Xgeva

Beskrivelse til Xgeva

Xgeva (Denosumab) er et humant IgG2 monoklonalt antistof, der binder til human rang. Denosumab har en omtrentlig molekylvægt på 147 kDa og produceres i genetisk konstruerede pattedyr (kinesiske hamster -æggestokkekeller.

Xgeva er en steril konserveringsfri klar farveløs til lysegul opløsning.

Hver enkelt-dosevial ​​af Xgeva indeholder 120 mg denosumabacetat (18 mm) polysorbat 20 (NULL,01%) sorbitol (NULL,6%) vand til injektion (USP) og natriumhydroxid til en pH på 5,2.

Bruger til Xgeva

Flere myelom- og knoglemetastase fra faste tumorer

Xgeva er indikeret til forebyggelse af skeletrelaterede begivenheder hos patienter med multiple myelomer og hos patienter med knoglemetastaser fra faste tumorer.

Giant Cell Tumor of Bone

Xgeva er indikeret til behandling af voksne og skelet modne unge med gigantisk celletumor af knogler, der er uanvendelig, eller hvor kirurgisk resektion sandsynligvis vil resultere i alvorlig sygelighed [se Kliniske forsøg ].

Hypercalcæmi af malignitet

Xgeva er indikeret til behandling af hypercalcæmi af malignitets ildfast mod bisphosphonatbehandling.

Dosering til Xgeva

Vigtige administrationsinstruktioner

Xgeva er kun beregnet til subkutan rute og bør ikke administreres intravenøst ​​intramuskulært eller intradermalt.

Flere myelom- og knoglemetastase fra faste tumorer

Den anbefalede dosis af Xgeva er 120 mg administreret som en subkutan injektion hver 4. uge i overarmen øvre lår eller mave.

Administrer calcium og D -vitamin som nødvendigt for at behandle eller forhindre hypokalcæmi [se Advarsler og forholdsregler ].

Giant Cell Tumor of Bone

Den anbefalede dosis af Xgeva er 120 mg administreret hver 4. uge med yderligere 120 mg doser på dag 8 og 15 af den første behandlingsmåned. Administrer subkutant i overarmen øvre lår eller mave.

Administrer calcium og D -vitamin som nødvendigt for at behandle eller forhindre hypokalcæmi [se Advarsler og forholdsregler ].

Hypercalcæmi af malignitet

Den anbefalede dosis af Xgeva er 120 mg administreret hver 4. uge med yderligere 120 mg doser på dag 8 og 15 af den første behandlingsmåned. Administrer subkutant i overarmen øvre lår eller mave.

Forberedelse og administration

Undersøg visuelt Xgeva for partikler og misfarvning inden administration. Xgeva er en klar farveløs til lysegul opløsning, der kan indeholde spormængder af gennemskinnelige til hvide proteinaceøse partikler. Brug ikke, hvis opløsningen er misfarvet eller overskyet, eller hvis opløsningen indeholder mange partikler eller udenlandske partikler.

Før administration kan Xgeva fjernes fra køleskabet og bringes til stuetemperatur (op til 25 ° C/77 ° F) ved at stå i den originale beholder. Dette tager generelt 15 til 30 minutter. Varm ikke Xgeva på nogen anden måde [se Hvor leveret / Opbevaring og håndtering ].

Brug en 27-gauge nål til at trække sig tilbage og injicere hele indholdet af hætteglasset. Indtast ikke hætteglasset igen. Kasser hætteglas efter enkeltdosis eller indrejse.

Hvor leveret

Doseringsformularer og styrker

Injektion: 120 mg/1,7 ml (70 mg/ml) opløsning i et enkeltdosis hætteglas.

Opbevaring og håndtering

Xgeva leveres i et enkeltdosis hætteglas.

120 mg/1,7 ml 1 hætteglas pr. Karton NDC 55513-730-01

Opbevar Xgeva i et køleskab ved 2 ° C til 8 ° C (36 ° F til 46 ° F) i den originale karton. Frys ikke. Når det er fjernet fra køleskabet, må Xgeva ikke udsættes for temperaturer over 25 ° C/77 ° F eller direkte lys og skal bruges inden for 14 dage. Kasser Xgeva, hvis det ikke bruges inden for de 14 dage. Brug ikke Xgeva efter udløbsdatoen, der er trykt på etiketten.

Beskyt Xgeva mod direkte lys og varme.

Undgå kraftig rystelse af Xgeva.

Fremstillet af: Amgen Inc. One Amgen Center Drive Thousand Oaks California 91320-1799 U.S.-licens nr. 1080. Revideret: Feb 2020

Bivirkninger til Xgeva

Følgende bivirkninger diskuteres nedenfor og andre steder i mærkningen:

• Overfølsomhed [se Advarsler og forholdsregler ]
• Hypocalcæmi [se Advarsler og forholdsregler og Brug i specifikke populationer ]
• Osteonecrosis af kæben [se Advarsler og forholdsregler ]
• Atypisk subtrochanterisk og diaphyseal femoral brud [se Advarsler og forholdsregler ]
• Hypercalcæmi efter seponering af behandling hos patienter med gigantisk celletumor af knogler og hos patienter med voksende skeletter [se Advarsler og forholdsregler og Brug i specifikke populationer ]
• Flere vertebrale frakturer (MVF) efter seponering af behandling [se Advarsler og forholdsregler ]

Kliniske forsøg Experience

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og muligvis ikke afspejler de satser, der er observeret i praksis.

Knoglemetastase fra faste tumorer

Sikkerheden ved Xgeva blev evalueret i tre randomiserede dobbeltblinde dobbelt-dummy-forsøg [se Kliniske forsøg ], hvor i alt 2841 patienter med knogler metastase Fra prostatacancer brystkræft eller andre faste tumorer eller lytiske knoglerlæsioner fra multiple myelomer modtog mindst en dosis Xgeva. I undersøgelser 20050136 20050244 og 20050103 blev patienter randomiseret til at modtage enten 120 mg Xgeva hver 4. uge som en subkutan injektion eller 4 mg (dosis justeret for reduceret nyrefunktion) af zoledronsyre hver 4. uge ved intravenøs (IV) infusion. Indgangskriterier inkluderede serumkalcium (korrigeret) fra 8 til 11,5 mg/dL (2 til 2,9 mmol/L) og kreatininklarering 30 ml/min eller mere. Patienter, der havde modtaget IV-bisphosphonater, blev udelukket, ligesom patienter med tidligere historie med ONJ eller osteomyelitis af kæben en aktiv tandlæge- eller kæbe-tilstand kræver oral kirurgi ikke-helet tand/oral kirurgi eller enhver planlagt invasiv tandprocedure. Under undersøgelseskemikerne inklusive calcium og fosfor blev der overvåget hver 4. uge. Calcium- og D -vitamintilskud blev anbefalet, men ikke påkrævet.

Den median varighed af eksponering for Xgeva var 12 måneder (rækkevidde: 0,1-41) og median varighed on-study var 13 måneder (rækkevidde: 0,1-41). Af patienter, der modtog Xgeva 46%, var kvinder. Femogfirs procent var hvide 5% latinamerikanske/latino 6% asiatiske og 3% sort. Medianalderen var 63 år (rækkevidde: 18-93). Femoghalvfjerds procent af patienterne, der modtog Xgeva, modtog samtidig Kemoterapi .

