Versezenio

Beskrivelse af Vezenio

Abemaciclib er en kinaseinhibitor til oral administration. Det er et hvidt til gult pulver med den empiriske formel C ₂₇ H ₃₂ F ₂ N ₈ og a molecular weight 506.59.

Det kemiske navn for abemaciclib er 2-pyrimidinamin N- [5-[(4-ethyl-1-piperazinyl) methyl] -2-pyridinyl] -5-fluoro-4- [4fluoro-2-methyl-1- (1-methylethyl) -1H-benzimidazol-6-yl]-. Abemaciclib har følgende struktur:

Verzenio (abemaciclib) tabletter leveres som oval hvide beige eller gule tabletter med øjeblikkelig frigivelse. Inaktive ingredienser er som følger: Excipients-mikrokrystallinsk cellulose 102 mikrokrystallinsk cellulose 101 lactose monohydrat croscarmellose natriumnatrium stearyl fumarat siliciumdioxid. Farveblanding Ingredienser-polyvinylalkohol titandioxid polyethylenglycol talk jernoxid gul og jernoxidrød.

Bruger til Vezenio

Tidlig brystkræft

Versezenio ^® (abemaciclib) er indikeret

• I kombination med endokrin terapi (tamoxifen eller en aromataseinhibitor) til adjuvansbehandling af voksne patienter med hormonreceptor (HR) -positiv human epidermal vækstfaktorreceptor 2 (HER2) -negativ knudepositiv tidlig brystkræft ved høj risiko for genforhold [se Kliniske studier ].

Avanceret eller metastatisk brystkræft

Versezenio (abemaciclib) er indikeret

• I kombination med en aromataseinhibitor som initial endokrin-baseret terapi til behandling af voksne patienter med hormonreceptor (HR) -positiv human epidermal vækstfaktorreceptor 2 (HER2) -negativ avanceret eller metastatisk brystkræft.
• I kombination med fulvestrant til behandling af voksne patienter med hormonreceptor (HR) -positiv human epidermal vækstfaktorreceptor 2 (HER2) -negativ avanceret eller metastatisk brystkræft med sygdomsprogression efter endokrin terapi.
• som monoterapi til behandling af voksne patienter med HR-positiv HER2-negativ avanceret eller metastatisk brystkræft med sygdomsprogression efter endokrin terapi og tidligere kemoterapi i den metastatiske indstilling.

Dosering til verszenio

Anbefalet dosis og tidsplan

• Når den anvendes i kombination med fulvestrant tamoxifen eller en aromataseinhibitor, er den anbefalede dosis af Verzenio 150 mg taget oralt to gange dagligt. Se de fulde ordinerende oplysninger for den anbefalede dosis af den fulvestrante tamoxifen eller aromataseinhibitor, der anvendes.
• Pre/perimenopausale kvinder og mænd behandlet med kombinationen af ​​Verzenio plus en aromataseinhibitor skal behandles med en gonadotropin-frigivende hormonagonist (GNRH) i henhold til de nuværende kliniske praksisstandarder.
• Pre/perimenopausale kvinder behandlet med kombinationen af ​​Verzenio plus fulvestrant skal behandles med en GNRH i henhold til de nuværende kliniske praksisstandarder
• Når den anvendes som monoterapi, er den anbefalede dosis af Verzenio 200 mg taget oralt to gange dagligt.
• For den tidlige brystkræft skal du fortsætte Verzenio indtil afslutningen af ​​2 års behandling eller indtil sygdomsgenopring eller uacceptabel toksicitet.
• For avanceret eller metastatisk brystkræft fortsætter behandlingen, indtil sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet.

Versezenio may be taken with or without food [see Klinisk farmakologi ].

Instruer patienter om at tage deres doser af Verzenio på omtrent de samme tidspunkter hver dag.

Hvis patienten kaster op eller går glip af en dosis af Verzenio, instruerer patienten om at tage den næste dosis på det planlagte tidspunkt. Instruer patienter om at sluge verzenio -tabletter hele og ikke at tygge knus eller splittet tabletter, før de sluger. Instruer patienter om ikke at indtage Verzenio -tabletter, hvis de er brudt revne eller på anden måde ikke intakt.

Dosismodifikation

Dosismodifikations For Adverse Reactions

De anbefalede Verzenio-dosisændringer for bivirkninger findes i tabel 1-7. Afbryd Verzenio for patienter, der ikke er i stand til at tolerere 50 mg to gange dagligt.

Tabel 1: Versezenio dosismodifikation - Annoncørreaktioner

Tabel 2: Verzenio dosismodifikation og -styring - Hæmatologiske toksiciteter ^a

Tabel 3: Verzenio dosismodifikation og styring - diarré

Tabel 4: Verzenio dosismodifikation og -styring - Hepatotoksicitet

Tabel 5: Verzenio dosismodifikation og håndtering - Interstitiel lungesygdom/pneumonitis

Tabel 6: Verzenio dosismodifikation og styring - Venøs tromboemboliske begivenheder (VTE'er)

Tabel 7: Verzenio dosismodifikation og styring - Andre toksiciteter ^a

Se de fulde ordinerende oplysninger for coadministerede fulvestrant tamoxifen eller en aromataseinhibitor til dosismodifikationer og anden relevant sikkerhedsoplysninger.

Dosismodifikation For Use With Strong And Moderat CYP3A -hæmmere

Undgå samtidig anvendelse af den stærke CYP3A -inhibitor ketoconazol.

Med samtidig anvendelse af stærke CYP3A -hæmmere andre end ketoconazol hos patienter med anbefalede startdoser på 200 mg to gange dagligt eller 150 mg to gange dagligt reducerer Verzenio -dosis til 100 mg to gange dagligt. Hos patienter, der har haft en dosisreduktion til 100 mg to gange dagligt på grund af bivirkninger, reducerer Verzenio -dosis til 50 mg to gange dagligt. Hvis en patient, der tager Verzenio, afbryder en CYP3A-hæmmer, øger Verzenio-dosis (efter 3-5 halveringstider af inhibitoren) til den dosis, der blev brugt, før den stærke hæmmer startes [se Lægemiddelinteraktioner og Klinisk farmakologi ].

Med samtidig anvendelse af moderat CYP3A -hæmmere overvåger for bivirkninger og overvejer at reducere Verzenio -dosis i 50 mg redskaber som vist i tabel 1 om nødvendigt.

Dosismodifikation For Patients With Severe Leverskrivning i leveren

For patienter med alvorlig nedskrivning i leveren (børnepugh-C) reducer Verzenio-doseringsfrekvensen til en gang dagligt [se Brug i specifikke populationer og Klinisk farmakologi ].

Se de fulde ordinerende oplysninger for de coadministerede fulvestrante tamoxifen eller aromataseinhibitor til dosismodifikationskrav til alvorlig levering af lever.

Hvor leveret

Dosering Forms And Strengths

50 mg tabletter : Oval Beige Tablet med Lilly debossed på den ene side og 50 på den anden side.
100 mg tabletter : oval hvid til praktisk talt hvid tablet med Lilly debossed på den ene side og 100 på den anden side.
150 mg tabletter : Oval gul tablet med Lilly debossed på den ene side og 150 på den anden side.
200 mg tabletter : Oval Beige Tablet med Lilly debossed på den ene side og 200 på den anden side.

Versezenio 50 mg tabletter are oval beige tablet with Lilly debossed on one side og 50 on the other side. Versezenio 100 mg tablet are oval white to practically white tablet with Lilly debossed on one side og 100 on the other side. Versezenio 150 mg tabletter are oval yellav tablet with Lilly debossed on one side og 150 on the other side. Versezenio 200 mg tabletter are oval beige tablet with Lilly debossed on one side og 200 on the other side.

Versezenio Tabletter leveres i 7-dages dosispakkekonfigurationer som følger

• 200 mg dosispakke (14 tabletter) - Hver blisterpakke indeholder 14 tabletter (200 mg pr. Tablet) (200 mg to gange dagligt) NDC 0002-6216-54
• 150 mg dosispakke (14 tabletter) - Hver blisterpakke indeholder 14 tabletter (150 mg pr. Tablet) (150 mg to gange dagligt) NDC 0002-5337-54
• 100 mg dosispakke (14 tabletter) - Hver blisterpakke indeholder 14 tabletter (100 mg pr. Tablet) (100 mg to gange dagligt) NDC 0002-4815-54
• 50 mg dosispakke (14 tabletter) - Hver blisterpakke indeholder 14 tabletter (50 mg pr. Tablet) (50 mg to gange dagligt) NDC 0002-4483-54

Opbevaring og håndtering

Opbevares ved 20 ° C til 25 ° C (68 ° F til 77 ° F); Udflugter tilladt til 15 ° C til 30 ° C (59 ° F til 86 ° F).

