejer større end 35 kg med nedsat nyrefunktion (administreret oralt en gang dagligt)

Toviaz -doseringsændringer på grund af stærke CYP3A4 -hæmmere

Voksne patienter med OAB

Den maksimale anbefalede dosering er Toviaz 4 mg oralt en gang dagligt hos voksne patienter, der tager stærke CYP3A4 -hæmmere [se Lægemiddelinteraktioner og Klinisk farmakologi ]. For administrationsinstruktioner se Dosering og administration .

Pædiatriske patienter med NDO

Pædiatriske patienter, der vejer større end 25 kg og op til 35 kg

Anvendelsen af ​​toviaz hos pædiatriske patienter, der vejer større end 25 kg og op til 35 kg og tager stærke CYP3A4 -hæmmere, anbefales ikke [se Lægemiddelinteraktioner og Klinisk farmakologi ]. For administrationsinstruktioner se Dosering og administration .

Pædiatriske patienter, der vejer mere end 35 kg

Den maksimale anbefalede dosering er Toviaz 4 mg oralt en gang dagligt hos pædiatriske patienter, der vejer større end 35 kg og tager stærke CYP3A4 -hæmmere [Se Lægemiddelinteraktioner og Klinisk farmakologi ]. For administrationsinstruktioner se Dosering og administration .

Administrationsinstruktioner

Sluge toviaz hel med væske. Tyg ikke opdel eller knus. Tag med eller uden mad [se Klinisk farmakologi ].

Hvor leveret

Doseringsformularer og styrker

Tabletter med udvidet frigivelse:

• 4 mg light blue oval biconvex film-coated og engraved with FS on one side.
• 8 mg blue oval biconvex film-coated og engraved with FT on one side.

Opbevaring og håndtering

Toviaz (Fesoterodine fumarat) Tabletter med udvidet frigivelse 4 mg er lyseblå oval biconvex filmbelagt og indgraveret med FS på den ene side. De leveres som følger:

Flasker på 30 NDC 0069-0242-30

Toviaz (Fesoterodine fumarat) Tabletter med udvidet frigivelse 8 mg er blå oval biconvex filmbelagt og indgraveret med FT på den ene side. De leveres som følger:

Flasker på 30 NDC 0069-0244-30

Opbevares ved 20 ° til 25 ° C (68 ° til 77 ° F); Udflugter tilladt mellem 15 ° til 30 ° C (59 ° til 86 ° F) [Se USP -kontrolleret stuetemperatur ]. Protect from moisture.

Distribueret af: Pfizer Labs Division of Pfizer Inc. New York NY 10001. Revideret: Feb 2024

Bivirkninger feller Toviaz

Følgende klinisk signifikante bivirkninger er beskrevet andetsteds ved mærkning:

• Angioødem [se Advarsler og forholdsregler ]
• Urinretention [se Advarsler og forholdsregler ]
• Nedsat gastrointestinal motilitet [se Advarsler og forholdsregler ]

Kliniske forsøg oplever

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og muligvis ikke afspejler de satser, der er observeret i praksis.

Voksen overaktiv blære (OAB)

Sikkerheden af ​​Toviaz blev evalueret i fase 2 og 3 kontrollerede forsøg i i alt 2859 patienter med overaktiv blære, hvoraf 2288 blev behandlet med Toviaz. Af denne samlede 782 modtog Toviaz 4 mg/dag og 785 modtaget Toviaz 8 mg/dag med behandlingsperioder på 8-eller 12 uger. Cirka 80% af disse patienter havde mere end 10 ugers eksponering for Toviaz i disse forsøg.

I alt 1964 patienter deltog i to 12-ugers fase 3-effektivitet og sikkerhedsundersøgelser og efterfølgende undersøgelser af open-label-udvidelse. I disse to undersøgelser kombinerede 554 patienter toviaz 4 mg/dag og 566 patienter modtog toviaz 8 mg/dag.

I fase 2 og 3 placebokontrollerede forsøg kombinerede forekomsten af ​​alvorlige bivirkninger hos patienter, der fik placebo Toviaz 4 mg og Toviaz 8 mg, var henholdsvis 1,9% 3,5% og 2,9%. Alle alvorlige bivirkninger blev vurderet til ikke at være relateret eller usandsynligt at være relateret til undersøgelsesmedicinering af efterforskeren bortset fra fire patienter, der fik Toviaz, der rapporterede en alvorlig bivirkning hver: Angina brystsmerter gastroenteritis og QT -forlængelse på EKG.

Den mest almindeligt rapporterede bivirkning hos patienter, der blev behandlet med Toviaz, var tør mund. Forekomsten af ​​tør mund var højere hos dem, der tog 8 mg/dag (35%) og hos dem, der tog 4 mg/dag (19%) sammenlignet med placebo (7%). Tørmund førte til ophør i 0,4% 0,4% og 0,8% af patienterne, der fik placebo Toviaz 4 mg og Toviaz 8 mg. For de patienter, der rapporterede om tør mund, havde de fleste deres første forekomst af begivenheden inden for den første behandlingsmåned.

Den næst mest rapporterede bivirkning var forstoppelse. Forekomsten af ​​forstoppelse var 2% hos dem, der tog placebo 4% hos dem, der tog 4 mg/dag og 6% hos dem, der tog 8 mg/dag.

Tabel 4 viser bivirkninger uanset årsagssammenhæng, der blev rapporteret i den kombinerede fase 3 randomiserede placebokontrollerede forsøg ved en forekomst større end placebo og hos 1% eller flere af patienter behandlet med Toviaz 4 mg eller 8 mg en gang dagligt i op til 12 uger.

Tabel 4: Bivirkninger med en forekomst, der overskrider placebo-satsen og rapporteret af ≥1% af patienterne fra dobbeltblind placebokontrollerede fase 3-forsøg med 12-ugers behandlingsvarighed

Patienter modtog også Toviaz i op til tre år i open-label-forlængelsesfaser i en fase 2 og to fase 3-kontrollerede forsøg. I alle open-label-forsøg kombinerede 857 701 529 og 105 patienter Toviaz i mindst 6 måneder 1 år 2 år og 3 år. De bivirkninger, der blev observeret under langsigtede open-label-undersøgelser, svarede til dem, der blev observeret i de 12-ugers placebokontrollerede undersøgelser og omfattede tør mundforstoppelse tørre øjne dyspepsi og mavesmerter. I lighed med de kontrollerede undersøgelser var de fleste bivirkninger med tør mund og forstoppelse mild til moderat i intensitet. Alvorlige bivirkninger, der vurderes at være i det mindste muligvis relateret til undersøgelsesmedicin af efterforskeren og rapporterede mere end én gang i den åbne behandlingsperiode på op til 3 år inkluderede urinretention (3 tilfælde) Diverticulitis (3 tilfælde) forstoppelse (2 tilfælde).

Pædiatrisk neurogen detrusor -overaktivitet (NDDE)

Sikkerheden af ​​Toviaz blev evalueret i i alt 131 pædiatriske patienter med NDO. Patienter modtog toviaz 4 mg eller toviaz 8 mg oralt en gang dagligt i to kliniske forsøg (undersøgelser 3 og 4).

