Tricor

Beskrivelse for Tricor

Tricor (Fenofibrat -tabletter) er et lipidregulerende middel til rådighed som tabletter til oral administration. Hver tablet indeholder 54 mg eller 160 mg fenofibrat. Det kemiske navn for fenofibrat er 2- [4- (4-chlorobenzoyl) phenoxy] -2-methyl-propansyre 1-methylethylester med følgende strukturelle formel:

Den empiriske formel er c ₂₀ H ₂₁ O ₄ Cl og molekylvægten er 360,83; Fenofibrat er uopløselig i vand. Smeltningspunktet er 79-82 ° C. Fenofibrat er et hvidt fast stof, der er stabilt under almindelige forhold.

Inaktive ingredienser

Hver tablet indeholder kolloidal siliciumdioxid crospovidon lactose monohydrat lecithin mikrokrystallinsk cellulose polyvinylalkohol povidon natrium lauryl sulfat natrium stearyl fumarat talk titanium dioxid og xanthan gummi. Derudover indeholder 54 mg individuelle tabletter d

Anvendelser til Tricor

Primær hypercholesterolæmi eller blandet dyslipidæmi

Tricor er indikeret som supplerende terapi til diæt for at reducere forhøjet lipoproteinkolesterol med lav densitet (LDL-C) total kolesterol (total-C) triglycerider og apolipoprotein B (apo B) og for at øge højdensitet lipoprotein-kolesterol (HDL-C) hos voksne patienter med primær hypercholesterolemia eller blandet dyslipidemia.

Alvorlig hypertriglyceridæmi

Tricor er også indikeret som supplerende terapi til diæt til behandling af voksne patienter med svær hypertriglyceridæmi. Forbedring af glykæmisk kontrol hos diabetespatienter, der viser fastende chylomicronemia, vil normalt undgå behovet for farmakologisk intervention.

Markant forhøjede niveauer af serumtriglycerider (f.eks.> 2000 mg/dL) kan øge risikoen for at udvikle pancreatitis. Effekten af ​​fenofibratterapi på reduktion af denne risiko er ikke blevet undersøgt tilstrækkeligt.

Vigtige brugsbegrænsninger

Fenofibrat i en dosis svarende til 145 mg tricor blev ikke vist at reducere koronar hjertesygdomme morbiditet og dødelighed i et stort randomiseret kontrolleret forsøg med patienter med type 2 -diabetes mellitus [se Advarsler og forholdsregler ].

Dosering til Tricor

Generelle overvejelser

Patienter skal placeres på en passende lipidsænkende diæt, før de modtager Tricor og skal fortsætte denne diæt under behandling med Tricor. Tricor -tabletter kan gives uden hensyntagen til måltider.

Den indledende behandling af dyslipidæmi er diætterapi, der er specifik for typen af ​​lipoprotein abnormalitet. Overskydende kropsvægt og overskydende alkoholisk indtagelse kan være vigtige faktorer i hypertriglyceridæmi og bør adresseres inden lægemiddelterapi. Fysisk træning kan være en vigtig tilknyttet foranstaltning. Sygdomme, der bidrager til hyperlipidæmi, såsom hypothyreoidisme eller diabetes mellitus, skal ses efter og behandles tilstrækkeligt. Østrogenbehandling thiaziddiuretika og betablokkere er undertiden forbundet med massive stigninger i plasma-triglycerider, især hos personer med familiær hypertriglyceridæmi. I sådanne tilfælde kan seponering af det specifikke etiologiske middel undgå behovet for specifik lægemiddelterapi af hypertriglyceridæmi.

Lipidniveauer skal overvåges med jævne mellemrum, og der skal tages hensyn til at reducere doseringen af ​​tricor, hvis lipidniveauer falder markant under det målrettede interval.

Terapi skal trækkes tilbage hos patienter, der ikke har en passende respons efter to måneders behandling med den maksimale anbefalede dosis på 145 mg en gang dagligt.

Primær hypercholesterolæmi eller blandet dyslipidæmi

Den indledende dosis af tricor er 145 mg en gang dagligt.

Alvorlig hypertriglyceridæmi

Den oprindelige dosis er 48 til 145 mg pr. Dag. Dosering skal individualiseres i henhold til patientens respons og bør justeres om nødvendigt efter gentagne lipidbestemmelser med intervaller på 4 til 8 uger. Den maksimale dosis er 145 mg en gang dagligt.

Nedsat nyrefunktion

Behandling med Tricor skal initieres i en dosis på 48 mg pr. Dag hos patienter, der har mild til moderat nedsat nyrefunktion og øges først efter evaluering af virkningerne på nyrefunktion og lipidniveauer i denne dosis. Brugen af ​​tricor bør undgås hos patienter med alvorlig nedsat nyrefunktion [se Brug i specifikke populationer og Klinisk farmakologi ].

Geriatriske patienter

Dosisudvælgelse for ældre skal foretages på grundlag af nyrefunktion [se Brug i specifikke populationer ].

Hvor leveret

Dosering Forms And Strengths

• 48 mg gule tabletter, der er præget af kodeidentifikationsbreve fi.
• 48 mg gule tabletter, der er præget af A -logoet og kodeidentifikationsbreve fi.
• 145 mg hvide tabletter, der er præget af kodeidentifikationsbreve fo.
• 145 mg hvide tabletter, der er præget af A -logoet og kodeidentifikationsbreve fo.

Opbevaring og håndtering

Tricor® (Fenofibrate -tabletter) fås i to styrker:

48 mg

Gule tabletter, der er præget af kodeidentifikationsbreve FI, der er tilgængelige i flasker på 90 ( NDC 0074-3173-90).

Gule tabletter, der er præget af A -logo- og kodeidentifikationsbreve FI, der er tilgængelige i flasker på 90 ( NDC 0074-6122-90).

