Zometa

Beskrivelse af zometa

Zometa indeholder zoledronsyre A bisphosphonic acid, som er en hæmmer af osteoklastisk knogleresorption. Zoledronsyre betegnes kemisk som (1-hydroxy-2-Imidazol-1-yl-phosphonoethyl) phosphoninsyre-monohydrat, og dets strukturelle formel er:

Zoledronsyre er et hvidt krystallinsk pulver. Dens molekylære formel er C ₅ H ₁₀ N ₂ O ₇ P ₂ • H. ₂ O og dens molære masse er 290,1 g/mol. Zoledronsyre er meget opløselig i 0,1N natriumhydroxidopløsning sparsomt opløselig i vand og 0,1N saltsyre og praktisk talt uopløselige i organiske opløsningsmidler. PH af en 0,7% opløsning af zoledronsyre i vand er ca. 2,0. Zometa fås i 100 ml flasker som en steril væske klar til brug opløsning til intravenøs infusion og i 5 ml hætteglas som en steril flydende koncentratopløsning til intravenøs infusion.

• Hver 100 ml klar til brug flaske indeholder 4,264 mg zoledroninsyre monohydrat svarende til 4 mg zoledronsyre på en vandfri basis 5100 mg mannitol USP-vand til injektion og 24 mg natriumcitrat USP.
• Hver 5 ml koncentrat hætteglas indeholder 4,264 mg zoledronsyre -monohydrat svarende til 4 mg zoledronsyre på en vandfri basis 220 mg mannitol USP -vand til injektion og 24 mg natriumcitrat USP.

Inaktive ingredienser : Mannitol USP som bulkmiddelvand til injektion og natriumcitrat USP som bufferingsmiddel.

Anvendelser til Zometa

Hypercalcæmi af malignitet

Zometa er indikeret til behandling af hypercalcæmi af malignitet defineret som et albuminkorrigeret calcium (CCA) på større end eller lig med 12 mg/dl [3,0 mmol/l] under anvendelse af formlen: CCA i mg/dl = Ca i mg/dl 0,8 (NULL,0 g/dl -patientalbumin [G/DL]).

Flere myelom- og knoglemetastaser af faste tumorer

Zometa er indikeret til behandling af patienter med multiple myelomer og patienter med dokumenterede knoglemetastaser fra faste tumorer i forbindelse med standard antineoplastisk terapi. Prostatacancer skulle være kommet frem efter behandling med mindst en hormonbehandling.

Vigtig begrænsning af brugen

Sikkerheden og effektiviteten af ​​zometa i behandlingen af ​​hypercalcæmi forbundet med hyperparathyreoidisme eller med andre ikke-nontumorrelaterede tilstande er ikke blevet fastlagt.

Dosering til zometa

Parenterale lægemiddelprodukter skal inspiceres visuelt for partikler og misfarvning inden administration hver gang løsning og containertilladelse.

Hvad bruges albuterol til behandling

Hypercalcæmi af malignitet

Den maksimale anbefalede dosis af zometa i hypercalcæmi af malignitet (albuminkorrigeret serumcalcium større end eller lig med 12 mg/dL [3,0 mmol/L]) er 4 mg. Dosis på 4 mg skal gives som en enkelt dosis intravenøs infusion over ikke mindre end 15 minutter. Patienter, der modtager zometa, skal have serumkreatinin vurderet før hver behandling.

Dosisjusteringer af zometa er ikke nødvendige til behandling af patienter til hypercalcæmi af malignitet, der præsenterer med mild til moderat nedskrivning af nyren for nedskrivning inden påbegyndelse af terapi (serumkreatinin mindre end 400 μmol/L eller mindre end 4,5 mg/dL).

Patienter skal være tilstrækkeligt rehydreret inden administration af zometa [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ].

Der skal tages hensyn til sværhedsgraden af ​​såvel som symptomerne på tumorinduceret hypercalcæmi, når man overvejer brug af Zometa. Kraftig saltvandhydrering En integreret del af hypercalcæmibehandling bør initieres hurtigt, og der skal gøres et forsøg på at gendanne urinudgangen til ca. 2 l/dag under hele behandlingen. Mild eller asymptomatisk hypercalcæmi kan behandles med konservative mål (dvs. saltvand med eller uden loop -diuretika). Patienter skal hydratiseres tilstrækkeligt under hele behandlingen, men overhydrering, især hos de patienter, der har hjertesvigt, skal undgås. Diuretisk terapi bør ikke anvendes før korrektion af hypovolæmi.

