Tegne

Beskrivelse til Vizimpro

Dacomitinib er en oral kinaseinhibitor med en molekylær formel af C ₂₄ H ₂₅ Clfn ₅ O ₂ • H. ₂ O og en molekylvægt på 487,95 daltoner. Det kemiske navn er: (2e) -n- {4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7Methoxyquinazolin-6-yl} -4- (piperidin-1-yl) men-2-en-monohydrat og dets strukturelle formula er:

Dacomitinib er et hvidt til lysegult pulver.

Vizimpro -tabletter indeholder 45 30 eller 15 mg dacomitinib med følgende inaktive ingredienser i tabletkernen; Lactose monohydratmikrokrystallinsk cellulose natriumstivelse glycolat og magnesiumstearat. Filmbelægningen består af Opadry II® Blue 85F30716 indeholdende: polyvinylalkohol - delvist hydrolyseret talkum titandioxid makrogol/PEG 3350 og FD

Anvendelser til Vizimpro

Vizimpro er indikeret til den første linje behandling af patienter med metastatisk ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) med epidermal vækstfaktorreceptor (EGFR) exon 19-deletion eller exon 21 L858R-substitutionsmutationer som detekteret af en FDA-godkendt test [se Dosering og administration ].

Dosering til Vizimpro

Patientudvælgelse

Vælg patienter til den første linjebehandling af metastatisk NSCLC med VizimPro baseret på tilstedeværelsen af ​​en EGFR exon 19-deletion eller exon 21 L858R-substitutionsmutation i tumorprøver. Oplysninger om FDA-godkendte tests til påvisning af EGFR-mutationer i NSCLC er tilgængelig på: https://www.fda.gov/companiondiagnostics.

Anbefalet dosering

Den anbefalede dosering af Vizimpro er 45 mg taget oralt en gang dagligt, indtil sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet opstår. Vizimpro kan tages med eller uden mad [se Doseringsændringer for syrereducerende midler og Klinisk farmakologi ].

Tag Vizimpro samme tid hver dag. Hvis patienten kaster op eller går glip af en dosis, skal du ikke tage en yderligere dosis eller udgøre en ubesvaret dosis, men fortsæt med den næste planlagte dosis.

Doseringsændringer for bivirkninger

Reducer dosis af Vizimpro for bivirkninger som beskrevet i tabel 1. doseringsændringer for specifikke bivirkninger er tilvejebragt i tabel 2.

Tabel 1. Vizimpro anbefalede dosisreduktioner for bivirkninger

Tabel 2. Vizimpro -doseringsændringer for bivirkninger

Doseringsændringer for syrereducerende midler

Undgå den samtidige anvendelse af protonpumpeinhibitorer (PPI'er), mens vi tager Vizimpro. Som et alternativ til PPI'er bruger lokalt virkende antacida eller hvis du bruger en histamin 2 (H2) -receptorantagonist administrator vizimpro mindst 6 timer før eller 10 timer efter at have taget en H2-receptorantagonist [se Lægemiddelinteraktioner og Klinisk farmakologi ].

Hvor leveret

Doseringsformularer og styrker

Tabletter:

• 45 mg: Blå filmovertrukket øjeblikkelig udgivelse Round Biconvex Tablet debossed med Pfizer på den ene side og DCB45 på den anden side.
• 30 mg: blue film-coated immediate release round biconvex tablet debossed with Pfizer on one side og DCB30 on the other side.
• 15 mg: blue film-coated immediate release round biconvex tablet debossed with Pfizer on one side og DCB15 on the other side.

Opbevaring og håndtering

Tegne leveres i styrker og pakkekonfigurationer som beskrevet i tabel 6 nedenfor:

Tabel 6. Vizimpro styrker og pakkekonfigurationer

Opbevares ved 20 ° C til 25 ° C (68 ° F til 77 ° F); Udflugter tilladt mellem 15 ° C til 30 ° C (59 ° F til 86 ° F). [Se USP -kontrolleret stuetemperatur].

Distribution af: Pfizer Labs Division of Pfizer Inc NY NY 10017. Revideret: Dec 2020

Bivirkninger til Vizimpro

Følgende bivirkninger er beskrevet andetsteds i mærkningen:

• Interstitiel lungesygdom [se Advarsler og forholdsregler ]
• Diarré [se Advarsler og forholdsregler ]
• Dermatologiske bivirkninger [se Advarsler og forholdsregler ]

Kliniske forsøg oplever

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og muligvis ikke afspejler de satser, der er observeret i praksis.

