Siloriori

Beskrivelse til Sirori

Xalkori (crizotinib) er en oral receptor tyrosinkinaseinhibitor. Den molekylære formel for crizotinib er C ₂₁ H ₂₂ Cl ₂ Fn ₅ O. Molekylvægten er 450,34 daltoner. Crizotinib beskrives kemisk som (R) -3- [1- (26-dichlor-3-fluorophenyl) ethoxy] -5- [1- (piperidin-4-yl) -1H-pyrazol-4-yl] pyridin-2-amine.

Crizotinib er et hvidt til bleg-gule pulver med en PKA på 9,4 (piperidiniumkation) og 5,6 (pyridiniumkation). Opløseligheden af ​​crizotinib i vandige medier falder over området pH 1,6 til pH 8,2 fra mere end 10 mg/ml til mindre end 0,1 mg/ml. Loggen over distributionskoefficienten (octanol/vand) ved pH 7,4 er 1,65.

Xalkori-kapsler leveres som trykte hårde-shell-kapsler indeholdende 250 mg eller 200 mg crizotinib sammen med kolloidal siliciumdioxidmikrokrystallinsk cellulose vandfri dibasisk calciumphosphatnatriumstivelse glycolat magnesiumstyrat og hård gelatin kapselskulers stregler, da den iaktive ingredier.

De lyserøde uigennemsigtige kapselskalkomponenter indeholder gelatinditandioxid og rødt jernoxid. De hvide uigennemsigtige kapselskalkomponenter indeholder gelatine og titandioxid. Udskrivningsblækket indeholder shellacpropylenglycol stærk ammoniakopløsning kaliumhydroxid og sort jernoxid.

Bruger til Xalkori

ALK-eller ROS1-positiv metastatisk ikke-lille cellelungecancer

Xalkori er indikeret til behandling af voksne patienter med metastatisk ikke-småcellet lungekræft (NSCLC), hvis tumorer er anaplastisk lymfomkinase (ALK) eller ROS1-positiv som detekteret ved en FDA-godkendt test [se Dosering og administration ].

Tilbagefaldt eller ildfast systemisk ALK-positiv anaplastisk storcellelymfom

Xalkori er indikeret til behandling af pædiatriske patienter 1 års alder og ældre og unge voksne med tilbagefaldt eller ildfast systemisk anaplastisk stort cellelymfom (ALCL), der er ALK-positive.

Begrænsninger af brug

Sikkerheden og effektiviteten af ​​Xalkori er ikke blevet fastlagt hos ældre voksne med tilbagefaldt eller ildfast systemisk ALK-positiv ALCL.

Uanvendelig tilbagevendende eller ildfast alk-positiv inflammatorisk myofibroblastisk tumor

Xalkori er indikeret til behandling af voksne og pædiatriske patienter 1 års alder og ældre med uanvendelig tilbagevendende eller ildfast inflammatorisk myofibroblastisk tumor (IMT), der er ALK-positiv.

Dosering på Sirori

Patientudvælgelse

Vælg patienter til behandling af metastatisk NSCLC med Xalkori baseret på tilstedeværelsen af ​​ALK- eller ROS1 -positivitet i tumorprøver [se Clinical Studies ].

Oplysninger om FDA-godkendte tests til påvisning af ALK- og ROS1-omarrangementer i NSCLC er tilgængelig på https://www.fda.gov/companiondiagnostics.

Anbefalet test under behandling med Xalkori

• Overvåg leverfunktionstest inklusive alaninaminotransferase (ALT) aspartataminotransferase (AST) og total bilirubin hver 2. uge i løbet af de første 2 måneder af behandlingen derefter en gang om måneden og som klinisk indikeret med hyppigere gentagelse af test for øget levertransaminaser alkalinphosphatase eller total bilirubin hos patienter, der udvikler øget transaminaser [se på at se på Advarsler og forholdsregler ].
• Overvåg komplette blodtællinger inklusive differentieret ugentligt for den første behandlingsmåned og derefter mindst månedligt med hyppigere overvågning, hvis der forekommer klasse 3 eller 4 abnormiteter feber eller infektion [se Bivirkninger ].
• For pædiatriske og unge voksne patienter med ALCL- eller pædiatriske patienter med IMT opnår baseline og opfølgningsophthalmologiske undersøgelser inklusive nethindeundersøgelse inden for 1 måned efter start af Xalkori og derefter hver 3. måned derefter [se Advarsler og forholdsregler ].

Anbefalet dosering

Den anbefalede dosering af Xalkori findes i tabel 1.

Tabel 1. Anbefalet dosering af Xalkori

Anbefalet dosering Feller Adult Patients WiTh ALK-Eller ROS1-Positive Metastatisk NSCLC

• Den anbefalede dosering til voksne patienter med ALK-eller ROS1-positiv metastatisk NSCLC er Xalkori-kapsler 250 mg oralt to gange dagligt med eller uden mad, indtil sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet opstår.
• For voksne, der ikke kan sluge kapsler, er den anbefalede dosering af Xalkori -pellets 250 mg (2 x 50 mg 1 x 150 mg) oralt to gange dagligt med eller uden mad, indtil sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet opstår.

Anbefalet dosering Feller Pediatric And Young Adult Patients WiTh ALK-Positive ALCL

• Den anbefalede dosering til pædiatriske patienter 1 års alder og ældre og unge voksne med tilbagefaldt eller ildfast systemisk ALK-positiv ALCL er baseret på kropsoverfladeareal (BSA) og er tilvejebragt i tabel 2.
• Administrer Xalkori -kapsler eller pellets oralt to gange dagligt med eller uden mad, indtil sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet forekommer.

Tabel 2 giver doseringen baseret på kropsoverfladeareal (BSA) til Xalkori -kapsler eller pellets.

Tabel 2. Anbefalet Xalkori-dosering til pædiatriske patienter 1 års alder og ældre og unge voksne med ALK-positiv ALCL ved hjælp af enten Xalkori-kapsler eller pellets

Anbefalet dosering Feller Pediatric And Voksne patienter med ALK-positiv IMT

• Den anbefalede dosering til voksne patienter med uanvendelig tilbagevendende eller ildfast ALK-positiv IMT er tilvejebragt i tabel 1.
• Den anbefalede dosering til pædiatriske patienter 1 år og ældre med uanvendelig tilbagevendende eller ildfast ALK-positiv IMT er baseret på BSA og er tilvejebragt i tabel 3.
• Administrer Xalkori -kapsler eller pellets oralt to gange dagligt med eller uden mad, indtil sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet forekommer.

Tabel 3 giver doseringen baseret på BSA for Xalkori -kapsler eller pellets.

Tabel 3. Anbefalet Xalkori-dosering til pædiatriske patienter 1 år og ældre med ALK-positiv IMT ved hjælp af enten Xalkori-kapsler eller pellets

Administration

• Forvalte Siloriori capsules eller pellets Oralt to gange dagligt wiTh eller wiThout food.
• Hvis en dosis Xalkori -kapsler eller pellets går glip af make -up, som dosis, medmindre den næste dosis forfalder inden for 6 timer.
• Hvis opkast forekommer efter at have taget en dosis af Xalkori -kapsler eller pellets, tager ikke en yderligere dosis. Tag den næste dosis på det almindelige planlagte tidspunkt.

Siloriori -kapsler

• Swallow Xalkori kapsler hel med eller uden mad to gange dagligt.
• Tyg ikke knus eller split Xalkori -kapsler.

Siloriori pellets

• Xalkori -pellets leveres indkapslet i skaller.
• Tyg ikke eller knus Xalkori -pellets.
• Slug ikke Xalkori -pellets indkapslet i skallen.
• Xalkori -pellets kan administreres med 2 muligheder:
  1. Åbn skal (er) indeholdende Xalkori -pellets og tøm indholdet direkte i patientens mund.
  2. Åbn skal (er) indeholdende Xalkori -pellets og tøm indholdet i en forbrugerudbudet oral doseringshjælp (f.eks. Spoon Medicine Cup). Administrer Xalkori -pellets via doseringshjælpen direkte i patientens mund.
• Umiddelbart efter administration giver en tilstrækkelig mængde vand til at sikre, at al medicin er slugt.

Samtidig behandlinger til pædiatriske og unge voksne patienter med ALCL- eller pædiatriske patienter med IMT

Antiemetik anbefales før og under behandling med Xalkori for at forhindre kvalme og opkast. Giv standard antiemetiske og antidiarrhealmidler til gastrointestinale toksiciteter.

Overvej intravenøs eller oral hydrering for patienter, der risikerer dehydrering, og udskift elektrolytter som klinisk indikeret [se Advarsler og forholdsregler ].

Dosering Modifications Feller Bivirknings

De anbefalede doseringsændringer for bivirkninger for voksne patienter med NSCLC eller IMT er tilvejebragt i tabel 4.

Tabel 4. Anbefalede doseringsreduktioner for bivirkninger for voksne patienter med NSCLC eller IMT ved hjælp af Xalkori -kapsler eller pellets

De anbefalede doseringsændringer for bivirkninger for pædiatriske patienter med ALCL eller IMT og unge voksne med ALCL er baseret på kropsoverfladeareal og er tilvejebragt i tabel 5.

Tabel 5. Anbefalede doseringsreduktioner for bivirkninger for pædiatriske patienter med ALCL eller IMT og unge voksne med ALCL ved hjælp af Xalkori -kapsler eller pellets

Anbefalet dosering Modifications Feller Hematologic Bivirknings Feller Adult Patients WiTh NSCLC Eller IMT

De anbefalede doseringsændringer for hæmatologiske bivirkninger for voksne patienter med NSCLC eller IMT er tilvejebragt i tabel 6.

Tabel 6. Voksne patienter med NSCLC eller IMT: Xalkori doseringsmodifikation - Hæmatologiske toksiciteter ^a

Overvåg komplette blodtællinger inklusive differentieret ugentligt for den første behandlingsmåned og derefter mindst månedligt med hyppigere overvågning, hvis der forekommer grad 3 eller 4 abnormiteter feber eller infektion.

Anbefalet dosering Modifications Feller Hematologic Bivirknings In Pediatric And Young Adult Patients WiTh ALCL Eller Pædiatriske patienter WiTh IMT

De anbefalede doseringsændringer til hæmatologiske bivirkninger hos pædiatriske og unge voksne patienter med ALCL- eller pædiatriske patienter med IMT er tilvejebragt i tabel 7.

Tabel 7. Pædiatriske og unge voksne patienter med ALCL- eller pædiatriske patienter med IMT: Xalkori -doseringsmodifikation for hæmatologiske bivirkninger

Anbefalet dosering Modifications Feller Non-Hematologic Bivirknings

De anbefalede doseringsændringer for ikke-hæmatologiske bivirkninger findes i tabel 8.

Tabel 8. Alle patienter: Xalkori-doseringsmodifikation for ikke-hæmatologiske bivirkninger

Dosering Modifications Feller Moderate And Severe Lever Impairment

Den anbefalede dosis af Xalkori hos patienter med moderat leverfunktion [enhver aspartataminotransferase (AST) og total bilirubin større end 1,5 gange den øvre grænse for normal (ULN) og mindre end eller lig med 3 gange ULN] er den første doseringsreduktion vist i tabel 4 for voksne patienter med NSCLC eller IMT og tabel 5 for pediatriske patienter med all eller IMT og ung voksen voksne med ALCL [SE SE Brug i specifikke populationer og Klinisk farmakologi ].

Den anbefalede dosis af Xalkori hos patienter med alvorlig nedskrivning i leveren (enhver AST og total bilirubin større end 3 gange ULN) er den anden dosisreduktion vist i tabel 4 for voksne patienter med NSCLC eller IMT og tabel 5 for pædiatriske patienter med ALCL eller IMT og unge voksne med ALCL [se Dosering Modifications Feller Bivirknings Brug i specifikke populationer og Klinisk farmakologi ].

Dosering Modification Feller Severe Nedskærmning af nyren

The recommended dosage of XALKORI in patients with severe renal impairment [creatinine clearance (CLcr) less than 30 mL/min calculated using the modified Cockcroft-Gault equation for adult patients and the Schwartz equation for pediatric patients] not requiring dialysis is the second dose reduction shown in Table 4 for adult patients with NSCLC or IMT and Table 5 for pediatric patients with ALCL or IMT and young adults with ALCL [se Brug i specifikke populationer og Klinisk farmakologi ].