De mest almindelige bivirkninger hos patienter (forekomst større end eller lig med 25%) var træthed/astheni -hypophosphatemia og kvalme (se tabel 1). Den mest almindelige alvorlige bivirkning var dyspnø. De mest almindelige bivirkninger, der resulterede i seponering af Xgeva, var osteonecrosis og hypocalcæmi.

Tabel 1: Valgt ^a Bivirkninger af enhver sværhedsgrad (Studies 20050136 20050244 og 20050103)

Alvorlige mineral/elektrolyt abnormaliteter

• Alvorlig hypocalcæmi (korrigeret serumcalcium mindre end 7 mg/dL eller mindre end 1,75 mmol/L) forekom hos 3,1% af patienterne behandlet med XGEVA og 1,3% af patienterne behandlet med zoledronsyre. Af patienter, der oplevede alvorlig hypocalcæmi 33% oplevede 2 eller flere episoder med svær hypokalcæmi og 16% oplevede 3 eller flere episoder [se Advarsler og forholdsregler og Brug i specifikke populationer ].
• Alvorlig hypophosphatemia (serumphosphor mindre end 2 mg/dL eller mindre end 0,6 mmol/L) forekom hos 15,4% af patienterne behandlet med XGEVA og 7,4% af patienterne behandlet med zoledronsyre.

Osteonecrosis of the Jaw (ONJ)

I de primære behandlingsfaser af studier 20050136 20050244 og 20050103 blev ONJ bekræftet hos 1,8% af patienterne i Xgeva-gruppen (medianeksponering på 12,0 måneder; rækkevidde: 0,1-40,5) og 1,3% af patienterne i zoledronsyre-gruppen. Forsøgene hos patienter med bryst (undersøgelse 20050136) eller prostata (undersøgelse 20050103) kræft omfattede en Xgeva Open-Label Extension Treatment Fase, hvor patienter blev tilbudt Xgeva 120 mg en gang hver 4. uge (median samlet eksponering på 14,9 måneder; rækkevidde: 0,1-67,2). Den patientårsjusterede forekomst (antal begivenheder pr. 100 patientår) af bekræftet ONJ var 1,1% i løbet af det første behandlingsår 3,7% i det andet år og 4,6% om året derefter. Mediantiden til ONJ var 20,6 måneder (rækkevidde: 4-53) [se Advarsler og forholdsregler ].

In a placebo-controlled clinical trial with an extension treatment phase evaluating Xgeva for the prevention of bone metastases in patients with non-metastatic prostate cancer (a patient population for which Xgeva is not indicated) with longer treatment exposure of up to 7 years the patient-year adjusted incidence (number of events per 100 patient years) of confirmed ONJ was 1.1% during the first year of treatment 3.0% in the second year and 7.1% per year derefter.

Atypisk subtrochanterisk og diaphyseal brud

I det kliniske forsøgsprogram er der rapporteret atypisk femoral brud hos patienter behandlet med Xgeva, og risikoen steg med længere behandlingsvarighed. Begivenheder er sket under behandlingen, og efter behandlingen blev afbrudt [se Advarsler og forholdsregler ].

Flere myelomer

Sikkerheden af ​​Xgeva blev evalueret i en international randomiseret (1: 1) dobbeltblind aktiv kontrolleret forsøg med patienter med nyligt diagnosticeret multiple myelomer med behandling gennem sygdomsprogression [se Kliniske forsøg ]. In this trial patients received 120 mg Xgeva every 4 weeks as a subcutaneous injection (n = 850) or 4 mg (dose adjusted for renal function) of zoledronic acid intravenously (IV) every 4 weeks by IV infusion (n = 852). Entry criteria included serum calcium (corrected) from 8 to 11.5 mg/dL (2 to 2.9 mmol/L) og creatinine clearance 30 mL/min or greater. Patients who had received IV bisphosphonates were excluded as were patients with prior history of ONJ or osteomyelitis of the jaw an active dental or jaw condition requiring oral surgery non-healed dental/oral surgery or any planned invasive dental procedure. During the study serum chemistries including calcium og phosphorus were monitored every 4 weeks. Calcium og vitamin D supplementation was recommended but not required.

Den median varighed af eksponering for Xgeva var 16 måneder (rækkevidde: 1-50) og median varighed on-study var 17 måneder (rækkevidde: 0-49). Af patienter, der modtog Xgeva 46%, var kvindelige 83% procent hvide 13% asiatiske 3% sort eller afroamerikanske og 4% latinamerikanske/latino. Medianalderen for patienterne, der blev randomiseret til Xgeva, var 63 år (rækkevidde: 29-91), og alle patienter, der modtog Xgeva, modtog samtidig anti-myelomkemoterapi.

Den bivirkningsprofil af Xgeva hos patienter med multiple myelome -undersøgelser 20090482 svarede til den, der blev observeret i studier 20050136 20050244 og 20050103. De mest almindelige bivirkninger (forekomst ≥ 10%) var diarré (34%) kvalme (32%) anæmi (22%) rygsmerter (21%) trombocytopeni (19%) Periphal edem EDEN (17%) Hypocalcæmi (16%) øvre luftvejsinfektion (15%) udslæt (14%) og hovedpine (11%). Den mest almindelige alvorlige bivirkning (forekomst ≥ 5%) var lungebetændelse (8%). Den mest almindelige bivirkning, der resulterede i seponering af Xgeva (≥ 1,0%), var osteonecrose af kæben.

Hypocalcæmi And Hypophosphichemia

Alvorlig hypokalcæmi (korrigeret serumkalcium mindre end 7 mg/dL eller mindre end 1,75 mmol/L) og svær hypophosphatemia (serumphosphor mindre end 2 mg/dL eller mindre end 0,6 mmol/L) forekom hos henholdsvis 2% og 21% patienter behandlet med XGEVA.

Osteonecrosis of the Jaw (ONJ)

I den primære behandlingsfase af undersøgelsen 20090482 blev ONJ bekræftet hos 4,1% af patienterne i XGEVA-gruppen (medianeksponering på 16 måneder; område: 1-50) og 2,8% af patienterne i Zoledronic Acid Group (median 15 måneders rækkevidde: 1-45 måneder). Ved afslutningen af ​​den dobbeltblinde behandlingsfase af undersøgelsen 20090482 justerede patientåret justeret forekomst (antal begivenheder pr. 100 patientår) af bekræftet ONJ i XGEVA-gruppen (medianeksponering på 19,4 måneder; område 1-52) var 2,0% i løbet af det første år af behandlingen 5,0% i det andet år og 4,5% pr. År derefter. Mediantiden til ONJ var 18,7 måneder (rækkevidde: 1-44) [se Advarsler og forholdsregler ].

Giant Cell Tumor of Bone

Sikkerheden ved Xgeva blev evalueret i to enkeltarmsundersøgelser (Study 20062004 og Study 20040215) [se Kliniske forsøg ], hvor i alt 304 voksne eller skelet modne unge patienter med gigantisk celletumor af knogler modtog mindst 1 dosis Xgeva. Patienter modtog 120 mg Xgeva subkutant hver 4. uge med yderligere 120 mg doser på dag 8 og 15 af den første behandlingsmåned. Patienter, der fik samtidig bisphosphonatbehandling, blev udelukket fra tilmelding i begge undersøgelser. Patienter med tidligere historie med ONJ eller osteomyelitis af kæben En aktiv tandlæge- eller kæbetilstand, der kræver oral kirurgi, ikke-helet tandlæge/oral kirurgi eller enhver planlagt invasiv tandprocedure, blev udelukket fra tilmelding i undersøgelsen 20040215. Under forsøgsserumkemikerne inklusive calcium og fosfor blev overvåget hver 4 uge. Calcium- og D -vitamintilskud blev anbefalet, men ikke påkrævet.