Dataene i afsnittet Advarsler og forholdsregler afspejler eksponering for Vizimpro hos 394 patienter med førstelinje eller tidligere behandlet NSCLC med EGFR Exon 19-deletion eller exon 21 L858R-substitutionsmutationer, der modtog VizImpro ved den anbefalede dosis på 45 mg en gang dagligt i 4 randomiserede aktive-kontrollerede forsøg [buer 1050 (N = 227) undersøgelse A7471009 (N = 38 Undersøg A7471011 (n = 83) og undersøgelse A7471028 (n = 16)] og en enkeltarmsundersøgelse [undersøgelse A7471017 (n = 30)]. Den median varighed af eksponering for Vizimpro var 10,8 måneder (interval 0,07-68) [se Advarsler og forholdsregler ].

Dataene beskrevet nedenfor afspejler eksponering for VizimPro hos 227 patienter med EGFR-mutation-positiv metastatisk NSCLC, der er indskrevet i et randomiseret aktivkontrolleret forsøg (Archer 1050); 224 patienter modtog gefitinib 250 mg oralt en gang dagligt i den aktive kontrolarm [se Kliniske studier ]. Patients were excluded if they had a history of ILD interstitial pneumonitis or brain metastases. The median duration of exposure to Tegne was 15 months (range 0.07-37).

De mest almindelige (> 20%) bivirkninger hos patienter behandlet med Vizimpro var diarré (87%) udslæt (69%) paronychia (64%) stomatitis (45%) faldt appetit (31%) tør hud (30%) faldt vægt (26%) alopecia (23%) hoste (21%) og Pruritus (21%).

Alvorlige bivirkninger forekom hos 27% af patienterne behandlet med Vizimpro. De mest almindelige (≥1%) alvorlige bivirkninger var diarré (NULL,2%) og interstitiel lungesygdom (NULL,3%). Dosisafbrydelser forekom hos 57% af patienterne behandlet med Vizimpro. De hyppigste (> 5%) bivirkninger, der førte til dosisafbrydelser, var udslæt (23%) paronychia (13%) og diarré (10%). Dosisreduktioner forekom hos 66% af patienterne behandlet med Vizimpro. De hyppigste (> 5%) bivirkninger, der førte til dosisreduktion, var udslæt (29%) paronychia (17%) og diarré (8%).

Bivirkninger, der førte til permanent seponering af Vizimpro, forekom hos 18% af patienterne. De mest almindelige (> 0,5%) bivirkninger, der førte til permanent seponering af VizimPro, var: udslæt (NULL,6%) interstitiel lungesygdom (NULL,8%) stomatitis (NULL,9%) og diarré (NULL,9%).

Tabel 3 og 4 opsummerer de mest almindelige bivirkninger og laboratorie abnormiteter i henholdsvis Archer 1050. Archer 1050 var ikke designet til at demonstrere en statistisk signifikant forskel i bivirkningsrater for Vizimpro eller for gefitinib for enhver bivirkning eller laboratorieværdi anført i tabel 3 eller 4.

Tabel 3. Bivirkninger, der forekommer hos ≥10% af patienterne, der modtager Vizimpro i Archer 1050*

Yderligere bivirkninger (alle kvaliteter), der blev rapporteret i <10% of patients who received Tegne in ARCHER 1050 include:

Generel: træthed 9%

Hud og subkutant væv: Hud sprækker 9% hypertrichose 1,3% hudeksfoliering/eksfoliativ hudreaktioner 3,5%

Gastrointestinal: opkast 9%

Nervesystem: dysgeusia 7%

Åndedrætsværn: interstitiel lungesygdom 2,6%

Okulær: keratitis 1,8%

Metabolisme og ernæring: dehydrering 1,3%

Tabel 4. Laboratorie abnormiteter forværret fra baseline hos> 20% af patienterne i Archer 1050*

Lægemiddelinteraktioner for Vizimpro

Effekt af andre lægemidler på Vizimpro

Samtidig anvendelse med en PPI reducerer dacomitinib -koncentrationer, som kan reducere Vizimpro -effektiviteten. Undgå den samtidige brug af PPI'er med Vizimpro. Som et alternativ til PPI'er bruger lokalt virkende antacida eller en H2-receptorantagonist. Administrer Vizimpro mindst 6 timer før eller 10 timer efter at have taget en H2-receptorantagonist [se Dosering og administration og Klinisk farmakologi ].

Effekt af VizimPro på CYP2D6 -underlag

Samtidig brug af Vizimpro øger koncentrationen af ​​lægemidler, der er CYP2D6 -underlag [se Klinisk farmakologi ] hvilket kan øge risikoen for toksiciteter af disse lægemidler. Undgå samtidig brug af VizimPro med CYP2D6-underlag, hvor minimale stigninger i koncentrationen af ​​CYP2D6-substratet kan føre til alvorlige eller livstruende toksiciteter.