Dosering Modification Feller Concomitant Use Of Stærke CYP3A -hæmmere

Undgå samtidig brug af stærke CYP3A -hæmmere [se Lægemiddelinteraktioner ]. If concomitant use of strong CYP3A inhibitellers is unavoidable reduce The dose of Siloriori to The second dose reduction shown in Table 4 feller adult patients wiTh NSCLC eller IMT og Table 5 feller pediatric patients wiTh ALCL eller IMT og young adults wiTh ALCL. After discontinuation of a strong CYP3A inhibiteller resume The Siloriori dose used prieller to initiating The strong CYP3A inhibiteller.

Hvor leveret

Dosering Fellerms And StrengThs

Kapsler

• 200 mg: hard gelatin capsule size 1 white opaque body og pink opaque cap wiTh Pfizer on The cap og CRZ 200 on The body.
• 250 mg: hard gelatin capsule size 0 pink opaque cap og body wiTh Pfizer on The cap og CRZ 250 on The body.

Elleral Pellets

• 20 mg: Hård gelatin kapselstørrelse 4 hvid uigennemsigtig krop og lyseblå uigennemsigtigt hætte trykt med sort blæk pfizer på hætten og CRZ 20 på kroppen.
• 50 mg: Hård gelatin kapselstørrelse 3 lysegrå uigennemsigtig krop og grå uigennemsigtig hætte trykt med sort blæk pfizer på hætten og CRZ 50 på kroppen.
• 150 mg: hard gelatin capsule size 0 light blue opaque body og cap printed wiTh black ink Pfizer on The cap og CRZ 150 on The body.

Opbevaring og håndtering

Kapsler

• 200 mg capsules
  Hård gelatin kapsel med lyserød uigennemsigtig hætte og hvid uigennemsigtig krop trykt med sort blæk pfizer på hætten CRZ 200 på kroppen; Fås i:
  Flasker med 60 kapsler: - NDC 0069-8141-20
• 250 mg capsules
  Hård gelatin -kapsel med lyserød uigennemsigtig hætte og krop trykt med sort blæk pfizer på hætten CRZ 250 på kroppen; Fås i:
  Flasker med 60 kapsler: - NDC 0069-8140-20

Opbevares ved stuetemperatur 20 ° til 25 ° C (68 ° til 77 ° F); Udflugter tilladt mellem 15 ° til 30 ° C (59 ° til 86 ° F) [se USP -kontrolleret stuetemperatur].

Elleral Pellets

• 20 mg orale pellets
  Hård gelatin kapsel størrelse 4 lyseblå uigennemsigtigt hætte og hvid uigennemsigtig krop trykt med sort blæk pfizer på hætten CRZ 20 på kroppen; Fås i:
  Flasker med 60 kapsler: - NDC 0069-0251-60
• 50 mg orale pellets
  Hård gelatin kapselstørrelse 3 grå uigennemsigtig hætte og lysegrå uigennemsigtig krop trykt med sort blæk pfizer på hætten CRZ 50 på kroppen; Fås i:
  Flasker med 60 kapsler: NDC 0069-0507-60
• 150 mg elleral pellets
  Hård gelatin kapselstørrelse 0 lyseblå uigennemsigtig hætte og krop trykt med sort blæk pfizer på hætten CRZ 150 på kroppen; Fås i:
  Flasker med 60 kapsler: - NDC 0069-1500-60

Opbevares ved 20 ° C til 25 ° C (68 ° F til 77 ° F); Udflugter tilladt mellem 15 ° C til 30 ° C (59 ° F til 86 ° F) [se USP -kontrolleret stuetemperatur].

Distribueret af: Pfizer Labs Division of Pfizer Inc. New York NY 10001. Revideret: SEP 2023.

Bivirkninger feller Xalkelleri

Følgende klinisk signifikante bivirkninger er beskrevet andetsteds i mærkningen:

• Hepatotoksicitet [se Advarsler og forholdsregler ]
• Interstitiel lungesygdom/pneumonitis [se Advarsler og forholdsregler ]
• QT -interval forlængelse [se Advarsler og forholdsregler ]
• Bradycardia [se Advarsler og forholdsregler ]
• Alvorligt visuelt tab [se Advarsler og forholdsregler ]
• Gastrointestinal toksicitet hos pædiatriske og unge voksne patienter med ALCL- eller pædiatriske patienter med IMT [se Advarsler og forholdsregler ]

Clinical Trials Experience

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og afspejler muligvis ikke de hastigheder, der er observeret i klinisk praksis.

Dataene i advarslerne og forholdsreglerne afspejler eksponering for Xalkori hos 1719 patienter med NSCLC, der modtog Xalkori 250 mg to gange dagligt tilmeldt undersøgelser 1 (inklusive yderligere 109 patienter, der krydsede fra kontrolarmen) 2 3 En enkelt-armforsøg (n = 1063) af alk-positive NSCLC og en yderligere alk-positiv NSCLC-ekspansion af en dosefinding (N = 154). Dataene afspejler også eksponering for Xalkori hos 121 patienter i alderen 1 til ≤21 år med tilbagefaldte eller ildfaste tumorer, herunder 26 patienter med systemiske ALCL og 14 pædiatriske patienter med IMT i en enkeltarmsundersøgelse (undersøgelse ADVL0912). Dataene er også beskrevet for 7 voksne patienter med IMT behandlet med Xalkori i en enkeltarmforsøg (undersøgelse A8081013).

ALK- eller ROS1-positive metastatiske NSCLC

Dataene beskrevet nedenfor er primært baseret på 343 patienter med ALK-positive metastatiske NSCLC, der modtog Xalkori 250 mg oralt to gange dagligt fra 2 åbne randomiserede aktivkontrollerede forsøg (studier 1 og 2). Sikkerheden af ​​Xalkori blev også evalueret hos 50 patienter med ROS1-positiv metastatisk NSCLC fra en enkeltarmundersøgelse (undersøgelse 3).

De mest almindelige bivirkninger (≥25%) af Xalkori hos patienter med NSCLC er visionsforstyrrelser kvalme diarré opkast ødemforstoppelse forhøjede transaminaser træthed reducerede appetit øvre luftvejsvidenskab og neuropati.

Tidligere ubehandlet ALK -positiv metastatisk NSCLC - undersøgelse 1 (profil 1014)

Dataene i tabel 9 er afledt af 340 patienter med ALK-positive metastatiske NSCLC, som ikke havde modtaget tidligere systemisk behandling af avanceret sygdom, der modtog behandling i et randomiseret multicenter open-label aktivkontrolleret forsøg (undersøgelse 1). Patienter i Xalkori -armen (n = 171) modtog Xalkori 250 mg oralt to gange dagligt, indtil den dokumenterede sygdomsprogression intolerance over for terapi, eller efterforskeren bestemte, at patienten ikke længere oplevede klinisk fordel. I alt 169 patienter i kemoterapien modtog pemetrexed 500 mg/m ² med cisplatin 75 mg/m ² (N = 91) eller carboplatin i en dosis beregnet til at producere en AUC på 5 eller 6 mg × min/ml (n = 78). Kemoterapi blev givet ved intravenøs infusion hver 3. uge i op til 6 cyklusser i fravær af dosisbegrænsende kemoterapirelaterede toksiciteter. Efter 6 cyklusser forblev patienter på undersøgelse uden yderligere anticancerbehandling og tumorvurderinger fortsatte, indtil de dokumenterede sygdomsprogression.

Den median varighed af undersøgelsesbehandlingen var 10,9 måneder for patienter i Xalkori -armen og 4,1 måneder for patienter i kemoterapiarmen. Median behandlingsvarighed var 5,2 måneder for patienter, der modtog Xalkori efter krydsning fra kemoterapi. På tværs af de 340 patienter, der blev behandlet i undersøgelse 1, var medianalderen 53 år; 16% af patienterne var ældre end 65 år. I alt 62% af patienterne var kvindelige og 46% var asiatiske.

Der blev rapporteret om alvorlige bivirkninger hos 34% af patienterne behandlet med Xalkori. De hyppigste alvorlige bivirkninger rapporteret hos patienter behandlet med Xalkori var dyspnø (NULL,1%) og lungeemboli (NULL,9%). Dødelige bivirkninger hos Xalkori-behandlede patienter forekom hos 2,3% patienter bestående af septisk chok akut respirationssvigt og diabetisk ketoacidose.

Dosisreduktioner på grund af bivirkninger var påkrævet hos 6% af Xalkori-behandlede patienter. De hyppigste bivirkninger, der førte til dosisreduktion hos disse patienter, var kvalme (NULL,8%) og forhøjede transaminaser (NULL,8%).

Permanent seponering af Xalkori -behandling for bivirkninger var 8%. De hyppigste bivirkninger, der førte til permanent seponering hos Xalkori-behandlede patienter, var forhøjede transaminaser (NULL,2%) hepatotoksicitet (NULL,2%) og ILD (NULL,2%).

Tabel 9 og 10 opsummerer almindelige bivirkninger og laboratorie abnormiteter hos Xalkori-behandlede patienter.

Tabel 9. Bivirkninger rapporteret ved en højere forekomst (≥5% højere for alle kvaliteter eller ≥2% højere for lønklasse 3-4) med Xalkori end kemoterapi i undersøgelse 1 †

Yderligere bivirkninger, der forekommer ved en samlet forekomst mellem 1%og 60%hos patienter behandlet med Xalkori, inkluderede kvalme (56%) nedsat appetit (30%) træthed (29%) neuropati (21%; Gangforstyrrelse Hypoestesi Muskulær svagheds neuralgia Neuropati Periferal paræstesi Periferal sensory Neuropaty Polyneyyeyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyeyyeyyeyyeyyeyyeyyeyyeyyeyyeurobreyuropathyeyeuropati Forstyrrelse) udslæt (11%) nyrecyste (5%) ILD (1%; ILD pneumonitis) synkope (1%) og nedsat blodtestosteron (1%; hypogonadisme).

Clinically relevant adverse reactions in <1% of patients who received Siloriori included photosensitivity (0.3%).

Tabel 10. Laboratorie abnormaliteter med lønklasse 3-4 forekommer i ≥4% af Xalkori-behandlede patienter i undersøgelse 1

Tidligere behandlet ALK -positiv metastatisk NSCLC - undersøgelse 2 (profil 1007)

Dataene i tabel 11 er afledt af 343 patienter med ALK-positive metastatiske NSCLC, der er indskrevet i et randomiseret multicenter aktivkontrolleret åbent forsøg (undersøgelse 2). Patienter i Xalkori -armen (n = 172) modtog Xalkori 250 mg oralt to gange dagligt, indtil den dokumenterede sygdomsprogression intolerance over for terapi, eller efterforskeren bestemte, at patienten ikke længere oplevede klinisk fordel. I alt 171 patienter i kemoterapien modtog pemetrexed 500 mg/m ² (n = 99) eller docetaxel 75 mg/m ² (n = 72) ved intravenøs infusion hver 3. uge, indtil den dokumenterede sygdomsprogression intolerance over for terapi eller efterforskeren bestemte, at patienten ikke længere oplevede klinisk fordel. Patienter i kemoterapiarmen modtog pemetrexed, medmindre de havde modtaget pemetrexet som en del af førstelinje eller vedligeholdelsesbehandling.

Den median varighed af undersøgelsesbehandlingen var 7,1 måneder for patienter, der modtog Xalkori og 2,8 måneder for patienter, der modtog kemoterapi. På tværs af de 347 patienter, der blev randomiseret til at studere behandling (343 modtog mindst 1 dosis af studiebehandling) var medianalderen 50 år; 14% af patienterne var ældre end 65 år. I alt 56% af patienterne var kvinder, og 45% af patienterne var asiatiske.

Der blev rapporteret om alvorlige bivirkninger hos 37% af patienterne behandlet med Xalkori og 23% af patienterne i kemoterapiarmen. De hyppigste alvorlige bivirkninger rapporteret hos patienter behandlet med Xalkori var lungebetændelse (NULL,1%) lungeemboli (NULL,5%) dyspnø (NULL,3%) og ILD (NULL,9%). Dødelige bivirkninger hos Xalkori-behandlede patienter i undersøgelse 2 forekom hos 5% af patienterne bestående af: akut respiratorisk nødsyndromarytmi dyspnø pneumonia pneumonitis pulmonal emboli ild luftvejssvigt og sepsis.

Dosisreduktioner på grund af bivirkninger var påkrævet hos 16% af Xalkori-behandlede patienter. De hyppigste bivirkninger, der førte til dosisreduktion i de patienter, der blev behandlet med Xalkori, blev øget ALT (8%) inklusive nogle patienter med samtidig forøget AST QTC -forlængelse (NULL,9%) og neutropeni (NULL,3%).