Af de 304 patienter, der modtog XGEVA 145 patienter, blev behandlet med Xgeva i ≥ 1 år 44 patienter i ≥ 2 år og 15 patienter i ≥ 3 år. Det median antal modtagne doser var 14 (rækkevidde: 1-60 doser), og det median antal måneder på studiet var 11 (rækkevidde: 0-54 måneder). Femogtyve procent af de tilmeldte patienter var kvinder og 80% var hvide. Medianalderen var 33 år (rækkevidde: 13-83 år); I alt 10 patienter var skelettet modne unge (13 til 17 år).

Den bivirkningsprofil af Xgeva hos patienter med gigantisk celletumor af knogler svarede til den, der blev rapporteret i studier 20050136 20050244 og 20050103. De mest almindelige bivirkninger hos patienter (forekomst ≥ 10%) var arthralgia hovedpine kvalme rygsmerter og smerte i ekstremitet. De mest almindelige alvorlige bivirkninger var osteonecrose af kæben og osteomyelitis (forekomst på 0,7%). De mest almindelige bivirkninger, der resulterede i seponering af Xgeva, var osteonecrose af kæben (forekomst på 0,7%) og tandabscess eller tandinfektion (forekomst på 0,7%). Den bivirkningsprofil syntes lignende hos skelet modne unge og voksne.

Hypocalcæmi And Hypophosphichemia

• Moderat hypocalcæmi (korrigeret serumkalcium mindre end 8 til 7 mg/dL eller mindre end 2 til 1,75 mmol/L) forekom hos 2,6% af patienterne behandlet med Xgeva.
• Alvorlig hypophosphatemia (serumphosphor mindre end 2 til 1 mg/dL eller mindre end 0,6 til 0,3 mmol/L) forekom hos 29 patienter (NULL,5%).

Osteonecrosis of the Jaw (ONJ)

I undersøgelse 20062004 og undersøgelse 20040215 blev ONJ bekræftet hos 4 ud af 304 (NULL,3%) patienter, der modtog Xgeva. Mediantiden til ONJ var 16 måneder (rækkevidde: 13-20 måneder) [se Advarsler og forholdsregler ].

Hypercalcæmi af malignitet

Xgeva was evaluated in an open-label single-arm trial (Study 20070315) in which 33 patients with hypercalcemia of malignancy (with or without bone metastases) refractory to treatment with intravenous bisphosphonate therapy were enrolled [see Kliniske forsøg ].

The adverse reaction profile of Xgeva in patients with hypercalcemia of malignancy was similar to that reported in Studies 20050136 20050244 20050103 20062004 and 20040215. Adverse reactions occurring in greater than 20% of patients were nausea (30%) dyspnea (27%) decreased appetite (24%) headache (24%) peripheral edema (24%) vomiting (24%) anæmi (21%) forstoppelse (21%) og diarré (21%). Følgende bivirkninger i grad 3 eller større sværhedsgrad relateret til undersøgelsesbehandling blev rapporteret på studiet: træthed (3%) og infektion (6%). Grad 3 -laboratorieafvigelser inkluderede hypomagnesæmi (3%) hypokalæmi (3%) og hypophosphatemia (76%) af patienterne. Ingen dødsfald på studiet var relateret til Xgeva-terapi.

Oplevelse af postmarketing

Følgende bivirkninger er blevet identificeret under anvendelse af Xgeva efter godkendelse af Xgeva. Fordi disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler.

• Hypocalcæmi: Severe symptomatic hypocalcemia including fatal cases [see Kontraindikationer og Advarsler og forholdsregler ].
• Hypercalcæmi: Alvorlig symptomatisk hypercalcæmi efter seponering af behandling kan forekomme [se Bivirkninger og Advarsler og forholdsregler ].
• Overfølsomhed inklusive anafylaktiske reaktioner [se Kontraindikationer og Advarsler og forholdsregler ].
• Muskuloskeletalsmerter inklusive svær muskuloskeletalsmerter. Der er rapporteret om positiv genudfordring.
• Lichenoid medikamentudbrud (f.eks. Lichen planuslignende reaktioner).
• Alopecia.

Immunogenicitet

Som med alle terapeutiske proteiner er der potentiale for immunogenicitet. Påvisningen af ​​antistofdannelse er meget afhængig af følsomheden og specificiteten af ​​assayet. Derudover kan den observerede forekomst af antistof (inklusive neutraliserende antistof) positivitet i et assay påvirkes af adskillige faktorer, herunder assaymetodologi Prøvehåndteringstidspunkt for prøveopsamling Samtidig medicin og underliggende sygdom. Af disse grunde sammenligning af forekomsten af ​​antistoffer med denosumab i de undersøgelser, der er beskrevet nedenfor med forekomsten af ​​antistoffer til andre undersøgelser eller til andre produkter, kan være vildledende.

Ved anvendelse af en elektrokemiluminescerende brodannende immunoassay mindre end 1% (7/2758) af patienter med osseøse metastaser behandlet med denosumab-doser, der spænder fra 30-180 mg hver 4. uge eller hver 12. uge i op til 3 år, testede positive for binding af antistoffer. Ingen af ​​de 304 patienter med gigantisk celletumor af knogler i undersøgelse 20062004 og undersøgelse 20040215 testede positivt for binding af antistoffer. Hos flere myelomepatienter i undersøgelse 20090482 1 ud af 199 patienter med et resultat efter baseline testede positivt for binding af antistoffer. Ingen patient med positive bindingsantistoffer testede positive for neutralisering af antistoffer som vurderet ved anvendelse af en kemiluminescerende cellebaseret in vitro-biologisk assay. Der var ingen tegn på ændret farmakokinetisk profil toksicitetsprofil eller klinisk respons forbundet med bindende antistofudvikling.

Lægemiddelinteraktioner for Xgeva

Ingen oplysninger leveret

Advarsler for Xgeva

Inkluderet som en del af FORHOLDSREGLER afsnit.

Forholdsregler for Xgeva

Lægemiddelprodukter med samme aktive ingrediens

Xgeva includes the same active ingredient (denosumab) found in Prolia. Patients receiving Xgeva should not take Prolia.

Overfølsomhed

Klinisk signifikant overfølsomhed inklusive anafylaksi er rapporteret ved anvendelse af Xgeva. Reaktioner kan omfatte hypotension dyspnø øvre luftvejsødem læbe hævelse udslæt kløe og urticaria. Hvis der forekommer en anafylaktisk eller anden klinisk signifikant allergisk reaktion, initierer passende terapi og afbryder Xgeva -terapi permanent [se Kontraindikationer og Bivirkninger ].

Hypocalcæmi

Xgeva can cause severe symptomatic hypocalcemia og fatal cases have been reported. Correct pre-existing hypocalcemia prior to Xgeva treatment. Monitor calcium levels throughout Xgeva therapy especially in the first weeks of initiating therapy og administer calcium magnesium og vitamin D as necessary. Concomitant use of calcimimetics og other drugs that can lower calcium levels may worsen hypocalcemia risk og serum calcium should be closely monitored. Advise patients to contact a healthcare provider for symptoms of hypocalcemia [see Kontraindikationer Bivirkninger og Oplysninger om patientrådgivning ].