Advarsler for Vizimpro

Inkluderet som en del af 'FORHOLDSREGLER' Afsnit

Forholdsregler for Vizimpro

Interstitial Lung Disease (ILD)

Alvorlig og dødelig ILD/pneumonitis forekom hos patienter behandlet med Vizimpro og forekom hos 0,5% af de 394 Vizimpro-behandlede patienter; 0,3% af tilfældene var dødelige.

Overvåg patienter for lungesymptomer, der indikerer ILD/pneumonitis. Tilbageholde Vizimpro og undersøg straks for ILD hos patienter, der præsenterer forværring af respirationssymptomer, som kan være tegn på ILD (f.eks. Dyspnøhoste og feber). Permanent afbryde Vizimpro, hvis ILD bekræftes [se Bivirkninger ].

Diarre

Alvorlig og dødelig diarré forekom hos patienter behandlet med Vizimpro. Diarré forekom i 86% af de 394 Vizimpro-behandlede patienter; Grad 3 eller 4 diarré blev rapporteret hos 11% af patienterne, og 0,3% af tilfældene var dødelige.

Tilbageholde Vizimpro for grad 2 eller større diarré, indtil genopretning til mindre end eller lig med grad 1 sværhedsgrad, genoptag Vizimpro på samme eller en reduceret dosis afhængigt af sværhedsgraden af ​​diarré [se Dosering og administration og Bivirkninger ]. Promptly initiate anti-diarrel treatment (loperamide or diphenoxylate hydrochloride with atropine sulfate) for diarre.

Dermatologiske bivirkninger

Udslæt og exfoliative skin reactions occurred in patients treated with Tegne. Udslæt occurred in 78% of the 394 Tegne-treated patients; Grad 3 eller 4 udslæt was reported in 21% of patients. Exfoliative skin reactions of any severity were reported in 7% of patients. Grad 3 eller 4 exfoliative skin reactions were reported in 1.8% of patients.

Tilbageholde Vizimpro for vedvarende grad 2 eller en hvilken som helst grad 3 eller 4 dermatologisk bivirkning, indtil bedring til mindre end eller lig med alvorlighed i grad 1, genoptager Vizimpro i samme eller en reduceret dosis afhængigt af sværhedsgraden af ​​den dermatologiske bivirkning [se Dosering og administration og Bivirkninger ]. The incidence og severity of udslæt og exfoliative skin reactions may increase with sun exposure. At the time of initiation of Tegne initiate use of moisturizers og appropriate measures to limit sun exposure. Upon development of Grade 1 udslæt initiate treatment with topical antibiotics og topical steroids. Initiate oral antibiotics for Grad 2 or more severe dermatologic adverse reactions.

Embryo-føtal toksicitet

Baseret på fund fra dyreforsøg og dens handlingsmekanisme kan Vizimpro forårsage fosterskade, når den administreres til en gravid kvinde. I dyreproduktionsundersøgelser resulterede oral administration af dacomitinib til gravide rotter i perioden med organogenese i en øget forekomst af tab efter implantation og reduceret føtal kropsvægt ved doser, hvilket resulterede i eksponeringer nær eksponeringen ved den 45 mg human dosis. Fraværet af EGFR-signalering har vist sig at resultere i embryoletalitet såvel som post-fødsel død hos dyr. Rådgive gravide kvinder om den potentielle risiko for fosteret. Rådgive kvinder med reproduktionspotentiale til at bruge effektiv prævention under behandling med Vizimpro og i mindst 17 dage efter den endelige dosis [se Brug i specifikke populationer ].

Oplysninger om patientrådgivning

Rådgiv patienten om at læse den FDA-godkendte patientmærkning ( Patientinformation ).

Interstitial Lung Disease (ILD)

• Rådgiv patienter om risikoen for alvorlig eller dødelig ILD inklusive pneumonitis. Rådgive patienter om straks at kontakte deres sundhedsudbyder for at rapportere nye eller forværre åndedrætssymptomer [se Advarsler og forholdsregler ].

Diarre

• Rådgiver patienter om at kontakte deres sundhedsudbyder ved de første tegn på diarré. Rådgive patienter om, at intravenøs hydrering og/eller anti-diarré medicin (f.eks. Loperamid) kan være påkrævet for at styre diarré [se Advarsler og forholdsregler ].

Dermatologiske bivirkninger

• Rådgive patienter om at indlede brug af fugtighedscreme og at minimere soleksponering med beskyttelsesbeklædning og brug af solcreme på tidspunktet for indledning af Vizimpro. Rådgive patienter om straks at kontakte deres sundhedsudbyder for at rapportere nye eller forværrede udslæt erythematøse og eksfoliative reaktioner [se Advarsler og forholdsregler ].