Rettelse med zometa 4 mg kan overvejes, hvis serumkalcium ikke vender tilbage til normal eller forbliver normal efter den første behandling. Det anbefales, at mindst 7 dage går ud før tilbagebetaling for at muliggøre fuld respons på den indledende dosis. Nyrefunktion skal overvåges omhyggeligt hos alle patienter, der modtager zometa og serumkreatinin, skal vurderes inden tilbagebetaling med zometa [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ].

Multipel myelom og metastatiske knoglelæsioner af faste tumorer

Den anbefalede dosis af zometa hos patienter med multiple myelomer og metastatiske knoglæsioner fra faste tumorer til patienter med kreatinin clearance (CRCL) større end 60 ml/min er 4 mg tilført over ikke mindre end 15 minutter hver 3. til 4 uger. Den optimale behandlingsvarighed er ikke kendt.

Ved behandlingsinitiering er de anbefalede Zometa -doser for patienter med reduceret nyrefunktion (mild og moderat nyrefunktion) anført i tabel 1. disse doser beregnes for at opnå det samme område under kurven (AUC) som det opnået hos patienter med kreatininklarering på 75 ml/min. CRCL beregnes ved hjælp af Cockcroft-Gault-formlen [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ].

Tabel 1: Reducerede doser for patienter med baseline CRCl mindre end eller lig med 60 ml/min

Under behandlingen skal serumkreatinin måles, før hver zometa -dosis og behandlingen skal være

For patienter med normal baseline -kreatininforøgelse på 0,5 mg/dL

For patienter med unormal baseline -kreatininforøgelse på 1,0 mg/dL

I de kliniske studier blev Zometa -behandling kun genoptaget, når kreatininet vendte tilbage til inden for 10% af basisværdien. Zometa skal geninitieres i den samme dosis som den inden behandlingsafbrydelse.

Patienter skal også administreres et oralt calciumtilskud på 500 mg og et multiple vitamin indeholdende 400 internationale enheder af D -vitamin dagligt.

Forberedelse af opløsning

Zometa må ikke blandes med calcium eller andre divalente kationholdige infusionsopløsninger, såsom Lactated Ringer's opløsning og bør administreres som en enkelt intravenøs opløsning i en linje adskilt fra alle andre lægemidler.

4 mg/100 mL Single-Use Ready-To-Use Bottle

Flasker med zometa klar til brug opløsning til infusion indeholder overfyldning, der muliggør indgivelse af 100 ml opløsning (svarende til 4 mg zoledronsyre). Denne løsning er klar til brug og kan administreres direkte til patienten uden yderligere forberedelse. Kun til engangsbrug.

For at fremstille reducerede doser til patienter med baseline CRCL, der er mindre end eller lig med 60 ml/min. Træk det specificerede volumen af ​​zometa -opløsningen tilbage fra flasken (se tabel 2) og udskift med et lige stort volumen steril 0,9% natriumchlorid USP eller 5% dextroseinjektion USP. Administrer den nyligt forberedte dosisjusterede løsning på patienten ved infusion. Følg korrekt aseptisk teknik. Kast korrekt afhænger af den tidligere tilbagetrækkede mængde klar til brug-løsning-ikke opbevares eller genanvendes.

Tabel 2: Fremstilling af reducerede doser-Zometa klar til brug flaske

Hvis det ikke anvendes umiddelbart efter fortynding med infusionsmedier til mikrobiologisk integritet, skal opløsningen køles ved 2 ° C - 8 ° C (36 ° F - 46 ° F). Den nedkølede opløsning skal derefter ækvilibreres til stuetemperatur inden administration. Den samlede tid mellem fortyndingsopbevaring i køleskabet og indgivelsen af ​​slutningen må ikke overstige 24 timer.

4 mg/5 mL Single-Use Vial

Hætteglas af zometa -koncentrat til infusion indeholder overfyldning, der muliggør tilbagetrækning af 5 ml koncentrat (svarende til 4 mg zoledronsyre). Dette koncentrat skal straks fortyndes i 100 ml steril 0,9% natriumchlorid USP eller 5% dextrose -injektion USP efter korrekt aseptisk teknik og administreres til patienten ved infusion. Opbevar ikke ufortyndet koncentrat i en sprøjte for at undgå utilsigtet injektion.

For at fremstille reducerede doser til patienter med baseline CRCL mindre end eller lig med 60 ml/min trækker det specificerede volumen af ​​zometa -koncentratet fra hætteglasset for den krævede dosis (se tabel 3).

Tabel 3: Fremstilling af reducerede doser - Zometa -koncentrat

Det tilbagetrukne koncentrat skal fortyndes i 100 ml steril 0,9% natriumchlorid USP eller 5% dextrose -injektion USP.