145 mg

Hvide tabletter, der er præget af kodeidentifikationsbreve FO, fås i flasker på 90 ( NDC 0074-3189-90).

Hvide tabletter, der er præget af A -logo- og kodeidentifikationsbreve FO, der er tilgængelige i flasker på 90 ( NDC 0074-6123-90).

Opbevaring

Opbevares ved 25 ° C (77 ° F); Udflugter tilladt til 15-30 ° C (59-86 ° F).

[Se USP -kontrolleret stuetemperatur]. Opbevares uden for børns rækkevidde. Beskyt mod fugt.

Hvad Percocet gør med din krop

Fremstillet til Abbvie Inc. North Chicago IL 60064 U.S.A. af Fournier Laboratories Ireland Limited Anngrove Carrigtwohill Co. Cork Ireland. Revideret: mar 2021

Bivirkninger for Tricor

Følgende alvorlige bivirkninger er beskrevet nedenfor og andre steder i mærkningen:

• Dødelighed og koronar hjertesygdomme morbiditet [se Advarsler og forholdsregler ]
• Hepatoxicitet [se Advarsler og forholdsregler ]
• Pancreatitis [se Advarsler og forholdsregler ]
• Overfølsomhedsreaktioner [se Advarsler og forholdsregler ]
• Venothromboembolisk sygdom [se Advarsler og forholdsregler ]

Kliniske forsøg oplever

Da kliniske undersøgelser udføres under vidt forskellige tilstande, kan bivirkningsrater observeret i de kliniske undersøgelser af et lægemiddel ikke sammenlignes direkte med hastigheder i de kliniske undersøgelser af et andet lægemiddel og muligvis ikke afspejler de satser, der er observeret i praksis.

Bivirkninger rapporteret af 2% eller flere af patienter, der blev behandlet med fenofibrat (og større end placebo) under de dobbeltblinde placebokontrollerede forsøg, uanset årsagssammenhæng, er anført i tabel 1 nedenfor. Bivirkninger førte til seponering af behandlingen hos 5,0% af patienterne behandlet med fenofibrat og i 3,0% behandlet med placebo. Stigninger i leverfunktionstest var de hyppigste begivenheder, der forårsagede seponering af fenofibratbehandling hos 1,6% af patienterne i dobbeltblinde forsøg.

Tabel 1: Bivirkninger rapporteret af 2% eller flere af patienter behandlet med fenofibrat og større end placebo under de dobbeltblinde placebokontrollerede forsøg

Urticaria blev set hos 1,1% mod 0% og udslæt i henholdsvis 1,4% mod 0,8% af fenofibrat- og placebo -patienter i kontrollerede forsøg.

Stigninger i leverenzymer

I en samlet analyse af 10 placebokontrollerede forsøg øges til> 3 gange den øvre grænse for normal i alt forekom hos 5,3% af patienterne, der tog fenofibrat i doser svarende til 96 mg til 145 mg tricor dagligt mod 1,1% af patienterne behandlet med placebo [se Advarsler og forholdsregler ]. In an 8-week study the incidence of ALT or AST elevations ≥ 3 times the upper limit of normal was 13% in patients receiving dosages equivalent to 96 mg to 145 mg Tricor daily og was 0% in those receiving dosages equivalent to 48 mg or less Tricor daily or placebo.

Oplevelse af postmarketing

Følgende bivirkninger er blevet identificeret under postapproval brug af fenofibrat. Fordi disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til eksponering for medikamenter: Myalgia Rhabdomyolysis Pancreatitis Akut nyresvigt Muskelspasme Hepatitis Cirrhose Forøget total bilirubin Anesa Arthralgia Reflyser i hæmoglobin falder i hæmatokritiske hvide blodlegemer, da de ihenia døde, der trækker, fratrækkes i hæmoglobin falder i hæmatokritiske, hvide blodlegemer, da de ihenia døde, trækker de trækker, der blev trivetvedt i hæmoglobinfaldet i hæmatokritokritiske blodceller. HDL-kolesterolniveauer og interstitiel lungesygdom. Fotosensitivitetsreaktioner har opstået dage til måneder efter påbegyndelse; I nogle af disse tilfælde rapporterede patienter en tidligere fotosensitivitetsreaktion på ketoprofen.

Lægemiddelinteraktioner for Tricor

Coumarin antikoagulantia

Potentiering af coumarin-type antikoagulerende virkninger er blevet observeret ved forlængelse af PT/INR.

Der skal udvises forsigtighed, når coumarin -antikoagulantia er givet i forbindelse med Tricor. Doseringen af ​​antikoagulanten skal reduceres for at opretholde PT/INR på det ønskede niveau for at forhindre blødningskomplikationer. Hyppige PT/INR -bestemmelser tilrådes, indtil det bestemt er blevet bestemt, at PT/INR har stabiliseret sig [se Advarsler og forholdsregler ].

Immunsuppressiva

Immunsuppressiva such as cyclosporine og tacrolimus can produce nephrotoxicity with decreases in creatinine clearance og rises in serum creatinine og because renal excretion is the primary elimination route of fibrate drugs including Tricor there is a risk that an interaction will lead to deterioration of renal function. The benefits og risks of using Tricor (Fenofibrat tablets) with immunosuppressants og other potentially nephrotoxic agents should be carefully considered og the lowest effective dose employed og renal function monitored.

Galdesyrebindende harpikser

Da galdesyrebindende harpikser kan binde andre lægemidler, der gives samtidigt, skal patienter tage tricor mindst 1 time før eller 4 til 6 timer efter en galdesyrebindende harpiks for at undgå at hindre dens absorption.

Colchicine

Tilfælde af myopati inklusive rhabdomyolyse er rapporteret med fenofibrater, der er co-administreret med colchicine og forsigtighed, skal udøves, når der ordineres fenofibrat med colchicine.

Advarsler for Tricor

Inkluderet som en del af FORHOLDSREGLER afsnit.