Siloriori was discontinued feller adverse reactions in 15% of patients. The most frequent adverse reactions That led to discontinuation of Siloriori were ILD (1.7%) increased ALT og AST (1.2%) dyspnea (1.2%) og pulmonary embolism (1.2%).

Tabel 11 og 12 opsummerer henholdsvis almindelige bivirkninger og laboratorie abnormiteter hos Xalkori-behandlede patienter.

Tabel 11. Bivirkninger rapporteret ved en højere forekomst (≥5% højere for alle kvaliteter eller ≥2% højere for lønklasse 3-4) med Xalkori end kemoterapi i undersøgelse 2 †

Yderligere bivirkninger, der forekommer ved en samlet forekomst mellem 1%og 30%hos patienter behandlet med Xalkori, omfattede nedsat appetit (27%) træthed (27%) neuropati (19%; dysestesi Gangforstyrrelse Hypoestesi Muskel svaghed Neuralgia Peripheral Neuropathy Paresthesia Periferal sensory Neuropathyneuropatyneuropatyey Senseyyey SenseyNeyey Sensation Sense Sense Sense Sense Sense Sense Sense Sense Sense Sense Sense Sense Sense Sense SenseNeRopathy) Udslæt (9%) ILD (4%; akut respiratorisk nødsyndrom ILD pneumonitis) nyrecyst (4%) esophagitis (2%) leverfejl (1%) og nedsat blodprøvetestosteron (1%; hypogonadisme).

Clinically relevant adverse reactions in <1% of patients who received Siloriori included photosensitivity (0.4%).

Tabel 12. Laboratorie abnormiteter med lønklasse 3-4 forekommer i ≥4% af Xalkori-behandlede patienter i undersøgelse 2

ROS1 -positiv metastatisk NSCLC -Study 3 (Profil 1001)

Sikkerhedsprofilen for Xalkori fra undersøgelse 3, som blev evalueret hos 50 patienter med ROS1-positiv metastatisk NSCLC, var generelt i overensstemmelse med sikkerhedsprofilen for Xalkori evalueret hos patienter med ALK-positive metastatiske NSCLC (n = 1669). Visionsforstyrrelser forekom hos 92% af patienterne i undersøgelse 3; 90% var grad 1 og 2% var grad 2.. Medianvarigheden af ​​eksponering for Xalkori var 34,4 måneder.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger hos patienter med metastatisk NSCLC

Synsforstyrrelses

Visionsforstyrrelser oftest synshæmmede fotopsia -sløret syn eller glasagtige floaters forekom hos 63% af 1719 patienter. Størstedelen (95%) af disse patienter havde visuelle bivirkninger i grad 1. Der var 0,8% af patienterne med grad 3 og 0,2% af patienterne med grad 4 synshandicap. Baseret på det visuelle symptomvurderingsspørgeskema (VSAQ-ALK) patienter behandlet med Xalkori i undersøgelser 1 og 2 rapporterede en højere forekomst af synsforstyrrelser sammenlignet med patienter behandlet med kemoterapi. Begyndelsen af ​​synsforstyrrelse var generelt inden for den første uge af Drug Administration. Størstedelen af ​​patienterne på Xalkori-armene i undersøgelser 1 og 2 (> 50%) rapporterede visuelle forstyrrelser, der opstod ved en frekvens på 4-7 dage hver uge, varede op til 1 minut og havde mild eller ingen indflydelse (scoringer 0 til 3 ud af en maksimal score på 10) på daglige aktiviteter, som de blev fanget i VSAQ-alk-spørgeskemaet.

Neuropati

Neuropati most commonly sensellery in nature occurred in 25% of 1719 patients. Most events (95%) were Grade 1 eller Grade 2 in severity.

Nyrecyster

Nyrecyster were experienced by 3.0% of 1719 patients. The majellerity of renal cysts in Siloriori-treated patients were complex. Local cystic invasion beyond The kidney occurred in some cases wiTh imaging characteristics suggestive of abscess fellermation. However across clinical trials no renal abscesses were confirmed by microbiology tests.

Nyretoksicitet

Den estimerede glomerulære filtreringshastighed (EGFR) faldt fra en baseline -median på 96,42 ml/min/1,73 m ² (n = 1681) til en median på 80,23 ml/min/1,73 m ² Efter 2 uger (n = 1499) hos patienter med ALK-positiv avanceret NSCLC, der modtog Xalkori i kliniske forsøg. Ingen klinisk relevante ændringer forekom i median EGFR fra 12 til 104 ugers behandling. Median EGFR steg lidt (NULL,02 ml/min/1,73 m ² ) 4 uger efter den sidste dosis af Xalkori. Samlet set havde 76% af patienterne et fald i EGFR til <90 mL/min/1.73 m ² 38% havde et fald til EGFR til <60 mL/min/1.73 m ² og 3.6% had a decrease to eGFR to <30 mL/min/1.73 m ² .

Tilbagefaldt eller ildfast systemisk ALK -positiv ALCL - Undersøg ADVL0912

Sikkerheden ved Xalkori blev evalueret i undersøgelse ADVL0912 [se Clinical Studies ] som omfattede 26 patienter med tilbagefaldt eller ildfast systemisk ALCL efter mindst en systemisk terapi. Kvalificerede patienter var 1 til ≤21 år og blev forpligtet til at have et absolut neutrofiltælling ≥1000/mm ³ (750/mm ³ Hvis knoglemarv var involveret) blodpladetælling ≥75000/mm ³ (25000/mm ³ Hvis knoglemarv var involveret) Creatinine Clearance ≥70 ml/min/1,73 m ² og QTC ≤480 msek. Undersøgelsen udelukkede patienter med ALT> 2,5 gange øvre grænse for normal (ULN) bilirubin ≤1,5 ​​gange ULN og centralnervesystem tumorer.

Patienter med ALCL modtog Xalkori 165 mg/m ² eller 280 mg/m ² Oralt to gange dagligt until disease progression eller unacceptable toxicity. The median duration of exposure was 5.4 monThs (range 1.8 82.3 monThs) wiTh 46% of patients treated feller at least 6 monThs og 35% of patients treated feller at least 12 monThs.

Alvorlige bivirkninger forekom hos 35% af patienterne med ALCL behandlet med Xalkori. De hyppigste alvorlige bivirkninger var neutropeni (12%) og hypotension (8%).

Dosisafbrydelser og dosisreduktion forekom hos henholdsvis 77% og 19% af patienterne med ALCL. Xalkori blev afbrudt for en bivirkning hos 8% af patienterne.

De mest almindelige bivirkninger (≥35%) eksklusive laboratorie abnormiteter var diarré opkast kvalme synslidelse hovedpine muskuloskeletal smerte stomatitis træthed nedsat appetit pyrexia abdominal smerte hoste og pruritis.

De mest almindelige klasse 3 eller 4 laboratorie abnormaliteter (≥15%) inkluderede neutropeni lymfopeni og thrombocytopeni. Grad 4 laboratorie abnormaliteter (≥15%) inkluderede neutropeni (62%) lymfopeni (35%) og thrombocytopenia (19%).

Udvalgte bivirkninger er sammenfattet i tabel 13.

Tabel 13. Bivirkninger hos ≥20% af patienterne med systemisk ALCL i undersøgelse ADVL0912

Clinically relevant adverse reactions in <20% of patients treated wiTh Siloriori included:

• Hjerte disellerders: Bradycardia (19%) electrocardiogram QT prolonged (8%)
• Vaskulære lidelser: Hypotension (19%)
• Undersøgelser: Alkalisk phosphataseforøgelse (19%) Hypernatræmi (19%) GGT -stigning (8%) Hyponatræmi (12%) hyperuricæmi (12%) Hypophosphatemia (12%)
• Nervesystemforstyrrelser: Perifer neuropati (12%)
• Gastrointestinal disellerders: Esophagitis (8%)
• Blod og lymfatiske lidelser: Febrile neutropeni (NULL,8%)
• Muskuloskeletale lidelser: Muskel svaghed (8%)
• Nyresygdomme: Akut nyreskade (8%)

Uansættelig tilbagevendende eller ildfast alk-positiv IMT

Undersøg ADVL0912

Sikkerheden ved Xalkori blev evalueret i undersøgelse ADVL0912 [se Clinical Studies ] Det omfattede 14 pædiatriske patienter med uanvendelig tilbagevendende eller ildfast IMT.

Pædiatriske patienter med IMT modtog Xalkori 280 mg/m ² Oralt to gange dagligt until disease progression eller unacceptable toxicity. Two patients received a lower dose. The median duration of treatment wiTh Siloriori was 20.5 monThs.

Alvorlige bivirkninger forekom hos 7% af pædiatriske patienter med IMT behandlet med Xalkori. Den hyppigste alvorlige bivirkning var neutropeni og hypotension (7% for hver).

Dosisafbrydelser på grund af en bivirkning forekom hos 71% af patienterne. Dosisreduktioner på grund af en bivirkning forekom hos 29% af patienterne. Permanent seponering forekom hos 29% af patienterne.

De mest almindelige bivirkninger (≥35%) var opkastet kvalme diarré abdominal smerte udslæt synet synet øvre luftvejsinfektion hoste pyrexia muskuloskeletal smerte træthed ødem forstoppelse og hovedpine.

Den mest almindelige grad 3 eller 4 laboratorie abnormalitet (> 15%) var neutropeni.

Tabel 14 og tabel 15 opsummerer henholdsvis bivirkninger og laboratorieafvik i undersøgelsen ADVL0912.

Tabel 14. Bivirkninger hos ≥20% af pædiatriske patienter med IMT behandlet med Xalkori i undersøgelse Advl0912

Clinically relevant adverse reactions in <20% of pediatric patients wiTh IMT treated wiTh Siloriori included:

• Hjerte disellerders: Bradycardia (14%) electrocardiogram QT prolonged (7%)
• Gastrointestinal disellerders: Dyspepsi (14%) esophagitis (7%)
• Vaskulære lidelser: Hypertension (14%)
• Nervesystemforstyrrelser: Perifer neuropati (7%)
• Blod og lymfatiske lidelser: Febrile neutropeni (7%)
• Muskuloskeletale lidelser: Muskel svaghed (7%)

Tabel 15. Laboratorie abnormiteter (≥15%), der forværres fra baseline hos pædiatriske patienter med IMT behandlet med Xalkori i undersøgelse Advl0912

Undersøg A8081013

Sikkerheden af ​​Xalkori for voksne patienter med ALK-positiv IMT blev evalueret i undersøgelse A8081013 [se Clinical Studies ] Det omfattede 7 patienter med IMT med en medianalder på 38 år (område 23 til 73). Sikkerhedsprofilen for denne patientgruppe var generelt i overensstemmelse med sikkerhedsprofilen for Xalkori evalueret hos patienter med ALK-positive eller ROS1-positive NSCLC.

De hyppigste bivirkninger (≥20%) var synsforstyrrelser kvalme og ødemer.

Oplevelse af postmarketing

Følgende yderligere bivirkninger er blevet identificeret under anvendelse af Xalkori efter godkendelse af Xalkori. Fordi denne reaktion rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at pålideligt estimere frekvensen eller etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler.

Undersøgelser: Forøget blodkreatinphosphokinase

Lægemiddelinteraktioner feller Xalkelleri

Effekt af andre lægemidler på Xalkori

Stærke eller moderate CYP3A -hæmmere

Samtidig brug af crizotinib med stærke CYP3A -hæmmere øger crizotinib plasmakoncentrationer [se Klinisk farmakologi ] hvilket kan øge risikoen for bivirkninger af Xalkori. Undgå samtidig brug af stærke CYP3A -hæmmere. Hvis samtidig brug af stærke CYP3A -hæmmere er uundgåelig, reducer doseringen Xalkori [se Dosering og administration ]. Avoid grapefruit eller grapefruit juice which may also increase plasma concentrations of crizotinib. Use caution wiTh concomitant use of moderate CYP3A inhibitellers.

Stærke CYP3A -inducere

Samtidig brug af crizotinib med stærke CYP3A -inducere reducerer Crizotinib -plasmakoncentrationer [se Klinisk farmakologi ] hvilket kan reducere effektiviteten af ​​Xalkori. Undgå samtidig brug af stærke CYP3A -inducere.