Hvis det ikke anvendes umiddelbart efter fortynding med infusionsmedier til mikrobiologisk integritet, skal opløsningen køles ved 2 ° C - 8 ° C (36 ° F - 46 ° F). Den nedkølede opløsning skal derefter ækvilibreres til stuetemperatur inden administration. Den samlede tid mellem fortyndingsopbevaring i køleskabet og indgivelsen af ​​slutningen må ikke overstige 24 timer.

Administrationsmetode

På grund af risikoen for klinisk signifikant forringelse af nyrefunktionen, der kan gå videre til nyresvigt, bør enkeltdoser af zometa ikke overstige 4 mg, og infusionsvarigheden skal være ikke mindre end 15 minutter [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ]. In the trials og in postmarketing experience renal deterioration progression to renal failure og dialysis have occurred in patients including those treated with the approved dose of 4 mg infused over 15 minutes. There have been instances of this occurring after the initial Zometa dose.

Hvor leveret

Doseringsformularer og styrker

4 mg/100 mL single-use ready-to-use bottle

4 mg/5 mL single-use vial of concentrate

Opbevaring og håndtering

4 mg/100 mL Single-use ready-to-use Bottle

Karton med 1 flaske ..................... NDC 0078-0590-61

Opbevares ved 25 ° C (77 ° F); Udflugter tilladt til 15-30 ° C (59-86 ° F) [Se USP -kontrolleret stuetemperatur ].

4 mg/5 mL Single-use vial of Concentrate

Karton med 1 hætteglas ..................... NDC 0078-0387-25

Opbevares ved 25 ° C (77 ° F); Udflugter tilladt til 15-30 ° C (59-86 ° F) [Se USP -kontrolleret stuetemperatur ].

Distribueret af: Novartis Pharmaceuticals Corporation East Hanover New Jersey 07936. Revideret: Mar 2016

Bivirkninger for Zometa

Kliniske studier oplever

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og muligvis ikke afspejler de satser, der er observeret i praksis.

Hypercalcæmi af malignitet

Sikkerheden af ​​Zometa blev undersøgt hos 185 patienter med hypercalcæmi af malignitet (HCM), der modtog enten Zometa 4 mg givet som en 5-minutters intravenøs infusion (n = 86) eller pamidronat 90 mg givet som en 2-timers intravenøs infusion (n = 103). Befolkningen var i alderen 33-84 år 60% mandlig og 81% kaukasisk med brystlungehoved og nakke og nyrecancer som de mest almindelige former for malignitet. Bemærk: Pamidronat 90 mg blev givet som en 2-timers intravenøs infusion. Den relative sikkerhed af pamidronat 90 mg givet som en 2-timers intravenøs infusion sammenlignet med den samme dosis, der blev givet som en 24-timers intravenøs infusion, er ikke blevet undersøgt tilstrækkeligt i kontrollerede kliniske forsøg.

Nyretoksicitet

Administration af Zometa 4 mg givet som en 5-minutters intravenøs infusion har vist sig at resultere i en øget risiko for nyretoksicitet målt ved stigninger i serumkreatinin, som kan gå videre til nyresvigt. Forekomsten af ​​nyretoksicitet og nyresvigt har vist sig at være reduceret, når zometa 4 mg gives som en 15-minutters intravenøs infusion. Zometa skal administreres ved intravenøs infusion over ikke mindre end 15 minutter [se Advarsler og FORHOLDSREGLER Dosering og administration ].

De hyppigst observerede bivirkninger var feber kvalme forstoppelse anæmi og dyspnø (se tabel 4).

Tabel 4 giver bivirkninger, der blev rapporteret af 10% eller mere af de 189 patienter behandlet med Zometa 4 mg eller pamidronat 90 mg fra de to HCM -forsøg. Bivirkninger er anført uanset formodet kausalitet til at studere lægemiddel.

Tabel 4: Procentdel af patienter med bivirkninger ≥ 10% rapporteret i hypercalcæmi af malignitetskliniske forsøg efter kropssystem

Følgende bivirkninger fra de to kontrollerede multicenter -HCM -forsøg (n = 189) blev rapporteret af en større procentdel af patienter behandlet med Zometa 4 mg end med pamidronat 90 mg og forekom med en frekvens på større end eller lig med 5% men mindre end 10%. Bivirkninger er anført uanset formodet kausalitet til at studere lægemiddel: asthenia brystsmerter benødem slimhinde dysfagi granulocytopenia thrombocytopenia pancytopenia ikke -specifik infektionshypocalcemia dehydrering arthralegias hovedpine og somnolence.

Sjældne tilfælde af udslæt kløe- og brystsmerter er rapporteret efter behandling med Zometa.