Forholdsregler for Tricor

Dødelighed og koronar hjertesygdomme morbiditet

Effekten af ​​tricor på koronar hjertesygdomme morbiditet og dødelighed og ikke-cardiovaskulær dødelighed er ikke blevet fastlagt.

Handlingen til kontrol af hjerte-kar-risiko i diabetes lipid (Accord lipid) -forsøg var en randomiseret placebokontrolleret undersøgelse af 5518 patienter med type 2-diabetes mellitus på baggrundsstatinbehandling behandlet med fenofibrat. Den gennemsnitlige varighed af opfølgningen var 4,7 år. Fenofibrat plus statinkombinationsterapi viste en ikke-signifikant 8% relativ risikoreduktion i det primære resultat af større bivirkninger kardiovaskulære begivenheder (MACE) en sammensætning af ikke-dødelig myokardieinfarkt ikke-dødelig slagtilfælde og hjerte-kar-sygdom død (fareforhold [HR] 0,92 95% CI 0,79-1,08) (P = 0,32) som sammenlignet til statin Monoth. I en kønsundergruppeanalyse var fareforholdet for MACE hos mænd, der fik kombinationsterapi versus statin-monoterapi, 0,82 (95% Cl 0,69-0,99) og fareforholdet for MACE i kvinder, der fik kombinationsterapi versus statin monoterapi, var 1,38 (95% CI 0,98-1,94) (interaktion P = 0,01). Den kliniske betydning af denne undergruppefund er uklar.

Fenofibratinterventionen og begivenheden i sænkning i diabetes (felt) var en 5-årig randomiseret placebokontrolleret undersøgelse af 9795 patienter med type 2-diabetes mellitus behandlet med fenofibrat. Fenofibrat demonstrerede en ikke-signifikant 11% relativ reduktion i det primære resultat af hændelser i koronar hjertesygdomme (fareforhold [HR] 0,89 95% CI 0,75-1,05 P = 0,16) og en signifikant 11% reduktion i det sekundære resultat af totale hjerte-kar-sygdomme (HR 0,89 [0,80-0,99] P = 0,04). Der var en ikke-signifikant 11% (HR 1,11 [0,95 1,29] P = 0,18) og 19% (HR 1,19 [0,90 1,57] P = 0,22) stigning i henholdsvis total og koronar hjertesygdom dødelighed med fenofibrat sammenlignet med placebo.

På grund af kemiske farmakologiske og kliniske ligheder mellem tricor (fenofibrat-tabletter) clofibrat og gemfibrozil de negative fund i 4 store randomiserede placebokontrollerede kliniske studier med disse andre fibratemidler kan også gælde for tricor.

I koronar -lægemiddelprojektet en stor undersøgelse af post -myokardieinfarkt af patienter, der blev behandlet i 5 år med clofibrat, var der ingen forskel i dødelighed set mellem clofibratgruppen og placebogruppen. Der var dog en forskel i hastigheden af ​​cholelithiasis og cholecystitis, der krævede operation mellem de to grupper (NULL,0% mod 1,8%).

I en undersøgelse udført af Verdenssundhedsorganisationen (WHO) blev 5000 personer uden kendt koronararteriesygdom behandlet med placebo eller clofibrat i 5 år og fulgt i et yderligere år. Der var en statistisk signifikant højere alder - justeret dødelighed af al årsagen i clofibratgruppen sammenlignet med placebogruppen (NULL,70% mod 3,96% p = <0.01). Excess mortality was due to a 33% increase in non-cardiovascular causes including malignancy post-cholecystectomy complications og pancreatitis. This appeared to confirm the higher risk of gallbladder disease seen in clofibrate-treated patients studied in the Coronary Drug Project.

Helsinki-hjerteundersøgelsen var en stor (n = 4081) undersøgelse af middelaldrende mænd uden en historie med koronararteriesygdom. Personer modtog enten placebo eller gemfibrozil i 5 år med en 3,5 år åben forlængelse bagefter. Den samlede dødelighed var numerisk højere i Gemfibrozil-randomiseringsgruppen, men opnåede ikke statistisk signifikans (P = 0,19 95% konfidensinterval for relativ risiko G: P = .91-1.64). Selvom kræftdødsfald tendens højere i Gemfibrozil -gruppen (P = 0,11) kræftformer (ekskl. Basalcellekarcinom) blev diagnosticeret med lige frekvens i begge studiegrupper. På grund af den begrænsede størrelse af undersøgelsen blev den relative risiko for død af enhver årsag ikke vist at være anderledes end den, der blev set i de 9 årlige opfølgningsdata fra Verdenssundhedsorganisationsundersøgelsen (RR = 1,29).

En sekundær forebyggelseskomponent i Helsinki-hjerteundersøgelsen tilmeldte middelaldrende mænd udelukket fra den primære forebyggelsesundersøgelse på grund af kendt eller mistænkt koronar hjertesygdom. Personer modtog gemfibrozil eller placebo i 5 år. Selvom hjertedødsfald tendens højere i Gemfibrozil-gruppen var dette ikke statistisk signifikant (fareforhold 2,2 95% konfidensinterval: 0,94-5,05). Hastigheden for galdeblærekirurgi var ikke statistisk signifikant mellem studiegrupper, men gjorde tendens højere i Gemfibrozil -gruppen (NULL,9% mod 0,3% P = 0,07).

Hepatotoksicitet

Alvorlig lægemiddelinduceret leverskade (DILI) inklusive levertransplantation og død er rapporteret efter markedsføring med Tricor. Dili er rapporteret inden for de første par uger efter behandlingen eller efter flere måneders terapi og er i nogle tilfælde vendt med seponering af tricorbehandling. Patienter med Dili har oplevet tegn og symptomer, herunder mørk urin unormal afføring af gulsotmulaise mavesmerter myalgi vægttab kløe og kvalme. Mange patienter havde samtidige forhøjelser af total bilirubin -serum alanintransaminase (ALT) og aspartattransaminase (AST). Dili er blevet karakteriseret som hepatocellulær kronisk aktiv og kolestatisk hepatitis og cirrhose er forekommet i forbindelse med kronisk aktiv hepatitis.