Der er observeret en øget risiko for hypokalcæmi i kliniske forsøg med patienter med stigende nyredysfunktion oftest med svær dysfunktion (creatinine clearance mindre end 30 ml/min og/eller på dialyse) og med utilstrækkelig/ingen calciumtilskud. Overvåg calciumniveauer og indtagelse af calcium- og vitamin D [se Bivirkninger Brug i specifikke populationer og Klinisk farmakologi ].

Osteonecrosis of the Jaw (ONJ)

Osteonecrosis af kæben (ONJ) ​​er rapporteret hos patienter, der får Xgeva -manifestation som kæbesmerter osteomyelitis osteitis knoglerosion tand eller periodontal infektion tandpine -tandkødsår eller gingival erosion. Vedvarende smerte eller langsom heling af munden eller kæben efter tandkirurgi kan også være manifestationer af ONJ. I kliniske forsøg hos patienter med kræft var forekomsten af ​​ONJ højere med længere eksponeringsvarighed [se Bivirkninger ]. Seventy-nine percent of patients with ONJ had a history of tooth extraction poor oral hygiene or use of a dental appliance as a predisposing factor. Other risk factors for the development of ONJ include immunosuppressive therapy treatment with angiogenesis inhibitors systemic corticosteroids diabetes og gingival infections. Similarly for Xgeva patients with multiple myeloma that developed ONJ 58% had a history of invasive dental procedures as a predisposing factor.

Udfør en mundtlig undersøgelse og passende forebyggende tandlæge inden påbegyndelse af Xgeva og periodisk under Xgeva -terapi. Rådgiv patienter vedrørende mundhygiejnepraksis. Undgå invasive tandprocedurer under behandling med Xgeva. Overvej midlertidig seponering af XGEVA -terapi, hvis der skal udføres en invasiv tandprocedure. Der er ingen tilgængelige data for at antyde den optimale varighed af behandlingsafbrydelse.

Patienter, der er mistænkt for at have eller udvikler ONJ, mens de er på Xgeva, skal modtage pleje af en tandlæge eller en mundkirurg. Hos disse patienter kan omfattende tandkirurgi til behandling af ONJ forværre tilstanden. Klinisk vurdering af den behandlende sundhedsudbyder skal vejlede styringsplanen for hver patient baseret på individuel risiko/fordelevurdering.

Atypisk subtrochanterisk og diaphyseal femoral brud

Atypisk femoral brud er rapporteret med Xgeva [se Bivirkninger ]. These fractures can occur anywhere in the femoral shaft from just below the lesser trochanter to above the supracondylar flare og are transverse or short oblique in orientation without evidence of comminution.

Atypiske lårbensfrakturer forekommer oftest med minimale eller ingen traumer til det berørte område. De kan være bilaterale, og mange patienter rapporterer prodromale smerter i det berørte område, der normalt præsenterer som kedelige ømme lår smerter uger til måneder, før der opstår en komplet brud. En række rapporter bemærker, at patienter også modtog behandling med glukokortikoider (f.eks. Prednison) på brudstidspunktet.

Under XGEVA -behandling skal patienter rådes til at rapportere nye eller usædvanlige lårhofte- eller lyskesmerter. Enhver patient, der præsenterer med lår- eller lyskesmerter, skal mistænkes for at have en atypisk brud og bør evalueres for at udelukke en ufuldstændig femurfraktur. Patient, der præsenterer med et atypisk lårbenfraktur, bør også vurderes for symptomer og tegn på brud i den kontralaterale lem. Afbrydelse af Xgeva -terapi bør overvejes i afventning af en risiko/fordelevurdering på individuelt grundlag.

Hypercalcæmi efter seponering efter behandling hos patienter med gigantisk celletumor af knogler og hos patienter med voksende skeletter

Klinisk signifikant hypercalcæmi, der kræver indlæggelse og kompliceret af akut nyreskade, er rapporteret hos XGEVA-behandlede patienter med gigantisk celletumor af knogler og patienter med voksende skeletter. Hypercalcæmi er rapporteret inden for det første år efter ophør med behandlingen af ​​behandlingen. Efter behandlingen er afbrudt overvågning af patienter for tegn og symptomer på hypercalcæmi vurderer serumkalcium med jævne mellemrum patientens calcium- og vitamin -tilskudskrav og administrerer patienter som klinisk passende [se Bivirkninger og Brug i specifikke populationer ].

Flere vertebrale frakturer (MVF) efter seponering af behandling

Flere vertebrale frakturer (MVF) er rapporteret efter seponering af behandling med denosumab. Patienter med højere risiko for MVF inkluderer dem med risikofaktorer for eller en historie med osteoporose eller tidligere brud.

Når Xgeva -behandling er afbrudt, skal du evaluere den enkelte patients risiko for rygsøjlefrakturer [se Oplysninger om patientrådgivning ].

Embryo-føtal toksicitet

Baseret på data fra dyreforsøg og dens handlingsmekanisme kan Xgeva forårsage fosterskade, når den administreres til en gravid kvinde. I dyreproduktionsundersøgelser af denosumab til cynomolgus-aber under hele graviditeten i en dosis, der er 25 gange højere end den anbefalede humane dosis af Xgeva baseret på kropsvægt, resulterede i øget fostertab dødfødsler og postnatal dødelighed sammen med bevis for fraværende perifere lymfeknuder abnormt knoglevækst og nedsat neonatal vækst.

Kontroller graviditetsstatus for kvinder med reproduktivt potentiale inden påbegyndelse af Xgeva. Rådgive gravide kvinder og kvinder med reproduktivt potentiale, at eksponering for Xgeva under graviditet eller inden for 5 måneder før undfangelsen kan resultere i føtalskader. Rådgive kvinder med reproduktionspotentiale til at bruge effektiv prævention under terapi og i mindst 5 måneder efter den sidste dosis af Xgeva [se Brug i specifikke populationer og Klinisk farmakologi ].

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Det kræftfremkaldende potentiale af denosumab er ikke blevet evalueret i langvarige dyreforsøg. Detosumabs genotoksiske potentiale er ikke blevet evalueret.

Denosumab havde ingen indflydelse på kvindelig fertilitet eller mandlige reproduktionsorganer i aber i doser, der var 6,5 til 25 gange højere end den anbefalede humane dosis på 120 mg subkutant administreret en gang hver 4. uge baseret på kropsvægt (mg/kg).

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Risikooversigt

Baseret på fund hos dyr og dens handlingsmekanisme kan Xgeva forårsage føtalskade, når det administreres til en gravid kvinde [se Klinisk farmakologi ]. There are insufficient data with denosumab use in pregnant women to inform any drug associated risks for adverse developmental outcomes. In utero denosumab exposure from cynomolgus monkeys dosed monthly with denosumab throughout pregnancy at a dose 25-fold higher than the recommended human dose of Xgeva based on body weight resulted in increased fetal loss stillbirths og postnatal mortality; og absent lymph nodes abnormal bone growth og decreased neonatal growth [see Data ].

Apprise gravide kvinder med den potentielle risiko for fosteret.