Akut fase -reaktion

Inden for tre dage efter Zometa-administration er der rapporteret om en akut fase-reaktion hos patienter med symptomer, herunder pyrexia-træthedsknoglesmerter og/eller arthralgias myalgier kulderystelser og influenzalignende sygdom. Disse symptomer løser normalt inden for et par dage. Pyrexia har været det mest almindeligt tilknyttede symptom, der forekommer hos 44% af patienterne.

Mineral og elektrolyt abnormaliteter

Elektrolytabnormaliteter oftest hypokalcæmi hypophosphatemia og hypomagnesæmi kan forekomme ved bisphosphonatbrug.

Grad 3 og klasse 4 laboratorie abnormiteter for serumkreatinin serum calciumserum fosfor og serummagnesium observeret i to kliniske forsøg med zometa hos patienter med HCM er vist i tabel 5 og 6.

Tabel 5: Grad 3 Laboratorie abnormiteter for serumkreatininserum Calciumserumfosfor og serummagnesium i to kliniske forsøg hos patienter med HCM

Tabel 6: Grad 4 Laboratorie abnormiteter for serumkreatininserum Calciumserumfosfor og serummagnesium i to kliniske forsøg hos patienter med HCM

Reaktioner på injektionsstedet

Lokale reaktioner på infusionsstedet, såsom rødme eller hævelse, blev observeret sjældent. I de fleste tilfælde kræves ingen specifik behandling, og symptomerne falder efter 24-48 timer.

Okulære bivirkninger

Okulær inflammation, såsom uveitis og scleritis, kan forekomme ved bisphosphonatbrug inklusive zometa. Ingen tilfælde af iritis scleritis eller uveitis blev rapporteret under disse kliniske forsøg. Sager er dog blevet set i postmarketing -brug [se Bivirkninger ].

Flere myelom- og knoglemetastaser af faste tumorer

Sikkerhedsanalysen inkluderer patienter behandlet i kerne- og forlængelsesfaserne i forsøgene. Analysen inkluderer 2042 -patienterne behandlet med Zometa 4 mg pamidronat 90 mg eller placebo i de tre kontrollerede multicenter knoglemetastaser forsøg, herunder 969 patienter, der afsluttede effektivitetsfasen af ​​forsøget og 619 patienter, der fortsatte i sikkerhedsudvidelsesfasen. Kun 347 patienter afsluttede forlængelsesfaserne og blev fulgt i 2 år (eller 21 måneder for de andre faste tumorpatienter). Den median varighed af eksponering for sikkerhedsanalyse for Zometa 4 mg (kerne plus forlængelsesfaser) var 12,8 måneder for brystkræft og multiple myelom 10,8 måneder for prostatacancer og 4,0 måneder for andre faste tumorer.

Tabel 7 beskriver bivirkninger, der blev rapporteret af 10% eller flere af patienterne. Bivirkninger er anført uanset formodet kausalitet til at studere lægemiddel.

Tabel 7: Procentdel af patienter med bivirkninger ≥ 10% rapporteret i tre knoglemetastaser Kliniske forsøg efter kropssystem

Grad 3 og Grad 4 laboratory abnormalities for serum creatinine serum calcium serum phosphorus og serum magnesium observed in three clinical trials of Zometa in patients with bone metastases are shown in Tables 8 og 9.

Tabel 8: Grad 3 Laboratorie abnormiteter for serumkreatininserum Calciumserumfosfor og serummagnesium i tre kliniske forsøg hos patienter med knoglemetastaser

Tabel 9: Grad 4 Laboratorie abnormiteter for serumkreatininserum Calciumserumfosfor og serummagnesium i tre kliniske forsøg hos patienter med knoglemetastaser

Blandt de mindre hyppigt forekommende bivirkninger (mindre end 15% af patienterne) strengt hypokalæmi-influenzalignende sygdom og hypokalcæmi viste en tendens til flere begivenheder med bisphosphonatadministration (Zometa 4 mg og pamidronatgrupper) sammenlignet med placebogruppen.

Mindre almindelige bivirkninger rapporteret oftere med Zometa 4 mg end pamidronat inkluderede nedsat vægt, som blev rapporteret hos 16% af patienterne i Zometa 4 mg -gruppen sammenlignet med 9% i Pamidronate -gruppen. Nedsat appetit blev rapporteret hos lidt flere patienter i Zometa 4 Mg -gruppen (13%) sammenlignet med pamidronatet (9%) og placebo (10%) grupper, men den kliniske betydning af disse små forskelle er ikke klar.

Nyretoksicitet

I knoglemetastaserne blev forsøgsforringelse af nyren defineret som en stigning på 0,5 mg/dL for patienter med normal baseline -kreatinin (mindre end 1,4 mg/dL) eller en stigning på 1,0 mg/dL for patienter med en unormal baseline -kreatinin (større end eller lig til 1,4 mg/dL). Følgende er data om forekomsten af ​​nyreforringelse hos patienter, der modtager Zometa 4 mg over 15 minutter i disse forsøg (se tabel 10).