Undersøgelse 3 var en fase 3 -undersøgelse hos pædiatriske patienter med NDO fra 6 år til 17 år og vejer større end 25 kg. Denne undersøgelse bestod af en 12-ugers effektivitetsfase, hvor 84 patienter modtog Toviaz efterfulgt af en 12-ugers sikkerhedsforlængelsesfase, hvor 103 patienter modtog Toviaz. Af de 103 patienter, der modtog Toviaz i sikkerhedsforlængelsesfasen 67, fortsatte Toviaz fra effektivitetsfasen og 36 skiftede fra en aktiv komparator i effektivitetsfasen til Toviaz i sikkerhedsudvidelsesfasen.

Undersøgelse 4 (n = 11) var en 8-ugers fase 2 farmakokinetisk (PK) og sikkerhedsundersøgelse hos pædiatriske patienter med NDO fra 8 år til 17 år.

De mest almindeligt rapporterede bivirkninger hos pædiatriske patienter med NDO, der modtog Toviaz 4 mg eller 8 mg i undersøgelse 3 (≥2%), var diarré Uti tør mundforstoppelse abdominal smerte kvalme vægt steget og hovedpine.

Tabel 5 viser de bivirkninger, der er rapporteret ved en forekomst større end eller lig med 2% i begge behandlingsgrupper i undersøgelsen 3 -effektivitetsfasen.

Tabel 5: Bivirkninger rapporteret i ≥2% af patientens ndo i alderen 6 år til 17 år i 12-ugers effektivitetsfase af undersøgelse 3

Oftalmologiske bivirkninger

Oftalmologiske bivirkninger, herunder myopia -indkvarteringsforstyrrelse og sløret syn, blev rapporteret i 8 ud af 131 (NULL,1%) pædiatriske patienter med NDO, der modtog Toviaz 4 mg eller Toviaz 8 mg i undersøgelse 3 (både effektivitet og sikkerhedsforlængelsesfaser) og undersøgelse 4. Oftalmologiske bivirkninger resulterede ikke i seponering af tilvias i nogen patient.

Stigninger i hjerterytmen

Stigninger i hjerterytmen blev rapporteret hos pædiatriske patienter med NDO, der modtog Toviaz 4 mg og Toviaz 8 mg i undersøgelse 3. de gennemsnitlige hjertedata er beskrevet i tabel 6.

Tabel 6: Gennemsnitlig baseline og gennemsnitlige ændringer fra baseline i hjerterytmen hos pædiatriske patienter, der vejer større end 25 kg i undersøgelse 3

Andelen af ​​patienter med hjertefrekvenser større end den 99. percentil for alderen steg også fra baseline hos patienter, der modtog Toviaz 4 mg og Toviaz 8 mg i undersøgelse 3. disse data er beskrevet i tabel 7.

Tabel 7: Andel af pædiatriske patienter med hjerterytme større end den 99. percentil for alder og vejer større end 25 kg i undersøgelse 3

Stigninger fra baseline i andelen af ​​patienter med en hjerterytme, der var større end den 99. percentil for alder, blev mest udtalt hos patienter mindre end 12 år, der modtog Toviaz 8 mg.

Stigninger i hjerterytmen hos patienter, der modtog Toviaz 4 mg og Toviaz 8 mg i undersøgelse 3, var ikke forbundet med kliniske symptomer og resulterede ikke i seponering af terapi med Toviaz.

Oplevelse af postmarketing

Følgende bivirkninger er blevet identificeret under anvendelse af Toviaz efter godkendelse. Fordi disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler.

Hjerteforstyrrelser: Hjertebanken

Forstyrrelser i centralnervesystemet: Svimmelhed hovedpine somnolens

Øjenlidelser: Sløret vision

Gastrointestinale lidelser: Hypoaestesi oral

Generelle lidelser og administrative site conditions: Overfølsomhedsreaktioner inklusive angioødem med luftvejsobstruktion ansigt ødemer

Psykiatriske lidelser: Forvirringstilstand

Hud og subkutane vævsforstyrrelser: Urticaria

Lægemiddelinteraktioner feller Toviaz

Antimuskariniske lægemidler

Samtidig administration af Toviaz med andre antimuskariniske midler, der producerer urinopbevaring af tør mundforstoppelse og andre antikolinergiske farmakologiske virkninger kan øge hyppigheden og/eller sværhedsgraden af ​​sådanne effekter. Antikolinergiske midler kan potentielt ændre absorptionen af ​​nogle samtidigt administrerede lægemidler på grund af antikolinergiske effekter på gastrointestinal motilitet.

CYP3A4 -hæmmere

Doser af Toviaz større end 4 mg anbefales ikke hos voksne patienter, der tager stærke CYP3A4 -hæmmere, såsom ketoconazol itraconazol og clarithromycin [se Dosering og administration ]. Toviaz -dosis hos pædiatriske patienter, der tager stærke CYP3A4 -hæmmere, anbefales at blive reduceret til 4 mg en gang dagligt hos patienter> 35 kg og anbefales ikke hos patienter, der vejer større end 25 kg og op til 35 kg [se Dosering og administration ].

I en undersøgelse i voksne ledede den stærke CYP3A4-inhibitor-ketoconazol med fesoterodin til ca. en fordobling af den maksimale koncentration (CMAX) og område under koncentrationen mod tidskurve (AUC) af 5-hydroxymethyltolterodin (5-HMT) den aktive metabolit af fesoterodin. Sammenlignet med CYP2D6 blev der observeret omfattende metabolisatorer, der ikke tog ketoconazol yderligere, i eksponeringen for 5-HMT blev observeret hos personer, der var CYP2D6-fattige metabolisatorer, der tog ketoconazol [se Klinisk farmakologi ].

Der er ingen klinisk relevant virkning af moderat CYP3A4 -hæmmere på farmakokinetikken af ​​fesoterodin. Efter blokade af CYP3A4 ved samtidig administration af den moderate CYP3A4-hæmmerfluconazol 200 mg to gange om dagen i 2 dage var det gennemsnitlige (90%konfidensinterval) stigning i Cmax og AUC af henholdsvis den aktive metabolit af fesoterodin ca. 19%(11%-28%) og 27%(18%-36%). Ingen doseringsjusteringer anbefales i nærvær af moderate CYP3A4 -hæmmere (f.eks. Erythromycin fluconazol diltiazem verapamil og grapefrugtjuice).

Virkningen af ​​svage CYP3A4 -hæmmere (f.eks. Cimetidin) blev ikke undersøgt; Det forventes ikke at overstige effekten af ​​moderate hæmmere [se Klinisk farmakologi ].

CYP3A4 -inducerere

Ingen doseringsjusteringer anbefales i nærvær af CYP3A4 -inducere såsom rifampin og carbamazepin. Efter induktion af CYP3A4 ved samtidig administration af rifampin 600 mg en gang om dagen Cmax og AUC af den aktive metabolit af fesoterodin faldt med henholdsvis ca. 70% og 75% efter oral administration af Toviaz 8 mg. Den terminale halveringstid for den aktive metabolit blev ikke ændret.

CYP2D6 -hæmmere

Interaktionen med CYP2D6 -hæmmere blev ikke testet klinisk. Hos dårlige metabolisatorer for CYP2D6, der repræsenterer en maksimal CYP2D6-hæmning Cmax og AUC for den aktive metabolit, øges henholdsvis 1,7 og 2 gange.

Ingen doseringsjusteringer anbefales i nærvær af CYP2D6 -hæmmere.

Lægemidler metaboliseret af cytochrome P450

In vitro -data indikerer, at ved terapeutiske koncentrationer har den aktive metabolit af fesoterodin ikke potentialet til at hæmme eller inducere cytochrome P450 -enzymsystemer [se Klinisk farmakologi ].