Effekt af Xalkori på andre stoffer

CYP3A -underlag

Samtidig brug af crizotinib øger plasmakoncentrationer af CYP3A -underlag [se Klinisk farmakologi ] hvilket kan øge risikoen for bivirkninger af disse underlag. Undgå samtidig brug af Xalkori med CYP3A -underlag, hvor minimale koncentrationsændringer kan føre til alvorlige bivirkninger. Hvis samtidig brug af Xalkori er uundgåelig, skal du mindske CYP3A -substratdoseringen i overensstemmelse med godkendt produktmærkning.

Medicin, der forlænger QT -intervallet

Siloriori can prolong The QT/QTc interval. Avoid concomitant use of Siloriori wiTh drugs That prolong The QT interval [see Advarsler og forholdsregler og Klinisk farmakologi ].

Medicin, der forårsager bradykardi

Siloriori can cause bradycardia. Avoid concomitant use of Siloriori wiTh drugs That cause bradycardia (e.g. beta-blockers non-dihydropyridine calcium channel blockers clonidine og digoxin) [see Advarsler og forholdsregler ].

Advarsler for Xalkori

Inkluderet som en del af 'FORHOLDSREGLER' Afsnit

Forholdsregler for Xalkori

Hepatotoksicitet

Lægemiddelinduceret hepatotoksicitet med dødeligt resultat forekom hos 0,1% af de 1719 patienter, der blev behandlet med Xalkori for NSCLC på tværs af kliniske forsøg [se Bivirkninger ]. Concurrent elevations in ALT eller AST ≥3 times The ULN og total bilirubin ≥2 times The ULN wiTh nellermal alkaline phosphatase occurred in <1% of patients treated with XALKORI. Increased ALT or AST> 5 gange forekom ULN hos henholdsvis 11% og 6% af patienterne. En procent (NULL,0%) af patienterne krævede permanent seponering på grund af forhøjede transaminaser. Forøgede transaminaser forekom generelt inden for de første 2 måneder efter behandlingen.

I undersøgelse ADVL0912 af 121 patienter i alderen 1 til ≤21 år behandlet med Xalkori for tilbagefaldte eller ildfaste tumorer inklusive ALCL og IMT 71% og 79% havde stigninger på henholdsvis AST og alt med øget ALT eller AST> 5 gange ULN i 6% hver. Af de 26 patienter med ALCL behandlet med Xalkori 65% og 81% havde stigninger på henholdsvis AST og alt med stigninger> 5 gange ULN på 4% hver. Af de 14 pædiatriske patienter med IMT behandlet med Xalkori 71% havde stigninger på AST og 71% havde stigninger i ALT.

I undersøgelse A8081013 af de 7 voksne patienter med IMT behandlet med Xalkori 57% og 43% havde stigninger på henholdsvis AST og alt.

Overvåg leverfunktionstest inklusive ALT AST og total bilirubin hver 2. uge i løbet af de første 2 måneder af behandlingen derefter en gang om måneden og som klinisk indikeret med hyppigere gentagelsestest for øget levertransaminaser alkalisk phosphatase eller total bilirubin hos patienter, der udvikler øgede transaminaser. Tilbageholde reducere dosis eller permanent afbryde Xalkori for hepatotoksicitet som anbefalet [se Dosering og administration ].

Interstitiel lungesygdom/pneumonitis

Alvorlig livstruende eller dødelig interstitiel lungesygdom (ILD)/pneumonitis kan forekomme hos patienter behandlet med Xalkori. På tværs af kliniske forsøg hos patienter med NSCLC (n = 1719) 2,9% af Xalkori-behandlede patienter havde ILD på nogen grad 1% havde grad 3 eller 4 ILD og 0,5% havde dødelig ILD [se Bivirkninger ]. Interstitial lung disease generally occurred wiThin 3 monThs after The initiation of Siloriori.

I undersøgelsen ADVL0912 blandt 121 patienter i alderen 1 til ≤21 år med tilbagefaldte eller ildfaste tumorer inklusive ALCL og IMT ILD forekom hos 0,8% af patienterne.

Overvåg patienter for lungesymptomer, der indikerer ILD/pneumonitis. Ekskluder andre potentielle årsager til ILD/pneumonitis og permanent afbryde Xalkori hos patienter, der er diagnosticeret med lægemiddelrelateret ILD/pneumonitis [se Dosering og administration ].

QT -interval forlængelse

QTC -forlængelse kan forekomme hos patienter behandlet med Xalkori. På tværs af kliniske forsøg hos patienter med NSCLC 2,1% af 1616 patienter havde QTCF (korrigeret QT for hjerterytme ved fridericia-metoden) større end eller lig med 500 ms og 5% af 1582 patienter havde en stigning fra baseline QTCF større end eller lig med 60 ms ved automatiseret maskinlæsningsevaluering af EXGS.

I undersøgelsen blev ADVL0912 QTC -forlængelse rapporteret som en bivirkning hos 4,1% af patienterne inklusive 8% af patienterne med ALCL og 7% af pædiatriske patienter med IMT.

Undgå brug af Xalkori hos patienter med medfødt langt QT -syndrom. Overvåg EKG'er og elektrolytter hos patienter med Kongestiv hjertesvigt Bradyarytmier elektrolytabnormaliteter, eller som tager medicin, der er kendt for at forlænge QT -intervallet. Tilbageholde reducere dosis eller permanent afbryde Xalkori for QT/QTC -intervallforlængelse som anbefalet [se Dosering og administration og Klinisk farmakologi ].

Bradycardia

Symptomatisk bradykardi kan forekomme hos patienter, der får Xalkori. På tværs af kliniske forsøg hos patienter med NSCLC bradycardia forekom hos 13% af 1719 patienter behandlet med Xalkori. Grad 3-synkope forekom hos 2,4% af Xalkori-behandlede patienter og i 0,6% af Kemoterapi -behandlede patienter [se Bivirkninger ].

I undersøgelsen blev ADVL0912 blandt 121 patienter i alderen 1 til ≤21 år behandlet med Xalkori bradycardia rapporteret hos 14% inklusive grad 3 bradycardia hos 0,8% af patienterne. Af de 26 patienter med ALCL behandlet med Xalkori Bradycardia (alle grad 1) blev rapporteret hos 19%. Af de 14 pædiatriske patienter med IMT behandlet med Xalkori Bradycardia blev rapporteret hos 14% af patienterne, inklusive grad 3 bradykardi hos 7% af patienterne.

Undgå at bruge Xalkori i kombination med andre medicin, der vides at forårsage bradykardi (f.eks. Betablokkere nondihydropyridin-calcium-kanalblokkere clonidin og digoxin) i det omfang det er muligt. Overvåg hjerterytmen og blodtrykket regelmæssigt. Hvis bradycardia forekommer revurdere til anvendelse af samtidig medicin, der er kendt for at forårsage bradykardi. Tilbageholde reducere dosis eller permanent afbryde Xalkori for bradycardia som anbefalet [se Dosering og administration ].

Alvorligt visuelt tab

På tværs af alle kliniske forsøg hos patienter med NSCLC var forekomsten af ​​visuel feltdefekt i grad 4 med visuelt tab 0,2% af 1719 patienter [se Bivirkninger ]. Optic atrophy og optic nerve disellerder have been repellerted as potential causes of visual loss.

I undersøgelsen forekom Advl0912 visuelle lidelser hos 46% af 121 patienter med Xalkori inklusive 65% af 26 patienter med ALCL og 50% af 14 patienter med IMT. Af de 56 patienter, der oplevede synsforstyrrelser, en pædiatrisk patient med IMT oplevede grad 3 myopisk optisk nervesygdom. De mest almindelige visuelle symptomer var sløret syn og synshandicap.

Vurdering af visuelle symptomer for alle patienter anbefales månedligt under behandling. Rapporter nye visuelle symptomer til en øjenspecialist.

For pædiatriske og unge voksne patienter med ALCL- eller pædiatriske patienter med IMT opnår baseline og opfølgningsophthalmologiske undersøgelser inklusive nethindeundersøgelse inden for 1 måned efter start Xalkori og derefter hver 3. måned derefter. Den oftalmologiske evaluering skal bestå af bedst korrigerede synsstyrke retinal fotografier synsfelter Optisk kohærens tomografi (OLT) og andre evalueringer efter behov [se Dosering og administration og Bivirkninger ].

Permanent afbryde Xalkori for grad 3 eller 4 okulære lidelser eller alvorligt visuelt tab (bedst korrigeret syn mindre end 20/200 i en eller begge øjne), medmindre en anden årsag identificeres [se Dosering og administration ]. There is insufficient infellermation to characterize The risks of resumption of Siloriori in patients who develop visual symptoms eller visual loss. A decision to resume Siloriori should consider The potential benefits versus risks to The patient.

Gastrointestinal Toxicity In Pediatric And Young Adult Patients WiTh ALCL Eller Pædiatriske patienter WiTh IMT

Siloriori can cause severe gastrointestinal toxicities in pediatric og young adult patients wiTh ALCL eller pediatric patients wiTh IMT [see Bivirkninger ]. In patients wiTh ALCL (n=26) gastrointestinal toxicity occurred in 100% of patients; Grad 3 gastrointestinal toxicity occurred in 27% of patients og included diarre kvalme opkast og stomatitis. In pediatric patients wiTh IMT (n=14) opkast occurred in 93% kvalme occurred in 86% og diarre occurred in 64% of patients.

Giv standard antiemetiske og antidiarrhealmidler til gastrointestinale toksiciteter hos pædiatriske og unge voksne patienter med ALCL- eller pædiatriske patienter med IMT. Antiemetik anbefales før og under behandling med Xalkori for at forhindre kvalme og opkast. Hvis patienter udvikler kvalme i grad 3, der varer 3 dage eller grad 3 eller 4 diarré eller opkast på trods af maksimal medicinsk terapi tilbageholder Xalkori, indtil de blev løst og derefter genoptages ved det næste lavere dosisniveau. Overvej understøttende pleje, såsom hydratiseringselektrolyttilskud og ernæringsstøtte som klinisk angivet [se Dosering og administration ].

Embryo-føtal toksicitet

Baseret på dens handlingsmekanisme kan Xalkori forårsage føtal skade, når den administreres til en gravid kvinde. I dyreproduktionsundersøgelser blev oral administration af crizotinib hos gravide rotter under organogenese ved eksponeringer svarende til dem, der blev observeret med den maksimale anbefalede humane dosis, resulterede i embryotoksicitet og fetotoksicitet. Rådgive gravide kvinder og kvinder med reproduktivt potentiale for den potentielle risiko for et foster. Rådgive kvinder med reproduktivt potentiale til at bruge effektiv prævention under behandling med Xalkori og i 45 dage efter den sidste dosis. Rådgive mandlige patienter med kvindelige partnere med reproduktivt potentiale til at bruge kondomer under behandling med Xalkori og i 90 dage efter den sidste dosis [se Brug i specifikke populationer og Ikke -klinisk toksikologi ].

Oplysninger om patientrådgivning

Rådgive patienten eller plejeren om at læse den FDA-godkendte patientmærkning ( Medicin vejledning; Instructions feller Use ).

Hepatotoksicitet

Informer patienter om straks at rapportere symptomer på hepatotoksicitet [se Advarsler og forholdsregler ].

Interstitial lungesygdom (pneumonitis)

Rådgive patienter om straks at rapportere eventuelle nye eller forværrede lungesymptomer [se Advarsler og forholdsregler ].

Bradycardia

Rådgiv patienter om at rapportere eventuelle symptomer på bradykardi og til at informere deres sundhedsudbyder om brugen af ​​ethvert hjerte- eller blodtryksmedicin [se Advarsler og forholdsregler ].

Alvorligt visuelt tab

Informer patienter om den potentielle risiko for alvorligt visuelt tab og straks at kontakte deres sundhedsudbyder, hvis de udvikler alvorligt visuelt tab. Informer patienter om, at visuelle ændringer som opfattede blink af lys sløret synslysfølsomhed og floaters ofte rapporteres om bivirkninger og kan forekomme under kørsel eller driftsmaskiner. Begyndelsen af ​​synsforstyrrelser forekommer oftest i løbet af den første behandlingsuge [se Advarsler og forholdsregler og Bivirkninger ].

Gastrointestinal Toxicity In Pediatric And Young Adult Patients WiTh ALCL Eller Pædiatriske patienter WiTh IMT

Informer patienter med ALCL- eller pædiatriske patienter med IMT om risikoen for svær kvalme opkastning af diarré og stomatitis. Rådgive patienter om straks at informere deres sundhedsudbyder af problemer med at sluge opkast eller diarré [se Advarsler og forholdsregler ].