Tabel 10: Procentdel af patienter med forringelse af behandling af behandlingsvækst ved forringelse af baseline-serumkreatinin*

Risikoen for forringelse af nyrefunktionen syntes at være relateret til tid på undersøgelse, om patienter modtog zometa (4 mg over 15 minutter) placebo eller pamidronat.

I forsøgene og i postmarketing oplever der forringelse af nyreforringelse af nyresvigt og dialyse forekom hos patienter med normal og unormal baseline-nyrefunktion inklusive patienter behandlet med 4 mg infunderet over en 15-minutters periode. Der har været tilfælde af, at dette forekommer efter den indledende zometa -dosis.

Oplevelse af postmarketing

Følgende bivirkninger er rapporteret under postapproval brug af zometa. Fordi disse rapporter er fra en population af usikker størrelse og er underlagt forvirrende faktorer, er det ikke muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til eksponering for medikamenter.

Osteonecrosis af kæben

Tilfælde af osteonecrosis (primært involverende kæben, men også af andre anatomiske steder, herunder hofte lårben og ekstern auditiv kanal), er overvejende rapporteret hos kræftpatienter behandlet med intravenøse bisphosphonater inklusive zometa. Mange af disse patienter modtog også kemoterapi og kortikosteroider, som kan være en risikofaktor for ONJ. Der anbefales forsigtighed, når zometa administreres med anti-angiogene lægemidler som en øget forekomst af ONJ er blevet observeret med samtidig anvendelse af disse lægemidler. Data antyder en større hyppighed af rapporter om ONJ i visse kræftformer, såsom avanceret brystkræft og multiple myelomer. Størstedelen af ​​de rapporterede tilfælde er i kræftpatienter efter invasive tandprocedurer såsom tandekstraktion. Det er derfor forsigtigt at undgå invasive tandprocedurer, da bedring kan forlænges [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ].

Akut fase -reaktion

Inden for tre dage efter Zometa-administration er der rapporteret om en akut fase-reaktion med symptomer, herunder pyrexia-træthedsknoglesmerter og/eller arthralgias myalgias kulderystne influenzalignende sygdom og arthritis med efterfølgende fælles hævelse; Disse symptomer løser normalt inden for tre dage efter begyndelsen, men opløsningen kan tage op til 7 til 14 dage. Imidlertid er det rapporteret, at nogle af disse symptomer vedvarer i en længere varighed.

Muskuloskeletal Pain

Der er rapporteret om alvorlig og lejlighedsvis uarbejdsdygtig knogleled og/eller muskelsmerter ved brug af bisphosphonat [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ].

Atypiske subtrochanteriske og diaphyseale lårbensfrakturer

Atypiske subtrochanteriske og diaphyseale femoralfrakturer er rapporteret med bisphosphonatbehandling inklusive Zometa [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ].

Okulære bivirkninger

Tilfælde af uveitis scleritis episcleritis konjunktivitis iritis og orbital betændelse inklusive orbitalødem er rapporteret under brug af postmarketing. I nogle tilfælde løst symptomer med aktuelle steroider.

Overfølsomhedsreaktioner

Der har været sjældne rapporter om allergisk reaktion med intravenøs zoledronsyre inklusive angioødem og bronchokonstriktion. Der er rapporteret om meget sjældne tilfælde af anafylaktisk reaktion/chok. Tilfælde af Stevens-Johnson-syndrom og toksisk epidermal nekrolyse er også rapporteret.

Yderligere bivirkninger rapporteret i brug af postmarked inkluderer:

CNS: smag forstyrrelse hyperestesi rystelse; Særlige sanser: sløret syn; uveitis; Gastrointestinal: tør mund; Hud: Øget sved; Muskuloskeletal: muskelkramper; Kardiovaskulær: Hypertension Bradycardia hypotension (forbundet med synkope eller cirkulationskollaps primært hos patienter med underliggende risikofaktorer); Åndedrætsværn: Bronchospasmer Interstitial Lung Disease (ILD) med positiv genoplivning; Nyre: Hematuria -proteinuri; Generelle lidelser og administrationssted: Vægtforøgelse af influenzalignende sygdom (pyrexia asthenia træthed eller ubehag) vedvarende i mere end 30 dage; Laboratorie abnormiteter: Hyperkalæmi hypernatræmi hypokalcæmi (hjertearytmier og neurologiske bivirkninger, herunder anfald Tetany og følelsesløshed, er rapporteret på grund af svær hypokalcæmi).