Baggrundsgraden for større fødselsdefekter og spontanabort er ukendt for den angivne befolkning. I den amerikanske generelle befolkning er den estimerede baggrundsrisiko for større fødselsdefekter og spontanabort i klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2-4% og 15-20%.

Data

Dyredata

Virkningerne af denosumab på prenatal udvikling er blevet undersøgt i både Cynomolgus -aber og genetisk konstruerede mus, hvor RANKL -ligand (RANKL) -ekspression blev slukket ved genfjernelse (en knockout -mus). I Cynomolgus-aber doserede subkutant med denosumab under graviditet, der starter ved svangerskabsdag 20, og ved en farmakologisk aktiv dosis, der er 25 gange højere end den anbefalede humane dosis af Xgeva baseret på kropsvægt, var der øget føtaltab under drægtighedsstoppere og postnatal dødelighed. Andre fund i afkom inkluderede fravær af axillært inguinal mandibular og mesenterisk lymfeknuder; Unormal knoglevækst reduceret knoglestyrke reduceret hæmatopoiesis tandlasi og tandalalignment; og nedsat neonatal vækst. Ved fødslen ud til en måned havde spædbørn målbare blodniveauer af denosumab (22-621% af modersniveauerne).

Efter en gendannelsesperiode fra fødslen ud til 6 måneders alder vendte virkningerne på knoglekvalitet og styrke tilbage til det normale; Der var ingen bivirkninger på tandudbrud, selvom tandlasi stadig var synlig; Axillære og inguinale lymfeknuder forblev fraværende, mens mandibulære og mesenteriske lymfeknuder var til stede, selvom små; og minimal til moderat mineralisering i flere væv blev set hos et genopretningsdyr. Der var ingen tegn på moderskade før fødslen; Bivirkningsmæssige virkninger forekom sjældent under fødslen. Mødreudvikling af brystkirtel var normal. Der var ingen føtal NOAEL (intet observerbart bivirkningsniveau) etableret til denne undersøgelse, fordi kun en dosis på 50 mg/kg blev evalueret. Mammary kirtelhistopatologi ved 6 måneders alder var normal hos kvindelige afkom, der blev udsat for denosumab i utero; Imidlertid er udvikling og amning ikke blevet evalueret fuldt ud.

senior hostels i europa

I RANKL -knockout -mus fravær af RANKL (målet for denosumab) forårsagede også føtalt lymfeknude agenese og førte til postnatal nedsat tandpræstation og knoglevækst. Gravide Rankl -knockout -mus viste ændret modning af moderens brystkirtel, der førte til nedsat amning [se Brug i specifikke populationer og Ikke -klinisk toksikologi ].

Amning

Risikooversigt

Der er ingen oplysninger om tilstedeværelsen af ​​Xgeva (denosumab) i humanmælk Virkningerne på det ammede barn eller virkningerne på mælkeproduktionen. Denosumab blev påvist i modermælken fra Cynomolgus -aber op til 1 måned efter den sidste dosis af denosumab (≤ 0,5% mælk: serumforhold) og mødreudvikling var normal uden nedsat laktation. Imidlertid viste gravide rankl -knockout -mus ændret modning af moderlig brystkirtel, der førte til nedsat amning [se Brug i specifikke populationer og Ikke -klinisk toksikologi ]. Consider the developmental og health benefits of breastfeeding along with the mother’s clinical need for Xgeva treatment og any potential adverse effects on the breastfed child from Xgeva or from the underlying maternal condition.

Kvinder og mænd med reproduktivt potentiale

Baseret på fund hos dyr og dens handlingsmekanisme kan Xgeva forårsage føtalskade, når det administreres til en gravid kvinde [se Brug i specifikke populationer ].

Graviditet Testing

Bekræft graviditetsstatus for kvinder med reproduktivt potentiale, inden du påbegynder Xgeva -behandling.

Svangerskabsforebyggelse

Hunner

Rådgive kvinder med reproduktivt potentiale til at bruge effektiv prævention under terapi og i mindst 5 måneder efter den sidste dosis af Xgeva.

Pædiatrisk brug

Sikkerheden og effektiviteten af ​​Xgeva er ikke blevet fastlagt hos pædiatriske patienter undtagen i skelet modne unge med gigantisk celletumor af knogler. Xgeva anbefales kun til behandling af skelet modne unge med gigantisk celletumor af knogler [se Indikationer og brug ]. Clinically significant hypercalcemia after treatment discontinuation has been reported in pediatric patients with growing skeletons who received denosumab for giant cell tumor of bone or for unapproved indications [see Bivirkninger og Advarsler og forholdsregler ].

Xgeva was studied in an open-label trial that enrolled a subset of 10 adolescent patients (aged 13-17 years) with giant cell tumor of bone who had reached skeletal maturity defined by at least 1 mature long bone (e.g. closed epiphyseal growth plate of the humerus) og had a body weight ≥ 45 kg [see Indikationer og brug og Kliniske forsøg ]. A total of two of six (33%) evaluable adolescent patients had an objective response by retrospective independent assessment of radiographic response according to modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST 1.1) criteria. The adverse reaction profile og efficacy results appeared to be similar in skeletally mature adolescents og adults [see Bivirkninger og Kliniske forsøg ].

Behandling med Xgeva kan forringe knoglevækst hos børn med åbne vækstplader og kan hæmme udbruddet af tandproteser. I neonatal rotter hæmning af RANKL (målet for XGEVA-terapi) med en konstruktion af osteoprotegerin bundet til FC (OPG-FC) ved doser ≤ 10 mg/kg var forbundet med inhibering af knoglevækst og tandudbrud. Ungdomsprimater behandlet med denosumab i doser 5 og 25 gange (10 og 50 mg/kg dosis) højere end den anbefalede humane dosis på 120 mg indgivet en gang hver 4. uge baseret på kropsvægt (mg/kg) havde unormale vækstplader, der betragtes som konsekvente med den farmakologiske aktivitet af denosumab.

Cynomolgus -aber, der blev udsat i utero for denosumab, udviste knogler abnormiteter reducerede hæmatopoiesis -tandmalaligning faldt neonatal vækst og fravær af axillær inguinal mandibular og mesenterisk lymfeknuder. Nogle knoglelormaliteter, der blev inddrevet, når eksponeringen blev ophørt efter fødslen; Imidlertid forblev axillære og inguinale lymfeknuder fraværende 6 måneder efter fødslen [se Brug i specifikke populationer ].

Geriatrisk brug

Af det samlede antal patienter i kliniske studier, der modtog Xgeva (n = 2841) i studier 20050136 20050244 og 20050103 1271 (44%) var ≥ 65 år gamle, mens 473 patienter (17%) var ≥ 75 år gamle. Af de 859 patienter i undersøgelse 20090482, der modtog XGEVA 387 patienter (45%), var ≥ 65 år gamle, mens 141 patienter (16%) var ≥ 75 år gamle. Der blev ikke observeret nogen samlede forskelle i sikkerhed eller effektivitet mellem ældre og yngre patienter.

Nedskærmning af nyren

To kliniske forsøg blev udført hos patienter uden kræft og med forskellige grader af nyrefunktion.