Markedsført af: Lilly USA LLC Indianapolis i 46285 USA. Revideret: Nov 2024

Bivirkninger for Verzenio

Følgende bivirkninger diskuteres mere detaljeret i andre sektioner af mærkningen

• Diarré [se Advarsler og forholdsregler ].
• Neutropeni [se Advarsler og forholdsregler ].
• Interstitial lungesygdom (ILD) eller pneumonitis [se Advarsler og forholdsregler ].
• Hepatotoksicitet [se Advarsler og forholdsregler ].
• Venøs tromboembolisme [se Advarsler og forholdsregler ].

Kliniske studier Experience

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og muligvis ikke afspejler de satser, der er observeret i praksis.

Sikkerhedspopulationen beskrevet i Advarsler og forholdsregler reflect exposure to VERZENIO in 3691 patients from four clinical trials: monarchE MONARCH 1 MONARCH 2 and MONARCH 3. The safety population includes exposure to VERZENIO as a single agent at 200 mg twice daily in 132 patients in MONARCH 1 and to VERZENIO at 150 mg twice daily in 3559 patients administered in combination with fulvestrant tamoxifen or an aromatase inhibitor in monarchE Monarch 2 og Monarch 3. medianens eksponeringsvarighed varierede fra 4,5 måneder i monark 1 til 24 måneder i monarche. De mest almindelige bivirkninger (forekomst ≥20%) på tværs af kliniske forsøg var: diarré neutropeni kvalme abdominal smerter infektioner træthed anæmi leukopeni faldt appetitopkast hovedpine alopecia og thrombocytopeni.

Tidlig brystkræft

Monarche: Verzenio i kombination med tamoxifen eller en aromataseinhibitor som adjuvansbehandling

Voksne patienter med HR-positive HER2-negative knudepositive tidlige brystkræft med en høj risiko for gentagelse

Sikkerheden af ​​Verzenio blev evalueret i Monarche en undersøgelse af 5591 voksne patienter, der modtog Verzenio plus endokrin terapi (tamoxifen eller en aromataseinhibitor) eller endokrin terapi (tamoxifen eller en aromataseinhibitor) alene [se Kliniske studier ]. Patients were rogomly assigned to receive 150 mg of Versezenio orally twice daily plus tamoxifen or an aromatase inhibitor or tamoxifen or an aromatase inhibitor for two years or until discontinuation criteria were met. The median duration of Versezenio treatment was 24 months.

De hyppigst rapporterede (≥5%) grad 3 eller 4 bivirkninger var neutropeni leukopeni diarré og lymfopeni.

Fatale bivirkninger forekom hos 0,8% af patienterne, der modtog Verzenio plus endokrin terapi (tamoxifen eller en aromataseinhibitor), herunder: hjertefejl (NULL,1%) Hjertestop myokardieinfarkt ventrikulær fibrilations cerebral hæmorrhage cerebrovaskulær ulykke pneumonitis hypoxia diarrhea og mesentisk arteri tromorrhage cerebrovascular ulykke pneumonitis hypoxia di diarrhea og mesenterisk arteri thrombosed hver).

Permanente Verzenio -behandlingsopledning på grund af en bivirkning blev rapporteret hos 19% af patienterne, der fik Verzenio plus tamoxifen eller en aromataseinhibitor. Af de patienter, der modtager tamoxifen eller en aromataseinhibitor, blev 1% permanent ophørt på grund af en bivirkning. De mest almindelige bivirkninger, der førte til Verzenio -ophør, var diarré (5%) træthed (2%) og neutropeni (NULL,9%).

Dosisafbrydelse af Verzenio på grund af en bivirkning forekom hos 62% af patienterne, der fik Verzenio plus tamoxifen eller aromataseinhibitorer. Bivirkninger, der førte til Verzenio -dosisafbrydelser hos ≥5%af patienterne, var diarré (20%) neutropeni (16%) leukopeni (7%) og træthed (5%).

Dosisreduktion af Verzenio på grund af en bivirkning forekom hos 44% af patienterne, der fik Verzenio plus endokrin terapi (tamoxifen eller en aromataseinhibitor). Bivirkninger, der førte til Verzenio -dosisnedsættelser i ≥5%, var diarré (17%) neutropeni (8%) og træthed (5%).

De mest almindelige bivirkninger rapporteret (≥20%) i Verzenio plus tamoxifen eller en aromataseinhibitorarm og ≥2% højere end tamoxifen eller en aromataseinhibitorarm var: diarréinfektioner neutropeni træthed leukopenia kvalme anæmi og hovedpine. Bivirkninger er vist i tabel 8, og laboratorie abnormiteter er vist i tabel 9.

Tabel 8: Bivirkninger (≥10%) af patienter, der modtager Verzenio plus tamoxifen eller en aromataseinhibitor [med en forskel mellem arme på ≥2%] i monarche

Klinisk relevante bivirkninger i <10% of patients who received Versezenio in combination with tamoxifen or an aromatase inhibitor in monarchE include

• Kløe-9%
• Dyspepsia-8%
• Negleforstyrrelse-6% (inkluderer neglebedforstyrrelse neglebed betændelse negle misfarvning negleforstyrrelse negle dystrofi neglepigmentering negle ridging negle toksicitet onychalgia onychoclasis onycholysis onychomadese)
• Lacrimation øget 6%
• Dysgeusia-5%
• Interstitiel lungesygdom (ILD)/pneumonitis-3% (inkluderer pneumonitis stråling pneumonitis interstitiel lungesygdom lungefibrose organisering af lungebetændelse stråling fibrose-lunge lunge lunge opacitet sarkoidose)
• Venøs tromboemboliske begivenheder (VTE'er) -3% (inkluderer kateterplads trombose cerebral venøs trombose dyb venetrombose enhedsrelateret thrombose Emboli Hepatisk vene Thrombosis Jugular Vein Occlusion Jugular Vein Thrombosis Veny Vein Thrombosis Portal Vein Thrombosis Pulmonary Embolism Subclavian Vein thrombosis Veile Veine Thrombosis Portal Vein Thrombosis Pulmonary Pulmonary Embolism Subclavian Vein Thrombosis Vene trombose lemmer)

Tabel 9: Laboratorie abnormaliteter (≥10%) hos patienter, der modtager Verzenio plus tamoxifen eller en aromataseinhibitor [med en forskel mellem arme på ≥2%] i monarche

Avanceret eller metastatisk brystkræft

Monarch 3: Verzenio i kombination med en aromataseinhibitor (anastrozol eller letrozol) som indledende endokrin-baseret terapi

Postmenopausale kvinder med HR-positiv HER2-negativ lokaloregionelt tilbagevendende eller metastatisk brystkræft uden forudgående systemisk terapi i denne sygdomsindstilling

Sikkerheden af ​​Verzenio blev evalueret i Monarch 3 en undersøgelse af 488 kvinder, der modtog Verzenio plus en aromataseinhibitor eller placebo plus en aromataseinhibitor [se Kliniske studier ]. Patients were rogomly assigned to receive 150 mg of Versezenio or placebo orally twice daily plus physician’s choice of anastrozole or letrozole once daily. Median duration of treatment was 15.1 months for the Versezenio arm og 13.9 months for the placebo arm.

Hvad bruges Diprolene AF

De hyppigst rapporterede (≥5%) grad 3 eller 4 bivirkninger var neutropeni -diarré leukopeni øgede ALT og anæmi.

Dødsfald under behandling eller i løbet af 30-dages opfølgning uanset årsagssammenhæng blev rapporteret i 11 tilfælde (3%) af Verzenio plus en aromataseinhibitor behandlede patienter mod 3 tilfælde (2%) af placebo plus en aromataseinhibitor behandlede patienter. Årsager til død for patienter, der modtog Verzenio plus en aromataseinhibitor, inkluderede: 3 (NULL,9%) patientdødsfald på grund af underliggende sygdom 3 (NULL,9%) på grund af lungeinfektion 3 (NULL,9%) på grund af VTE 1 (NULL,3%) på grund af pneumonitis og 1 (NULL,3%) på grund af cerebral infarction.

Permanent seponering på grund af en bivirkning blev rapporteret hos 13% af patienterne, der fik Verzenio plus en aromataseinhibitor og hos 3% af patienterne, der fik placebo plus en aromataseinhibitor. Bivirkninger, der førte til permanent seponering for patienter, der modtog Verzenio plus en aromataseinhibitor, var diarré (2%) ALT øget (2%) infektion (1%) venøs tromboemboliske hændelser (VTE) (1%) neutropeni (NULL,9%) renal nedsat (NULL,9%) steg (NULL,6%) dyspnea (NULL,6%) pulmonal fiBRose (NULL,9%) steg (NULL,6%) dyspnea (NULL,6%) pulmonal fiBRose (NULL,6%) Anæmiudslætvægt faldt og thrombocytopeni (hver 0,3%).

Dosisafbrydelse af Verzenio på grund af en bivirkning forekom hos 56% af patienterne, der fik Verzenio plus anastrozol eller letrozol. Bivirkninger, der førte til Verzenio -dosisafbrydelser hos ≥5%af patienterne, var neutropeni (16%) og diarré (15%).