Lægemiddelinteraktioner for Zometa

In vitro Undersøgelser indikerer, at plasmaproteinbinding af zoledronsyre er lav med den ubundne fraktion, der spænder fra 60%–77%. In vitro -undersøgelser indikerer også, at zoledronsyre ikke hæmmer mikrosomale CYP450 -enzymer. Forgæves Undersøgelser viste, at zoledronsyre ikke metaboliseres og udskilles i urinen som det intakte lægemiddel.

Aminoglycosider og calcitonin

Der anbefales forsigtighed, når bisphosphonater administreres med aminoglycosider eller calcitonin, da disse midler kan have en additiv effekt på lavere serumkalciumniveau i længere perioder. Denne virkning er ikke rapporteret i Zometa kliniske forsøg.

Loop Diuretics

Der skal også udvises forsigtighed, når zometa anvendes i kombination med loop -diuretika på grund af en øget risiko for hypokalcæmi.

Nefrotoksiske lægemidler

Der er angivet forsigtighed, når zometa bruges sammen med andre potentielt nefrotoksiske lægemidler.

Thalidomid

Ingen dosisjustering for zometa 4 mg er nødvendig, når den er coadminister med thalidomid. I en farmakokinetisk undersøgelse af 24 patienter med multiple myelomzometa 4 mg givet som en 15-minutters infusion blev indgivet enten alene eller med thalidomid (100 mg en gang dagligt på dag 1-14 og 200 mg en gang dagligt på dag 15-28). Coadministration af thalidomid med zometa ændrede ikke signifikant farmakokinetikken af ​​zoledronsyre eller kreatininklarering.

Advarsler for Zometa

Inkluderet som en del af FORHOLDSREGLER afsnit.

Forholdsregler for Zometa

Lægemidler med samme aktiv ingrediens eller i den samme lægemiddelklasse

Zometa indeholder den samme aktive ingrediens som findes i Reclast® (zoledronsyre). Patienter, der behandles med zometa, bør ikke behandles med genlastning eller andre bisphosphonater.

Hydrering og elektrolytovervågning

Patienter med hypercalcæmi af malignitet skal være tilstrækkeligt rehydreret inden administration af Zometa. Loop -diuretika bør ikke bruges, før patienten er tilstrækkelig rehydreret og skal bruges med forsigtighed i kombination med Zometa for at undgå hypokalcæmi. Zometa skal bruges med forsigtighed med andre nefrotoksiske lægemidler.

Standard hypercalcæmi-relaterede metaboliske parametre, såsom serumniveauer af calciumphosphat og magnesium såvel som serumkreatinin, skal overvåges omhyggeligt efter initiering af terapi med Zometa. Hvis hypocalcæmi hypophosphatemia eller hypomagnesæmi forekommer kortvarig supplerende terapi kan være nødvendig.

Nedskærmning af nyren

Zometa udskilles primært intakt via nyren, og risikoen for bivirkninger, især nyrebedse reaktioner, kan være større hos patienter med nedsat nyrefunktion. Sikkerheds- og farmakokinetiske data er begrænset hos patienter med alvorlig nedsat nyrefunktion, og risikoen for forringelse af nyren øges [se Bivirkninger ]. Preexisting renal insufficiency og multiple cycles of Zometa og other bisphosphonates are risk factors for subsequent renal deterioration with Zometa. Factors predisposing to renal deterioration such as dehydration or the use of other nephrotoxic drugs should be identified og managed if possible.

roadtrip i sydcalifornien

Zometa -behandling hos patienter med hypercalcæmi af malignitet med alvorlig nedsat nyrefunktion bør kun overvejes efter evaluering af risikoen og fordelene ved behandling [se Dosering og administration ]. In the clinical studies patients with serum creatinine greater than 400 μmol/L or greater than 4.5 mg/dL were excluded.

Zometa -behandling anbefales ikke hos patienter med knoglemetastaser med alvorlig nedsat nyrefunktion. I de kliniske studier blev patienter med serumkreatinin større end 265 μmol/L eller større end 3,0 mg/dL udelukket, og der var kun 8 ud af 564 patienter behandlet med Zometa 4 mg ved 15-minutters infusion med en baseline-kreatinin større end 2 mg/dL. Der findes begrænsede farmakokinetiske data hos patienter med kreatinin -clearance mindre end 30 ml/min [se Klinisk farmakologi ].

Osteonecrosis af kæben

Osteonecrosis af kæben (ONJ) ​​er rapporteret overvejende hos kræftpatienter behandlet med intravenøs bisphosphonater inklusive zometa. Mange af disse patienter modtog også kemoterapi og kortikosteroider, som kan være risikofaktorer for ONJ. Risikoen for ONJ kan stige med varigheden af ​​eksponering for bisphosphonater.