Lægemiddelinteraktioner

• Rådgive patienter om at undgå brug af PPI'er, mens de tager Vizimpro. Kortvirkende antacida eller H2-receptorantagonister kan anvendes om nødvendigt. Rådgiver patienter om at tage Vizimpro mindst 6 timer før eller 10 timer efter at have taget en H2-receptorantagonist [se Lægemiddelinteraktioner ].

Embryo-føtal toksicitet

• Rådgive kvinder med reproduktionspotentiale om, at Vizimpro kan resultere i føtal skade og bruge effektiv prævention under behandling med Vizimpro og i 17 dage efter den sidste dosis af Vizimpro. Rådgive kvinder med reproduktivt potentiale til at kontakte deres sundhedsudbyder med en kendt eller mistænkt graviditet [se Brug i specifikke populationer ].

Amning

• Rådgive kvinder om ikke at amme under behandling med Vizimpro og i 17 dage efter den sidste dosis af Vizimpro [se Brug i specifikke populationer ].

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Karcinogenicitetsundersøgelser er ikke blevet udført med Vizimpro.

Dacomitinib var ikke mutagen i en bakteriel omvendt mutation (ames) assay eller clastogen i en In vitro Human lymfocytkromosomafvigelsesassay eller klastogen eller aneugenisk i en forgæves Rotte knoglemarv mikronukleus assay.

Daglig oral administration af dacomitinib ved doser ≥0,5 mg/kg/dag til hunrotter (ca. 0,14 gange eksponeringen baseret på AUC ved den 45 mg humane dosis) resulterede i reversibel epitel atrofi i livmoderhalsen og vagina. Oral administration af dacomitinib ved 2 mg/kg/dag til hanrotter (ca. 0,6 gange den menneskelige eksponering baseret på AUC ved den 45 mg kliniske dosis) resulterede i reversibel nedsat sekretion i prostatakirtlen.

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Risikooversigt

Baseret på fund fra dyreforsøg og dens handlingsmekanisme kan vizimpro forårsage fosterskader, når det administreres til en gravid kvinde [se Klinisk farmakologi ]. There are no available data on Tegne use in pregnant women. In animal reproduction studies oral administration of dacomitinib to pregnant rats during the period of organogenesis resulted in an increased incidence of post-implantation loss og reduced fetal body weight at doses resulting in exposures near the exposure at the 45 mg human dose (see Data ). The absence of EGFR signaling has been shown to result in embryolethality as well as post-natal death in animals (see Data ). Advise pregnant women of the potential risk to a fetus [see Kvinder og mænd med reproduktivt potentiale ].

I den amerikanske generelle befolkning er den estimerede baggrundsrisiko for større fødselsdefekter og spontanabort i klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2% til 4% og 15% til 20%.

Data

Dyredata

Daglig oral administration af dacomitinib til gravide rotter i perioden med organogenese resulterede i en øget forekomst af tab efter implantationstabsmødre toksicitet og reduceret føtal kropsvægt ved 5 mg/kg/dag (ca. 1,2 gange eksponeringen baseret på område under kurven [AUC] ved den 45 mg human dosis).

Forstyrrelse eller udtømning af EGFR i musemodeller har vist, at EGFR er kritisk vigtig i reproduktions- og udviklingsprocesser, herunder blastocystimplantations-placentaudvikling og embryo-føtal/post-fødsel overlevelse og udvikling. Reduktion eller eliminering af embryo-føtal eller moderlig EGFR-signalering hos mus kan forhindre implantation og kan forårsage embryo-føtaltab i forskellige drægtighedsstadier (gennem effekter på placentaudvikling) udviklingsmæssige anomalier tidlige død i overlevende fostre og negative udviklingsresultater i flere organer i embryoer/neonater.

Amning

Risikooversigt

Der er ingen oplysninger om tilstedeværelsen af ​​dacomitinib eller dets metabolitter i human mælk eller deres virkning på det ammede spædbarn eller på mælkeproduktion. På grund af potentialet for alvorlige bivirkninger hos ammede spædbørn fra Vizimpro rådgiver kvinder om ikke at amme under behandling med Vizimpro og i mindst 17 dage efter den sidste dosis.

Kvinder og mænd med reproduktivt potentiale

Graviditet Testing

Kontrol Graviditet ].

Svangerskabsforebyggelse

Tegne can cause fetal harm when administered to a pregnant woman [see Graviditet ].

Hunner

Rådgive kvinder med reproduktivt potentiale til at bruge effektiv prævention under behandling med Vizimpro og i mindst 17 dage efter den endelige dosis.

Pædiatrisk brug

VIZIMPROs sikkerhed og effektivitet i pædiatri er ikke fastlagt.