I en undersøgelse modtog patienter (n = 55) med forskellige grader af nyrefunktion (lige fra normal gennem slutstadie nyresygdom, der krævede dialyse) en enkelt 60 mg subkutan dosis af denosumab. I en anden undersøgelse fik patienter (n = 32) med svær nyredysfunktion (creatinine clearance mindre end 30 ml/min og/eller på dialyse) to 120 mg subkutane doser af denosumab. I begge undersøgelser blev der observeret større risiko for at udvikle hypokalcæmi med stigende nedsat nyrefunktion og med utilstrækkelig/ingen calciumtilskud. Hypocalcæmi var mild til moderat i sværhedsgraden hos 96% af patienterne. Overvåg calciumniveauer og indtagelse af calcium- og vitamin D [se Advarsler og forholdsregler Bivirkninger og Klinisk farmakologi ].

Overdoseringsoplysninger til Xgeva

Der er ingen erfaring med overdosering af Xgeva.

Kontraindikationer for Xgeva

Hypocalcæmi

Præisterende hypokalcæmi skal korrigeres, inden behandling af terapi [se Advarsler og forholdsregler ].

Overfølsomhed

Xgeva is contraindicated in patients with known clinically significant hypersensitivity to Xgeva [see Advarsler og forholdsregler og Bivirkninger ].

Klinisk farmakologi for Xgeva

Handlingsmekanisme

Xgeva binds to RANKL a transmembrane or soluble protein essential for the formation function og survival of osteoclasts the cells responsible for bone resorption thereby modulating calcium release from bone. Increased osteoclast activity stimulated by RANKL is a mediator of bone pathology in solid tumors with osseous metastases. Similarly giant cell tumors of bone consist of stromal cells expressing RANKL og osteoclast-like giant cells expressing RANK receptor og signaling through the RANK receptor contributes to osteolysis og tumor growth. Xgeva prevents RANKL from activating its receptor RANK on the surface of osteoclasts their precursors og osteoclast-like giant cells.

Farmakodynamik

Hos patienter med brystkræft og knoglemetastaser var medianreduktionen i UNTX/CR 82% inden for 1 uge efter påbegyndelse af XGEVA 120 mg administreret subkutant. I undersøgelser 20050136 20050244 og 20050103 var medianreduktionen i UNTX/CR fra baseline til måned 3 ca. 80% hos 2075 XGEVA-behandlede patienter.

I en fase 3 -undersøgelse af patienter med nyligt diagnosticeret multiple myelomer, der modtog SC -doser af Xgeva 120 mg hver 4. uge (Q4W) median -reduktioner i UNTX/CR på ca. 75% blev observeret i uge 5. Reduktioner i knoglemarkører blev opretholdt med median reduktion på 74% til 79% for UNTX/CR fra uger 9 til 49 af fortsatte 120 mg Q4W -dosering.

Farmakokinetik

Efter subkutan administration var biotilgængeligheden 62%. Denosumab udviste ikke-lineær farmakokinetik ved doser under 60 mg, men omtrent dosis-proportionale stigninger i eksponeringen ved højere doser.

Med flere subkutane doser på 120 mg en gang hver 4. uge op til 2,8 gange blev akkumulering i serum denosumab-koncentrationer observeret, og stabil tilstand blev opnået med 6 måneder. En gennemsnitlig (± standardafvigelse) serumstadig-tilstand-trug-koncentration på 20,5 (± 13,5) MCG/ml blev opnået med 6 måneder. Den gennemsnitlige eliminationshalveringstid var 28 dage.

Hos patienter med nyligt diagnosticeret multiple myelomer, der modtog 120 mg hver 4. uge, ser denosumab-koncentrationer ud til at nå stabil tilstand efter måned 6. Hos patienter med gigantisk celletumor af knogler efter administration af subkutane doser på 120 mg en gang hver 4 uge med yderligere 120 mg doser på dage 8 og 15 af den første måned med terapi betyder (± standardafvikling) SERUM-kriminaliteter på de 8. og en måned 19,0 (± 24,1) 31,6 (± 27,3) 36,4 (± 20,6) MCG/ml. Stabilitet blev opnået i 3 måneder efter påbegyndelse af behandling med en gennemsnitlig serumtrugkoncentration på 23,4 (± 12,1) MCG/ml.

Særlige befolkninger

Kropsvægt

En farmakokinetisk analyse af population blev udført for at evaluere virkningerne af demografiske egenskaber. Denosumab -clearance og distributionsvolumen var proportional med kropsvægt. Eksponeringen af ​​stabil tilstand efter gentagen subkutan administration af 120 mg hver 4. uge til 45 kg og 120 kg forsøgspersoner var henholdsvis 48% højere og 46% lavere end eksponeringen af ​​det typiske 66 kg individ.

Alder køn og race

Farmakokinetikken af ​​denosumab blev ikke påvirket af alderskøn og race.

Pædiatri

Farmakokinetikken af ​​denosumab hos pædiatriske patienter er ikke blevet vurderet.

Leverskrivning i leveren

Der er ikke udført nogen kliniske forsøg for at evaluere virkningen af ​​nedsat leverfunktion på den farmakokinetik af denosumab.

Nedskærmning af nyren

I kliniske forsøg med 87 patienter med forskellige grader af nyredysfunktion inklusive patienter i dialyse havde graden af ​​nedsat nyrefunktion ingen indflydelse på farmakokinetikken og farmakodynamikken i denosumab [se Brug i specifikke populationer ].

Lægemiddelinteraktioner

Der er ikke gennemført formelle medikamentreguleringsinteraktionsforsøg med Xgeva. Der var ingen beviser for, at forskellige anticancerbehandlinger påvirkede denosumab -systemisk eksponering og farmakodynamisk virkning. Serum denosumab-koncentrationer efter 1 og 3 måneder og reduktioner i knoglommermarkøren UNTX/CR (urin N-terminal telopeptid korrigeret for kreatinin) var 3 måneder ens hos patienter med og uden forudgående intravenøs bisphosphonatterapi og blev ikke ændret af sammenhængende kemoterapi og/eller hormonbehandling.

Dyretoksikologi og/eller farmakologi

Denosumab er en hæmmer af osteoklastisk knogleresorption via inhibering af RANKL.

Fordi den biologiske aktivitet af denosumab hos dyr er specifik for ikke-menneskelige primater evaluering af genetisk konstruerede (knockout) mus eller anvendelse af andre biologiske hæmmere af RANK/RANKL-stien OPG-FC og RANK-FC gav yderligere oplysninger om de farmakodynamiske egenskaber af denosumab. RANK/RANKL KNOCKOUT-mus udviste fravær af dannelse af lymfeknude såvel som fravær af amning på grund af inhibering af modning af brystkirtel (Lobulo-alveolær kirteludvikling under graviditet). Neonatal rang/rankl -knockout -mus udviste reduceret knoglevækst og mangel på tandudbrud. En bekræftende undersøgelse hos 2-ugers gamle rotter i betragtning af RANKL-inhibitoren OPG-FC viste også reducerede knoglevækst ændrede vækstplader og nedsat tandudbrud. Disse ændringer var delvist reversible i denne model, når doseringen med RANKL -hæmmere blev afbrudt.