Postmarketing -oplevelse og litteraturen antyder en større hyppighed af rapporter om ONJ baseret på tumortype (avanceret brystkræft multiple myeloma) og tandstatus (tandekstraktion periodontal sygdom lokalt traume inklusive dårligt passende proteser). Mange rapporter om ONJ involverede patienter med tegn på lokal infektion inklusive osteomyelitis.

Kræftpatienter bør opretholde god mundhygiejne og bør have en tandundersøgelse med forebyggende tandlæge inden behandling med bisphosphonater.

Mens disse patienter skal undgå invasive tandprocedurer, hvis det er muligt. For patienter, der udvikler ONJ, mens de er på bisphosphonatterapi -tandkirurgi, kan det forværre tilstanden. For patienter, der kræver tandprocedurer, er der ingen tilgængelige data for at antyde, om seponering af bisphosphonatbehandling reducerer risikoen for ONJ. Klinisk vurdering af den behandlende læge skal vejlede styringsplanen for hver patient baseret på individuel fordel/risikovurdering [se Bivirkninger ].

Muskuloskeletal Pain

I postmarkedserfaring er der rapporteret alvorlig og lejlighedsvis ude af stand til knogleled og/eller muskelsmerter hos patienter, der tager bisphosphonater inklusive zometa. Tiden til symptomdebut varierede fra en dag til flere måneder efter start af lægemidlet. Stop brug, hvis der udvikles alvorlige symptomer. De fleste patienter havde lettelse af symptomer efter stop. En undergruppe havde gentagelse af symptomer, når de blev genoplivet med det samme lægemiddel eller et andet bisphosphonat [se Bivirkninger ].

Atypiske subtrochanteriske og diaphyseale lårbensfrakturer

Atypiske subtrochanteriske og diaphyseale femoralfrakturer er rapporteret hos patienter, der får bisphosphonatbehandling inklusive Zometa. Disse brud kan forekomme overalt i lårbensakslen fra lige under den mindre trochanter til lige over den supracondylære bluss og er tværgående eller kort skrå i orientering uden bevis for findeling. Disse brud forekommer efter minimale eller ingen traumer. Patienter kan opleve lår eller lyskesmerter uger til måneder, før de præsenterer med et afsluttet lårbensbrud. Frakturer er ofte bilaterale; Derfor bør de kontralaterale lårben undersøges hos bisphosphonatbehandlede patienter, der har opretholdt et lårbensakselfraktur. Der er også rapporteret om dårlig helbredelse af disse brud. En række sagsrapporter bemærkede, at patienter også modtog behandling med glukokortikoider (såsom prednison eller dexamethason) på brudstidspunktet. Kausalitet med bisphosphonatbehandling er ikke blevet fastlagt.

Enhver patient med en historie med bisphosphonateksponering, der præsenterer med lår- eller lyskesmerter i fravær af traumer, bør mistænkes for at have en atypisk brud og bør evalueres. Afbrydelse af zometa -terapi hos patienter, der mistænkes for at have et atypisk lårbenfraktur, bør overvejes i afventning af evaluering af patienten baseret på en individuel fordelrisikovurdering. Det er ukendt, om risikoen for atypisk lårbenfraktur fortsætter efter stop -terapi.

Patienter med astma

Selvom det ikke blev observeret i kliniske forsøg med zometa, har der været rapporter om bronchokonstriktion hos aspirinfølsomme patienter, der modtager bisphosphonater.

Leverskrivning i leveren

Kun begrænsede kliniske data er tilgængelige til anvendelse af Zometa til behandling af hypercalcæmi af malignitet hos patienter med leverinsufficiens, og disse data er ikke tilstrækkelige til at give vejledning om doseringsvalg eller hvordan man sikkert bruger Zometa hos disse patienter.

Brug under graviditet

Bisphosphonater, såsom zometa, indarbejdes i knoglematrixen, hvorfra de gradvist frigøres over perioder med uger til år. Der kan være en risiko for fosterskade (f.eks. Skeletal og andre abnormiteter), hvis en kvinde bliver gravid efter at have afsluttet et kursus med bisphosphonatbehandling.

Zometa kan forårsage fosterskader, når den administreres til en gravid kvinde. I reproduktionsundersøgelser hos gravide rotter resulterede subkutane doser svarende til 2,4 eller 4,8 gange den menneskelige systemiske eksponering i tab før og postimplantationsstab i levedygtige fostre og føtal skeletviscerale og eksterne misdannelser. Der er ingen tilstrækkelige og godt kontrollerede studier hos gravide kvinder. Hvis dette lægemiddel bruges under graviditeten, eller hvis patienten bliver gravid, mens dette lægemiddel tager dette lægemiddel, skal patienten vurderes af den potentielle fare for et foster [se Brug i specifikke populationer ].