Dosisreduktioner på grund af en bivirkning forekom hos 43% af patienterne, der fik Verzenio plus anastrozol eller letrozol. Bivirkninger, der førte til dosisreduktion hos ≥5% af patienterne, var diarré og neutropeni. Verzenio -dosisreduktioner på grund af diarré af enhver karakter forekom hos 13% af patienterne, der fik Verzenio plus en aromataseinhibitor sammenlignet med 2% af patienterne, der fik placebo plus en aromataseinhibitor. Verzenio -dosisnedsættelser på grund af neutropeni af enhver karakter forekom hos 11% af patienterne, der fik Verzenio plus en aromataseinhibitor sammenlignet med 0,6% af patienterne, der fik placebo plus en aromataseinhibitor.

De mest almindelige bivirkninger rapporteret (≥20%) i Verzenio -armen og ≥2% end placebo -armen var: diarré neutropeni træthedsinfektioner kvalme abdominal smerte anæmi opkast alopecia nedsatte appetitten og leukopeni. Bivirkninger er vist i tabel 10 og laboratorie abnormiteter i tabel 11. Diarréforekomst var størst i den første måned af Verzenio -dosering. Mediantiden til begyndelsen af ​​den første diarrébegivenhed var 8 dage, og medianvarigheden af ​​diarré for lønklasse 2 og for grad 3 var henholdsvis 11 dage og 8 dage. De fleste diarrébegivenheder blev inddrevet eller løst (88%) med understøttende behandling og/eller dosisreduktioner [se Dosering og administration og Patientinformation ]. Nineteen percent of patients with diarre required a dose omission og 13% required a dose reduction. The median time to the first dose reduction due to diarre was 38 days.

Tabel 10: Bivirkninger (≥10%) hos patienter, der modtager Verzenio plus anastrozol eller letrozol [med en forskel mellem arme på ≥2%] i monark 3

Yderligere bivirkninger i Monarch 3 inkluderer venøs tromboemboliske begivenheder (dyb venetrombose -lungeemboli og bækkenvenøs trombose), som blev rapporteret hos 5% af patienterne behandlet med Verzenio plus anastrozol eller letrozol sammenlignet med 0,6% af patienterne behandlet med en strozol eller letrozol plus placebo.

Tabel 11: Laboratorie abnormaliteter (≥10%) hos patienter, der modtager Verzenio plus anastrozol eller letrozol [med en forskel mellem arme på ≥2%] i monark 3

Kreatinin steg

Abemaciclib har vist sig at øge serumkreatinin på grund af inhibering af nyretørrørstransportører uden at påvirke glomerulær funktion [se Klinisk farmakologi ]. Across the clinical studies increases in serum creatinine (mean increase 0.2-0.3 mg/dL) occurred within the first 28-day cycle of Versezenio dosing remained elevated but stable through the treatment period og were reversible upon treatment discontinuation. Alternative markers such as BUN cystatin C or calculated GFR which are not based on creatinine may be considered to determine whether renal function is impaired.

Monarch 2: Verzenio i kombination med fulvestrant

Kvinder med HR-positiv HER2-negativ avanceret eller metastatisk brystkræft med sygdomsprogression på eller efter tidligere adjuvans eller metastatisk endokrin terapi

Sikkerheden af ​​Verzenio (150 mg to gange dagligt) plus fulvestrant (500 mg) versus placebo plus fulvestrant blev evalueret i Monarch 2 [se Kliniske studier ]. The data described belav reflect exposure to Versezenio in 441 patients with HR-positive Her2-negative advanced breast cancer who received at least one dose of Versezenio plus fulvestrant in MONARCH 2.

Median behandlingsvarighed var 12 måneder for patienter, der fik Verzenio plus fulvestrant og 8 måneder for patienter, der fik placebo plus fulvestrant.

De hyppigst rapporterede (≥5%) grad 3 eller 4 bivirkninger var neutropeni -diarré leukopenianæmi og infektioner.

Hvilken type stof er soma

Dødsfald under behandling eller i løbet af 30-dages opfølgning uanset årsagssammenhæng blev rapporteret i 18 tilfælde (4%) af Verzenio plus fulvestrant behandlede patienter mod 10 tilfælde (5%) af placebo plus fulvestrant behandlede patienter. Årsager til død for patienter, der modtog Verzenio plus fulvestrant, inkluderede: 7 (2%) patientdødsfald på grund af underliggende sygdom 4 (NULL,9%) på grund af sepsis 2 (NULL,5%) på grund af pneumonitis 2 (NULL,5%) på grund af hepatotoksicitet og en (NULL,2%) på grund af cerebral infarction.

Permanent seponering af undersøgelsesbehandling på grund af en bivirkning blev rapporteret hos 9% af patienterne, der fik Verzenio plus fulvestrant og hos 3% af patienterne, der fik placebo plus fulvestrant. Bivirkninger, der førte til permanent seponering for patienter, der fik Verzenio plus fulvestrant, var infektion (2%) diarré (1%) hepatotoksicitet (1%) træthed (NULL,7%) kvalme (NULL,2%) mavesmerter (NULL,2%) akut nyreskade (NULL,2%) og cerebral infartion (NULL,2%).

Dosisafbrydelse af Verzenio på grund af en bivirkning forekom hos 52% af patienterne, der fik Verzenio plus fulvestrant. Bivirkninger, der førte til Verzenio -dosisafbrydelser hos ≥5%af patienterne, var diarré (19%) og neutropeni (16%).

Dosisreduktioner på grund af en bivirkning forekom hos 43% af patienterne, der fik Verzenio plus fulvestrant. Bivirkninger, der førte til reduktioner hos ≥5% af patienterne, var diarré og neutropeni. Verzenio dosisnedsættelser på grund af diarré af enhver karakter forekom hos 19% af patienterne, der fik Verzenio plus fulvestrant sammenlignet med 0,4% af patienterne, der fik placebo og fulvestrant. Verzenio dosisnedsættelser på grund af neutropeni af enhver karakter forekom hos 10% af patienterne, der fik Verzenio plus fulvestrant sammenlignet med ingen patienter, der modtog placebo plus fulvestrant.

De mest almindelige bivirkninger, der er rapporteret (≥20%) i Verzenio -armen, var: diarré træthedneutropeni kvalmeinfektioner abdominal smerteanæmi leukopeni nedsatte appetitopkast og hovedpine. Bivirkninger er vist i tabel 12 og laboratorie abnormiteter i tabel 13.

Tabel 12: Bivirkninger (≥10%) hos patienter, der modtager Verzenio plus fulvestrant [med en forskel mellem armene på ≥2%] i monark 2

Additional adverse reactions in MONARCH 2 include venous thromboembolic events (deep vein thrombosis pulmonary embolism cerebral venous sinus thrombosis subclavian vein thrombosis axillary vein thrombosis and DVT inferior vena cava) which were reported in 5% of patients treated with VERZENIO plus fulvestrant as compared to 0.9% of patients treated with fulvestrant plus Placebo.

Tabel 13: Laboratorie abnormiteter (≥10%) hos patienter, der modtager Verzenio plus fulvestrant [med en forskel mellem arme på ≥2%] i monark 2

Kreatinin steg

Abemaciclib har vist sig at øge serumkreatinin på grund af inhibering af nyretørrørstransportører uden at påvirke glomerulær funktion [se Klinisk farmakologi ]. In clinical studies increases in serum creatinine (mean increase 0.2-0.3 mg/dL) occurred within the first 28-day cycle of Versezenio dosing remained elevated but stable through the treatment period og were reversible upon treatment discontinuation. Alternative markers such as BUN cystatin C or calculated glomerular filtration rate (GFR) which are not based on creatinine may be considered to determine whether renal function is impaired.

Monarch 1: Verzenio administreret som en monoterapi i metastatisk brystkræft

Patienter med HR-positive HER2-negative brystkræft, der modtog forudgående endokrin terapi og 1-2 kemoterapiregimer i den metastatiske indstilling

Sikkerheden af ​​Verzenio blev evalueret i Monarch 1 En open-label-multicenterundersøgelse med en enkelt arm hos 132 kvinder med målbar HR-positiv HER2-negativ metastatisk brystkræft [Se Kliniske studier ]. Patients received 200 mg Versezenio orally twice daily until development of progressive disease or unmanageable toxicity. Median duration of treatment was 4.5 months.

De hyppigst rapporterede (≥5%) grad 3 eller 4 bivirkninger var diarré neutropeni træthed og leukopeni.

Dødsfald på grund af bivirkninger under behandling eller under 30-dages opfølgning blev rapporteret hos 2% af patienterne. Dødsårsag hos disse patienter skyldtes infektion (2 patienter) eller pneumonitis (1 patient).

Ti patienter (8%) ophørte med undersøgelsesbehandling fra bivirkninger på grund af (1 patient hver) abdominal smerte arteriel trombose aspartat aminotransferase (AST) øget blodkreatinin øget kronisk nyresygdom Diarré EKG QT Langst træthed hoftefraktur og lymfopeni.