Orale prævention

I nærvær af fesoterodin er der ingen klinisk signifikante ændringer i plasmakoncentrationerne af kombinerede orale prævention, der indeholder ethinyløstradiol og levonorgestrel [se Klinisk farmakologi ].

Warfarin

En klinisk undersøgelse har vist, at fesoterodin 8 mg en gang dagligt har ingen signifikant effekt på farmakokinetikken eller antikoagulantaktiviteten (PT/INR) af warfarin 25 mg. Standard terapeutisk overvågning for warfarin bør fortsættes [se Klinisk farmakologi ].

Interaktioner om lægemiddel-laboratorium

Interaktioner mellem Toviaz og laboratorieundersøgelser er ikke undersøgt.

Advarsler for Toviaz

Inkluderet som en del af FORHOLDSREGLER afsnit.

Forholdsregler for Toviaz

Angioødem

Angioødem of the face lips tongue og/eller strubehoved er rapporteret med Toviaz. I nogle tilfælde forekom angioødem efter den første dosis; Imidlertid er det rapporteret, at der forekommer sager timer efter den første dosis eller efter flere doser. Angioedema forbundet med øvre luftvejsvævelse kan være livstruende.

Toviaz is contraindicated in patients with a known eller suspected hypersensitivity to Toviaz eller any of its ingredients [see Kontraindikationer ]. If involvement of the tongue hypopharynx eller strubehoved occurs Toviaz should be promptly discontinued og appropriate therapy og/eller measures to ensure a patent airway should be promptly provided.

Urinopbevaring hos voksne patienter med blæreudløbsobstruktion

Anvendelsen af ​​Toviaz som andre antimuskariniske lægemidler hos patienter med klinisk signifikant blæreudgangsobstruktion inklusive patienter med urinretention kan resultere i yderligere urinretention og nyreskade. Brugen af ​​Toviaz anbefales ikke hos patienter med klinisk signifikant blæreudløbsobstruktion og er kontraindiceret hos patienter med urinopbevaring [se Kontraindikationer og Bivirkninger ].

Nedsat gastrointestinal motilitet

Toviaz is associated with decreased gastric motility. Toviaz is contraindicated in patients with Gastrisk tilbageholdelse [se Kontraindikationer ]. The use of Toviaz is not recommended in patients with decreased gastrointestinal motility such as those with severe forstoppelse.

Forværring af smalvinklet glaukom

Toviaz can wellersen controlled narrow-angle glaukom . Toviaz er kontraindiceret hos patienter med ukontrolleret smalvinklet glaukom [se Kontraindikationer ]. Toviaz should be used with caution in patients being treated feller narrow-angle glaukom.

Effekter af centralnervesystemet

Toviaz is associated with anticholinergic central nervous system (CNS) adverse reactions [see Bivirkninger ]. A variety of CNS anticholinergic effects have been repellerted including headache svimmelhed og somnolence. Patients should be monitellered feller signs of anticholinergic CNS effects particularly after beginning treatment eller increasing the dose. Advise patients not to drive eller operate heavy machinery until they know how Toviaz affects them. If a patient experiences anticholinergic CNS effects Toviaz dose reduction eller discontinuation should be considered.

Forværring af myasthenia gravis symptomer

Toviaz should be used with caution in patients with myasthenia gravis due to the risk of wellersening of symptoms of the disease.

Oplysninger om patientrådgivning

Rådgiv patienten om at læse den FDA-godkendte patientmærkning ( Patientinformation ).

Hvilken slags stoffer er barbiturater

Angioødem

Informer patienter og/eller deres plejere om, at Toviaz kan forårsage angioødem, hvilket kan resultere i livstruende luftvejsobstruktion. Rådgive patienter og/eller deres plejere om straks at afbryde Toviaz og søge øjeblikkelig lægehjælp, hvis de oplever ødemer på læbens tunge eller laryngopharynx eller åndedrætsbesvær.

Antimuskariniske effekter

Informer patienter om, at Toviaz som andre antimuskarinmidler kan producere klinisk signifikante bivirkninger relateret til antimuskarin farmakologisk aktivitet, herunder forstoppelse og urinretention. Toviaz som andre antimuskarinika kan være forbundet med sløret syn, derfor bør patienter rådes til at udvise forsigtighed i beslutninger om at deltage i potentielt farlige aktiviteter, indtil lægemidlets virkninger på patienten er blevet bestemt. Varmeudmåling (på grund af nedsat sved) kan forekomme, når Toviaz som andre antimuskariniske lægemidler bruges i et varmt miljø.

Alkohol

Patienter skal også informeres om, at alkohol kan forbedre døsigheden forårsaget af Toviaz som andre antikolinergiske stoffer.

Dette produkts mærkning kan være blevet opdateret. For de seneste ordinerende oplysninger kan du besøge www.pfizer.com.

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Karcinogenicitet

Der blev ikke fundet noget bevis for lægemiddelrelateret carcinogenicitet i 24-måneders undersøgelser med oral administration til mus og rotter. De højest tolererede doser hos mus (hunner 45 til 60 mg/kg/dag hanner 30 til 45 mg/kg/dag) svarer til 11 til 19 gange (hunner) og 4 til 9 gange (mænd) de estimerede humane AUC -værdier nået med fesoterodin 8 mg, hvilket er den maksimale anbefalede humane dosis (MRHD). Hos rotter svarer den højest tolererede dosis (45 til 60 mg/kg/dag) til 3 til 8 gange (hunner) og 3 til 14 gange (mænd) den estimerede humane AUC ved MRHD.

Mutagenese

Fesoterodin var ikke mutagen eller genotoksisk in vitro (ames tests kromosomafvigelser) eller in vivo (mus micronucleus -test).

Værdiforringelse af fertiliteten

Fesoterodin havde ingen indflydelse på mandlig reproduktionsfunktion eller fertilitet i doser op til 45 mg/kg/dag hos mus. Ved 45 mg/kg/dag blev der observeret et lavere antal corpora lutea-implantationssteder og levedygtige fostre hos kvindelige mus indgivet fesoterodin i 2 uger inden parring og fortsat gennem dag 7 af drægtighed. Det moderlige NO-observerede virkningsniveau (NOEL) og NOEL for effekter på reproduktion og tidlig embryonisk udvikling var begge 15 mg/kg/dag. Ved Noel var den systemiske eksponering baseret på AUC 0,6 til 1,5 gange højere hos mus end hos mennesker ved MRHD, hvorimod baseret på spids plasmakoncentrationer var eksponeringen hos mus 5 til 9 gange højere.

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Risikooversigt

Der er ingen tilgængelige data med brug af Toviaz hos gravide kvinder og unge til at evaluere for en medikamentassocieret risiko for større fødselsdefekter spontanabort eller ugunstige moderlige eller føtalesultater. I dyreproduktionsundersøgelser resulterede oral administration af fesoterodin til gravide mus og kaniner under organogenese i fetotoksicitet ved mødreeksponeringer, der var henholdsvis 6 og 3 gange den maksimale anbefalede humane dosis (MRHD) på 8 mg/dag baseret på AUC (se Data ). The background risk of majeller birth defects og miscarriage feller the indicated population are unknown. However in the U.S. general population the estimated background risk of majeller birth defects og miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2-4% og 15-20% respectively.