I kliniske forsøg har fenofibrat i doser svarende til 96 mg til 145 mg tricor dagligt været forbundet med stigninger i serum AST eller ALT. Forekomsten af ​​stigninger i transaminaser kan være dosisrelateret [se Bivirkninger ].

Tricor er kontraindiceret hos patienter med aktiv leversygdom, herunder dem med primær galdecirrhose og uforklarlig vedvarende leverfunktions abnormiteter [se Kontraindikationer ]. Overvåg patientens leverfunktion inklusive serum alt AST og total bilirubin ved baseline og med jævne mellemrum i behandlingsvarigheden med Tricor. Afbryd tricor, hvis der udvikles tegn eller symptomer på leverskade, eller hvis forhøjede enzymniveauer vedvarer (ALT eller AST> 3 gange den øvre grænse for normal eller hvis ledsaget af højde af bilirubin). Genstart ikke Tricor hos disse patienter, hvis der ikke er nogen alternativ forklaring på leverskaden.

Myopati og rhabdomyolyse

Fibrater øger risikoen for myopati og har været forbundet med rhabdomyolyse. Risikoen for alvorlig muskeltoksicitet ser ud til at være forøget hos ældre patienter og hos patienter med diabetes nyreinsufficiens eller hypothyreoidisme.

Myopati bør overvejes hos enhver patient med diffuse myalgier muskel ømhed eller svaghed og/eller markante forhøjelser af kreatinphosphokinase (CPK) niveauer.

Patienter skal rådes til at rapportere omgående uforklarlig muskelsmerterhed eller svaghed, især hvis de ledsages af ubehag eller feber. CPK -niveauer skal vurderes hos patienter, der rapporterer om disse symptomer, og tricorterapi bør afbrydes, hvis der forekommer markant forhøjede CPK -niveauer, eller myopati/myositis er mistanke om eller diagnosticeret.

Data fra observationsundersøgelser indikerer, at risikoen for rhabdomyolyse øges, når fibrater især gemfibrozil administreres med en statin. Kombinationen bør undgås, medmindre fordelen ved yderligere ændringer i lipidniveauer sandsynligvis opvejer den øgede risiko for denne lægemiddelkombination [se Klinisk farmakologi ].

Tilfælde af myopati inklusive rhabdomyolyse er rapporteret med fenofibrater, der er co-administreret med colchicine og forsigtighed, skal udøves, når man ordinerer fenofibrat med colchicine [se Lægemiddelinteraktioner ].

Serumkreatinin

Forhøjelser i serumkreatinin er rapporteret hos patienter på fenofibrat. Disse højder har en tendens til at vende tilbage til baseline efter seponering af fenofibrat. Den kliniske betydning af disse observationer er ukendt. Overvåg nyrefunktion hos patienter med nedsat nyrefunktion, der tager Tricor. Nyreovervågning bør også overvejes for patienter, der tager Tricor i fare for nyreinsufficiens, såsom ældre og patienter med diabetes.

Cholelithiasis

Fenofibrat som clofibrat og gemfibrozil kan øge udskillelsen af ​​kolesterol i galden, hvilket fører til cholelithiasis. Hvis der er mistanke om cholelithiasis, er der angivet galdeblærestudier. Tricor -terapi skal afbrydes, hvis der findes gallesten.

Coumarin antikoagulantia

Der skal udvises forsigtighed, når coumarin-antikoagulantia er givet i forbindelse med tricor på grund af potentieringen af ​​coumarin-type antikoagulantvirkninger til at forlænge protrombin-tiden/internationalt normaliseret forhold (PT/INR). For at forhindre blødningskomplikationer anbefales hyppig overvågning af PT/INR og dosisjustering af antikoagulanten, indtil PT/INR har stabiliseret sig [se Lægemiddelinteraktioner ].

Pancreatitis

Pancreatitis has been reported in patients taking Fenofibrat gemfibrozil og clofibrate. This occurrence may represent a failure of efficacy in patients with severe hypertriglyceridemia a direct drug effect or a secondary phenomenon mediated through biliary tract stone or sludge formation with obstruction of the common bile duct.

Hæmatologiske ændringer

Mild til moderat hæmoglobin -hæmatokrit og hvidblodcellesnedring er blevet observeret hos patienter efter initiering af fenofibratterapi. Imidlertid stabiliseres disse niveauer under langsigtet administration. Thrombocytopenia og agranulocytose er rapporteret hos individer behandlet med fenofibrat. Periodisk overvågning af røde og hvide blodlegemer anbefales i løbet af de første 12 måneder af Tricor -administrationen.

Overfølsomhedsreaktioner

Akut overfølsomhed

Anafylaksi og angioødem er rapporteret efter markedsføring med fenofibrat. I nogle tilfælde var reaktioner livstruende og krævede akutbehandling. Hvis en patient udvikler tegn eller symptomer på en akut overfølsomhedsreaktion, beder dem om at søge øjeblikkelig lægehjælp og afbryde fenofibrat.

Forsinket overfølsomhed

Alvorlige kutane bivirkninger (SCAR) inklusive Stevens-Johnson-syndrom-toksisk epidermal nekrolyse og lægemiddelreaktion med eosinophilia og systemiske symptomer (kjole) er rapporteret efter markedsføring, der forekommer dage til uger efter påbegyndelse af fenofibrat. Tilfælde af kjole var forbundet med kutane reaktioner (såsom udslæt eller eksfoliativ dermatitis) og en kombination af eosinophilia -feber -systemisk organinddragelse (nyrehepatisk eller respiratorisk). Afbryd fenofibrat og behandl patienter korrekt, hvis der er mistanke om ar.