Dosisafbrydelse af Verzenio på grund af en bivirkning forekom hos 58% af patienterne. De hyppigste (≥5%) bivirkninger, der førte til dosisafbrydelser, var diarré (24%) neutropeni (16%) træthed (10%) opkast (6%) og kvalme (5%).

42 procent af patienterne havde dosisnedsættelser på grund af en bivirkning. De hyppigste bivirkninger, der førte til dosisreduktion, var diarré (20%) neutropeni (11%) og træthed (9%).

De mest almindelige rapporterede bivirkninger (≥20%) var: diarré træthed kvalme reducerede appetitten på mavesmerterneutropeni opkast infektioner anæmi hovedpine og trombocytopeni. Bivirkninger er vist i tabel 14 og laboratorie abnormiteter i tabel 15.

Tabel 14: Bivirkninger (≥10%) af patienter i monark 1

Tabel 15: Laboratorie abnormiteter for patienter, der modtager Verzenio i monark 1

Kreatinin steg

Abemaciclib har vist sig at øge serumkreatinin på grund af inhibering af nyretørrørstransportører uden at påvirke glomerulær funktion [se Klinisk farmakologi ]. In clinical studies increases in serum creatinine (mean increase 0.2-0.3 mg/dL) occurred within the first 28-day cycle of Versezenio dosing remained elevated but stable through the treatment period og were reversible upon treatment discontinuation. Alternative markers such as BUN cystatin C or calculated GFR which are not based on creatinine may be considered to determine whether renal function is impaired.

Oplevelse af postmarketing

Følgende bivirkninger er blevet identificeret under anvendelse af Verzenio efter godkendelse af Verzenio. Fordi disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler.

Luftvejsforstyrrelser : Interstitial Lung Disease (ILD)/pneumonitis [se Advarsler og forholdsregler ].

Lægemiddelinteraktioner for Verzenio

Effekt af andre lægemidler på Versezenio

CYP3A -hæmmere

Stærke og moderate CYP3A4 -hæmmere øgede eksponeringen af ​​abemaciclib plus dets aktive metabolitter i klinisk meningsfuldt omfang og kan føre til øget toksicitet.

Ketoconazol

Undgå samtidig brug af ketoconazol. Ketoconazol forventes at øge AUC for abemaciclib med op til 16 gange [se Klinisk farmakologi ].

Andre stærke CYP3A -hæmmere

Hos patienter med anbefalede startdoser på 200 mg to gange dagligt eller 150 mg to gange dagligt reducerer Verzenio -dosis til 100 mg to gange dagligt med samtidig brug af stærke CYP3A -hæmmere andre end ketoconazol. Hos patienter, der har haft en dosisreduktion til 100 mg to gange dagligt på grund af bivirkninger, reducerer Verzenio -dosis til 50 mg to gange dagligt med samtidig brug af stærke CYP3A -hæmmere. Hvis en patient, der tager Verzenio, afbryder en stærk CYP3A-hæmmer, øger Verzenio-dosis (efter 3-5 halveringstider af inhibitoren) til den dosis, der blev anvendt, før den startede inhibitoren. Patienter bør undgå grapefrugtprodukter [se Dosering og administration og Klinisk farmakologi ].

Moderat CYP3A -hæmmere

Med samtidig anvendelse af moderat CYP3A -hæmmere overvåger for bivirkninger og overvejer at reducere Verzenio -dosis i 50 mg redskaber som vist i tabel 1 om nødvendigt.

Stærke og moderate CYP3A -inducere

Samtidig administration af stærke eller moderate CYP3A -inducerere reducerede plasmakoncentrationerne af abemaciclib plus dets aktive metabolitter og kan føre til reduceret aktivitet. Undgå samtidig brug af stærk eller moderat CYP3A -inducere og overvej alternative agenter [se Klinisk farmakologi ].

Advarsler for Vezenio

Inkluderet som en del af 'FORHOLDSREGLER' Afsnit

Forholdsregler for Vezenio

Diarre

Alvorlig diarré forbundet med dehydrering og infektion forekom hos patienter behandlet med Verzenio.

På tværs af fire kliniske forsøg hos 3691 patienter forekom diarré hos 81% til 90% af patienterne, der modtog Verzenio. Diarré i klasse 3 forekom hos 8% til 20% af patienterne, der modtog Verzenio [se Bivirkninger ].

De fleste patienter oplevede diarré i den første måned af Verzenio -behandling. Mediantiden til begyndelse af den første diarrébegivenhed varierede fra 6 til 8 dage; og medianvarigheden af ​​klasse 2 og grad 3 diarré varierede fra henholdsvis 6 til 11 dage og 5 til 8 dage. På tværs af forsøg krævede 19% til 26% af patienterne med diarré en Verzenio -dosisafbrydelse og 13% til 23% krævede en dosisreduktion.

Instruer patienter om at starte antidiarrhealbehandling såsom loperamid ved det første tegn på løs afføring øger orale væsker og underretter deres sundhedsudbyder for yderligere instruktioner og passende opfølgning [Se Patientinformation ]. For Grad 3 or 4 diarre or diarre that requires hospitalization discontinue Versezenio until toxicity resolves to ≤Grad 1 og then resume Versezenio at the Næste lavere dose [see Dosering og administration ].

Neutropeni

Neutropeni including febrile Neutropeni og fatal neutropenic sepsis occurred in patients treated with Versezenio.

På tværs af fire kliniske forsøg hos 3691 patienter forekom neutropeni hos en 37% til 46% af patienterne, der fik Verzenio. Et grad ≥3 fald i neutrofiltælling (baseret på laboratoriefund) forekom hos 19% til 32% af patienterne, der fik Verzenio. På tværs af forsøg var mediantiden til den første episode af grad ≥3 neutropeni varierede fra 29 dage til 33 dage, og medianvarigheden af ​​grad ≥3 neutropenia varierede fra 11 dage til 16 dage [se Bivirkninger ].

Febrileutropeni er rapporteret i <1% of patients exposed to Versezenio across trials. Two deaths due to neutropenic sepsis were observed in MONARCH 2. Inform patients to promptly report any episodes of feber to their healthcare provider [see Patientinformation ].

Overvåg komplette blodtællinger inden starten af ​​Verzenio -terapi hver 2. uge i de første 2 måneder månedligt i de næste 2 måneder og som klinisk indikeret. Dose interruption dose reduction or delay in starting treatment cycles is recommended for patients who develop Grad 3 or 4 Neutropeni [see Dosering og administration ].

Interstitiel lungesygdom (ILD) eller pneumonitis

Alvorlig livstruende eller dødelig interstitiel lungesygdom (ILD) eller pneumonitis kan forekomme hos patienter behandlet med Verzenio og andre CDK4/6-hæmmere. Hos Verzenio-behandlede patienter i tidlig brystkræft (Monarche N = 2791) oplevede 3% af patienterne ILD eller pneumonitis af en hvilken som helst klasse: 0,4% var grad 3 eller 4, og der var en dødelighed (NULL,1%). Hos Verzenio-behandlede patienter i avanceret eller metastatisk brystkræft (n = 900) (Monarch 1 Monarch 2 Monarch 3) 3,3% af Verzenio-behandlede patienter havde ILD eller pneumonitis af en hvilken som helst klasse: 0,6% havde grad 3 eller 4 og 0,4% havde dødelige påvirkninger. Yderligere tilfælde af ILD eller pneumonitis er blevet observeret i eftermarkedsføringsindstillingen med dødsfald rapporteret [se Bivirkninger ].

Overvåg patienter for lungesymptomer, der indikerer ILD eller pneumonitis. Symptomer kan omfatte hypoxia hoste dyspnø eller interstitielle infiltrater på radiologiske prøver. Infektiøse neoplastiske og andre årsager til sådanne symptomer bør udelukkes ved hjælp af passende undersøgelser.

Dosisafbrydelse eller dosisreduktion anbefales til patienter, der udvikler vedvarende eller tilbagevendende grad 2 ILD eller pneumonitis. Permanent afbryde Verzenio hos alle patienter med grad 3 eller 4 ILD eller pneumonitis [se Dosering og administration ].

Hepatotoksicitet

Grad ≥3 ALT (2% til 6%) og AST (2% til 3%) blev rapporteret hos patienter, der fik Verzenio.

På tværs af tre kliniske forsøg hos 3559 patienter (Monarche Monarch 2 Monarch 3) er mediantiden til begyndelse af grad ≥3 alt -øget varierede fra 57 til 87 dage, og mediantid til opløsning til karakter <3 was 13 to 14 days. The median time to onset of Grade ≥3 AST increases ranged from 71 to 185 days og the median time to resolution to Grade <3 ranged from 11 to 15 days.

Overvåg leverfunktionstests (LFT'er) inden starten af ​​Verzenio -terapi hver 2. uge i de første 2 måneder månedligt i de næste 2 måneder og som klinisk angivet. Dosisafbrydelse Dosisreduktion Dosisforskydning eller forsinkelse i start af behandlingscyklusser anbefales til patienter, der udvikler vedvarende eller tilbagevendende grad 2 eller en hvilken som helst grad 3 eller grad 4 levertransaminase -elevation [Se Dosering og administration ].