Data

Dyredata

Der blev ikke observeret nogen dosisrelateret teratogenicitet i reproduktionsundersøgelser udført hos mus og kaniner. Hos mus 6 til 27 gange den forventede eksponering ved den maksimale anbefalede humane dosis (MRHD) på 8 mg baseret på AUC (75 mg/kg/dag orale) øgede resorptioner og nedsatte levende fostre blev observeret. Et foster med spalte gane blev observeret ved hver dosis (15 45 og 75 mg/kg/dag) ved en forekomst inden for baggrundshistorisk rækkevidde. Hos kaniner behandlet 3 til 11 gange MRHD (27 mg/kg/dag oral) ufuldstændigt ossificeret sternebrae (forsinkelse af knoglerudvikling) og reduceret overlevelse blev observeret i fostre. Hos kaniner 9 til 11 gange blev MRHD (NULL,5 mg/kg/dag subkutan) moderlig toksicitet og ufuldstændigt ossificeret sternebrae observeret i fostre (ved en forekomst inden for baggrundshistorisk rækkevidde). Hos kaniner ved 3 gange faldt MRHD (NULL,5 mg/kg/dag subkutan) moderlig fødevareforbrug i fravær af føtalvirkninger blev observeret. Oral administration af 30 mg/kg/dag fesoterodin til mus i en undersøgelse før og efter fødsel resulterede i nedsat kropsvægt af dæmningerne og forsinket øreåbning af hvalpene. Der blev ikke bemærket nogen effekter på parring og reproduktion af F1 -dæmningerne eller på F2 -afkom.

Amning

Risikooversigt

Der er ingen oplysninger om tilstedeværelsen af ​​fesoterodin i human mælk Virkningerne på det ammede barn eller virkningerne på mælkeproduktionen. De udviklingsmæssige og sundhedsmæssige fordele ved amning bør overvejes sammen med mors kliniske behov for Toviaz og eventuelle bivirkninger på det ammede barn fra Toviaz eller fra den underliggende moderlige tilstand.

Pædiatrisk brug

Sikkerheden og effektiviteten af ​​Toviaz er blevet fastlagt til behandling af neurogen detrusor -overaktivitet (NDO) hos pædiatriske patienter i alderen 6 år og ældre og vejer større end 25 kg. Oplysningerne om denne brug diskuteres under hele mærkning. Brug af Toviaz til behandling af NDO understøttes af beviser fra en randomiseret open-label-undersøgelse med en første 12-ugers effektivitetsfase efterfulgt af en 12-ugers sikkerhedsforlængelsesfase hos pædiatriske patienter fra 6 år til 17 år (undersøgelse 3) [se Bivirkninger og Kliniske studier ]. Study results demonstrated that treatment with Toviaz 4 mg og 8 mg daily resulted in improvements from baseline to Uge 12 in maximum cystometric blære capacity (MCBC) feller patients weighing greater than 25 kg [see Kliniske studier og Klinisk farmakologi ]. The most commonly repellerted adverse reactions in patients who received Toviaz 4 mg eller 8 mg in Study 3 (≥2%) were diarre UTI tør mund forstoppelse abdominal pain kvalme weight increase og headache [see Bivirkninger ]. Mean increases from baseline in heart rate were repellerted with both the 4 mg og 8 mg daily doses of Toviaz with larger mean increases repellerted in pediatric patients who received the 8 mg daily dose [see Bivirkninger ].

Sikkerheden og effektiviteten af ​​Toviaz er ikke blevet etableret hos pædiatriske patienter yngre end 6 år eller vejer 25 kg eller mindre.

Geriatrisk brug

Ingen dosisjustering anbefales til ældre. Farmakokinetikken af ​​fesoterodin er ikke signifikant påvirket af alder.

Af de 1567 patienter, der modtog Toviaz 4 mg eller 8 mg oralt en gang dagligt i fase 2 og 3 placebokontrolleret effektivitet og sikkerhedsundersøgelser for OAB 515 (33%) var 65 år eller ældre og 140 (9%) var 75 år eller ældre. Der blev ikke observeret nogen samlet forskel i effektivitet mellem patienter yngre end 65 år og de 65 år eller ældre i disse undersøgelser. Imidlertid forekommer forekomsten af ​​antimuskariniske bivirkninger, herunder dyspepsi med tør mundforstoppelse, stigning i resterende urin svimmelhed (kun 8 mg) og urinvejsinfektion var højere hos patienter 75 år og ældre sammenlignet med yngre patienter [se Kliniske studier og Bivirkninger ].

Nedskærmning af nyren

Hos voksne patienter med alvorlig nedsat nyrefunktion (CLCR <30 mL/min) Cmax og AUC are increased 2.0- og 2.3-fold respectively. Doses of Toviaz greater than 4 mg are not recommended in adult patients with severe renal impairment. In patients with mild eller moderate renal impairment (CLCR ranging from 30-80 mL/min) Cmax og AUC of the active metabolite are increased up to 1.5- og 1.8-fold respectively as compared to healthy subjects. No dose adjustment is recommended in patients with mild eller moderate renal impairment [see Klinisk farmakologi og Dosering og administration ].

Den anbefalede dosering af Toviaz hos pædiatriske patienter, der vejer større end 25 kg og op til 35 kg med mild til moderat nyrefunktion (EGFR 30 til 89 ml/min/1,73 m²) er 4 mg en gang dagligt og toviaz anbefales ikke hos dem med alvorlig nyr nedsat (EGFR 15 til 29 ml/min/1,73m²). Hos pædiatriske patienter, der vejer større end 35 kg med mild til moderat nyring af nyren (EGFR 30 til 89 ml/min/1,73m²) Den anbefalede startdosering af Toviaz er 4 mg mundtligt en gang dagligt med stigning til den anbefalede dosering af toviaz 8 mg oralt en gang dagligt og i dem med alvorlig nyre nedsættelse (EGFR 15 til 29 ml/ml/1 Anbefalet dosis er 4 mg en gang dagligt [se Dosering og administration ].

Leverskrivning i leveren

Patienter med alvorlig nedskrivning i leveren (børnepugh C) er ikke undersøgt; Derfor anbefales Toviaz ikke til brug hos disse patienter. Hos patienter med moderat (børne-pugh B) øges Cmax og AUC af den aktive metabolit øget henholdsvis 1,4 og 2,1 gange sammenlignet med raske forsøgspersoner. Der anbefales ingen dosisjustering hos patienter med mild eller moderat leverfunktion [se Klinisk farmakologi ].

Overdoseringsoplysninger til Toviaz

Overdosering med Toviaz kan resultere i alvorlige antikolinergiske virkninger. Behandlingen skal være symptomatisk og støttende. I tilfælde af overdosering af EKG -overvågning anbefales det.

Kontraindikationer for Toviaz

Toviaz is contraindicated in patients with any of the following:

• Kendt eller mistænkt overfølsomhed over for Toviaz eller nogen af ​​dens ingredienser eller over Klinisk farmakologi ]. Reactions have included angioedema [see Advarsler og forholdsregler ]
• Urinretention [se Advarsler og forholdsregler ]
• Gastrisk tilbageholdelse [se Advarsler og forholdsregler ]
• ukontrolleret glaukom med smalvinklet [se Advarsler og forholdsregler ]

Klinisk farmakologi feller Toviaz

Handlingsmekanisme

Fesoterodine er en konkurrencedygtig muskarinreceptorantagonist. Efter oral administration er fesoterodin hurtigt og omfattende hydrolyseret af ikke-specifikke esteraser til dets aktive metabolit 5-hydroxymethyl tolterodin, som er ansvarlig for den antimuskariniske aktivitet af fesoterodin.