Lægemiddelinteraktioner

Informer patienter om at undgå grapefrugt eller grapefrugtjuice, mens du tager Xalkori. Rådgiv patienter om at informere deres sundhedsudbydere om alle samtidige medicin inklusive receptpligtig medicin over-the-counter medicin vitaminer og urteprodukter [se Lægemiddelinteraktioner ].

Fotosensitivitet

Informer patienter om tegn og symptomer på fotosensitivitet. Rådgive patienter om at undgå langvarig soleksponering og bruge solcreme eller beskyttelsesbeklædning under behandling med Xalkori [se Bivirkninger ].

Dosering And Administration

Rådgiver patienter om at tage Xalkori med eller uden mad. Hvis en patient går glip af en dosis, beder patienten om at tage den, så snart husket, medmindre den er mindre end 6 timer, indtil den næste dosis, i hvilket tilfælde råder patienten til ikke at tage den ubesvarede dosis. Hvis en patient kaster op efter at have taget en dosis af Xalkori, beder patienten om ikke at tage en ekstra dosis, men at tage den næste dosis på det almindelige tidspunkt [se Dosering og administration ].

kan jeg tage 15 mg oxycodon

Kapsler

Rådgive patienter om at sluge Xalkori -kapsler hele [se Dosering og administration ].

Elleral Pellets

Informer patienten eller plejepersonalet om at åbne de indkapslede Xalkori orale pellets og administrere de orale pellets direkte i patientens mund eller med en forbrugerleveret oral doseringshjælp, f.eks. En ske eller medicinskop. Rådgive patient eller plejeperson om, at de orale pellets ikke skal tygges, og for at give en tilstrækkelig mængde vand, efter at pellets administreres for at sikre, at alle orale pellets sluges [se Dosering og administration ].

Embryo-føtal toksicitet

Rådgive kvinder om reproduktivt potentiale for den potentielle risiko for et foster og til at informere deres sundhedsudbyder om en kendt eller mistænkt graviditet [se Advarsler og forholdsregler og Brug i specifikke populationer ].

Kvinder og mænd med reproduktivt potentiale

Rådgive kvinder med reproduktionspotentiale til at bruge effektiv prævention under behandling med Xalkori og i 45 dage efter den sidste dosis [se Brug i specifikke populationer ].

Rådgive mandlige patienter med kvindelige partnere med reproduktivt potentiale til at bruge kondomer under behandling med Xalkori og i 90 dage efter den sidste dosis [se Brug i specifikke populationer og Ikke -klinisk toksikologi ].

Amning

Rådgiv kvinder ikke at amme under behandling med Xalkori og i 45 dage efter den sidste dosis [se Brug i specifikke populationer ].

Infertilitet

Rådgive kvinder og mænd med reproduktivt potentiale for reduceret fertilitet fra Xalkori [se Brug i specifikke populationer og Ikke -klinisk toksikologi ].

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Karcinogenicitetsundersøgelser med crizotinib er ikke blevet udført.

Crizotinib var genotoksisk i en In vitro Micronucleus assay i kinesiske hamster æggestokkekulturer i en In vitro Human lymfocytkromosomafvigelsesassay og i forgæves Rotte knoglemarv mikronukleus assays. Crizotinib var ikke mutagen In vitro I bakteriel omvendt mutation (AMES) -assay.

Ingen specifikke undersøgelser med crizotinib er blevet udført hos dyr for at evaluere effekten på fertiliteten; Crizotinib anses dog for at have potentialet til at forringe reproduktionsfunktionen og fertiliteten hos mennesker baseret på fund i toksicitetsundersøgelser i gentagelsen i rotten. Resultater observeret i den mandlige reproduktive kanal inkluderede testikulær pachytene -spermatocytdegeneration hos rotter, der blev givet større end eller lig med 50 mg/kg/dag i 28 dage (større end 1,7 gange den anbefalede humane dosis baseret på AUC). Resultater observeret i den kvindelige reproduktionskanal inkluderede enkeltcelle nekrose af æggestokkens follikler af en rotte givet 500 mg/kg/dag (ca. 10 gange den anbefalede humane dosis baseret på kropsoverfladeareal) i 3 dage.

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Risikooversigt

Baseret på fund fra dyreforsøg og dens handlingsmekanisme kan Xalkori forårsage fosterskader, når det administreres til en gravid kvinde [se Klinisk farmakologi ]. Der er no available data on The use of Siloriori in pregnant women. In animal reproduction studies elleral administration of crizotinib to pregnant rats during ellerganogenesis at exposures similar to Those expected wiTh The maximum recommended human dose resulted in embryotoxicity og fetotoxicity (see Data ). Advise pregnant women of The potential risk to a fetus.

I den amerikanske generelle befolkning er den estimerede baggrundsrisiko for større fødselsdefekter og spontanabort i klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2% til 4% og 15% til 20%.

Data

Dyredata

Crizotinib blev administreret til gravide rotter og kaniner under organogenese for at undersøge virkningerne på embryo-føtaludvikling. Postimplantationstab blev forøget ved doser ≥50 mg/kg/dag (ca.

0,6 gange den anbefalede humane dosis baseret på AUC) hos rotter. Ingen teratogene virkninger blev observeret hos rotter ved doser op til den moderlige toksiske dosis på 200 mg/kg/dag (ca. 2,7 gange den anbefalede humane dosis baseret på AUC) eller i kaniner i doser på op til 60 mg/kg/dag (ca. 1,6 gange den anbefalede humane dosis baseret på AUC), skønt fetale kropsvægte blev reduceret ved disse doser.

Amning

Risikooversigt

Der er ingen oplysninger om tilstedeværelsen af ​​crizotinib eller dens metabolitter i human mælk eller virkningerne på det ammede barn eller på mælkeproduktion. På grund af potentialet for bivirkninger hos ammede børn rådgiver kvinder om ikke at amme under behandling med Xalkori og i 45 dage efter den sidste dosis.

Kvinder og mænd med reproduktivt potentiale

Graviditet Testing

Kontrol Graviditet ].

Svangerskabsforebyggelse

Siloriori can cause fetal harm when administered to a pregnant woman [see Graviditet ].

Hunner

Rådgive kvinder med reproduktivt potentiale til at bruge effektiv prævention under behandling med Xalkori og i 45 dage efter den sidste dosis.

Mænd

På grund af potentialet for genotoksicitet rådgiver mandlige patienter med kvindelige partnere med reproduktionspotentiale til at bruge kondomer under behandling med Xalkori og i 90 dage efter den sidste dosis [se Ikke -klinisk toksikologi ].

Infertilitet

Baseret på reproduktive organresultater i dyr kan Xalkori forårsage reduceret fertilitet hos kvinder og mænd med reproduktionspotentiale. Det vides ikke, om disse effekter på fertilitet er reversible [se Ikke -klinisk toksikologi ].

Pædiatrisk brug

Sikkerheden og effektiviteten af ​​Xalkori er blevet etableret hos pædiatriske patienter 1 års alder og ældre med tilbagefaldende eller ildfast systemisk ALK-positiv ALCL eller med uanvendelig tilbagevendende eller ildfast alk-positiv IMT [se Bivirkninger og Clinical Studies ]. The safety og effectiveness have not been established in pediatric patients younger Than 1 year of age wiTh ALCL eller wiTh IMT eller in any pediatric patients wiTh NSCLC.

I en undersøgelse, der evaluerede Xalkori i kombination med kemoterapi hos pædiatriske patienter med nyligt diagnosticeret ALCL (undersøgelse ANHL12P1; NCT01979536) 13 af 66 (20%) patienter havde en grad 2 eller højere thromboembolisk begivenhed inklusive pulmonalemboli i 6%. Sikkerheden og effektiviteten af ​​Xalkori i kombination med kemoterapi er ikke blevet fastlagt hos patienter med nyligt diagnosticeret ALCL.

Juvenile dyre toksicitetsdata

Nedsat knogledannelse i dyrkning af lange knogler blev observeret i umodne rotter ved 150 mg/kg/dag efter en gang daglig dosering i 28 dage (ca. 5,4 gange den anbefalede humane dosis baseret på AUC). Andre toksiciteter af potentiel bekymring for pædiatriske patienter er ikke blevet evalueret hos unge dyr.

Geriatrisk brug

Af det samlede antal patienter med ALK-positiv metastatisk NSCLC i kliniske undersøgelser af Xalkori (N = 1669) var 16% 65 år eller ældre og 3,8% var 75 år eller ældre. Der blev ikke observeret nogen samlede forskelle i sikkerhed eller effektivitet mellem disse patienter og yngre patienter.

Clinical studies of Siloriori in patients wiTh ROS1-positive metastatic NSCLC did not include sufficient numbers of patients age 65 years og older to determine wheTher They respond differently from younger patients.

Lever Impairment

Crizotinib-koncentrationer steg hos patienter med allerede eksisterende moderat (enhver AST og total bilirubin større end 1,5 gange ULN og mindre end eller lig med 3 gange ULN) eller alvorlig (enhver AST og total bilirubin større end 3 gange ULN) leverhæmning [se Klinisk farmakologi ]. Reduce Siloriori dosage in patients wiTh moderate eller severe hepatic impairment [see Dosering og administration ]. Der anbefales ingen dosisjustering hos patienter med allerede eksisterende mild leverfunktion (AST> ULN og total bilirubin mindre end eller lig med 1 gange ULN eller enhver AST og total bilirubin større end 1 gange ULN men mindre end eller lig med 1,5 gange uln).

Nedskærmning af nyren

Forøget eksponering for crizotinib forekom hos patienter med allerede eksisterende alvorlig nedsat nyrefunktion (CLCR mindre end 30 ml/min beregnet ved anvendelse af den modificerede Cockcroft-Gault-ligning for voksne patienter og Schwartz-ligningen for pædiatriske patienter), der ikke kræver dialyse, reducerer derfor dosering af Xalkori hos disse patienter [se Dosering og administration og Klinisk farmakologi ]. No dose adjustment is recommended in patients wiTh mild to moderate renal impairment (CLcr 30 to 89 mL/min).

Overdoseringsoplysninger til Xalkori

Ingen oplysninger leveret

Kontraindikationer for Xalkori

Ingen.

Klinisk farmakologi feller Xalkelleri

Handlingsmekanisme

Crizotinib er en inhibitor af receptor-tyrosinkinaser inklusive ALK-hepatocytvækstfaktorreceptor (HGFR C-MET) ROS1 (C-ROS) og receptur d’Arigine Nantais (RON). Translokationer kan påvirke ALK -genet, hvilket resulterer i ekspression af onkogene fusionsproteiner. Dannelsen af ​​ALK -fusionsproteiner resulterer i aktivering og dysregulering af genets ekspression og signalering, som kan bidrage til øget celleproliferation og overlevelse i tumorer, der udtrykker disse proteiner. Crizotinib demonstrerede koncentrationsafhængig inhibering af ALK ROS1 og C-Met-phosphorylering i cellebaserede assays under anvendelse af tumorcellelinjer og demonstreret antitumoraktivitet i mus, der bærer tumor Xenografts, der udtrykte echinoderm mikrotubule-associeret proteinlignende 4 (EML4) -OR-nukleophosmin (NPM) -alk-fusionsproteiner or.

In vitro Crizotinib inducerede apoptose og inhiberede proliferation og ALK-medieret signalering i ALCL-afledte cellelinjer (indeholdende NPM-ALK) ved klinisk opnåelige eksponeringer. Forgæves Data opnået i en ALCL-afledt musemodel viste fuldstændig regression af tumoren i en dosis på 100 mg/kg en gang dagligt.

Farmakodynamik

Hjerte Electrophysiology

I en EKG-substudy udført hos 52 patienter med ALK-positive NSCLC var den maksimale gennemsnitlige QTCF (korrigeret QT ved fridericia-metoden) ændring fra baseline 12,3 ms (2-sidet 90% øvre CI: 19,5 ms) efter administration af Xalkori 250 mg oralt to gange dagligt. En eksponering-QT-analyse foreslog en crizotinib plasmakoncentrationsafhængig stigning i QTCF [se Advarsler og forholdsregler ].

Farmakokinetik

Efter Xalkori 250 mg kapsler to gange dagligt blev stabil tilstand nået inden for 15 dage med et median akkumuleringsforhold på 4,8. Minimumskoncentration af stabil tilstand (CMIN.SS) og AUC steg på en større end dosis-proportional måde over dosisområdet fra 200 mg til 300 mg to gange dagligt (NULL,8 til 1,2 gange den godkendte anbefalede dosering).