Kliniske forsøg

Knoglemetastase fra faste tumorer

Sikkerheden og effektiviteten af ​​XGEVA til forebyggelse af skeletrelaterede begivenheder hos patienter med knoglemetastaser fra faste tumorer blev demonstreret i tre internationale randomiserede (1: 1) dobbeltblinde aktivkontrollerede ikke-inferioritetsforsøg, der sammenlignede Xgeva med zoledronsyre. I alle tre forsøg blev patienter randomiseret til at modtage 120 mg Xgeva subkutant hver 4. uge eller 4 mg zoledronsyre intravenøst ​​(IV) hver 4. uge (dosis justeret for reduceret nyrefunktion). Patienter med kreatinin -clearance mindre end 30 ml/min blev udelukket. I hvert forsøg var det vigtigste resultatmåling demonstration af noninferioritet af tid til første skeletrelateret begivenhed (SRE) sammenlignet med zoledronsyre. Støttende resultatmål var overlegenhed af tid til første SRE og overlegenhed af tid til første og efterfølgende SRE; Test for disse udfaldsmålinger forekom, hvis det vigtigste resultatmål var statistisk signifikant. En SRE blev defineret som et hvilket som helst af følgende: patologisk brudstrålebehandling til knoglerkirurgi til knogler eller rygmarvskomprimering.

Undersøgelse 20050136 (NCT00321464) indskrev 2046 patienter med avanceret brystkræft og knoglemetastase. Randomisering blev stratificeret af en historie med tidligere SRE (ja eller nej) modtagelse af kemoterapi inden for 6 uger før randomisering (ja eller nej) forudgående oral bisphosphonatbrug (ja eller nej) og region (Japan eller andre lande). Fyrre procent af patienterne havde en tidligere SRE 40% modtaget kemoterapi inden for 6 uger før randomisering 5% modtog tidligere orale bisphosphonater og 7% blev tilmeldt fra Japan. Medianalderen var 57 år 80% af patienterne var hvide, og 99% af patienterne var kvinder. Det median antal indgivne doser var 18 for denosumab og 17 for zoledronsyre.

Undersøgelse 20050244 (NCT00330759) indskrev 1776 voksne med andre faste tumorer end bryst- og kastratresistent prostatacancer med knoglemetastase og multiple myelomer. Randomisering blev stratificeret af tidligere SRE (ja eller nej) systemisk anticancerterapi på tidspunktet for randomisering (ja eller nej) og tumortype (ikke-småcellet lungekræftmyelom eller andet). Syvogtyve procent modtog systemisk anticancerterapi på randomiseringstidspunktet 52% havde en tidligere SRE 64% af patienterne var mænd 87% var hvide, og medianalderen var 60 år. I alt 40% af patienterne havde ikke-småcellet lungekræft 10% havde flere myelomer 9% havde nyrecellekarcinom og 6% havde småcellet lungekræft. Andre tumortyper udgjorde hver mindre end 5% af den tilmeldte population. Det median antal indgivne doser var 7 for både denosumab og zoledronsyre.

Undersøgelse 20050103 (NCT00321620) indskrev 1901 mænd med kastratresistent prostatacancer og knoglemetastase. Randomisering blev stratificeret af tidligere SRE Psa niveau (mindre end 10 ng/ml eller 10 ng/ml eller større) og modtagelse af kemoterapi inden for 6 uger før randomisering (ja eller nej). Seksogtyve procent af patienterne havde en tidligere SRE 15% af patienterne havde PSA mindre end 10 ng/ml, og 14% modtog kemoterapi inden for 6 uger før randomisering. Medianalderen var 71 år, og 86% af patienterne var hvide. Det median antal indgivne doser var 13 for denosumab og 11 for zoledronsyre.

Xgeva delayed the time to first SRE following rogomization as compared to zoledronic acid in patients with breast or castrate-resistant prostate cancer (CRPC) with osseous metastases (Table 2). In patients with bone metastase due to other solid tumors or lytic lesions due to multiple myeloma Xgeva was noninferior to zoledronic acid in delaying the time to first SRE following rogomization.

Den samlede overlevelse og progressionsfri overlevelse var ens mellem våben i alle tre forsøg.

Tabel 2: Effektivitetsresultater for Xgeva sammenlignet med zoledronsyre

Flere myelomer

Effektiviteten af ​​Xgeva til forebyggelse af skeletrelaterede begivenheder i nyligt diagnosticerede multiple myelomepatienter med behandling gennem sygdomsprogression blev evalueret i undersøgelse 20090482 (NCT01345019) en international randomiseret (1: 1) dobbeltblind aktiv-kontrolleret ikke-inferioritetsforsøg, der sammenlignede Xgeva med zoledronisk syre. I dette forsøg blev patienter randomiseret til at modtage 120 mg Xgeva subkutant hver 4. uge eller 4 mg zoledronsyre intravenøst ​​(IV) hver 4. uge (dosis justeret for reduceret nyrefunktion). Patienter med kreatinin -clearance mindre end 30 ml/min blev udelukket. I dette forsøg var måling af vigtigste effektivitetsresultat ikke-mindretal i tid til første skeletrelateret begivenhed (SRE). Yderligere mål for effektivitetsresultaterne var overlegenhed af tid til første tid til første og efterfølgende SRE og samlet overlevelse. En SRE blev defineret som et hvilket som helst af følgende: patologisk brudstrålebehandling til knoglerkirurgi til knogler eller rygmarvskomprimering.

Undersøgelse 20090482 tilmeldte 1718 nydiagnosticerede multiple myelomepatienter med knoglæsioner. Randomization was stratified by a history of prior SRE (yes or no) the anti-myeloma agent being utilized/planned to be utilized in first-line therapy (novel therapy-based or non-novel therapy-based [novel therapies include bortezomib lenalidomide or thalidomide]) intent to undergo autologous PBSC transplantation (yes or no) stage at diagnosis (International Staging System I or II or Iii) og region Japan (ja eller nej). Ved undersøgelsesregistrering modtog 96% af patienterne eller planlagde at modtage ny terapibaseret førstelinje anti-myelometerapi 55% af patienterne, der var beregnet til at gennemgå autologe PBSC-transplantation 61% af patienterne, der var tilmeldt SRE 32% var på ISS-trin I 38% var på ISS-trin II og 29% var på ISS-trin III og 2% blev tilmeldt fra Japan. Medianalderen var 63 år 82% af patienterne var hvide, og 46% af patienterne var kvinder. Det median antal indgivne doser var 16 for Xgeva og 15 for zoledronsyre.

Xgeva was noninferior to zoledronic acid in delaying the time to first SRE following rogomization (HR = 0.98 95% CI 0.85-1.14). The results for overall survival (OS) were comparable between Xgeva og zoledronic acid treatment groups with a hazard ratio of 0.90 (95% CI: 0.70 1.16).

Tabel 3: Effektivitetsresultater for Xgeva sammenlignet med zoledronsyre

Giant Cell Tumor of Bone

Sikkerheden og effektiviteten af ​​Xgeva til behandling af gigantisk celletumor af knogler hos voksne eller skelet modne unge blev demonstreret i to open-label-forsøg [undersøgelse 20040215 (NCT00396279) og undersøgelse 20062004 (NCT00680992)], der tilmeldte patienter med histologisk bekræftet målbar giant-celletumor af knogler, der var enten recurrent. Planlagt kirurgi ville sandsynligvis resultere i alvorlig sygelighed. Patienter modtog 120 mg Xgeva subkutant hver 4. uge med yderligere doser på dag 8 og 15 af den første terapcyklus.