Venothromboembolisk sygdom

I feltforsøg blev lungeembolus (PE) og dyb venetrombose (DVT) observeret med højere hastigheder i fenofibrat-end den placebo-behandlede gruppe. Af 9795 patienter, der var indskrevet i feltet, var der 4900 i placebogruppen og 4895 i Fenofibrat -gruppen. For DVT var der 48 begivenheder (1%) i placebogruppen og 67 (1%) i Fenofibrat -gruppen (P = 0,074); Og for PE var der 32 (NULL,7%) begivenheder i placebogruppen og 53 (1%) i Fenofibrat -gruppen (P = 0,022).

I det koronariske lægemiddelprojekt oplevede en højere andel af clofibratgruppen en bestemt eller mistænkt dødelig eller ikke -dødelig lungeemboli eller thrombophlebitis end placebogruppen (NULL,2% mod 3,3% efter fem år; P <0.01).

Paradoksale fald i HDL -kolesterolniveauer

Der har været postmarketing og kliniske forsøgsrapporter om alvorlige fald i HDL-kolesterolniveauer (så lave som 2 mg/dL), der forekom hos diabetiske og ikke-diabetiske patienter, der blev indledt på fibratterapi. Faldet i HDL-C spejles af et fald i apolipoprotein A1. Det er rapporteret, at dette fald forekommer inden for 2 uger til år efter påbegyndelse af fibratterapi. HDL-C-niveauerne forbliver deprimeret, indtil fibratbehandling er trukket tilbage; Responsen på tilbagetrækning af fibratterapi er hurtig og vedvarende. Den kliniske betydning af dette fald i HDL-C er ukendt. Det anbefales, at HDL-C-niveauer kontrolleres inden for de første måneder efter påbegyndelse af fibratterapi. Hvis der påvises et stærkt deprimeret HDL-C-niveau, skal fibratterapi trækkes tilbage, og HDL-C-niveau overvåges, indtil den er vendt tilbage til baseline- og fibratterapi, bør ikke initieres igen.

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese og mutagenese og forringelse af fertiliteten

To diætkarcinogenicitetsundersøgelser er blevet udført i rotter med fenofibrat. I den første 24MME -undersøgelse blev Wistar -rotter doseret med fenofibrat ved 10 45 og 200 mg/kg/dag ca. 0,3 1 og 6 gange den maksimale anbefalede humane dosis (MRHD) på 300 mg fenofibrat dagligt ækvivalent til 145 mg tricor dagligt baseret på kropsoverfladeareal -sammenligninger. Ved en dosis på 200 mg/kg/dag (ved 6 gange blev MRHD) forekomsten af ​​leverkarcinomer signifikant forøget i begge køn. En statistisk signifikant stigning i bugspytkirtelkarcinomer blev observeret hos mænd 1 og 6 gange MRHD; En stigning i pancreasadenomer og godartede testikulære interstitielle celletumorer blev observeret 6 gange MRHD hos mænd. I en anden 24-måneders rotte-carcinogenicitetsundersøgelse i en anden stamme af rotter (Sprague-Dawley) doser på 10 og 60 mg/kg/dag (NULL,3 og 2 gange MRHD) frembragte signifikante stigninger i forekomsten af ​​pancreas acinar-adenomer i begge køn og stigninger i testikulær interstitiel celletumorer i malcreatiske acinar acinar.

En 117-ugers carcinogenicitetsundersøgelse blev udført i rotter, der sammenlignede tre lægemidler: fenofibrat 10 og 60 mg/kg/dag (NULL,3 og 2 gange MRHD baseret på kropsoverfladeareals sammenligning) clofibrat (400 mg/kg/dag; 2 gange den humane dosering) og gembrozil (250 mg/kg/2 gange; 2 gange det menneskelige doser baseret på mg/mgs). Fenofibrat øgede pancreas acinar adenomer i begge køn. Clofibrate øgede hepatocellulært karcinom og pancreas acinar adenomer hos mænd og lever neoplastiske knuder hos kvinder. Gemfibrozil øgede leverneoplastiske knuder hos mænd og hunner, mens alle tre lægemidler øgede testikulære interstitielle celletumorer hos mænd.

I en 21-måneders undersøgelse i CF-1-mus fenofibrat 10 45 og 200 mg/kg/dag (ca. 0,2 1 og 3 gange MRHD-sammenligningerne på grund af kropsoverfladearealet) øgede levercarcinomerne signifikant i begge køn 3 gange MRHD. I en anden 18-måneders undersøgelse ved 10 60 og 200 mg/kg/dag fenofibrat forøgede levercarcinomerne signifikant hos hanmus og leveradenomer hos hunmus ved 3 gange MRHD.

Electron microscopy studies have demonstrated peroxisomal proliferation following fenofibrate administration to the rat. An adequate study to test for peroxisome proliferation in humans has not been done but changes in peroxisome morphology and numbers have been observed in humans after treatment with other members of the fibrate class when liver biopsies were compared before and after treatment in the same individual.

Fenofibrat har vist sig at være blottet for mutagen potentiale i de følgende tests: Ames muselymfomkromosomal afvigelse og ikke -planlagt DNA -syntese i primære rottehepatocytter.

I fertilitetsundersøgelser blev der givet orale diætdoser af fenofibratmænd 61 dage før parring og hunner 15 dage før parring gennem fravænning, hvilket resulterede i ingen negativ indvirkning på fertilitet i doser op til 300 mg/kg/dag (10 gange MRHD baseret på kropsoverfladeområde sammenligninger).