Venøs tromboembolisme

På tværs af tre kliniske forsøg hos 3559 patienter (Monarche Monarch 2 Monarch 3) blev venøse tromboemboliske begivenheder rapporteret hos 2% til 5% af patienterne behandlet med Verzenio. Venøse tromboemboliske begivenheder inkluderede dyb venetrombose Pulmonal emboli bækkenet venøs trombose cerebral venøs sinus trombose subclavian og aksillær venetrombose og inferior vena cava trombose. I kliniske forsøg er der rapporteret om dødsfald på grund af venøs tromboembolisme hos patienter behandlet med Verzenio.

Versezenio has not been studied in patients with early breast cancer who had a history of venous thromboembolism. Monitor patients for signs og symptoms of venous thrombosis og pulmonary embolism og treat as medically appropriate. Dose interruption is recommended for early breast cancer patients with any grade venous thromboembolic event og for advanced or metastatic breast cancer patients with a Grad 3 or 4 venous thromboembolic event [see Dosering og administration ].

Embryo-føtal toksicitet

Baseret på fund fra dyreforsøg og handlingsmekanismen kan Verzenio forårsage føtalskade, når den administreres til en gravid kvinde. I dyreproduktionsundersøgelser forårsagede administration af abemaciclib til gravide rotter i perioden med organogenese teratogenicitet og nedsat føtalvægt ved moderens eksponeringer, der svarede til den humane kliniske eksponering baseret på område under kurven (AUC) ved den maksimale anbefalede humane dosis.

Rådgive gravide kvinder om den potentielle risiko for et foster. Rådgiv kvinder med reproduktivt potentiale til at bruge effektiv prævention under behandling med Verzenio og i 3 uger efter den sidste dosis [se Brug i specifikke populationer og Klinisk farmakologi ].

Oplysninger om patientrådgivning

Rådgive patienter om at læse den FDA-godkendte patientoplysninger.

Diarre

Versezenio may cause diarre which may be severe in some cases [see Advarsler og forholdsregler ].

• Tidlig identifikation og intervention er kritisk for den optimale håndtering af diarré. Instruer patienter, at de ved det første tegn på løs afføring skal de starte antidiarrhealbehandling (for eksempel loperamid) og underrette deres sundhedsudbyder om yderligere instruktioner og passende opfølgning.
• Opmuntr patienter til at øge orale væsker.
• Hvis diarré ikke løser med antidiarrébehandling inden for 24 timer til ≤grade 1 suspenderer Verzenio dosering [se Dosering og administration ].

Neutropeni

Rådgive patienter om muligheden for at udvikle neutropeni og straks kontakte deres sundhedsudbyder, hvis de udvikler en feber, især i forbindelse med tegn på infektion [se Advarsler og forholdsregler ].

Interstitiel lungesygdom/pneumonitis

Rådgive patienter om straks at rapportere nye eller forværrede åndedrætssymptomer [se Advarsler og forholdsregler ].

Hepatotoksicitet

Informer patienter om tegn og symptomer på hepatotoksicitet. Rådgive patienter om straks at kontakte deres sundhedsudbyder for tegn eller symptomer på hepatotoksicitet [se Advarsler og forholdsregler ].

Venøs tromboembolisme

Rådgive patienter om straks at rapportere eventuelle tegn eller symptomer på tromboembolisme såsom smerte eller hævelse i en ekstremitetskort af åndedrætsmæssig brystsmerter Advarsler og forholdsregler ].

Embryo-føtal toksicitet

• Rådgive gravide kvinder og kvinder med reproduktivt potentiale for den potentielle risiko for et foster. Rådgive kvinder om at informere deres sundhedsudbyder om en kendt eller mistænkt graviditet [se Advarsler og forholdsregler og Brug i specifikke populationer ].
• Rådgive kvinder med reproduktionspotentiale til at bruge effektiv prævention under Verzenio -behandling og i 3 uger efter den sidste dosis [se Brug i specifikke populationer ].

Amning

Rådgive ammende kvinder til ikke at amme under Verzenio -behandling og i mindst 3 uger efter den sidste dosis [se Brug i specifikke populationer ].

Infertilitet

Informer mænd om reproduktivt potentiale om, at Verzenio kan forringe fertiliteten [se Brug i specifikke populationer ].

Lægemiddelinteraktioner

• Informer patienter om at undgå samtidig brug af ketoconazol. Doseringsreduktion kan være påkrævet for andre stærke CYP3A -hæmmere eller for moderate CYP3A -hæmmere [se Dosering og administration og Lægemiddelinteraktioner ].
• Grapefrugt kan interagere med Verzenio. Rådgiver patienter om ikke at forbruge grapefrugtprodukter, mens de er på behandling med Verzenio.
• Rådgiv patienter om at undgå samtidig brug af stærk og moderat CYP3A -inducerende set og overveje alternative agenter [se Dosering og administration og Lægemiddelinteraktioner ].
• Rådgiv patienter om at informere deres sundhedsudbydere om alle samtidige medicin inklusive receptpligtig medicin over-the-counter medicin vitaminer og urteprodukter [se Dosering og administration og Lægemiddelinteraktioner ].

Dosering

• Instruer patienter om at tage doserne af Verzenio på omtrent de samme tidspunkter hver dag og at sluge hele (ikke tygge knus eller opdel dem inden sluge) [se Dosering og administration].
• Hvis patienten kaster op eller går glip af en dosis rådgiver patienten om at tage den næste ordinerede dosis på det sædvanlige tidspunkt [se Dosering og administration ].
• Rådgive patienten om, at Verzenio kan tages med eller uden mad [se Dosering og administration ].

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Abemaciclib blev vurderet for kræftfremkaldelse i en 2-årig rotteundersøgelse. Abemaciclib var ikke kræftfremkaldende hos han- og hunrotter ved orale doser op til 3 mg/kg/dag (ca. 1 gang eksponeringen ved den maksimale anbefalede humane dosis baseret på AUC).

Abemaciclib og dets aktive humane metabolitter M2 og M20 var ikke mutagen i en bakteriel omvendt mutation (ames) assay eller klastogen i en In vitro Kromosomal aberrationsassay i kinesiske hamster æggestokkceller eller humane perifere blodlymfocytter. Abemaciclib M2 og M20 var ikke klastogene i en forgæves Rotte knoglemarv mikronukleus assay.

Abemaciclib kan forringe fertiliteten hos mænd med reproduktivt potentiale. I gentagelsesdosis-toksicitetsundersøgelser op til 3-måneders varighed Abemaciclib-relaterede fund i testisepididymis-prostata og sædvesikel ved doser ≥10 mg/kg/dag i rotter og ≥0,3 mg/kg/dag i hunde inkluderede nedsat organvægt intratubulær cellulær debrishypospermiasubulær dilatation Atrofi og degeleration. Disse doser hos rotter og hunde resulterede i henholdsvis ca. 2 og 0,02 gange eksponeringen (AUC) hos mennesker ved den maksimale anbefalede humane dosis. I en rotte -mandlig fertilitetsundersøgelse havde abemaciclib ingen virkning på parring og fertilitet ved orale doser op til 10 mg/kg/dag (ca. 2 gange eksponeringen ved den maksimale anbefalede humane dosis baseret på AUC).

I en rotte kvindelig fertilitet og tidlig embryonal udviklingsundersøgelse påvirkede Abemaciclib ikke parring og fertilitet i doser op til 20 mg/kg/dag (ca. 3 gange eksponeringen ved den maksimale anbefalede humane dosis baseret på AUC).

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Risikooversigt

Baseret på fund i dyr og dens handlingsmekanisme kan Verzenio forårsage føtalskade, når det administreres til en gravid kvinde [se Klinisk farmakologi ]. There are no available human data informing the drug-associated risk. Advise pregnant women of the potential risk to a fetus. In animal reproduction studies administration of abemaciclib during organogenesis was teratogenic og caused decreased fetal weight at maternal exposures that were similar to human clinical exposure based on AUC at the maximum recommended human dose (see Data ). Rådgive gravide kvinder om den potentielle risiko for et foster.

Baggrundsrisikoen for store fødselsdefekter og spontanabort for den angivne befolkning er ukendt. Imidlertid er baggrundsrisikoen i den amerikanske generelle befolkning af større fødselsdefekter 2 til 4%, og af spontanabort er 15 til 20% af klinisk anerkendte graviditeter.

Data

Dyredata

I en embryo-føtal udviklingsundersøgelse modtog gravide rotter orale doser af abemaciclib op til 15 mg/kg/dag i perioden med organogenese. Doser ≥4 mg/kg/dag forårsagede nedsat føtal legemsvægt og øget forekomst af hjerte -kar -og skeletmalformationer og variationer. Disse fund omfattede fraværende innominatarterie og aorta bue malpositionerede subclavian arterie unossified sternebra bipartit ossificering af thoraxcentrum og rudimentære eller nodulerede ribben. Ved 4 mg/kg/dag hos rotter var de moderlige systemiske eksponeringer omtrent lig med den menneskelige eksponering (AUC) i den anbefalede dosis.