Geriatrisk brug

Af det samlede antal patienter (n = 394) i fem kliniske undersøgelser med EGFR-mutation-positiv NSCLC, der modtog VizImpro i en dosis på 45 mg oralt en gang dagligt [bueskytter 1050 (n = 227) undersøgelse A7471009 (n = 38) undersøgelse A7471011 (n = 83) undersøgelse A7471028 (N = 16) og undersøgelse A7471017 (N = 30) 40% var 65 år og ældre.

Undersøgelsesanalyser på tværs af denne population antyder en højere forekomst af grad 3 og 4 bivirkninger (henholdsvis 67% mod henholdsvis 56%) hyppigere dosisafbrydelser (henholdsvis 53% mod 45%) og hyppigere ophør (henholdsvis 24% mod 10%) for bivirkninger hos patienter 65 år eller ældre sammenlignet med de yngre end 65 år.

Nedskærmning af nyren

Der anbefales ingen doseringsmodifikation til patienter med mild eller moderat nyrestilling (creatinine clearance [CLCR] 30 til 89 ml/min estimeret af Cockcroft-Gault). Den anbefalede dosis af Vizimpro er ikke blevet etableret for patienter med alvorlig nyrefunktion (CLCR <30 mL/min) [see Klinisk farmakologi ].

Leverskrivning i leveren

Ingen doseringsmodifikation anbefales hos patienter med mild moderat eller alvorlig leverfunktion i leveren (børnepugh a b eller c) [se Klinisk farmakologi ].

Overdoseringsoplysninger til Vizimpro

Ingen oplysninger leveret

Kontraindikationer for Vizimpro

Ingen.

Klinisk farmakologi for Vizimpro

Handlingsmekanisme

Dacomitinib er en irreversibel hæmmer af kinaseaktiviteten af ​​den humane EGFR -familie (EGFR/HER1 HER2 og HER4) og visse EGFR -aktiverende mutationer (Exon 19 -deletion eller Exon 21 L858R substitutionsmutation). In vitro Dacomitinib inhiberede også aktiviteten af ​​DDR1 EPHA6 LCK DDR2 og MNK1 i klinisk relevante koncentrationer.

Dacomitinib demonstrerede dosisafhængig inhibering af EGFR og HER2-autophosphorylering og tumorvækst hos mus, der bærer subkutant implanteret human tumor xenografts drevet af hendes familiemål inklusive muteret EGFR. Dacomitinib udviste også antitumoraktivitet hos oralt doserede mus, der bærer intrakranielle humane tumor Xenografts drevet af EGFR-amplifikationer.

Farmakodynamik

Hjertelektrofysiologi

Effekten af ​​dacomitinib på QT-intervallet korrigeret for hjerterytme (QTC) blev evalueret under anvendelse af tidsmatchede elektrokardiogrammer (EKG'er) evaluering af ændringen fra baseline og tilsvarende farmakokinetiske data hos 32 patienter med avanceret NSCLC. Dacomitinib havde ingen stor effekt på QTC (dvs.> 20 ms) ved maksimal dacomitinib -koncentrationer opnået med Vizimpro 45 mg oralt en gang dagligt.

Forhold mellem eksponering-respons

Højere eksponeringer på tværs af eksponeringsområdet med den anbefalede dosis på 45 mg dagligt korrelerede med en øget sandsynlighed for grad ≥3 bivirkninger specifikt dermatologiske toksiciteter og diarré.

Farmakokinetik

Den maksimale dacomitinib -plasmakoncentration (CMAX) og AUC ved stabil tilstand steg proportionalt over dosisområdet af Vizimpro 2 mg til 60 mg oralt en gang dagligt (NULL,04 til 1,3 gange den anbefalede dosis) på tværs af dacomitinib -studier hos patienter med kræft. Ved en dosis på 45 mg oralt en gang dagligt var det geometriske middelværdi [variationskoefficient (CV%)] Cmax 108 ng/ml (35%), og AUC0-24H var 2213 ng • H/ml (35%) i stabil tilstand i en dosis-findelinisk undersøgelse udført i patienter med fast dumorer. Stabil tilstand blev opnået inden for 14 dage efter gentagen dosering, og det estimerede geometriske gennemsnit (CV%) akkumuleringsforhold var 5,7 (28%) baseret på AUC.

Absorption

Den gennemsnitlige absolutte biotilgængelighed af dacomitinib er 80% efter oral administration. Den median dacomitinib -tid til at nå maksimal koncentration (Tmax) forekom ca. 6,0 timer (område 2,0 til 24 timer) efter en enkelt oral dosis af Vizimpro 45 mg hos patienter med kræft.

Effekt af mad

Administration af Vizimpro med et højt fedtindhold med højt kalorieindhold (ca. 800 til 1000 kalorier med 150 250 og 500 til 600 kalorier fra henholdsvis protein-kulhydrat og fedt) havde ingen klinisk meningsfuld effekt på dacomitinib farmakokinetik.