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Risikooversigt

Begrænsede tilgængelige data med fenofibratbrug hos gravide kvinder er utilstrækkelige til at bestemme et lægemiddel, der er tilknyttet risiko for større fødselsdefekter, spontanabort eller ugunstige moder- eller føtalresultater. I dyreproduktionsundersøgelser blev der ikke observeret noget bevis for embryo-føtal toksicitet med oral administration af fenofibrat hos rotter og kaniner under organogenese i doser mindre end eller svarende til den maksimale anbefalede kliniske dosis på 145 mg dagligt baseret på kropsoverfladeareal (mg/m²). Bivirkningsresultater forekom ved højere doser i nærvær af moderlig toksicitet (se Data ). Tricor skal kun bruges under graviditet, hvis den potentielle fordel retfærdiggør den potentielle risiko for fosteret.

Den estimerede baggrundsrisiko for store fødselsdefekter og spontanabort for den angivne befolkning er ukendt. I den amerikanske generelle befolkning er den estimerede baggrundsrisiko for store fødselsdefekter og spontanabort i klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2-4% og 15-20%.

Data

Dyredata

Hos gravide rotter fik orale diætdoser på 14 127 og 361 mg/kg/dag fra drægtighedsdag 6-15 i perioden med organogenese Der blev ikke observeret bivirkninger med negativ udvikling ved 14 mg/kg/dag (mindre end den kliniske eksponering i det maksimale anbefalede humane dosis [MRHD] på 300 mg fenofibrat dagligt svarende til 145 mg tricor dagligt baseret på kropsoverfladeområdet). Forøgede føtal skeletmisdannelser blev observeret ved maternalt giftige doser (361 mg/kg/dag svarende til 12 gange den kliniske eksponering ved MRHD), der signifikant undertrykte moderlig kropsvægt.

Hos gravide kaniner fik orale sonde -doser på 15 150 og 300 mg/kg/dag fra drægtighedsdag 618 i perioden med organogenese og fik lov til ikke at levere nogen ugunstige udviklingsresultater blev observeret ved 15 mg/kg/dag (en dosis, der tilnærmelsesvis den kliniske eksponering ved MRHD baseret på kropsoverfladeområde -sammenligninger). Aborterede kuld blev observeret ved maternalt giftige doser (≥ 150 mg/kg/dag svarende til ≥ 10 gange den kliniske eksponering ved MRHD), der undertrykte moderlig kropsvægt.

Hos gravide rotter fik orale diætdoser på 15 75 og 300 mg/kg/dag fra drægtighedsdag 15 til laktationsdag 21 (fravænning) Der blev ikke observeret negative udviklingseffekter ved 15 mg/kg/dag (mindre end den kliniske eksponering ved MRHD baseret på kropsoverfladearealsammenligninger) på trods af mødre -toksicitet (formindsket vægtøgning). Tab efter implantation blev observeret ved ≥ 75 mg/kg/dag (≥ 2 gange den kliniske eksponering ved MRHD) i nærvær af mødretoksicitet (nedsat vægtøgning). Nedsat hvalpsoverlevelse blev bemærket ved 300 mg/kg/dag (10 gange den kliniske eksponering ved MRHD), som var forbundet med nedsat moderlig kropsvægtforøgelse/moderlig forsømmelse.

Hvad er ciprodex dråber brugt til

Amning

Risikooversigt

Der er ingen tilgængelige oplysninger om tilstedeværelsen af ​​fenofibrat i human mælkeffekter af stoffet på det ammede spædbarn eller virkningerne på mælkeproduktionen. Fenofibrat er til stede i rotterne mælk og er derfor sandsynligvis til stede i human mælk. På grund af potentialet for alvorlige bivirkninger hos ammede spædbørn, såsom forstyrrelse af spædbørns lipidmetabolisme, bør kvinder ikke amme under behandling med Tricor og i 5 dage efter den endelige dosis [se Kontraindikationer ].

Pædiatrisk brug

Sikkerhed og effektivitet er ikke etableret hos pædiatriske patienter.

Geriatrisk brug

Det er kendt, at fenofibrinsyre er væsentligt udskilt af nyrerne, og risikoen for bivirkninger på dette lægemiddel kan være større hos patienter med nedsat nyrefunktion. Eksponering af fenofibrinsyre påvirkes ikke af alder. Da ældre patienter har en højere forekomst af valg af nedsat nyrefunktion, skal man udvælge for ældre på grundlag af nyrefunktion [se Dosering og administration og Klinisk farmakologi ]. Elderly patients with normal renal function should require no dose modifications. Consider monitoring renal function in elderly patients taking Tricor.

Nedskærmning af nyren

Brugen af ​​tricor bør undgås hos patienter, der har alvorlig nedsat nyrefunktion [se Kontraindikationer ]. Dose reduction is required in patients with mild to moderate renal impairment [see Dosering og administration og Klinisk farmakologi ]. Monitoring renal function in patients with renal impairment is recommended.

Leverskrivning i leveren

Brugen af ​​tricor er ikke blevet evalueret hos personer med nedsat leverfunktion [se Kontraindikationer og Klinisk farmakologi ].

Overdoseringsoplysninger til Tricor

Der er ingen specifik behandling af overdosering med tricor. Generel understøttende pleje af patienten er indikeret, herunder overvågning af vitale tegn og observation af klinisk status, hvis der opstår en overdosis. Hvis indikeret eliminering af uabsorberet lægemiddel skal opnås ved emesis eller gastrisk skylning; Almindelige forholdsregler skal overholdes for at opretholde luftvejene. Fordi fenofibrinsyre er meget bundet til plasmaproteiner, bør hæmodialyse ikke overvejes.

Kontraindikationer for Tricor

Tricor er kontraindiceret i:

• Patienter med alvorlig nedsat nyrefunktion inklusive dem, der modtager dialyse [se Klinisk farmakologi ].
• Patienter med aktiv leversygdom inklusive dem med primær galdecirrhose og uforklarlig vedvarende leverfunktions abnormiteter [se Advarsler og forholdsregler ].
• Patienter med eksisterende galdeblæresygdom [se Advarsler og forholdsregler ].
• Sygeplejerske mødre [se Brug i specifikke populationer ].
• Patienter med kendt overfølsomhed over for fenofibrat eller fenofibrinsyre [se Advarsler og forholdsregler ].