Amning

Risikooversigt

Der er ingen data om tilstedeværelsen af ​​abemaciclib i human mælk eller dens virkninger på det ammede barn eller på mælkeproduktion. På grund af potentialet for alvorlige bivirkninger hos ammede spædbørn fra Verzenio rådgiver ammende kvinder om ikke at amme under Verzenio -behandling og i 3 uger efter den sidste dosis.

Kvinder og mænd med reproduktivt potentiale

Baseret på dyreforsøg kan Verzenio forårsage føtal skade, når det administreres til en gravid kvinde [se Graviditet ].

Graviditet Testing

Bekræft graviditetsstatus hos kvinder med reproduktionspotentiale, inden du indleder behandling med Verzenio.

Svangerskabsforebyggelse

Hunner

Rådgiv kvinder med reproduktivt potentiale til at bruge effektiv prævention under Verzenio -behandling og i 3 uger efter den sidste dosis.

Infertilitet

Mænd

Baseret på fund hos dyr kan Verzenio forringe fertiliteten hos mænd med reproduktionspotentiale [se Ikke -klinisk toksikologi ].

Pædiatrisk brug

Sikkerheden og effektiviteten af ​​Verzenio er ikke etableret hos pædiatriske patienter.

Geriatrisk brug

Af de 2791 Verzenio-behandlede patienter i monarche var 15% 65 år eller ældre og 2,7% var 75 år eller ældre.

Af de 900 patienter, der modtog Verzenio i Monarch 1 Monarch 2 og Monarch 3 38%, var 65 år eller ældre og 10% 75 år eller ældre. De mest almindelige bivirkninger (≥5%) grad 3 eller 4 hos patienter ≥65 år på tværs af monark 1 2 og 3 var: neutropeni diarré træthed kvalme dehydrering leukopeni -anæmiinfektioner og alt øgede.

Ingen samlede forskelle i sikkerhed eller effektivitet af Verzenio blev observeret mellem disse patienter og yngre patienter.

Nedskærmning af nyren

Ingen doseringsjustering er påkrævet for patienter med mild eller moderat nedsat nyrefunktion (CLCR ≥30-89 ml/min estimeret af Cockcroft-Gault [C-G]). Farmakokinetikken af ​​abemaciclib hos patienter med alvorlig nedsat nyrefunktion (CLCR <30 mL/min C-G) end stage renal disease or in patients on dialysis is unknown [see Klinisk farmakologi ].

Leverskrivning i leveren

Ingen doseringsjusteringer er nødvendige hos patienter med mild eller moderat leverfunktion (børn-Pugh A eller B).

Reducer doseringsfrekvensen, når du administrerer Verzenio til patienter med alvorlig leverfunktion (børnepugh) [se Dosering og administration og Klinisk farmakologi ].

Overdoseringsoplysninger til Vezenio

Ingen oplysninger leveret

Kontraindikationer for Vezenio

Ingen.

Klinisk farmakologi for Verzenio

Handlingsmekanisme

Abemaciclib er en hæmmer af cyclin-afhængige kinaser 4 og 6 (CDK4 og CDK6). Disse kinaser aktiveres ved binding til D-cykliner. I østrogenreceptor-positive (ER) brystkræftcellelinjer Cyclin D1 og CDK4/6 fremmer phosphorylering af retinoblastomaproteinet (RB) cellecyklusprogression og celleproliferation. In vitro Kontinuerlig eksponering for abemaciclib inhiberede RB -phosphorylering og blokerede progression fra G1 i S -fasen af ​​cellecyklussen, hvilket resulterede i senescens og apoptose. I brystkræft modellerede xenograftmodeller abemaciclib doseret dagligt uden afbrydelse som et enkelt middel eller i kombination med antiestrogener resulterede i reduktion af tumorstørrelse.

Farmakodynamik

Hjertelektrofysiologi

Baseret på evaluering af QTC -intervallet hos patienter og i en sund frivillig undersøgelse forårsagede abemaciclib ikke store gennemsnitstigninger (dvs. 20 ms) i QTC -intervallet.

Farmakokinetik

Farmakokinetikken af ​​abemaciclib blev karakteriseret hos patienter med faste tumorer inklusive brystkræft og hos raske forsøgspersoner.

Efter enkelt og gentaget to gange dagligt dosering på 50 mg (NULL,3 gange den godkendte anbefalede 150 mg dosering) til 200 mg abemaciclib stigningen i plasmaeksponering (AUC) og Cmax var omtrent dosis proportional. Stabil tilstand blev opnået inden for 5 dage efter gentagen to gange daglig dosering, og det estimerede geometriske gennemsnitlige akkumuleringsforhold var 2,3 (50% CV) og 3,2 (59% CV) baseret på henholdsvis Cmax og AUC.

Absorption

Den absolutte biotilgængelighed af abemaciclib efter en enkelt oral dosis på 200 mg er 45% (19% CV). Median Tmax af abemaciclib er 8,0 timer (rækkevidde: 4,1-24,0 timer).

Effekt af mad

er Claritin det samme som Benadryl

Et måltid med højt fedtindhold med højt kalorieindhold (ca. 800 til 1000 kalorier med 150 kalorier fra protein 250 kalorier fra kulhydrat og 500 til 600 kalorier fra fedt), der blev administreret til sunde forsøgspersoner, øgede AUC af abemaciclib plus sine aktive metabolitter med 9% og øgede Cmax med 26%.

Fordeling

In vitro Abemaciclib var bundet til humane plasmaproteiner serumalbumin og alfa-1-syre glycoprotein på en koncentrationsuafhængig måde fra 152 ng/ml til 5066 ng/ml. I en klinisk undersøgelse var middelværdien (standardafvigelse SD) bundet fraktion 96,3% (NULL,1) for abemaciclib 93,4% (NULL,3) for M2 96,8% (NULL,8) for M18 og 97,8% (NULL,6) for M20. Det geometriske gennemsnitlige systemiske distributionsvolumen er ca. 690,3 L (49% CV).

Hos patienter med avanceret kræft inklusive brystkræftkoncentrationer af abemaciclib og dets aktive metabolitter M2 og M20 i cerebrospinalvæske kan sammenlignes med ubundne plasmakoncentrationer.

Eliminering

Den geometriske gennemsnitlige leverafstand (CL) af abemaciclib hos patienter var 26,0 L/H (51% CV), og den gennemsnitlige plasma-eliminering halveringstid for abemaciclib hos patienter var 18,3 timer (72% CV).

Metabolisme

Hepatisk metabolisme er den vigtigste clearance -rute for abemaciclib. Abemaciclib metaboliseres til adskillige metabolitter primært ved cytochrome P450 (CYP) 3A4 med dannelse af N-deethylabemaciclib (M2), der repræsenterer den vigtigste metabolismevej. Yderligere metabolitter inkluderer hydroxyabemaciclib (M20) hydroxy-N-deshylabemaciclib (M18) og en oxidativ metabolit (M1). M2 M18 og M20 er ekvipotente til abemaciclib, og deres AUC'er tegnede sig for henholdsvis 25% 13% og 26% af de samlede cirkulerende analytter i plasma.

Udskillelse

Efter en enkelt 150 mg oral dosis af radiomærket abemaciclib blev ca. 81% af dosis udvundet i fæces og ca. 3% udvundet i urin. Størstedelen af ​​dosis elimineret i fæces var metabolitter.

Specifikke populationer

Alder køn og kropsvægt

Baseret på en farmakokinetisk analyse af population hos patienter med kræftalder (interval 24-91 år) køn (134 mænd og 856 hunner) og kropsvægt (område 36-175 kg) havde ingen indflydelse på eksponeringen af ​​abemaciclib.

Patienter med nedsat nyrefunktion

I en population af farmakokinetisk analyse af 990 individer, hvor 381 individer havde mild nedsat nyrefunktion (60 ml/min ≤ CLCR <90 mL/min) og 126 individuals had moderate renal impairment (30 mL/min ≤ CLcr <60 mL/min) mild og moderate renal impairment had no effect on the exposure of abemaciclib [see Brug i specifikke populationer ]. The effect of severe renal impairment (CLcr <30 mL/min) on pharmacokinetics of abemaciclib is unknown.

Patienter med nedsat leverfunktion

Efter en enkelt 200 mg oral dosis af abemaciclib justerede den relative styrkejusterede ubundne AUC0-INF af abemaciclib plus dets aktive metabolitter (M2 M18 M20) i plasma steg 1,2 gange i personer med mild leverafbrydelse (børnepugh A n = 9) 1,1-fold i emner med moderat hepatisk nedsættelse (børnepaus (børnepæk B N = 10) og 2.4-fold i subjekter med alvorlig nedskrivning i leveren (børnepugh c n = 6) i forhold til personer med normal leverfunktion (n = 10) [se Brug i specifikke populationer ]. In subjects with severe hepatic impairment the mean plasma elimination half-life of abemaciclib øget to 55 hours compared to 24 hours in subjects with normal hepatic function.