Absorption

En enkelt crizotinib -kapseldosis blev absorberet med median tid for at opnå maksimal koncentration (Tmax) på 4 til 6 timer og den gennemsnitlige absolutte biotilgængelighed på 43% (interval: 32% til 66%).

De orale pellets havde en sammenlignelig crizotinib -biotilgængelighed sammenlignet med kapslerne.

Effekt af mad

Et måltid med højt fedtindhold reducerede AUC0-INF og maksimal plasmakoncentration (CMAX) af crizotinib hver med 14% for kapselformuleringen; Reduceret AUC0-INF og Cmax af crizotinib med henholdsvis 15% og 23% for pelletformuleringen sammenlignet med dem, der var under fastede forhold.

Fordeling

Den geometriske gennemsnitsvolumen af ​​distribution (VSS) af crizotinib var 1772 L efter en enkelt intravenøs dosis. Proteinbinding af crizotinib er 91% og er uafhængig af lægemiddelkoncentration In vitro . Crizotinib er et substrat for P-glycoprotein (P-gp) In vitro . Koncentrationsforholdet med blod-til-plasmakoncentration er ca. 1.

Eliminering

Den gennemsnitlige tilsyneladende plasmaterminal halveringstid for crizotinib var 42 timer efter enkeltdoser af crizotinib hos patienter. Den gennemsnitlige tilsyneladende clearance (Cl/F) af crizotinib var lavere ved stabil tilstand (60 L/h) efter 250 mg to gange dagligt end efter en enkelt 250 mg oral dosis (100 L/h).

Metabolisme

Crizotinib metaboliseres overvejende af CYP3A.

Udskillelse

Efter administration af en enkelt oral 250 mg dosis af radiomærket crizotinib -dosis til raske individer 63% (53% som uændret) af den administrerede dosis blev udvundet i fæces og 22% (NULL,3% som uændret) i urin.

Specifikke populationer

Ingen klinisk signifikant forskel i crizotinib farmakokinetik blev observeret baseret på aldersex eller etnicitet (asiatisk ikke-asiatisk). For patienter <18 years of age body weight has a significant effect on The pharmacokinetics of crizotinib wiTh lower crizotinib exposures observed in patients wiTh higher body weight.

Pædiatriske patienter

Hos pædiatriske patienter steg krizotinib-eksponering for stabil tilstand forholdsmæssigt med dosis over dosisområdet på 165 mg/m ² til 280 mg/m ² Oralt to gange dagligt. At a dosing regimen of 280 mg/m ² (Cirka 2 gange den anbefalede voksne dosis) Geometrisk middelværdi (CV%) Stabil tilstand maksimalt plasmakoncentrationer (Cmax) af crizotinib var 621 (73%) Ng/ml og AUC0-Tau var 6530 (34%) ng · HR/ml.

Patienter med nedsat leverfunktion

Den gennemsnitlige middelmiddel-middel krizotinib AUC og Cmax faldt med 9% hos patienter med mild leverfunktion (AST> ULN og total bilirubin ≤1 gange ULN eller enhver AST og total bilirubin> 1 gange ULN men ≤1,5 ​​gange ULN) sammenlignet med patienter med normal hepatisk funktion efter Xalkori 250 MG orally to gange.

Den gennemsnitlige middelmiddel-gennemsnitlig crizotinib AUC steg med 14%, og Cmax steg med 9% hos patienter med moderat leverfunktion (enhver AST og total bilirubin> 1,5 gange ULN og ≤3 gange ULN) efter Xalkori 200 mg oralt to gange dagligt sammenlignet med patienter med normal leverfunktion efter Xalkori 250 mg oralt to gange dagligt dagligt.

Gennemsnitlig crizotinib AUC faldt med 35%, og Cmax faldt med 27% hos patienter med alvorlig leverfunktion (enhver AST og total bilirubin> 3 gange ULN) efter Xalkori 250 mg oralt en gang dagligt sammenlignet med patienter med normal leverfunktion efter Xalkori 250 mg oralt to gange dagligt [se Dosering og administration og Brug i specifikke populationer (8.6)].

Patienter med nedsat nyrefunktion

Mild eller moderat nedsat nyrefunktion (CLCR på henholdsvis 60-89 ml/min eller 30-59 ml/min beregnet ved anvendelse af den modificerede Cockcroft-Gault-ligning) har ingen klinisk signifikant effekt på eksponeringen af ​​crizotinib. Efter en enkelt 250 mg dosis steg den gennemsnitlige AUC0-INF for crizotinib med 79%, og den gennemsnitlige Cmax steg med 34% hos patienter med alvorlig nyring <30 mL/min) who did not require dialysis compared to Those wiTh nellermal renal function (CLcr ≥90 mL/min). Similar changes in AUC0-INF og Cmax were observed feller The active metabolite of crizotinib [see Dosering og administration og Brug i specifikke populationer ].

Lægemiddelinteraktionsundersøgelser

Clinical Studies

Gastrisk syre reducerende midler

Ingen klinisk signifikante forskelle i crizotinib -farmakokinetik blev observeret, når den blev anvendt samtidig med esomeprazol en protonpumpeinhibitor.

Stærke CYP3A -hæmmere

Coadministration af en enkelt 150 mg oral dosis crizotinib med ketoconazol En stærk CYP3A-hæmmer øgede crizotinib AUC0-INF med 216% og Cmax med 44% sammenlignet med crizotinib alene. Samtidig administration af Xalkori 250 mg oralt en gang dagligt med itraconazol En stærk CYP3A-hæmmer øgede crizotinib stabil tilstand AUC med 57% og Cmax med 33% sammenlignet med Crizotinib alene [se Lægemiddelinteraktioner ].

Stærke CYP3A -inducere

Samtidig administration af Xalkori 250 mg oralt to gange dagligt med rifampin En stærk CYP3A-inducer faldt Crizotinib stabil tilstand AUC0-tau med 84% og Cmax med 79% sammenlignet med Crizotinib alene [se Lægemiddelinteraktioner ].

CYP3A -underlag

Samtidig administration af Xalkori 250 mg oralt to gange dagligt i 28 dage øgede AUC0-INF af oral midazolam (CYP3A-substrat) 3,7 gange sammenlignet med midazolam alene [se Lægemiddelinteraktioner ].

In vitro -undersøgelser

CYP -enzymer

Crizotinib inhiberer CYP2B6 In vitro . Crizotinib hæmmer ikke CYP1A2 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 eller CYP2D6. Crizotinib inducerer ikke CYP1A2 CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 eller CYP3A.

UDP-glucuronosyltransferase (UGT)

Crizotinib hæmmer ikke UGT1A1 UGT1A4 UGT1A6 UGT1A9 eller UGT2B7.

Transportører

Crizotinib inhiberer P-gp organisk kationstransportør (OCT) 1 og OCT2. Crizotinib hæmmer ikke organisk aniontransport af polypeptider (OATP) B1 OATP1B3 Organisk aniontransportør (OAT) 1 OAT3 eller endog Salteksportpumpe Transporter (BSEP).

Clinical Studies

ALK-eller ROS1-positiv metastatisk ikke-lille cellelungecancer

Tidligere ubehandlet ALK -positiv metastatisk NSCLC - undersøgelse 1 (profil 1014; NCT01154140)

Effektiviteten af ​​Xalkori til behandling af patienter med ALK-positive metastatiske NSCLC, som ikke havde modtaget tidligere systemisk behandling af avanceret sygdom, blev demonstreret i et randomiseret multicenter open-label aktiv-kontrolleret undersøgelse (undersøgelse 1). Patienter blev forpligtet til at have ALK-positive NSCLC som identificeret ved det FDA-godkendte assay Vysis Alk break-apart fluorescens in situ hybridisering (FISH) sonde kit inden randomisering. Det største mål for effektivitetsresultatet var progressionsfri overlevelse (PFS) i henhold til responsevalueringskriterier i faste tumorer (RECIST) version 1.1 som vurderet af Independent Radiology Review (IRR) -udvalget. Yderligere effektivitetsresultatforanstaltninger omfattede objektiv responsrate (ORR) som vurderet ved IRR DOR og samlet overlevelse (OS). Patientrapporterede lungekræftsymptomer blev vurderet ved baseline og periodisk under behandlingen.

Patienter blev randomiseret til at modtage Xalkori (n = 172) eller kemoterapi (n = 171). Randomisering blev stratificeret af Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (0-1 2) Race (asiatiske ikke-asiatiske) og hjernemetastaser (nuværende fraværende). Patienter i Xalkori -armen modtog Xalkori 250 mg oralt to gange dagligt, indtil de dokumenterede sygdomsprogression intolerance over for terapi eller efterforskeren bestemte, at patienten ikke længere oplevede klinisk fordel. Kemoterapi bestod af pemetrexed 500 mg/m ² med cisplatin 75 mg/m ² eller carboplatin AUC of 5 eller 6 mg×min/mL by intravenous infusion every 3 weeks feller up to 6 cycles. Patients in The Kemoterapi arm were not permitted to receive maintenance Kemoterapi. At The time of documented disease progression as per independent radiology review patients rogomized to Kemoterapi were offered Siloriori.

De demografiske egenskaber ved den samlede studiepopulation var 62% kvindelig medianalder på 53 år baseline EcoG Performance Status 0 eller 1 (95%) 51% hvid og 46% asiatiske 4% nuværende rygere 32% tidligere rygere og 64% aldrig rygere. Sygdomskarakteristika for den samlede undersøgelsespopulation var metastatisk sygdom hos 98% af patienterne 92% af patienternes tumorer blev klassificeret som adenocarcinomhistologi 27% af patienterne havde hjernemetastaser og 7% modtog systemisk kemoterapi som adjuvant eller neoadjuvant terapi. På tidspunktet for den endelige analyse af den samlede overlevelse modtog 84% af patienterne til den kemoterapiarm, der derefter modtog Xalkori.

Undersøgelse 1 demonstrerede en statistisk signifikant forbedring af PFS hos patienter behandlet med Xalkori. Der var ingen statistisk signifikant forskel i OS mellem patienter behandlet med Xalkori og patienter behandlet med kemoterapi. Tabel 16 og figur 1 opsummerer effektivitetsresultaterne. Undersøgende patientrapporterede symptommål for baseline og efterbehandlingsdyspnøhoste og brystsmerter antydede en forsinkelse i tiden til udvikling af eller forværring af dyspnø, men ikke hoste eller brystsmerter hos patienter behandlet med Xalkori sammenlignet med kemoterapi. Den patientrapporterede forsinkelse i begyndelsen eller forværring af dyspnø kan være en overvurdering, fordi patienter ikke var blindet for behandlingsopgaven.

Tabel 16. Tidligere ubehandlet ALK -positiv metastatisk NSCLC -effektivitet resulterer i undersøgelse 1

Figur 1. Kaplan-Meier-kurver for progressionsfri overlevelse som vurderet ved IRR i undersøgelse 1

centrum af Helsinki

Tidligere behandlet ALK -positiv metastatisk NSCLC - undersøgelse 2 (profil 1007; NCT00932893)

Effektiviteten af ​​Xalkori som monoterapi til behandling af 347 patienter med ALK-positive metastatiske NSCLC, der tidligere var behandlet med 1 platinbaseret kemoterapiregime, blev demonstreret i et randomiseret multicenter open-label aktiv-kontrolleret undersøgelse (undersøgelse 2). Det største effektivitetsresultat var PFS i henhold til RECIST version 1.1 som vurderet af IRR. Yderligere effektivitetsresultater inkluderede ORR som vurderet af IRR DOR og OS.

Patienter blev randomiseret til at modtage Xalkori 250 mg oralt to gange dagligt (n = 173) eller kemoterapi (n = 174). Kemoterapi bestod af pemetrexed 500 mg/m ² (hvis pemetrexed-naiv; n = 99) eller docetaxel 75 mg/m ² (n = 72) intravenøst ​​(IV) hver 21. dag. Patienter i begge behandlingsarme fortsatte behandlingen, indtil den dokumenterede sygdomsprogression intolerance over for terapi eller efterforskeren bestemte, at patienten ikke længere oplevede klinisk fordel. Randomisering blev stratificeret af ECOG-præstationsstatus (0-1 2) hjernemetastaser (nuværende fraværende) og tidligere EGFR-tyrosinkinaseinhibitorbehandling (ja nej). Patienter blev forpligtet til at have ALK-positive NSCLC som identificeret ved det FDA-godkendte assay Vysis Alk Break-apart Fish Probe Kit inden randomisering.