Klinisk farmakologi for Tricor

Handlingsmekanisme

Den aktive del af tricor er fenofibrinsyre. De farmakologiske virkninger af fenofibrinsyre hos både dyr og mennesker er blevet undersøgt omfattende gennem oral administration af fenofibrat.

De lipidmodificerende virkninger af fenofibrinsyre set i klinisk praksis er blevet forklaret in vivo hos transgene mus og in vitro i humane hepatocytkulturer ved aktivering af peroxisomproliferatoraktiveret receptor α (PPARa). Gennem denne mekanisme øger fenofibrat lipolyse og eliminering af triglyceridrige partikler fra plasma ved at aktivere lipoprotein-lipase og reducere produktionen af ​​apoprotein C-III (en hæmmer af lipoprotein-lipase-aktivitet).

Det resulterende fald i TG producerer en ændring i størrelsen og sammensætningen af ​​LDL fra små tætte partikler (som menes at være atherogene på grund af deres følsomhed over for oxidation) for store opdriftspartikler. Disse større partikler har en større affinitet for kolesterolreceptorer og kataboliseres hurtigt. Aktivering af PPARa inducerer også en stigning i syntesen af ​​apolipoproteiner A-I A-II og HDL-kolesterol.

Fenofibrat reducerer også serum urinsyreniveauer hos hyperuricemiske og normale individer ved at øge urinudskillelsen af ​​urinsyre.

Farmakodynamik

En række kliniske studier har vist, at forhøjede niveauer af total-C LDL-C og APO B og LDL-membrankompleks er forbundet med human åreforkalkning. Tilsvarende nedsatte niveauer af HDL-C og dets transportkompleks apolipoprotein A (Apo AI og APO AII) er forbundet med udviklingen af ​​åreforkalkning. Epidemiologiske undersøgelser har konstateret, at hjerte-kar-sygelighed og dødelighed varierer direkte med niveauet af total-C LDL-C og TG og omvendt med niveauet af HDL-C. Den uafhængige virkning af at hæve HDL-C eller sænke triglycerider (TG) på risikoen for hjerte-kar-sygelighed og dødelighed er ikke bestemt.

Fenofibric acid Den aktive metabolit af fenofibrat producerer reduktioner i total kolesterol LDL -kolesterol apolipoprotein B total triglycerider og triglyceridrich lipoprotein (VLDL) hos behandlede patienter. Derudover resulterer behandling med fenofibrat i stigninger i lipoprotein med høj densitet (HDL) og apolipoproteiner apoai og apoaii.

Farmakokinetik

Plasmakoncentrationer af fenofibrinsyre efter indgivelse af tre 48 mg eller en 145 mg tabletter er ækvivalente under Fed -betingelser til en 200 mg mikroniseret fenofibratkapsel.

Fenofibrat er et pro-medikament af den aktive kemiske delfenofibrinsyre. Fenofibrat omdannes ved esterhydrolyse i kroppen til fenofibrinsyre, som er den aktive bestanddel målbar i cirkulationen.

Absorption

Den absolutte biotilgængelighed af fenofibrat kan ikke bestemmes, da forbindelsen er næsten uopløselig i vandige medier, der er egnet til injektion. Fenofibrat absorberes imidlertid godt fra mave -tarmkanalen. Følgende oral administration hos raske frivillige ca. 60% af en enkelt dosis radiolabellet fenofibrat optrådte primært i urin som fenofibrinsyre og dets glucuronatkonjugat og 25% blev udskilt i fæces. Peak plasmaniveauer af fenofibrinsyre forekommer inden for 6 til 8 timer efter administration.

Eksponering for fenofibrinsyre i plasma målt ved Cmax og AUC er ikke signifikant forskellig, når en enkelt 145 mg dosis fenofibrat administreres under fastende eller ikke -faste betingelser.

Fordeling

Ved multiple dosering af fenofibratfenofibrinsyre -stabil tilstand opnås inden for 9 dage. Plasmakoncentrationer af fenofibrinsyre ved stabil tilstand er cirka dobbelt så stor af dem, der følger en enkelt dosis. Serumproteinbinding var ca. 99% i normale og hyperlipidemiske individer.

Metabolisme

Følgende oral administrationsfenofibrat hydrolyseres hurtigt af esteraser til den aktive metabolitfenofibrinsyre; Ingen uændret fenofibrat påvises i plasma.

Fenofibrinsyre er primært konjugeret med glukuronsyre og udskilles derefter i urin. En lille mængde fenofibrinsyre reduceres ved carbonyldelen til en benzhydrolmetabolit, som igen er konjugeret med glukuronsyre og udskilles i urin.

Data in vivo metabolisme indikerer, at hverken fenofibrat eller fenofibric acid gennemgår oxidativ metabolisme (f.eks. Cytochrome P450) i en betydelig grad.

Eliminering

Efter absorption er fenofibrat hovedsageligt udskilt i urinen i form af metabolitter primært fenofibrinsyre og fenofibrinsyreglucuronid. Efter administration af radiolabellet fenofibrat optrådte ca. 60% af dosis i urinen, og 25% blev udskilt i fæces.

Fenofibrinsyre elimineres med en halveringstid på 20 timer, der tillader en gang daglig dosering.

Særlige befolkninger

Geriatri

Hos ældre frivillige 77 til 87 år var den orale clearance af fenofibrinsyre efter en enkelt oral dosis fenofibrat 1,2 l/h, hvilket sammenligner med 1,1 l/h hos unge voksne. Dette indikerer, at en lignende doseringsregime kan bruges hos ældre med normal nyrefunktion uden at øge ophobningen af ​​lægemidlet eller metabolitterne [se Dosering og administration og Brug i specifikke populationer ].