Fordeling

Det geometriske middelværdi (CV%) mængden af ​​distribution af dacomitinib (VSS) var 1889 L (18%). In vitro Binding af dacomitinib til humane plasmaproteiner er ca. 98% og er uafhængig af lægemiddelkoncentrationer fra 250 ng/ml til 1000 ng/ml.

Eliminering

Efter en enkelt 45 mg oral dosis af VizimPro hos patienter med kræft var det gennemsnitlige (CV%) plasmahalveringstid for dacomitinib 70 timer (21%) og det geometriske gennemsnit (CV%) tilsyneladende plasmaklarering af dacomitinib var 24,9 l/H (36%).

Metabolisme

Hepatisk metabolisme er hovedruten for clearance af dacomitinib med oxidation og glutathionkonjugering som de vigtigste veje. Efter oral administration af en enkelt 45 mg dosis på [ ¹⁴ C] dacomitinib den mest rigelige cirkulerende metabolit var o-desmethyl dacomitinib, der havde lignende In vitro Farmakologisk aktivitet som dacomitinib. Den stabile tilstand plasmakoncentration af O-desmethyl dacomitinib varierer fra 7,4% til 19% af forælderen. In vitro Undersøgelser indikerede, at cytochrome P450 (CYP) 2D6 var det vigtigste isozym involveret i dannelsen af ​​O-desmethyl dacomitinib, mens CYP3A4 bidrog til dannelsen af ​​andre mindre oxidative metabolitter.

Udskillelse

Efter en enkelt oral 45 mg dosis på [ ¹⁴ C] radiomærket dacomitinib 79% af radioaktiviteten blev udvundet i fæces (20% som dacomitinib) og 3% i urin ( <1% as dacomitinib).

Specifikke populationer

Patienter med nedsat nyrefunktion

Baseret på befolkningsfarmakokinetiske analyser mild (60 ml/min ≤clcr <90 mL/min; N=590) og moderate (30 mL/min ≤CLcr <60 mL/min; N=218) renal impairment did not alter dacomitinib pharmacokinetics relative to the pharmacokinetics in patients with normal renal function (CLcr ≥90 mL/min; N=567). The pharmacokinetics of dacomitinib has not been adequately characterized in patients with severe renal impairment (CLcr <30 mL/min) (N=4) or studied in patients requiring hemodialysis.

Patienter med nedsat leverfunktion

Ingen klinisk signifikante forskelle i farmakokinetikken af ​​dacomitinib blev observeret hos personer med mild moderat eller alvorlig leverfunktion (børnepugh A B eller C) [Se Brug i specifikke populationer ].

Lægemiddelinteraktionsundersøgelser

Kliniske studier

Effekt af syrereducerende midler på dacomitinib

Samtidig administration af en enkelt 45 mg dosis vizimpro med flere doser af rabeprazol (en protonpumpeinhibitor) faldt dacomitinib cmax med 51% og AUC0-96H med 39% [se Dosering og administration og Lægemiddelinteraktioner ].

Forskel mellem Zyprexa og Zyprexa Zydis

Samtidig administration af Vizimpro med en lokal antacida (Maalox ^® Maksimal styrke 400 mg/5 ml) forårsagede ikke klinisk relevante ændringer dacomitinib -koncentrationer [se Dosering og administration og Lægemiddelinteraktioner ].

Effekten af ​​H2 -receptorantagonister på dacomitinib farmakokinetik er ikke undersøgt [se Dosering og administration og Lægemiddelinteraktioner ].

Effekt af stærke CYP2D6 -hæmmere på dacomitinib

Samtidig administration af en enkelt 45 mg dosis Vizimpro med flere doser af paroxetin (en stærk CYP2D6-hæmmer) hos raske forsøgspersoner øgede den samlede auclast af dacomitinib plus dets aktive metabolit (O-desmethyl dacomitinib) i plasma med tilnærmelsesvis 6%, som ikke betragtes som klinisk relevant.

Effekt af dacomitinib på CYP2D6 -underlag

Samtidig administration af en enkelt 45 mg oral dosis af Vizimpro øgede dextromethorphan (et CYP2D6-substrat) Cmax med 9,7 gange og Auclast med 9,6 gange [se Lægemiddelinteraktioner ].

In vitro -undersøgelser

Effekt af dacomitinib og O-desmethyl dacomitinib på CYP-enzymer

Dacomitinib og dets metabolit O-desmethyl dacomitinib hæmmer ikke CYP1A2 CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 eller CYP3A4/5. Dacomitinib inducerer ikke CYP1A2 CYP2B6 eller CYP3A4.

Effekt af dacomitinib på uridin 5 'diphospho-glucuronosyltransferase (UGT) enzymer

Dacomitinib inhiberer UGT1A1. Dacomitinib hæmmer ikke UGT1A4 UGT1A6 UGT1A9 UGT2B7 eller UGT2B15.