Muscariniske receptorer spiller en rolle i sammentrækninger af urinblæren glat muskel. Inhibering af disse receptorer i blæren antages at være den mekanisme, hvormed fesoterodin producerer dens virkninger.

Farmakodynamik

I en urodynamisk undersøgelse, der involverede patienter med ufrivillige detrusor -sammentrækninger, blev virkningerne efter indgivelse af fesoterodin på volumen ved første detrusor -sammentrækning og blærekapacitet vurderet. Administration af fesoterodin øgede volumen ved første detrusor-sammentrækning og blærekapacitet på en dosisafhængig måde. Disse fund er i overensstemmelse med en antimuskarinisk effekt på blæren.

Hjertelektrofysiologi

Effekten af ​​fesoterodin 4 mg og 28 mg på QT-intervallet blev evalueret i en dobbeltblind randomiseret placebo-og-positiv kontrolleret (moxifloxacin 400 mg en gang om dagen) parallel forsøg med en gang daglig behandling over en periode på 3 dage i 261 mandlige og kvindelige emner i alderen 44 til 65 år. Elektrokardiografiske parametre blev målt over en 24-timers periode ved præ-dosis efter den første administration og efter den tredje administration af studiemedicin. Fesoterodin 28 mg blev valgt, fordi denne dosis, når den blev administreret til CYP2D6, omfattende metabolisatorer resulterer i en eksponering for den aktive metabolit, der ligner eksponeringen i en CYP2D6 -dårlig metabolisator, der modtager fesoterodin 8 mg sammen med CYP3A4 -blokade. Korrigerede QT -intervaller (QTC) blev beregnet ved hjælp af Fridericias korrektion og en lineær individuel korrektionsmetode. Analyser af 24-timers gennemsnitlige QTC-tidsmatchede baseline-korrigerede QTC og tidsmatchede placebo-subtracted QTC-intervaller indikerer, at fesoterodin i doser på 4 og 28 mg/dag ikke forlængede QT-intervallet. Undersøgelsens følsomhed blev bekræftet ved positiv QTC -forlængelse af moxifloxacin.

I denne undersøgelse blev udført hos personer i alderen 44 til 65 år var Toviaz forbundet med en stigning i hjerterytme, der korrelerer med stigende dosis. Sammenlignet med placebo var den gennemsnitlige stigning i hjerterytme forbundet med fesoterodin 4 mg/dag og fesoterodin 28 mg/dag 3 slag/minut og 11 slag/minut.

I de to fase 3-placebokontrollerede undersøgelser hos voksne hos patienter med overaktiv blære var de gennemsnitlige stigninger i hjerterytmen sammenlignet med placebo 3-4 slag/minut i Fesoterodine 4 mg/daggruppen og 3-5 slag/minut i Fesoterodine 8 mg/daggruppen.

Farmakokinetik

Absorption

Efter oral administration er fesoterodin godt absorberet. På grund af hurtig og omfattende hydrolyse af ikke-specifikke esteraser til dets aktive metabolit 5-hydroxymethyl tolterodin-fesoterodin kan ikke påvises i plasma. Biotilgængeligheden af ​​den aktive metabolit er 52%. Efter enkelt- eller multiple-dosis oral administration af fesoterodin i doser fra 4 mg til 28 mg plasmakoncentrationer af den aktive metabolit er proportionale med dosis. Maksimale plasmaniveauer nås efter cirka 5 timer. Ingen akkumulering forekommer efter administration med flere dosis.

Et resumé af farmakokinetiske parametre for den aktive metabolit efter en enkelt dosis Toviaz 4 mg og 8 mg i omfattende og dårlige metabolisatorer af CYP2D6 er tilvejebragt i tabel 8.

Tabel 8: Resumé af geometrisk middelværdi [CV] Farmakokinetiske parametre for den aktive metabolit efter en enkelt dosis Toviaz 4 mg og 8 mg i omfattende og dårlige CYP2D6 -metabolisatorer

Effekt af mad

Der er ingen klinisk relevant virkning af fødevarer på farmakokinetikken af ​​fesoterodin. I en undersøgelse af virkningerne af fødevarer på farmakokinetikken af ​​fesoterodin hos 16 raske mandlige frivillige samtidig fødeindtagelse øgede den aktive metabolit af fesoterodin AUC med ca. 19% og Cmax med 18% [se Dosering og administration ].

Fordeling

Plasmaproteinbinding af den aktive metabolit er lav (ca. 50%) og er primært bundet til albumin og alpha-1-syre glycoprotein. Det gennemsnitlige steady-state volumen af ​​distribution efter intravenøs infusion af den aktive metabolit er 169 L.

Metabolisme

Efter oral administration er fesoterodin hurtigt og omfattende hydrolyseret til sin aktive metabolit. Den aktive metabolit metaboliseres yderligere i leveren til dens carboxy-carboxy-N-desisopropyl og N-desisopropylmetabolitter via to hovedveje, der involverer CYP2D6 og CYP3A4. Ingen af ​​disse metabolitter bidrager væsentligt til den antimuskariniske aktivitet af fesoterodin.

Variabilitet i CYP2D6 -metabolisme

En undergruppe af individer (ca. 7% af kaukasiere og ca. 2% af afroamerikanere) er dårlige metabolisatorer for CYP2D6. Cmax og AUC for den aktive metabolit øges henholdsvis 1,7 og 2 gange i CYP2D6-dårlige metabolisatorer sammenlignet med omfattende metabolisatorer.

Udskillelse

Levermetabolisme og renal udskillelse bidrager væsentligt til eliminering af den aktive metabolit. Efter oral administration af fesoterodin blev ca. 70%af den indgivne dosis udvundet i urin, da den aktive metabolit (16%) carboxy-metabolit (34%) carboxy-N-desisopropylmetabolit (18%) eller N-desisopropylmetabolit (1%) og et mindre beløb (7%) blev genvundet i feces.

Den terminale halveringstid for den aktive metabolit er cirka 4 timer efter en intravenøs administration. Den tilsyneladende terminale halveringstid efter oral administration er cirka 7 timer.

Farmakokinetik In Specific Populations

Geriatriske patienter

Efter en enkelt 8 mg oral dosis af fesoterodin var middelværdien (± SD) AUC og Cmax for den aktive metabolit 5-hydroxymethyltolterodin hos 12 ældre mænd (middelalder 67 år) 51,8 ± 26,1 h*ng/ml og 3,8 ± 1,7 ml/ml. I den samme undersøgelse var middelværdien (± SD) AUC og Cmax hos 12 unge mænd (middelalder 30 år) 52,0 ± 31,5 h*ng/ml og 4,1 ± 2,1 ng/ml. Fesoterodinens farmakokinetik blev ikke signifikant påvirket af alder [se Brug i specifikke populationer ].

Pædiatriske patienter

Hos pædiatriske patienter fra 6 år til 17 år med NDO, der vejer 35 kg med CYP2D6 omfattende metabolisatorstatus, der modtager Toviaz-tabletter, er middelværdierne for tilsyneladende oral clearance-volumen af ​​fordeling og absorptionshastighedskonstant for 5-HMT estimeret til at være ca. 72 L/H 68 L og 0,09 H-1. Tmax og halveringstid på 5-HMT vurderes at være henholdsvis ca. 2,55 timer og 7,73 timer. Ligesom voksne blev 5-HMT-eksponeringerne i CYP2D6-dårlige metabolisatorer estimeret til at være ca. 2 gange højere sammenlignet med omfattende metabolisatorer.