Undersøgelse 20040215 var en farmakodynamisk og bevis for konceptforsøg, der blev udført hos 37 voksne patienter med uanvendelig eller tilbagevendende gigantisk celletumor af knogler. Patienter blev pålagt at have histologisk bekræftet gigantisk celletumor af knogler og radiologisk bevis for målbar sygdom fra en computertomografi (CT) eller magnetisk resonansafbildning (MRI) opnået inden for 28 dage før undersøgelsen af ​​tilmeldingen. Patienter, der var indskrevet i undersøgelse 20040215, gennemgik CT- eller MR -vurdering af gigantisk celletumor af knogler ved baseline og kvartalsvis under XGEVA -behandling.

Undersøgelse 20062004 var et parallel-kohort bevis for koncept og sikkerhedsforsøg udført i 282 voksne eller skelet modne unge patienter med histologisk bekræftet gigantisk celletumor af knogler og bevis for målbar aktiv sygdom. Undersøgelse 20062004 tilmeldte 10 patienter, der var 13-17 år gammel [se Brug i specifikke populationer ]. Patients enrolled into one of three cohorts: Cohort 1 enrolled 170 patients with surgically unsalvageable disease (e.g. sacral or spinal sites of disease or pulmonary metastases); Cohort 2 enrolled 101 patients with surgically salvageable disease where the investigator determined that the planned surgery was likely to result in severe morbidity (e.g. joint resection limb amputation or hemipelvectomy); Cohort 3 enrolled 11 patients who previously participated in Study 20040215. Patients underwent imaging assessment of disease status at intervals determined by their treating physician.

Et uafhængigt gennemgangsudvalg vurderede objektivrespons hos 187 patienter, der blev indskrevet og behandlet i undersøgelse 20040215 og undersøgelse 20062004, for hvem baseline og mindst en radiografisk vurdering efter baseline var tilgængelige (27 af 37 patienter, der var indskrevet i undersøgelse 20040215 og 160 af 270 patienter, der blev tilmeldt kohorter 1 og 2 i undersøgelsen 20062004). Det primære effektivitetsforanstaltning af effektiviteten var objektiv responsrate ved anvendelse af modificerede responsevalueringskriterier i faste tumorer (RECIST 1.1).

Den overordnede objektive responsrate (RECIST 1,1) var 25% (95% CI: 19 32). Alle svar var delvise svar. Den estimerede mediantid til respons var 3 måneder. Hos de 47 patienter med en objektiv respons var medianvarigheden af ​​opfølgningen 20 måneder (rækkevidde: 2-44 måneder) og 51% (24/47) havde en varighed af responsen, der varede mindst 8 måneder. Tre patienter oplevede sygdomsprogression efter en objektiv respons.

Hypercalcæmi af malignitet

Sikkerheden og effektiviteten af ​​Xgeva blev demonstreret i en open-label-enkeltarmsundersøgelse [undersøgelse 20070315 (NCT00896454)], der tilmeldte 33 patienter med hypercalcæmi af malignitet (med eller uden knoglemetastaser) ildfast mod behandling med intravenøs bisphosfonat terapi. Patienter modtog Xgeva subkutant hver 4. uge med yderligere 120 mg doser på dag 8 og 15 af den første behandlingsmåned.

I dette forsøg blev ildfast hypercalcæmi af malignitet defineret som et albuminkorrigeret calcium på> 12,5 mg/dL (NULL,1 mmol/L) på trods af behandling med intravenøs bisphosphonatbehandling i 7-30 dage før påbegyndelse af XGEVA-terapi. Det primære resultatmål var andelen af ​​patienter, der opnåede et respons defineret som korrigeret serumcalcium (CSC) ≤ 11,5 mg/dL (NULL,9 mmol/L) inden for 10 dage efter XGEVA -administration. Effektivitetsdata er sammenfattet i figur 1 og tabel 4. samtidig kemoterapi syntes ikke at påvirke responsen på Xgeva.

Figur 1: Korrigeret serumkalk ved besøg i respondenterne (median og interkvartil rækkevidde)

N = antal respondenter, der modtog ≥ 1 dosis af undersøgelsesprodukt n = antal respondenter, der ikke manglede data ved baseline og tidspunktet for interesse

Tabel 4: Effektivitet hos patienter med hypercalcæmi af malignitets ildfast mod bisphosphonatbehandling

Mediantid til respons (CSC ≤ 11,5 mg/dL) var 9 dage (95% CI: 8 19), og den medianvarighed af responsen var 104 dage (95% CI: 7 ikke estimerbar). Mediantid til fuldstændig respons (CSC ≤ 10,8 mg/dL) var 23 dage (95% CI: 9 36), og medianvarigheden af ​​fuldstændig respons var 34 dage (95% CI: 1 134).

Patientinformation til Xgeva

Lægemiddelprodukter med samme aktive ingrediens

Rådgive patienter om, at denosumab også markedsføres som prolia, og hvis de tager Xgeva, skulle de ikke modtage prolia [se Advarsler og forholdsregler ].

Overfølsomhed

Rådgive patienter om at søge hurtig lægehjælp, hvis der opstår tegn eller symptomer på overfølsomhedsreaktioner. Rådgiv patienter, der har haft tegn eller symptomer på systemiske overfølsomhedsreaktioner, at de ikke bør modtage denosumab (Xgeva eller Prolia) [se Advarsler og forholdsregler og Kontraindikationer ].

Hypocalcæmi

Tiltag tilstrækkeligt patienter med calcium og D -vitamin og instruerer dem om vigtigheden af ​​at opretholde serumkalciumniveauer, mens de modtager Xgeva [se Advarsler og forholdsregler og Brug i specifikke populationer ]. Advise patients to seek prompt medical attention if they develop signs or symptoms of hypocalcemia.

Osteonecrosis af kæben

Rådgiver patienter om at opretholde god mundhygiejne under behandling med Xgeva og til at informere deres tandlæge inden tandprocedurer om, at de modtager Xgeva. Patienter bør undgå invasive tandprocedurer under behandling med Xgeva og informere deres sundhedsudbyder eller tandlæge, hvis de oplever vedvarende smerte og/eller langsom heling af munden eller kæben efter tandkirurgi [Se Advarsler og forholdsregler ].

Atypisk subtrochanterisk og diaphyseal femoral brud

Rådgive patienter om at rapportere nye eller usædvanlige lårhofte- eller lyskesmerter [se Advarsler og forholdsregler ].

Hypercalcæmi efter seponering efter behandling hos patienter med gigantisk celletumor af knogler og hos patienter med voksende skeletter

Rådgiv patienter om at rapportere kvalmeopkast hovedpine og nedsat årvågenhed efter ophør med behandlingen af ​​behandlingen [se Advarsler og forholdsregler og Brug i specifikke populationer ].

DHEA Acetate-7-One

Flere vertebrale frakturer (MVF) efter seponering af behandling

Rådgive patienter om, at der efter behandling med Xgeva er stoppet, kan der være en øget risiko for at have brudte knogler i rygsøjlen, især hos patienter, der har haft et brud eller som har haft osteoporose.

Rådgiver patienter om ikke at afbryde Xgeva -terapi uden deres læges råd [se Advarsler og forholdsregler ].

Embryo-føtal toksicitet

Rådgiv kvinder af reproduktionspotentiale om, at Xgeva kan forårsage skade på et foster og informere deres sundhedsudbyder om en kendt eller mistænkt graviditet [se Advarsler og forholdsregler og Brug i specifikke populationer ].

Rådgiv kvinder med reproduktivt potentiale til at bruge effektiv prævention under behandlingen og i mindst 5 måneder efter den sidste dosis af Xgeva [se Brug i specifikke populationer ].