Effekt af dacomitinib på transportersystemer

Dacomitinib er et substrat for membrantransportproteinet P-glycoprotein (P-GP) og brystkræftresistensprotein (BCRP). Dacomitinib inhiberer P-gp BCRP og organisk kationstransportør (OKT) 1. Dacomitinib inhiberer ikke organiske aniontransportører (OAT) 1 og OAT3 OCT2 organisk aniontransport af polypeptid (OATP) 1B1 og OATP1B3.

Kliniske studier

Effektiviteten af ​​VizimPro blev demonstreret i en randomiseret multicenter multinationel open-label-undersøgelse (Archer 1050; [NCT01774721]). Patienter blev forpligtet til at have uanvendelig metastatisk NSCLC uden forudgående terapi for metastatisk sygdom eller tilbagevendende sygdom med mindst 12 måneders sygdomsfri efter afslutningen af ​​systemisk terapi; en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1; EGFR EXON 19 Sletning eller Exon 21 L858R Substitutionsmutationer. EGFR -mutationsstatus blev prospektivt bestemt af lokalt laboratorium eller kommercielt tilgængelige tests (f.eks. Therascreen ^® EGFR RGQ PCR og cobas ^® EGFR Mutation Test).

Patienter blev randomiseret (1: 1) for at modtage Vizimpro 45 mg oralt en gang dagligt eller gefitinib 250 mg oralt en gang dagligt indtil sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet. Randomisering blev lagdelt efter region (japansk versus kinesisk fastland mod andre østasiatiske versus ikke-østasiatiske) og EGFR-mutationsstatus (Exon 19-deletioner versus exon 21 L858R substitutionsmutation). Det største mål for effektivitetsresultatet var progressionsfri overlevelse (PFS) som bestemt af blindede uafhængige radiologiske centrale (IRC) gennemgang pr. RECIST v1.1. Yderligere mål for effektivitetsresultaterne var den samlede responsrate (ORR) varighed af respons (DOR) og samlet overlevelse (OS).

I alt 452 patienter blev randomiseret til at modtage Vizimpro (n = 227) eller gefitinib (n = 225). De demografiske egenskaber var 60% kvinder; Medianalder 62 år (rækkevidde: 28 til 87) med 40% i alderen 65 år og ældre; og 23% hvid 77% asiatisk og mindre end 1% sort. Prognostiske og tumoregenskaber var ECOG -præstationsstatus 0 (30%) eller 1 (70%); 59% med exon 19 -sletning og 41% med exon 21 L858R -substitution; Trin IIIB (8%) og fase IV (92%); 64% var aldrig rygere; og 1% modtog tidligere adjuvans eller neoadjuvant terapi.

Archer 1050 demonstrerede en statistisk signifikant forbedring af PFS som bestemt af IRC. Resultaterne er sammenfattet i tabel 5 og figur 1 og 2.

Den hierarkiske statistiske testordre var PFS efterfulgt af ORR og derefter OS. Ingen formel test af OS blev udført, da den formelle sammenligning af ORR ikke var statistisk signifikant.

Tabel 5. Effektivitet resulterer i Archer 1050

Figur 1. Kaplan-Meier-kurve for PFS pr. IRC-gennemgang i Archer 1050

Figur 2. Kaplan-Meier-kurve for OS i Archer 1050

Patientinformation til Vizimpro

Tegne ^®
(Vih-Zim-Pro)
(dacomitinib) tabletter

Hvad er Vizimpro?

Tegne is a prescription medicine used to treat Ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) that has spread to other parts of the body (metastatic):

• Som din første behandling, hvis din tumor har visse typer unormal epidermal vækstfaktorreceptor ( EGFR ) gen (er).

Din sundhedsudbyder udfører en test for at sikre, at Vizimpro er det rigtige for dig.

Det vides ikke, om Vizimpro er sikker og effektiv hos børn.

Før du tager Vizimpro, fortæl din sundhedsudbyder om alle dine medicinske tilstande, herunder hvis du:

Hunner who are able to become pregnant:

• har hyppig diarré.
• har en historie med andre lunge- eller åndedrætsproblemer end lungekræft.
• er gravide eller planlægger at blive gravid. Vizimpro kan skade din ufødte baby.
  • Din sundhedsudbyder skal udføre en graviditetstest, inden du starter behandling med Vizimpro.
  • Du skal bruge effektiv prævention (prævention) under behandlingen og i mindst 17 dage efter din sidste dosis Vizimpro. Tal med din sundhedsudbyder om præventionsmetoder, der kan være rigtige for dig i løbet af denne tid.
  • Fortæl din sundhedsudbyder med det samme, hvis du bliver gravid under din behandling med Vizimpro.
• er amning eller planlægger at amme. Det vides ikke, om Vizimpro går ind i din modermælk. Amm ikke under behandlingen og i mindst 17 dage efter din sidste dosis Vizimpro. Tal med din sundhedsudbyder om den bedste måde at fodre din baby i løbet af denne tid.