Post-hoc-estimaterne af stabil tilstand eksponeringer af 5-HMT hos NDO-patienter, der vejer større end 25 kg efter Toviaz 4 mg og 8 mg tabletter en gang dagligt, er sammenfattet i tabel 9.

Tabel 9: Resumé af geometrisk middelværdi [%CV] Farmakokinetiske parametre for den aktive metabolit efter stabil tilstand dosering af fesoterodin hos pædiatriske patienter med NDO-alderen 6-17 år, der vejer større end 25 kg

Køn

Efter en enkelt 8 mg oral dosis af fesoterodin var middelværdien (± SD) AUC og Cmax for den aktive metabolit 5-hydroxymethyltolterodin hos 12 ældre mænd (middelalder 67 år) 51,8 ± 26,1 h*ng/ml og 3,8 ± 1,7 ml/ml. I den samme undersøgelse var middelværdien (± SD) AUC og Cmax hos 12 ældre kvinder (middelalder 68 år) henholdsvis 56,0 ± 28,8 h*ng/ml og 4,6 ± 2,3 ng/ml. Farmakokinetikken af ​​fesoterodin blev ikke signifikant påvirket af køn.

Race

Virkningerne af kaukasisk eller sort race på farmakokinetikken af ​​fesoterodin blev undersøgt i en undersøgelse af 12 kaukasiske og 12 sorte afrikanske unge mandlige frivillige. Hvert individ modtog en enkelt oral dosis på 8 mg fesoterodin. Gennemsnittet (± SD) AUC og Cmax for den aktive metabolit 5-hydroxymethyl tolterodin hos kaukasiske mænd var henholdsvis 73,0 ± 27,8 h*ng/ml og 6,1 ± 2,7 ng/ml. Gennemsnittet (± SD) AUC og Cmax i sorte mænd var henholdsvis 65,8 ± 23,2 h*ng/ml og 5,5 ± 1,9 ng/ml. Farmakokinetikken af ​​fesoterodin blev ikke signifikant påvirket af race.

Nedskærmning af nyren

Hos patienter med mild eller moderat nyrefunktion (CLCR, der spænder fra 30-80 ml/min) Cmax og AUC for den aktive metabolit, øges henholdsvis op til 1,5 og 1,8 gange sammenlignet med raske forsøgspersoner. Hos patienter med alvorlig nedsat nyrefunktion (CLCR <30 mL/min) Cmax og AUC are increased 2.0-og 2.3-fold respectively [see Brug i specifikke populationer og Dosering og administration ].

Leverskrivning i leveren

Hos patienter med moderat (børne-pugh B) øges Cmax og AUC af den aktive metabolit øget henholdsvis 1,4- og 2,1 gange sammenlignet med raske forsøgspersoner.

Personer med alvorlig nedskrivning i leveren (børnepugh c) er ikke undersøgt [se Brug i specifikke populationer ].

Interaktioner med lægemiddel-lægemidler

Lægemidler metaboliseret af cytochrome P450

Ved terapeutiske koncentrationer hæmmer den aktive metabolit af fesoterodin ikke CYP1A2 2B6 2C8 2C9 2C19 2D6 2E1 eller 3A4 eller inducerer CYP1A2 2B6 2C9 2C19 eller 3A4 in vitro [se Lægemiddelinteraktioner ].

CYP3A4 -hæmmere

Efter blokade af CYP3A4 ved samtidig administration af den stærke CYP3A4-hæmmer ketoconazol 200 mg to gange om dagen i 5 dage Cmax og AUC af den aktive metabolit af Fesoterodine steg henholdsvis 2,0 og 2,3 gange efter oral administration af Toviaz 8 Mg til CYP2D6 omfattende metaboliserer. I CYP2D6 steg de dårlige metabolisatorer Cmax og AUC af den aktive metabolit af fesoterodin henholdsvis 2,1 og 2,5 gange under samtidig administration af ketoconazol 200 mg to gange om dagen i 5 dage. Cmax og AUC var henholdsvis 4,5 og 5,7 gange højere hos personer, der var CYP2D6-fattige metabolisatorer og tog ketoconazol sammenlignet med forsøgspersoner, der var CYP2D6 omfattende metabolisatorer og ikke tog ketoconazol. I en separat undersøgelse, som coadministerede fesoterodin med ketoconazol 200 mg en gang om dagen i 5 dage, blev Cmax- og AUC-værdierne for den aktive metabolit af fesoterodin forøget 2,2 gange i CYP2D6 omfattende metabolisatorer og 1,5- og 1,9 gange i CYP2D6-fattige metaboliserer. Cmax og AUC var henholdsvis 3,4 og 4,2 gange højere hos personer, der var CYP2D6-fattige metabolisatorer og tog ketoconazol sammenlignet med forsøgspersoner, der var CYP2D6 omfattende metabolisatorer og ikke tog ketoconazol.

Der er ingen klinisk relevant virkning af moderat CYP3A4 -hæmmere på farmakokinetikken af ​​fesoterodin. I en medikament-medicinsk interaktionsundersøgelse, der evaluerede samtidig administration af den moderate CYP3A4-hæmmerfluconazol 200 mg to gange om dagen i 2 dage, blev en enkelt 8 mg dosis fesoterodin administreret 1 time efter den første dosis fluconazol på dag 1 i undersøgelsen. Det gennemsnitlige (90% konfidensinterval) for stigningen i Cmax og AUC for den aktive metabolit af fesoterodin var henholdsvis ca. 19% (11% -28%) og 27% (18% -36%).

Virkningen af ​​svage CYP3A4 -hæmmere (f.eks. Cimetidin) blev ikke undersøgt; Det forventes ikke at overstige effekten af ​​moderate hæmmere [se Lægemiddelinteraktioner og Dosering og administration ].

CYP3A4 -inducerere

Efter induktion af CYP3A4 ved samtidig administration af rifampicin 600 mg en gang om dagen Cmax og AUC af den aktive metabolit af fesoterodin faldt med henholdsvis ca. 70% og 75% efter oral administration af Toviaz 8 mg. Den terminale halveringstid for den aktive metabolit blev ikke ændret.

Induktion af CYP3A4 kan føre til reducerede plasmaniveauer. Ingen doseringsjusteringer anbefales i nærvær af CYP3A4 -inducere [se Lægemiddelinteraktioner ].

CYP2D6 -hæmmere

Interaktionen med CYP2D6 -hæmmere blev ikke undersøgt. I dårlige metabolisatorer for CYP2D6, der repræsenterer en maksimal CYP2D6-hæmning Cmax og AUC for den aktive metabolit, øges henholdsvis 1,7 og 2 gange [Se henholdsvis [Se Lægemiddelinteraktioner ].

Orale prævention

Tredive sunde kvindelige forsøgspersoner, der tager en oral prævention indeholdende 0,03 mg ethinyløstradiol og 0,15 mg levonorgestrel, blev evalueret i en 2-periode cross-over-undersøgelse. Hvert individ blev randomiseret til at modtage samtidig administration af enten placebo eller fesoterodin 8 mg en gang dagligt på dag 1 - 14 af hormoncyklus i 2 på hinanden følgende cyklusser. Farmakokinetik af ethinyløstradiol og levonorgestrel blev vurderet på dag 13 af hver cyklus. Fesoterodine øgede AUC og Cmax af ethinyl østradiol med 1 € 3% og faldt AUC og Cmax af levonorgestrel med 11 € 13% [se Lægemiddelinteraktioner ].