Pædiatri

Farmakokinetikken i Tricor er ikke undersøgt i pædiatriske populationer.

Køn

Der er ikke observeret nogen farmakokinetisk forskel mellem mænd og kvinder for fenofibrat.

Race

Raceindflydelsen på farmakokinetikken af ​​fenofibrat er ikke blevet undersøgt, men fenofibrat metaboliseres ikke af enzymer, der er kendt for at udstille interetnisk variation.

Nedskærmning af nyren

Farmakokinetikken af ​​fenofibrinsyre blev undersøgt hos patienter med mild moderat og alvorlig nedsat nyrefunktion. Patienter med alvorlig nedsat nyrefunktion (estimeret glomerulær filtreringshastighed [EGFR] <30 mL/min/1.73m²) showed 2.7-fold increase in exposure for fenofibric acid og increased accumulation of fenofibric acid during chronic dosing compared to that of healthy subjects. Patients with mild to moderate renal impairment (eGFR 30-59 mL/min/1.73m²) had similar exposure but an increase in the half-life for fenofibric acid compared to that of healthy subjects. Based on these findings the use of Tricor should be avoided in patients who have severe renal impairment og dose reduction is required in patients having mild to moderate renal impairment [see Dosering og administration ].

Leverskrivning i leveren

Der er ikke udført nogen farmakokinetiske undersøgelser hos patienter med leverfunktion.

Interaktioner med lægemiddel-lægemidler

In vitro -undersøgelser, der bruger humane levermikrosomer, indikerer, at fenofibrat og fenofibrinsyre ikke er hæmmere af cytochrome (CYP) P450 isoformer CYP3A4 CYP2D6 CYP2E1 eller CYP1A2. De er svage hæmmere af CYP2C8 CYP2C19 og CYP2A6 og mild til moderate hæmmere af CYP2C9 ved terapeutiske koncentrationer.

Tabel 2 beskriver virkningerne af co-administrerede lægemidler på fenofibrinsyre-systemisk eksponering. Tabel 3 beskriver virkningerne af co-administreret fenofibrat eller fenofibrinsyre på andre lægemidler.

Tabel 2: Effekter af co-administrerede lægemidler på fenofibrinsyre-systemisk eksponering fra fenofibratadministration

Tabel 3: Effekter af fenofibrat co-administration på systemisk eksponering af andre lægemidler

Kliniske studier

Primær hypercholesterolæmi (heterozygot familiær og ikke -familiær) og blandet dyslipidæmi

Virkningerne af fenofibrat i en dosis svarende til 145 mg tricor (fenofibrat-tabletter) pr. Dag blev vurderet fra fire randomiserede placebokontrollerede dobbeltblinde parallel-gruppestudier inklusive patienter med følgende gennemsnitlige baseline-lipidværdier: Total-C 306,9 mg/DL; LDL-C 213,8 ​​mg/dl; HDL-C 52,3 mg/dl; og triglycerider 191,0 mg/dl. Tricor-terapi sænkede LDL-C Total-C og LDL-C/HDL-C-forholdet. Tricor-terapi sænkede også triglycerider og hævede HDL-C (se tabel 4).

Tabel 4: Gennemsnitlig procentvis ændring i lipidparametre ved afslutningen af ​​behandlingen †

I en undergruppe af forsøgspersoner blev der udført målinger af APO B. Tricor-behandling reducerede apo B markant fra baseline til slutpunkt sammenlignet med placebo (-25,1% mod 2,4% p <0.0001 n=213 og 143 respectively).

Alvorlig hypertriglyceridæmi

Virkningerne af fenofibrat på serumtriglycerider blev undersøgt hos to randomiserede dobbeltblinde placebokontrollerede kliniske forsøg med 147 hypertriglyceridemiske patienter. Patienter blev behandlet i otte uger under protokoller, der kun var forskellige, da den ene gik ind i patienter med baseline TG -niveauer på 500 til 1500 mg/dL og de andre TG -niveauer på 350 til 500 mg/dL. Hos patienter med hypertriglyceridæmi og normal kolesterolæmi med eller uden hyperchylomicronemia -behandling med fenofibrat ved doseringer svarende til tricor 145 mg pr. Dag faldt primært meget lav densitet lipoprotein (VLDL) triglycerider og VLDL -kolesterol. Behandling af patienter med forhøjede triglycerider resulterer ofte i en stigning i LDL-C (se tabel 5).

Tabel 5: Effekter af tricor hos patienter med svær hypertriglyceridæmi

Effekten af ​​tricor på kardiovaskulær sygelighed og dødelighed er ikke bestemt.

Patientinformation til Tricor

Patienter skal rådes:

• af de potentielle fordele og risici ved Tricor.
• Ikke at bruge tricor, hvis der er en kendt overfølsomhed over for fenofibrat eller fenofibrinsyre.
• af medicin, der ikke bør tages i kombination med tricor.
• At hvis de tager coumarin-antikoagulanter, kan tricor øge deres anti-koagulerende virkning og øget overvågning kan være nødvendig.
• At fortsætte med at følge en passende lipidmodificerende diæt, mens du tager Tricor.
• At tage Tricor en gang dagligt uden hensyntagen til mad i den foreskrevne dosis, der sluger hver tablet.
• At vende tilbage til deres læges kontor for rutinemæssig overvågning.
• For at informere deres læge om alle medicintilskud og urtepræparater, de tager, og enhver ændring af deres medicinske tilstand. Patienter skal også rådes til at informere deres læger, der ordinerer en ny medicin, som de tager Tricor.
• At informere deres læge om symptomer på leverskade (f.eks. gulsot abdominal smerte kvalme ubehag mørk urin abnormal afføring kløe); enhver muskelsmerter ømhed eller svaghed; eller andre nye symptomer.
• Ikke at amme under behandling med Tricor og i 5 dage efter den endelige dosis.