Lægemiddelinteraktionsundersøgelser

Effekter af andre lægemidler på abemaciclib

Stærke CYP3A -hæmmere

Ketoconazol (a strong CYP3A inhibitor) is predicted to increase the AUC of abemaciclib by up to 16-fold.

Coadministration of 500 mg twice daily doses of clarithromycin (a strong CYP3A inhibitor) with a single 50 mg dose of VERZENIO (0.3 times the approved recommended 150 mg dosage) increased the relative potency adjusted unbound AUC0-INF of abemaciclib plus its active metabolites (M2 M18 and M20) by 2.5-fold relative to abemaciclib alone in cancer Patienter.

Moderat CYP3A -hæmmere

Verapamil og diltiazem (moderate CYP3A-hæmmere) forventes at øge den relative styrkejusterede ubundne AUC af abemaciclib plus dets aktive metabolitter (M2 M18 og M20) med henholdsvis ca. 1,6 gange og 2,4 gange.

Stærke CYP3A -inducere

Samtidig administration af 600 mg daglige doser af rifampin (en stærk CYP3A-inducer) med en enkelt 200 mg dosis af Verzenio nedsatte den relative styrkejusterede ubundne AUC0-INF af abemaciclib plus dets aktive metabolitter (M2 M18 og M20) med ca. 70% i sunde personer.

Moderat CYP3A -inducere

Efavirenz bosentan og modafinil (moderat CYP3A -inducere) forventes at reducere den relative styrkejusterede ubundne AUC af abemaciclib plus dets aktive metabolitter (M2 M18 og M20) med henholdsvis 53% 41% og 29%.

Loperamid

Samtidig administration af en enkelt 8 mg dosis loperamid med en enkelt 400 mg dosis abemaciclib hos raske forsøgspersoner øgede den relative styrkejusterede ubundne AUC0-INF af abemaciclib plus dets aktive metabolitter (M2 og M20) med 12%, hvilket ikke betragtes som klinisk relevant.

Endokrine terapier

I kliniske studier hos patienter med brystkræft var der ingen klinisk relevant virkning af fulvestrant anastrozol letrozol exemestane eller tamoxifen på abemaciclib farmakokinetik.

Effekter af abemaciclib på andre stoffer

Loperamid

I en klinisk medikamentinteraktionsundersøgelse hos raske forsøgspersoner samtidig administration af en enkelt 8 mg dosis loperamid med en enkelt 400 mg abemaciclib (NULL,7 gange den godkendte anbefalede 150 mg dosering) øgede loperamid AUC0-INF med 9% og Cmax med 35% i forhold til loperamid alene. Disse stigninger i eksponering for loperamid betragtes ikke som klinisk relevante.

Metformin

I en klinisk medikamentinteraktionsundersøgelse hos raske forsøgspersoner samtidig administration af en enkelt 1000 mg dosis metformin et klinisk relevant substrat af nyre Oct2 Mate1 og Mate2-K-transportører med en enkelt 400 mg dosis af abemaciclib (22 gange den godkendte anbefalede 150 mg dosering) øgede metformin AUC0-INF med 37% og Cmax med 22% i relation til Metform til Metform. Abemaciclib reducerede nyreklarering og nyresekretion af metformin med henholdsvis 45% og 62% i forhold til metformin alene uden nogen effekt på glomerulær filtreringshastighed (GFR) målt ved IOHexol clearance og serumcystatin C.

Endokrine terapier

I kliniske studier hos patienter med brystkræft var der ingen klinisk relevant virkning af abemaciclib på farmakokinetikken af ​​fulvestrant anastrozol letrozol exemestane eller tamoxifen.

rygsæk asien

CYP metaboliske veje

I en klinisk medikamentinteraktionsundersøgelse hos patienter med kræftfaglige doser af abemaciclib (200 mg to gange dagligt i 7 dage) resulterede ikke i klinisk meningsfulde ændringer i farmakokinetikken af ​​CYP1A2 CYP2C9 CYP2D6 og CYP3A4 -substrater. Abemaciclib er et substrat af CYP3A4, og tidsafhængige ændringer i farmakokinetik af abemaciclib som et resultat af autoinhibition af dets stofskifte blev ikke observeret.

In vitro -undersøgelser

Transportersystemer

Abemaciclib og dets vigtigste aktive metabolitter hæmmer renale transportører OCT2 MATE1 og MATE2-K i koncentrationer, der opnås ved den godkendte anbefalede dosering. Den observerede serumkreatininforøgelse i kliniske studier med abemaciclib skyldes sandsynligvis hæmning af rørformet sekretion af kreatinin via Oct2 Mate1 og Mate2-K [Se Bivirkninger ]. Abemaciclib og its major metabolites at clinically relevant concentrations do not inhibit the hepatic uptake transporters OCT1 OATP1B1 og OATP1B3 or the renal uptake transporters OAT1 og OAT3.

Abemaciclib er et substrat af P-gp og BCRP. Abemaciclib og dets vigtigste aktive metabolitter M2 og M20 er ikke substrater af leveroptagelsestransportører OCT1 organisk anion, der transporterer polypeptid 1B1 (OATP1B1) eller OATP1B3.

Abemaciclib inhiberer P-gp og BCRP. De kliniske konsekvenser af dette fund på følsomme P-gp og BCRP-underlag er ukendte.

P-gp og BCRP-hæmmere

In vitro Abemaciclib er et substrat af P-gp og BCRP. Effekten af ​​P-gp- eller BCRP-hæmmere på farmakokinetikken af ​​abemaciclib er ikke undersøgt.

Dyretoksikologi og/eller farmakologi

I gentagelsesdosisstoksicitetsundersøgelser resulterede oral administration af abemaciclib op til 6-måneders varighed af abemaciclib i nethindens atrofi af øjnene i mus i en dosis på 150 mg/kg/dag (ca. 10 gange eksponeringen ved den maksimale anbefalede humane dosis, der er baseret på AUC) og i rotter i en dosis på 30 mg/kg/dag (ca. 5 gange eksponeringen i det maksimale doser, der er baseret på en menneskelig dosis på baggrund af en menneskelig dose påbaseret på en menneskelig dosis på grundlag af en menneskelig dosis). I en 2-årig rotte-carcinogenicitetsundersøgelse resulterede oral administration af abemaciclib i nethindens atrofi i øjnene ved doser ≥0,3 mg/kg/dag (ca. 0,05 gange eksponeringen ved den maksimale anbefalede humane dosis baseret på AUC).

Kliniske studier

Tidlig brystkræft

Versezenio In Combination With Stogard Endocrine Therapy (MonarchE)

Patienter med HR-positive HER2-negative knudepositive tidlige brystkræft med høj risiko for tilbagefald monarche (NCT03155997) var en randomiseret (1: 1) åben mærket to kohort-multicenterundersøgelser hos voksne kvinder og mænd med HR-positive HER2-negative knudepositive resekterede tidlige brystkræft med kliniske og patologiske egenskaber med en høj risikobesiddende recept. For at være tilmeldte patienter måtte have HR-positiv HER2-negativ tidlig brystkræft med tumorinddragelse i mindst 1 axillær lymfeknude (PALN) og for at blive tilmeldt kohort 1 måtte have enten have

• ≥4 lyserød eller
• 1-3 Paln og mindst en af:
  • tumor grad 3 eller
  • tumorstørrelse ≥50 mm

Patienter, der var indskrevet i kohort 2, kunne ikke have opfyldt kriterierne for støtteberettigelse for kohort 1. at blive tilmeldt kohort 2-patienter måtte have 1-3 PALN og KI-67-score ≥20%. Brysttumorprøver blev testet på centrale steder under anvendelse af Ki-67 IHC MIB-1 PharmDx (Dako Omnis) -assay for at fastslå, om KI-67-score var ≥20%.

Patienter blev randomiseret til at modtage 2 års Verzenio Plus -lægens valg af standard endokrin terapi eller standard endokrin terapi alene. Randomisering til behandling blev stratificeret ved forudgående behandling (neoadjuvant kemoterapi versus adjuvans kemoterapi versus ingen kemoterapi); Menopausal status (premenopausal versus postmenopausal); og region (Nordamerika/Europa versus Asien versus andre). Mænd blev stratificeret som postmenopausal. Efter afslutningen af ​​undersøgelsesbehandlingsperioden blev standard adjuvans endokrin terapi fortsat i en varighed på mindst 5 år, hvis de anses for medicinsk passende.

Det største mål for effektivitetsresultatet var invasiv sygdom - fri overlevelse (IDF'er). IDF'er blev defineret som tiden fra randomisering til den første forekomst af: ipsilaterale invasive brysttumor tilbagefald Regional invasiv brystkræft tilbagefald Fjern tilbagefald kontralateral invasiv brystkræft anden primær primær ikke-breast invasiv kræft eller død, der kan henføres til enhver årsag. Den samlede overlevelse (OS) var et yderligere resultatmål.