Warfarin

I en tværgående undersøgelse hos 14 raske mandlige frivillige (18-55 år) blev der givet en enkelt oral dosis af warfarin 25 mg enten alene eller på dag 3 på en gang daglig dosering i 9 dage med fesoterodin 8 mg. Sammenlignet med warfarin alene var dosering af Cmax og AUC af S-Warfarin lavere med ~ 4 %, mens Cmax og AUC for R-warfarin var lavere med ca. 8 % og 6 % for samtidig administration, hvilket antydede fravær af en signifikant farmakokinetisk interaktion.

Der var ingen statistisk signifikante ændringer i de målte farmakodynamiske parametre for antikoagulantaktivitet af warfarin (INRMAX AUCINR) med kun et lille fald, der er bemærket i INRMAX på ~ 3 % med co-administration i forhold til Warfarin alene. INR versus tidsprofiler på tværs af individuelle forsøgspersoner i undersøgelsen antydede nogle forskelle efter co-administration med fesoterodin, skønt der ikke var nogen bestemt tendens med hensyn til de anførte ændringer [se Lægemiddelinteraktioner ].

Kliniske studier

Voksen overaktiv blære

Effektiviteten af ​​Toviaz-tabletter med udvidet frigivelse blev evalueret i to fase 3 randomiserede dobbeltblind placebokontrollerede 12-ugers undersøgelser til behandling af overaktiv blære med symptomer på trang urininkontinenshast og urinfrekvens. Indgangskriterier krævede, at patienter har symptomer på overaktiv blære i ≥6-måneders varighed mindst 8 micturitions pr. Dag og mindst 6 urinhastighedsepisoder eller 3 trang-inkontinenspisoder pr. 3-dages dagbogsperiode. Patienter blev randomiseret til en fast dosis af Toviaz 4 eller 8 mg/dag eller placebo. I en af ​​disse undersøgelser blev 290 patienter randomiseret til en aktiv kontrolarm (et oralt antimuskarinisk middel). For de kombinerede undersøgelser modtog i alt 554 patienter placebo 554 patienter modtaget toviaz 4 mg/dag og 566 patienter modtog toviaz 8 mg/dag. Størstedelen af ​​patienterne var kaukasiske (91%) og kvinder (79%) med en gennemsnitlig alder på 58 år (område 19-91 år).

De primære effektivitetsendepunkter var den gennemsnitlige ændring i antallet af urininkontinenspisoder pr. 24 timer og den gennemsnitlige ændring i antallet af micturitions (frekvens) pr. 24 timer. Et vigtigt sekundært slutpunkt var den gennemsnitlige ændring i det ugyldige volumen pr. Micturition.

Resultater for de primære endepunkter og for gennemsnitlig ændring i ugyldig volumen pr. Micturition fra de to 12-ugers kliniske undersøgelser af Toviaz rapporteres i tabel 10.

Tabel 10: Gennemsnitlig baseline og ændring fra baseline til uge 12 for trang urininkontinenspisoder Antal micturitions og volumen annulleret pr. Micturition

Figur 1-4: Følgende tal viser ændring fra baseline over tid i antallet af micturitions og opfordrer til urininkontinenspisoder pr. 24 timer i de to undersøgelser.

Figur 1: Ændring i antallet af micturitioner pr. 24 timer (undersøgelse 1)

Figur 2: Ændring i indtrængende inkontinenspisoder pr. 24 timer (undersøgelse 1)

Figur 3: Ændring i antallet af micturitioner pr. 24 timer (undersøgelse 2)

Figur 4: Ændring i indtrængende inkontinensepisoder pr. 24 timer (undersøgelse 2)

Der blev observeret en reduktion i antallet af urininkontinenspisoder pr. 24 timer for begge doser sammenlignet med placebo allerede to uger efter begyndelsen af ​​Toviaz -terapi.

Pædiatrisk neurogen detrusor -overaktivitet

Effektiviteten af ​​Toviaz blev evalueret i undersøgelse 3 (NCT01557244) En fase 3 randomiseret open-label-undersøgelse bestående af en 12-ugers effektivitetsfase efterfulgt af en 12-ugers sikkerhedsudvidelsesfase hos pædiatriske patienter fra 6 år til 17 år. To kohorter blev undersøgt. Kohort 1 (patienter, der vejer større end 25 kg) modtog en fast dosis Toviaz 4 mg eller Toviaz 8 mg tabletter oralt en gang dagligt eller en gang dagligt. I sikkerhedsforlængelsesfasen blev patienter, der blev randomiseret til den aktive komparator, skiftet til Toviaz 4 mg eller Toviaz 8 mg en gang dagligt. Til undersøgelsesindeslutning blev patienter forpligtet til at have stabil neurologisk sygdom og klinisk eller urodynamisk-demonstreret NDO. Kohort 2 -patienter, der vejer mindre end 25 kg, modtog en undersøgelsesfesoterodinformulering.

I løbet af 12-ugers effektivitetsfase blev 124 patienter (69 mænd og 55 hunner) randomiseret til at modtage Toviaz 4 mg (n = 42) Toviaz 8 mg (n = 42) eller aktiv komparator (n = 40) oralt en gang dagligt. Størstedelen af ​​patienterne var kaukasiske (52%) eller asiatiske (44%) med en gennemsnitlig alder på 11 år (område 6 år til 17 år) og en gennemsnitlig vægt på 42,8 kg (område 25,1 til 96,0 kg).

Primært slutpunkt

Det primære effektivitetsendepunkt var den gennemsnitlige ændring fra baseline i maksimal cystometrisk blærekapacitet (MCBC) i uge 12.

Behandling med Toviaz 4 mg eller 8 mg dagligt resulterede i forbedringer fra basislinje til uge 12 i den primære effektivitetsdepoint MCBC for pædiatriske patienter med numerisk højere ændringer fra baseline for Toviaz 8 mg dagligt end for Toviaz 4 mg dagligt.

Resultater for det primære endepunkt MCBC er rapporteret i tabel 11.

Tabel 11: Gennemsnitlig baseline og ændring fra basislinje til uge 12 for maksimal cystometrisk blærekapacitet (ML) hos pædiatriske NDO -patienter, der får toviaz 4 mg eller toviaz 8 mg og vejer mere end 25 kg i undersøgelse 3

Sekundære slutpunkter

Resultater for andre urodynamiske sekundære effektivitetsdepunkter og udvalgte sekundære effektivitetsendepunkter, der stammer fra patientens urindagbøger, rapporteres i henholdsvis tabel 12 og 13.

Tabel 12: Resumé af baseline og ændring fra baseline til uge 12 i sekundære urodynamiske endepunkter hos pædiatriske NDO -patienter, der vejer større end 25 kg i undersøgelse 3

Tabel 13: Gennemsnitlig baseline og ændring fra baseline til uge 12 i udvalgte sekundære blærediariske endepunkter hos pædiatriske NDO-patienter, der vejer større end 25 kg i undersøgelse 3

Patientoplysninger til Toviaz

Toviaz®
(Toh-as)
(Fesoterodine fumarat) Tabletter med udvidet frigivelse til oral brug

Læs de patientoplysninger, der følger med Toviaz, før du begynder at tage dem, og hver gang du får en påfyldning. Der kan være nye oplysninger. Denne indlægsseddel indtager ikke stedet for at tale med din sundhedsudbyder om din medicinske tilstand eller din behandling.