De demografiske egenskaber ved den samlede studiepopulation var 56% kvindelig medianalder på 50 år baseline ECOG Performance Status 0 eller 1 (90%) 52% hvid og 45% asiatiske 4% nuværende rygere 33% tidligere rygere og 63% aldrig rygere. Sygdomskarakteristika for den samlede undersøgelsespopulation var metastatisk sygdom hos mindst 95% af patienterne, og mindst 93% af patienternes tumorer blev klassificeret som adenocarcinomhistologi. På tidspunktet for den endelige analyse af den samlede overlevelse modtog 89% af patienterne til den kemoterapiarm, der derefter modtog Xalkori.

Undersøgelse 2 demonstrerede en statistisk signifikant forbedring af PFS hos de patienter, der blev behandlet med Xalkori. Tabel 17 og figur 2 opsummerer effektivitetsresultaterne.

Tabel 17. Tidligere behandlede ALK -positive metastatiske NSCLC -effektivitet resulterer i undersøgelse 2

Figur 2. Kaplan-Meier-kurver for progressionsfri overlevelse som vurderet af IRR i undersøgelse 2

ROS1 -positiv metastatisk NSCLC -Study 3 (Profil 1001; NCT00585195)

Effektiviteten og sikkerheden af ​​Xalkori blev undersøgt i en multicenter-enkeltarmundersøgelse (undersøgelse 3), hvor patienter med ROS1-positive metastatiske NSCLC modtog Xalkori 250 mg oralt to gange dagligt. Patienter blev forpligtet til at have histologisk bekræftet avanceret NSCLC med en ROS1-omarrangementalder 18 år eller ældre ECOG-ydelsesstatus på 0 1 eller 2 og målbar sygdom. Effektivitetsresultatmålene var ORR og DOR i henhold til RECIST version 1.0 som vurderet af IRR og efterforsker med billeddannelse udført hver 8. uge i de første 60 uger.

Baseline demographic and disease characteristics were female (56%) median age of 53 years baseline ECOG performance status of 0 or 1 (98%) White (54%) Asian (42%) past smokers (22%) never smokers (78%) metastatic disease (92%) adenocarcinoma (96%) no prior systemic therapy for metastatic disease (14%) and prior platinum-based chemotherapy for metastatisk sygdom (80%). ROS1-status for NSCLC-vævsprøver blev bestemt ved laboratorieudviklede break-apart FISH (96%) eller RT-PCR (4%) kliniske forsøgsassays. Til vurdering af FISH ROS1 -positivitet krævede, at ≥15% af mindst 50 evaluerede kerner indeholdt en ROS1 -genarrangement.

Effektivitetsresultater er sammenfattet i tabel 18.

Tabel 18. ROS1 -positive metastatiske NSCLC -resultater* i undersøgelse 3

Tilbagefaldt eller ildfast systemisk ALK-positiv anaplastisk storcellelymfom

Effektiviteten af ​​Xalkori blev evalueret i undersøgelsen ADVL0912 (NCT00939770) en open-label-undersøgelse af en enkelt arm i patienter 1 til ≤21 år, der omfattede 26 patienter med tilbagefaldt eller ildfast systemisk ALK-positiv ALCL efter mindst en systemisk behandling. ALK-positiv status (bekræftelse af en ALK-fusion) blev bestemt lokalt ved immunohistokemi eller fluorescens in situ hybridisering. Undersøgelsen udelukkede patienter med primær kutan ALCL eller centralnervesystem involvering af lymfom.

Patienter modtog Xalkori 280 mg/m ² (20 patienter) eller 165 mg/m ² (6 patienter) oralt to gange dagligt indtil sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet. Patienter fik lov til at afbryde Xalkori for at gennemgå hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT).

Af de 26 evaluerede patienter var medianalderen 11 år (rækkevidde: 3 til 20); 69% var mandlige 54% var hvide 19% sorte 8% asiatiske. Patienttilmelding efter alderskategori var 4 patienter fra 3 til <6 years 11 patients from 6 to <12 years 7 patients from 12 to <18 years og 4 patients from 18 to ≤21 years.

Alle patienter havde modtaget systemisk terapi med flere agent 2 (8%) havde modtaget en tidligere HSCT, og 4 (15%) havde modtaget mindst 3 forudgående terapier.

Effektiviteten var baseret på objektiv responsrate og varighed af respons som vurderet af et uafhængigt gennemgangsudvalg (tabel 19). Mediantiden til første respons var 3,9 uger (rækkevidde: 3,5 til 9,1 uger).

Tabel 19. Effektivitet i tilbagefaldt eller ildfast systemisk ALK-positiv ALCL

Uanvendelig tilbagevendende eller ildfast alk-positiv inflammatorisk myofibroblastisk tumor

Pædiatriske patienter WiTh ALK-Positive IMT

Undersøg ADVL0912

Effektiviteten af ​​Xalkori blev evalueret i undersøgelse ADVL0912 (NCT00939770) en multicenter-enkelt-arm åben-label-undersøgelse hos patienter 1 til ≤21 år, der omfattede 14 pædiatriske patienter med uanvendelig tilbagevendende eller refraktær alk-positive IMT. Patienter blev pålagt at have en ALK -fusion bestemt lokalt ved immunohistokemi eller fluorescens in situ -hybridisering. Patienter (n = 12) modtog Xalkori 280 mg/m ² to gange dagligt until disease progression eller unacceptable toxicity. Two patients received a lower dose.

De demografiske egenskaber var median alder 6,5 år (rækkevidde: 2 til 13); 64% kvindelig; 71% hvid; 7% sort 21% ukendt; 21% latinamerikansk; og 71% havde en Lansky/Karnofsky -score på 100. Patienttilmelding efter alder var 4 patienter fra 2 til <6 years 8 patients from 6 to <12 years og 2 patients from 12 to <18 years.

I alt 12 (86%) patienter modtog forudgående terapi. Den mest almindelige forudgående terapi var kirurgi (57%).

Det største effektivitetsresultat var objektiv responsrate i henhold til RECIST version 1.0 som vurderet af et uafhængigt gennemgangsudvalg (tabel 20).

Tabel 20. Effektivitet hos pædiatriske patienter med uanvendelig tilbagevendende eller tilbagefaldt ALK-positiv IMT

Voksne patienter med ALK-positiv IMT

Undersøg A8081013

Effektiviteten af ​​Xalkori blev evalueret i undersøgelse A8081013 (NCT01121588) en open-labelundersøgelse med en multicenter med en enkelt arm, der omfattede 7 voksne patienter med uanvendelig tilbagevendende eller ildfast ALK-positiv IMT. ALK -fusion blev bestemt lokalt ved immunohistokemi eller fluorescens in situ -hybridisering. Patienter modtog Xalkori 250 mg to gange dagligt.

De demografiske egenskaber var medianalder 38 år (rækkevidde: 23 til 73); 57% mand; 57% hvid 43% asiatisk; og 86% ECOG -præstationsstatus på 0 eller 1. to (29%) patienter havde mindst en tidligere systemisk behandling.

Det største effektivitetsresultat var objektiv responsrate i henhold til RECIST version 1.1 pr. Undersøgervurdering. For de 7 patienter med ALK-positive IMT 5 oplevede et svar inklusive 1 komplet respons. DOR var ≥6 måneder for alle 5 patienter og ≥12 måneder for 2 patienter.

Patientinformation til Xalkori

Siloriori ^®
(Zal-Kor-ee)
(crizotinib) kapsler

Siloriori ^®
(Zal-Kor-ee)
(Crizotinib) Orale pellets

Hvad er de vigtigste oplysninger, jeg skal vide om Xalkori?

Siloriori may cause serious side effects including:

Din sundhedsudbyder kan henvise dig til en øjenspecialist, før du starter Xalkori og inden for 1 måned efter start af Xalkori for at kontrollere for synsproblemer. Du skal have en øjenundersøgelse hver 3. måned under behandling med Xalkori og oftere, hvis der er nogen nye synsproblemer.

• Leverproblemer. Siloriori may cause life-Threatening liver injury That may lead to deaTh. Your healThcare provider should do blood tests to check your liver every 2 weeks during The first 2 monThs of treatment wiTh Siloriori Then 1 time a monTh og as recommended by your healThcare provider during treatment. Tell your healThcare provider right away if you develop any of The following new eller wellersening symptoms:
  • gulning af din hud eller den hvide del af dine øjne
  • nedsat appetit
  • Alvorlig træthed
  • Smerter på højre side af din mave
  • Mørk eller brun (tefarve) urin
  • blæser eller mærker lettere end normalt
  • kvalme eller opkast
  • kløe
• Lungeproblemer (pneumonitis). Siloriori may cause life-Threatening lung problems That may lead to deaTh. Symptoms may be similar to Those symptoms from lung cancer. Tell your healThcare provider right away if you have any new eller wellersening symptoms including:
  • Problemer med åndedræt eller åndenød
  • hoste med eller uden slim
  • feber
• Hjerteproblemer. Siloriori may cause very slow very fast eller abnellermal heartbeats. Your healThcare provider may check your pulse rate og blood pressure regularly during treatment wiTh Siloriori. Tell your healThcare provider right away if you feel dizzy eller faint eller have abnellermal heartbeats. Tell your healThcare provider if you take any heart eller blood pressure medicines.
• Alvorlige synsproblemer. Visionsproblemer er almindelige med Xalkori. Disse problemer sker normalt inden for 1 uge efter start af behandling med Xalkori. Visionsproblemer med Xalkori kan være alvorlige og kan forårsage delvis eller fuldstændigt tab af syn i en eller begge øjne. Din sundhedsudbyder kan holde eller permanent stoppe din behandling med Xalkori og henvise dig til en øjenspecialist, hvis der udvikles synsproblemer under behandling med Xalkori. Fortæl din sundhedsudbyder med det samme, hvis du har noget nyt synsproblemer tab af vision eller nogen ændring i visionen, herunder:
  • Dobbelt vision
  • Lys skader dine øjne
  • At se blink af lys
  • Nye eller øgede flydere
  • sløret vision

    Derudover for børn eller unge voksne, der tager Xalkori til behandling af anaplastisk storcellelymfom (ALCL) eller børn, der tager Xalkori til behandling af inflammatorisk myofibroblastisk tumor (IMT):

• Alvorlige mavetarm og mund (gastrointestinal) problemer hos børn eller unge voksne med ALCL eller børn med IMT. Siloriori may cause severe diarre kvalme opkast eller Mundsår. Tell your healThcare provider right away if problems wiTh swallowing opkast eller diarre develop during treatment wiTh Siloriori.

• • Din sundhedsudbyder kan give medicin efter behov for at forhindre eller behandle diarré kvalme og opkast.
  • Din sundhedsudbyder kan anbefale at drikke flere væsker eller kan ordinere elektrolyttilskud eller andre former for ernæringsstøtte, hvis alvorlige symptomer udvikler sig.

Se hvad er mulige bivirkninger af Xalkori? For mere information om bivirkninger.

Hvad ryster?

Siloriori is a prescription medicine That is used to treat:

• Voksne med ikke-småcellet lungekræft (NSCLC), der har spredt sig til andre dele af kroppen og er forårsaget af en defekt i enten et gen kaldet ALK (anaplastisk lymfomkinase) eller et gen kaldet ROS1.
• Børn 1 års alder og ældre og unge voksne med ALCL, når din ALCL med en defekt i et gen kaldet ALK er vendt tilbage, eller du har prøvet en behandling, og det fungerede ikke eller fungerer ikke længere.
  • Det vides ikke, om Xalkori er sikker og effektiv hos ældre voksne med ALCL.
• Voksne og børn 1 års alder og ældre med IMT, når din IMT med en defekt i et gen kaldet ALK kan ikke fjernes ved operation er vendt tilbage, eller du har prøvet en behandling, og det fungerede ikke eller fungerer ikke længere.

Det vides ikke, om Xalkori er sikker og effektiv hos børn yngre end 1 år med ALCL eller IMT eller hos børn med NSCLC.

Før du tager Xalkori, fortæl din sundhedsudbyder om alle dine medicinske tilstande, herunder hvis du:

• har lever- eller nyreproblemer
• har lungeproblemer
• Har hjerteproblemer inklusive en tilstand kaldet langt QT -syndrom
• Har vision eller øjenproblemer
• er gravide eller planlægger at blive gravid. Xalkori kan skade din ufødte baby.