En statistisk signifikant forskel i IDF'er blev observeret i den intention-to-treat (ITT) -population, som primært blev tilskrevet de patienter, der blev behandlet i kohort 1., mens OS-dataene i kohort 2 forbliver umodne flere dødsfald blev observeret blandt dem, der modtog Verzenio plus standard endokrin terapi sammenlignet med dem, der modtog standard endokrin terapi alene (10/253 Vs. 5/264).

Af 5637 patienter, der blev randomiseret 5120 (91%) blev randomiseret i kohort 1. Patient medianalder var 51 år (område 22-89 år) 99% var kvinder 70% var hvide 24% var asiatiske 1,7% var sorte eller afroamerikanske 2,1% var amerikanske indiske eller alaska indfødte og 0,1% var indfødte hawaiian eller anden Pacific Islander. 42 procent af patienterne var premenopausal. De fleste patienter modtog tidligere kemoterapi (37% neoadjuvant 59% adjuvans) og tidligere strålebehandling (96%). Femogtres procent af patienterne havde 4 eller flere positive lymfeknuder med 22% med ≥10 positive lymfeknuder 41% havde tumor i grad 3 og 24% havde patologisk tumorstørrelse ≥50 mm. Størstedelen af ​​patienterne (99%) havde østrogenreceptor positiv sygdom, og 87% havde progesteronreceptor positiv sygdom. Indledende endokrin terapi modtaget af patienter inkluderede letrozol (39%) tamoxifen (31%) anastrozol (22%) eller Exemestane (8%).

Effektivitetsresultater for kohort 1 er sammenfattet i tabel 16 og figur 1. På tidspunktet for OS -interimsanalyse 2 OS var umoden, og i alt var 315 (6%) af patienterne døde i kohort 1.

Tabel 16: Effektivitet resulterer i monarche i kohort 1

Figur 1: Kaplan-Meier-kurver med invasiv sygdom-fri overlevelse Verzenio plus tamoxifen eller en aromataseinhibitor versus tamoxifen eller en aromataseinhibitor i kohort 1 (Monarche)

Avanceret eller metastatisk brystkræft

Versezenio In Combination With An Aromatase Inhibitor (Anastrozole Or Letrozole) (MONARCH 3)

Postmenopausale kvinder med HR-positiv HER2-negativ avanceret eller metastatisk brystkræft uden forudgående systemisk terapi i denne sygdomsindstilling

Monarch 3 (NCT02246621) var en randomiseret (2: 1) dobbeltblindet placebo-kontrolleret multicenterundersøgelse i postmenopausale kvinder med HR-positiv HER2-negativ avanceret eller metastatisk brystkræft i kombination med en ikke-steroid aromataseinhibitor som initial endokrin-baseret terapi, herunder patienter, der ikke tidligere blev behandlet med systemisk terapi for en systemisk terapi for undergenoid kræft.

Randomisering blev stratificeret af sygdomsstedet (kun visceral knogle) og ved tidligere (NEO) adjuvans endokrin terapi (aromataseinhibitor versus andre versus ingen forudgående endokrin terapi). I alt 493 patienter blev randomiseret til at modtage 150 mg Verzenio eller placebo oralt to gange dagligt plus lægens valg af letrozol (80% af patienterne) eller anastrozol (20% af patienterne). Patient medianalder var 63 år (område 32-88 år), og størstedelen var hvid (58%) eller asiatiske (30%). I alt 51% havde modtaget tidligere systemisk terapi, og 39% af patienterne havde modtaget kemoterapi 53% havde visceral sygdom og 22% havde kun knogler.

Effektivitetsresultater er sammenfattet i tabel 17, og figur 2. PFS blev evalueret i henhold til RECIST version 1.1 og PFS -vurdering baseret på en blindet uafhængig radiologisk gennemgang var i overensstemmelse med efterforskervurderingen. Konsistente PFS -resultater blev observeret på tværs af patientstratificeringsundergrupper af sygdomsstedet og tidligere (NEO) adjuvans endokrin terapi.

Tabel 17: Effektivitet resulterer i Monarch 3 (efterforskervurderingsintention til behandling af befolkningen)

Figur 2: Kaplan-Meier-kurver med progressionsfri overlevelse: Verzenio plus anastrozol eller letrozol versus placebo plus anastrozol eller letrozol i intention-to-treat-population (monark 3)

Versezenio In Combination With Fulvestrant (MONARCH 2)

Patienter med HR-positiv HER2-negativ avanceret eller metastatisk brystkræft med sygdomsprogression på eller efter tidligere adjuvans eller metastatisk endokrin terapi

Monarch 2 (NCT02107703) var en randomiseret placebokontrolleret multicenterundersøgelse hos kvinder med HR-positiv HER2-negativ metastatisk brystkræft i kombination med fulvestrant hos patienter med sygdomsprogression efter endokrin terapi, som ikke havde modtaget kemoterapi i den metastatiske indstilling. Randomisering blev stratificeret af sygdomsstedet (kun visceral knogle) og af følsomhed over for forudgående endokrin terapi (primær eller sekundær resistens). Primær endokrin terapimodstand blev defineret som tilbagefald, mens den første 2 år af adjuvans endokrin terapi eller progressiv sygdom inden for de første 6 måneder af den første linje endokrin terapi for metastatisk brystkræft. I alt 669 patienter blev randomiseret til at modtage Verzenio eller placebo oralt to gange dagligt plus intramuskulær injektion af 500 mg fulvestrant på dag 1 og 15 i cyklus 1 og derefter på dag 1 af cyklus 2 og videre (28-dages cykler). Pre/perimenopausale kvinder blev tilmeldt undersøgelsen og modtog gonadotropin-frigivende hormonagonist Goserelin i mindst 4 uger før og i løbet af monarken 2. patienter forblev på kontinuerlig behandling, indtil udviklingen af ​​progressiv sygdom eller uhåndterbar toksicitet.

Patient medianalder var 60 år (område 32-91 år), og 37% af patienterne var ældre end 65. Størstedelen var hvide (56%), og 99% af patienterne havde en østlig kooperativ onkologisk gruppe (ECOG) ydelsesstatus på 0 eller 1. Tyve procent (20%) af patienterne havde de novo metastatiske sygdomme 27% havde knoglen-kun-sygdomme og 56% havde visceral sygdom. Femogtyve procent (25%) af patienterne havde primær endokrin terapimodstand. Sytten procent (17%) af patienterne var pre-or perimenopausal.

Effektiviteten er resultatet af Monarch 2 -undersøgelsen er sammenfattet i tabel 18 Figur 3 og figur 4. PFS -vurdering baseret på en blindet uafhængig radiologisk gennemgang var i overensstemmelse med efterforskervurderingen. Konsistente resultater blev observeret på tværs af patientstratificeringsundergrupper af sygdomsstedet og endokrin terapimodstand for PFS og OS.

Tabel 18: Effektivitet resulterer i Monarch 2 (Intent-to-Treat Population)

Figur 3: Kaplan-Meier-kurver for progressionsfri overlevelse: Verzenio plus fulvestrant versus placebo plus fulvestrant (Monarch 2)

Figur 4: Kaplan-Meier-kurver for samlet overlevelse: Verzenio plus fulvestrant versus placebo plus fulvestrant (monark 2)

Versezenio Administered As A Monotherapy In Metastatic Breast Cancer (MONARCH 1)

Patienter med HR-positive HER2-negative brystkræft, der modtog forudgående endokrin terapi og 1-2 kemoterapiregimer i den metastatiske indstilling

Monarch 1 (NCT02102490) var en enkelt-arm åben-label multicenterundersøgelse hos kvinder med målbar HR-positiv HER2-negativ metastatisk brystkræft, hvis sygdom skred frem under eller efter endokrin terapi havde modtaget en taxan i enhver omgivelse, og som modtog 1 eller 2 tidligere kemoterapiregimenser i den metastatiske indstilling. I alt 132 patienter modtog 200 mg Verzenio oralt to gange dagligt på en kontinuerlig tidsplan, indtil udvikling af progressiv sygdom eller uhåndterbar toksicitet.

Patient medianalder var 58 år (område 36-89 år), og størstedelen af ​​patienterne var hvide (85%). Patienter havde et østligt kooperativ onkologi -gruppepræstationsstatus på 0 (55% af patienterne) eller 1 (45%). Den medianvarighed af metastatisk sygdom var 27,6 måneder. Halvfems procent (90%) af patienterne havde viscerale metastaser, og 51% af patienterne havde 3 eller flere steder med metastatisk sygdom. Enogtredive procent (51%) af patienterne havde haft en linje kemoterapi i den metastatiske indstilling. Niogtres procent (69%) af patienterne havde modtaget et taxanbaseret regime i den metastatiske indstilling, og 55% havde modtaget capecitabin i den metastatiske indstilling. Tabel 19 giver effektivitetsresultaterne fra monark 1.

Tabel 19: Effektivitet resulterer i monark 1 (forsæt-til-behandling-population)

Patientinformation til Vezenio

Ingen oplysninger leveret. Se Advarsler og forholdsregler afsnit.