Hvad er Toviaz?

Toviaz er en receptpligtig medicin, der bruges:

• Hos voksne til behandling af symptomer på en tilstand kaldet overaktiv blære (OAB) inklusive trang urininkontinens (lækkende eller befugtningsulykker på grund af et stærkt behov for at urinere) urinhastighed (har et stærkt behov for at urinere med det samme) eller urinfrekvens (der skal urinere for ofte).
• Hos børn 6 år og ældre med en kropsvægt større end 55 pund (25 kg) til behandling af neurogen detrusor -overaktivitet (NDO). Toviaz bruges til at øge mængden af ​​urin, som din blære kan indeholde og reducere urinlækage.

Det vides ikke, om Toviaz er sikker og effektiv hos børn yngre end 6 år eller med en kropsvægt 55 pund (25 kg) eller mindre.

Hvem skulle ikke tage Toviaz?

Tag ikke toviaz, hvis du:

• er allergiske over for Toviaz eller nogen af ​​dets ingredienser. Se slutningen af ​​denne indlægsseddel for en komplet liste over ingredienser.
• er allergiske over for tolterodin-tartrattabletter eller tolterodin-tartrat-kapsler med udvidet frigivelse.
• er ikke i stand til at tømme din blære (urinretention).
• har forsinket eller langsom tømning af din mave (gastrisk tilbageholdelse).
• Har et øjenproblem kaldet ukontrolleret smalvinklet glaukom.

Før du tager Toviaz, fortæl din sundhedsudbyder om alle dine medicinske tilstande, herunder hvis du:

• Har problemer med at tømme din blære, eller du har en svag urinstrøm.
• Har mave eller tarmproblemer eller problemer med forstoppelse.
• modtager behandling for et øjenproblem kaldet smalvinklet glaukom.
• Har en tilstand kaldet Myasthenia Gravis.
• har nyreproblemer.
• har leverproblemer.
• er gravide eller planlægger at blive gravid. Det er ikke kendt, om Toviaz vil skade din ufødte baby. Tal med din sundhedsudbyder, hvis du er gravid eller planlægger at blive gravid.
• er amning eller planlægger at amme. Det vides ikke, om Toviaz passerer ind i din modermælk. Du skal tale med din sundhedsudbyder om den bedste måde at fodre din baby på, mens du tager Toviaz.

Fortæl din sundhedsudbyder om alle de medicin, du tager inklusive receptpligtige og over-the-counter medicin vitaminer og urteprodukter. Toviaz kan påvirke den måde, andre medicin fungerer på, og andre medicin kan påvirke, hvordan Toviaz fungerer. Fortæl især din sundhedsudbyder, hvis du tager antimuskarinisk antibiotika eller antifungale lægemidler.

Kend alle de medicin, du tager. Opbevar en liste over dem med dig for at vise din sundhedsudbyder og farmaceut, hver gang du får en ny medicin.

Hvordan skal jeg tage Toviaz?

• Tag Toviaz nøjagtigt som din sundhedsudbyder fortæller dig at tage det.
• Din sundhedsudbyder kan sænke din dosis Toviaz, hvis du er voksen med alvorlige nyreproblemer.
• Din sundhedsudbyder kan sænke eller stoppe din dosis Toviaz, hvis du er et barn på 6 år og ældre med en kropsvægt på større end 77 pund (35 kg) og har alvorlige nyreproblemer eller tager visse medicin.
• Tag toviaz med væske og sluk tabletten hele. Tyg ikke opdel eller knus tabletten.
• Tag toviaz med eller uden mad.
• Hvis du går glip af en dosis Toviaz, skal du begynde at tage Toviaz igen næste dag. Tag ikke 2 doser Toviaz på samme dag.
• Hvis du tager for meget Toviaz, skal du ringe til din sundhedsudbyder eller gå til en akut afdeling med det samme.

Hvad skal jeg undgå, mens jeg tager Toviaz?

• Toviaz kan forårsage sløret vision svimmelhed og døsighed. Kør ikke til at betjene maskiner eller udføre andre farlige aktiviteter, før du ved, hvordan Toviaz påvirker dig.
• Brug forsigtighed i varme miljøer. Nedsat sved og svær varmesygdom kan ske, når medicin som Toviaz bruges i et varmt miljø.
• At drikke alkohol, mens du tager medicin som Toviaz, kan forårsage øget døsighed.

Hvad er de mulige bivirkninger af Toviaz?

Toviaz kan forårsage alvorlige bivirkninger, herunder:

• Alvorlige allergiske reaktioner. Symptomer på en alvorlig allergisk reaktion kan omfatte hævelse af ansigtets læber hals eller tunge. Hvis du har nogen af ​​disse symptomer, skal du stoppe med at tage Toviaz og få akutmedicinsk hjælp med det samme.
• Manglende evne til at tømme blæren (urinretention). Toviaz kan øge dine chancer for ikke at være i stand til at tømme din blære, hvis du har obstruktion af blæreudløb. Fortæl din sundhedsudbyder med det samme, hvis du ikke er i stand til at tømme din blære.
• Effekter af centralnervesystem (CNS). Tal med din sundhedsudbyder med det samme, hvis du får nogen af ​​disse bivirkninger: hovedpine svimmelhed og døsighed.
• Forværring af myasthenia gravis -symptomer.

De mest almindelige bivirkninger af Toviaz hos voksne inkluderer:

• • tør mund
  • forstoppelse

De mest almindelige bivirkninger af Toviaz hos børn 6 år og ældre inkluderer:

• diarre
• tør mund
• mavesmerter
• vægtøgning
• urinvej
• forstoppelse
• kvalme
• Hovedpineinfektion

Tal med din sundhedsudbyder om enhver bivirkning, der generer dig, eller som ikke forsvinder. Dette er ikke alle de mulige bivirkninger af Toviaz. Ring til din sundhedsudbyder for medicinsk rådgivning om bivirkninger. Du kan rapportere bivirkninger til FDA på 1-800-FDA-1088.

Hvordan skal jeg opbevare Toviaz?

• Opbevar Toviaz ved stuetemperatur mellem 68 ° til 77 ° F (20 ° til 25 ° C).
• Beskyt medicinen mod fugt ved at holde flasken lukket tæt.
• Hold toviaz og alle medicin uden for børns rækkevidde.

Generel information om sikker og effektiv anvendelse af Toviaz.

Medicin er undertiden ordineret til andre formål end dem, der er anført i en patientoplysning. Brug ikke Toviaz til en betingelse, som den ikke blev ordineret til. Giv ikke Toviaz til andre mennesker, selvom de har de samme symptomer, du har. Det kan skade dem. Du kan bede din farmaceut eller sundhedsudbyder om information om Toviaz, der er skrevet til sundhedsfagfolk.

Hvad er ingredienserne i Toviaz?

Aktiv ingrediens: Fesoterodine fumarat.

Inaktive ingredienser: Glyceryl Behenate Hypromellose Indigo Carmine Aluminium Lake Lactose Monohydrat Soya Lecithin Mikrokrystallinsk cellulosepolyethylenglycol polyvinylalkohol talkum titandioxid og xylitol.

Denne patientinformation er godkendt af U.S. Food and Drug Administration.