  Hunner who are able to become pregnant:

  • Din sundhedsudbyder vil kontrollere, om du er gravid, før du starter behandling med Xalkori.
  • Effektiv prævention (prævention) skal bruges under behandling med Xalkori og i 45 dage efter den sidste dosis af Xalkori.
  • Fortæl din sundhedsudbyder med det samme, hvis du bliver gravid eller tror, ​​at du måske er gravid under behandling med Xalkori.

  Mænd who have female partners who can become pregnant:

  • Du skal bruge kondomer under behandling med Xalkori og i 90 dage efter den sidste dosis af Xalkori.
• er amning eller planlægger at amme. Det vides ikke, om Xalkori passerer ind i din modermælk. Amm ikke under behandling med Xalkori og i 45 dage efter den sidste dosis. Tal med din sundhedsudbyder om den bedste måde at fodre din baby i løbet af denne tid.

Fortæl din sundhedsudbyder om de medicin, du tager inklusive receptpligtige og over-the-counter medicin vitaminer og urtetilskud. Xalkori kan påvirke den måde, andre medicin fungerer på, og andre medicin kan påvirke, hvordan Xalkori fungerer.

Hvordan skal jeg tage Xalkori?

• Tag Xalkori nøjagtigt som foreskrevet af din sundhedsudbyder.

Siloriori comes as capsules og elleral pellets.

• Hvis din sundhedsudbyder ordinerer Xalkori -kapsler:
  • Swallow Xalkori kapsler hele. Tyg ikke knus eller split Xalkori -kapsler.
  • Tag Xalkori -kapsler med eller uden mad.
• Hvis din sundhedsudbyder ordinerer Xalkori Oral Pellets:
  • Se instruktionerne til brug i slutningen af ​​denne medicinguide til instruktioner om den rigtige måde at forberede og give eller tage Xalkori orale pellets.
  • Siloriori elleral pellets should be poured from The shell(s) directly into The mouTh eller given eller taken wiTh a spoon eller medicine cup. Right after giving eller taking The elleral pellets Giv eller drik nok vand til at sikre, at alle orale pellets sluges.
  • Gør ikke Sluge skaller indeholdende Xalkori orale pellets.
  • Gør ikke tygge eller knuse Xalkori orale pellets.
  • Tag Xalkori orale pellets med eller uden mad.
• Din sundhedsudbyder tjekker dine blodlegemer ugentligt i løbet af den første behandlingsmåned med Xalkori og derefter mindst månedligt under behandlingen.
• Din sundhedsudbyder kan ændre din dosis midlertidigt stoppe eller permanent stoppe behandlingen med Xalkori, hvis du har visse bivirkninger. Skift ikke dosis eller stop behandling med Xalkori, medmindre din sundhedsudbyder fortæller dig at gøre det.
• Hvis en dosis Xalkori går glip af, skal den tages, så snart du husker. Hvis det er tæt på tidspunktet for den næste dosis (inden for 6 timer), skal den ubesvarede dosis springes over, og den næste dosis skal tages på det regelmæssige tidspunkt.
• Hvis du kaster op efter at have taget en dosis af Xalkori, skal du ikke tage en ekstra dosis. Den næste dosis skal tages på det regelmæssige tidspunkt.
• Siloriori should be given to children under adult supervision.

Hvad skal jeg undgå, mens jeg tager Xalkori?

• Gør ikke drink grapefruit juice eat grapefruit eller take supplements containing grapefruit extract during treatment wiTh Siloriori. These may increase The amount of Siloriori in The blood.
• Siloriori can cause changes in vision svimmelhed og træthed. Gør ikke drive eller operate machinery if you have any of These symptoms.
• Undgå at bruge lang tid i sollys. Xalkori kan gøre din hud følsom over for solen (fotosensitivitet), og du brænder muligvis lettere. Du skal bruge solcreme og bære beskyttelsesbeklædning, der dækker din hud til at hjælpe med at beskytte mod solskoldning, hvis du skal være i sollyset under behandlingen med Xalkori.

Hvad er de mulige bivirkninger af Xalkori?

Siloriori may cause serious side effects including:

Se hvad er de vigtigste oplysninger, jeg skal vide om Xalkori?

De mest almindelige bivirkninger af Xalkori hos voksne med NSCLC inkluderer:

• synsproblemer
• træthed
• kvalme diarre eller opkast
• nedsat appetit
• Hævelse af dine hænder fødder ansigt eller øjne
• Øvre luftvejsinfektion
• forstoppelse
• svimmelhed
• Øget leverfunktion blodprøver
• følelse af følelsesløshed eller prikken i dine arme eller ben

De mest almindelige bivirkninger af Xalkori hos mennesker med ALCL inkluderer:

• diarre opkast eller kvalme
• nedsat appetit
• synsproblemer
• feber
• hovedpine
• stomach-area (abdominal) pain
• Muskel- og ledssmerter
• hoste
• Mundsår
• kløende hud
• træthed
• Lavt blodtællinger

De mest almindelige bivirkninger af Xalkori hos voksne med IMT inkluderer:

• synsproblemer
• kvalme
• Hævelse af dine hænder fødder ansigt eller øjne

De mest almindelige bivirkninger af Xalkori hos børn med IMT inkluderer:

• opkast kvalme eller diarre
• feber
• stomach-area (abdominal) pain
• Muskel- og ledssmerter
• udslæt
• træthed
• synsproblemer
• Hævelse af dine hænder fødder ansigt eller øjne
• Øvre luftvejsinfektion
• forstoppelse
• hoste
• hovedpine

Siloriori may cause fertility problems in females og males which may affect The ability to have children. Talk to your healThcare provider if you have concerns about fertility.

Dette er ikke alle de mulige bivirkninger af Xalkori.

Ring til din læge for medicinsk rådgivning om bivirkninger. Du kan rapportere bivirkninger til FDA på 1-800-FDA-1088.

Hvordan skal jeg opbevare Xalkori?

• Opbevar Xalkori -kapsler ved stuetemperatur mellem 68 ° F til 77 ° F (20 ° C til 25 ° C).
• Opbevar xalkori orale pellets ved stuetemperatur mellem 68 ° F til 77 ° F (20 ° C til 25 ° C).

Hold Xalkori og alle medicin uden for børns rækkevidde.

Generel infellermation about The safe og effective use of Siloriori.

Medicin er undertiden ordineret til andre formål end dem, der er anført i en medicinguide. Brug ikke Xalkori til en betingelse, som den ikke blev ordineret til. Giv ikke Xalkori til andre mennesker, selvom de har de samme symptomer, som du har. Det kan skade dem. Du kan bede din sundhedsudbyder eller farmaceut om mere information om Xalkori, der er skrevet til sundhedsfagfolk.

Hvad er ingredienserne i Xalkori?

Aktiv ingrediens : Crizotinib

Kapsler inactive ingredients: Kolloidal siliciumdioxidmikrokrystallinsk cellulose vandfri dibasisk calciumphosphatnatriumstivelse glycolat magnesiumstearat og hårde gelatinkapselskaller. Lyserød uigennemsigtig kapselskal indeholder: gelatinditandioxid og rødt jernoxid.

Hvid uigennemsigtig kapselskal indeholder: gelatine og titandioxid.

Udskrivning af blæk indeholder: Shellac propylenglycol stærk ammoniakopløsning kaliumhydroxid og sort jernoxid.

Elleral pellets inactive ingredients: De ubelagte pellets indeholder poloxamer og stearylalkohol. Filmbelægningen indeholder hypromellose glycerylmonostearat mediumkæde triglycerider polyethylenglycol/makrogol saccharose og talkum.

Denne medicinguide er godkendt af U.S. Food and Drug Administration.

Brug til brug

Siloriori ^®
[Zal-Kor-ee]
(Crizotinib)
elleral pellets

Denne brugsanvisning indeholder oplysninger om, hvordan man giver eller tager Xalkori orale pellets. Læs disse instruktioner til brug, hver gang du får en påfyldning. Der kan være nye oplysninger. Disse oplysninger indtager ikke stedet for at tale med din sundhedsudbyder eller farmaceut om dit eller dit barns medicinske tilstand eller behandling.

Vigtige oplysninger, du har brug for at vide, før du giver eller tager Xalkori orale pellets:

• Siloriori elleral pellets come in a capsule shell That must be opened befellere giving eller taking a dose. Gør ikke swallow The shell containing The elleral pellets. Gør ikke tygge eller knuse de orale pellets.
• Siloriori elleral pellets come in 3 dosage strengThs: 20 mg 50 mg og 150 mg. Your healThcare provider may combine different strengThs feller your prescribed dose. No mellere Than 4 Siloriori elleral pellet shells are to be used feller a single dose.
• Din sundhedsudbyder bestemmer den rigtige dosis af Xalkori Oral Pellets til dig eller dit barn. Følg din sundhedsudbyders instruktioner til dosis af Xalkori Oral Pellets for at give dit barn eller til dig at tage.
• Tom Xalkori orale pellets fra skaller som beskrevet i trin 1 til 4 nedenfor.
• Kontroller udløbsdatoen på flasken, der indeholder Xalkori Oral Pellets. Gør ikke Brug Xalkori orale pellets efter udløbsdatoen på flasken er gået.
• Spørg din sundhedsudbyder eller farmaceut, om du ikke er sikker på, hvordan du forbereder og giver eller tager den foreskrevne dosis af Xalkori orale pellets.

Forsyninger, der er nødvendige for at give eller tage Xalkori orale pellets:

• Siloriori elleral pellet(s) as prescribed by your healThcare provider.
• Spoon eller Medicine Cup (valgfrit). Se trin 4, der giver eller tager Xalkori orale pellets.

Forberedelse af Xalkori orale pellets (trin 1 til 3):

Trin 1

Fjern Antal Xalkori Oral Pellet Shell (er) nødvendige til den foreskrevne dosis fra hver flaske (er).

Trin 2

• Hold skallen med skrivningen Pfizer øverst (se figur A) .
• Tryk på skallen for at sikre, at de orale pellets falder til bunden. Forsigtigt klem bunden af skallen til at løsne toppen af ​​skallen fra bunden.

Trin 3

Omhyggeligt Hold og vri The top og bottom parts of The shell i modsatte retninger og Træk fra hinanden For at åbne skallen ( Se figur b ).

At give eller tage Xalkori orale pellets (trin 4): Der er 2 muligheder til at give eller tage de orale pellets.

Trin 4

Valgmulighed 1 (Hæld direkte i munden)

• Hæld alle orale pellets fra 1 Shell Direkte ind i dit eller dit barns mund (se figur C).
• Tryk forsigtigt på skallegemet med en finger efter behov for at sikre, at alle pellets kommer ud.
• Lige efter at have givet eller taget Xalkori orale pellets Giv eller drik nok vand til at sikre, at alle orale pellets sluges.
• Hvis der kræves mere end 1 skal til den foreskrevne dosis gentagelse Trin 1 til 4 til at give eller tage de orale pellets fra hver skal. Figur c

Valgmulighed 2 (Hæld fra en ske eller medicinsk kop)

• Tøm de orale pellets Fra skallen (r), der udgør den foreskrevne dosis I en tør ske eller medicinskop (se figur D).
• Hæld de orale pellets fra Tør ske eller medicinsk kop i dit eller dit barns mund .
• Lige efter at have givet eller taget Xalkori orale pellets give eller drikke nok vand til at sikre, at alle orale pellets sluges .
• Hvis hele den foreskrevne dosis ikke kan tages på et tidspunkt, skal du give eller tage de orale pellets i mindre portioner efterfulgt af at give eller drikkevand, indtil hele den foreskrevne dosis er givet eller taget.

Efter trin 4 er afsluttet andre drinks eller fødevarer kan gives eller tages undtagen grapefrugtjuice grapefrugt eller kosttilskud, der indeholder grapefrugtekstrakt.

Opbevaring af Xalkori orale pellets:

• Opbevar xalkori orale pellets ved stuetemperatur mellem 68 ° F til 77 ° F (20 ° C til 25 ° C).
• Hold Xalkori orale pellets og alle medicin uden for børns rækkevidde.

Bortskaffelse af tomme Xalkori orale pelletskaller:

• Bortskaf (smid væk) den tomme Xalkori Oral Pellet Shell (er) i husholdningens papirkurven.
• Spørg din farmaceut, hvordan du smider medicin, du ikke længere bruger eller er udløbet.

For mere information, gå til www.pfizer.com eller ring 1-800-438-1985.

Denne brugsanvisning er godkendt af U.S. Food and Drug Administration.