Fortæl din sundhedsudbyder om alle de medicin, du tager, inklusive receptpligtige og over-the-counter medicin vitaminer og urtetilskud. Vizimpro og andre medicin eller kosttilskud kan påvirke hinanden, der forårsager bivirkninger.

Hvordan skal jeg tage Vizimpro?

• Tag Vizimpro nøjagtigt som din sundhedsudbyder fortæller dig.
• Tag din dosis på omtrent samme tid hver dag.
• Din sundhedsudbyder kan ændre din dosis midlertidigt stoppe eller permanent stoppe behandlingen med Vizimpro, hvis du har bivirkninger.
• Tag Vizimpro 1 gang hver dag med eller uden mad.
• Hvis du tager en antacida- eller H2 -blokkeringsmedicin under behandling med Vizimpro, skal du tage din dosis Vizimpro mindst 6 timer før eller 10 timer efter At tage antacida- eller H2 -blokkeringsmedicinen. Skift ikke din dosis eller stop med at tage Vizimpro, medmindre din sundhedsudbyder fortæller dig.
• Hvis du kaster op eller går glip af en dosis Vizimpro, skal du ikke tage en anden dosis eller kompensere for den ubesvarede dosis. Tag din næste dosis på dit almindelige tidspunkt.

Hvad skal jeg undgå under behandling med Vizimpro?

• Minimer eksponeringen for sollys. Vizimpro kan forårsage hudreaktioner. Se Hvad er de mulige bivirkninger af Vizimpro?

Hvad er de mulige bivirkninger af Vizimpro?

Tegne may cause serious side effects including:

• Lunge- eller åndedrætsproblemer. Tegne may cause severe inflammation of the lung that may lead to death. Symptoms may be similar to those symptoms from lung cancer. Tell your healthcare provider right away if you have any new or worsening lung symptoms including trouble breathing or åndenød hoste or feber.
• Diarre. Diarre is common during treatment with Tegne og can be severe og lead to death. Diarre can cause you to lose too much body fluid (dehydration). Your healthcare provider may tell you to start drinking more fluids or start taking your anti-diarrel medicines. Tell your healthcare provider right away if you have any loose stools or have stools more often than is normal for you.
• Hudreaktioner. Hudreaktioner er almindelige med Vizimpro og kan være alvorlige. Disse hudreaktioner kan omfatte: tørhed på tørhed i hud. Brug fugtighedscreme hver dag, når du tager Vizimpro. Brug solcreme og bær beskyttelsesbeklædning, der dækker din hud, mens du udsættes for sollys, mens du tager Vizimpro. Din sundhedsudbyder kan ordinere andre lægemidler til at hjælpe hudreaktioner. Fortæl din sundhedsudbyder med det samme om eventuelle forværrede hudreaktioner.

De mest almindelige bivirkninger af Vizimpro inkluderer:

• udslæt
• diarre
• Mundsmerter og sår
• neglebetændelse
• almindelig forkølelse
• tør hud
• nedsat appetit
• nedsat vægt
• Tørrøde kløende øjne
• hårtab
• kløe

Ring til din læge for medicinsk rådgivning om bivirkninger. Du kan rapportere bivirkninger til FDA på 1-800-FDA-1088.

Hvordan skal jeg opbevare Vizimpro?

• Opbevar Vizimpro ved 20 ° C til 25 ° C (68 ° F til 77 ° F).

Hold Vizimpro og alle medicin uden for børns rækkevidde.

Generel information about the safe og effective use of Tegne.

Medicin er undertiden ordineret til andre formål end dem, der er anført i en patientoplysning. Brug ikke VizimPro til en betingelse, som den ikke blev ordineret til. Giv ikke Vizimpro til andre mennesker, selvom de har de samme symptomer, du har. Det kan skade dem.

Du kan bede din farmaceut eller sundhedsudbyder om mere information om Vizimpro, der er skrevet til sundhedsfagfolk.

Hvad er ingredienserne i Vizimpro?

Aktiv ingrediens: dacomitinib

Inaktive ingredienser: Lactose monohydratmikrokrystallinsk cellulose natriumstivelse glycolat og magnesiumstearat.

Filmbelægning indeholder: Opadry II ^® Blå 85F30716 indeholdende: polyvinylalkohol - delvist hydrolyseret talkum titandioxid makrogol/PEG 3350 og FD

Denne patientinformation er godkendt af U.S. Food and Drug Administration.