Hypocalcæmi

Hypocalcæmi has been reported in patients treated with Zometa. Cardiac arrhythmias og neurologic adverse events (seizures tetany og numbness) have been reported secondary to cases of severe hypocalcemia. In some instances hypocalcemia may be life-threatening. Caution is advised when Zometa is administered with drugs known to cause hypocalcemia as severe hypocalcemia may develop [se Lægemiddelinteraktioner ]. Serum calcium should be measured og hypocalcemia must be corrected before initiating Zometa. Adequately supplement patients with calcium og vitamin D.

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Standard levetidscarcinogenicitet bioassays blev udført hos mus og rotter. Mus fik orale doser af zoledronsyre på 0,1 0,5 eller 2,0 mg/kg/dag. Der var en øget forekomst af hårderiske kirteladenomer hos mænd og kvinder i alle behandlingsgrupper (i doser ≥ 0,002 gange en human intravenøs dosis på 4 mg baseret på en sammenligning af relative kropsoverfladearealer). Rotter blev givet orale doser af zoledronsyre på 0,1 0,5 eller 2,0 mg/kg/dag. Der blev ikke observeret nogen øget forekomst af tumorer (ved doser ≤ 0,2 gange den humane intravenøse dosis på 4 mg baseret på en sammenligning af relative kropsoverfladeområder).

Zoledronsyre var ikke genotoksisk i AMES -bakteriel mutagenicitetsassay i den kinesiske hamster -ovariecelleassay eller i det kinesiske hamstergenmutationsassay med eller uden metabolisk aktivering. Zoledronsyre var ikke genotoksisk i forgæves Rotte mikronukleus assay.

Kvindelige rotter blev givet subkutane doser af zoledronsyre på 0,01 0,03 eller 0,1 mg/kg/dag begyndende 15 dage før parring og fortsat gennem drægtighed. Effekter observeret i højdosisgruppen (med en systemisk eksponering på 1,2 gange den menneskelige systemiske eksponering efter en intravenøs dosis på 4 mg baseret på AUC-sammenligning) inkluderede inhibering af ægløsning og et fald i antallet af gravide rotter. Effekter observeret i både midtdosisgruppen (med en systemisk eksponering på 0,2 gange den menneskelige systemiske eksponering efter en intravenøs dosis på 4 mg baseret på en AUC-sammenligning) og højdosisgruppe inkluderede en stigning i præimplantationstab og et fald i antallet af implantationer og levende foster.

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Graviditet Category D [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ]

Der er ingen tilstrækkelige og godt kontrollerede undersøgelser af zometa hos gravide kvinder. Zometa kan forårsage fosterskader, når den administreres til en gravid kvinde. Bisphosphonater, såsom zometa, indarbejdes i knoglematrixen og frigives gradvist over perioder med uger til år. Omfanget af bisphosphonate inkorporering i voksen knogle og dermed det tilgængelige beløb til frigivelse tilbage i den systemiske cirkulation er direkte relateret til den samlede dosis og varighed af bisphosphonatbrug. Selvom der ikke er nogen data om føtalrisiko hos mennesker, forårsager bisphosphonater føtalskade hos dyr og dyredata antyder, at optagelse af bisfosfonater i føtal knogle er større end i moderlig knogle. Derfor er der en teoretisk risiko for føtalskade (f.eks. Skelet og andre abnormiteter), hvis en kvinde bliver gravid efter at have afsluttet et kursus med bisphosphonatbehandling. Virkningen af ​​variabler, såsom tid mellem ophør af bisphosphonatterapi til befrugtning, det særlige anvendte bisphosphonat, og indgivelsesvejen (intravenøs kontra oral) på denne risiko er ikke blevet fastlagt. Hvis dette lægemiddel bruges under graviditet, eller hvis patienten bliver gravid, mens han tager eller efter at have taget dette lægemiddel, skal patienten vurderes af den potentielle fare for fosteret.

Tag et billede af pille for at identificere

In female rats given subcutaneous doses of zoledronic acid of 0.01 0.03 or 0.1 mg/kg/day beginning 15 days before mating and continuing through gestation the number of stillbirths was increased and survival of neonates was decreased in the mid-and high-dose groups ( ≥ 0.2 times the human systemic exposure following an intravenous dose of 4 mg based on an AUC comparison). Adverse maternal effects were observed in all dose groups (with a systemic exposure of ≥ 0.07 times the human systemic exposure following an intravenous dose of 4 mg based on an AUC comparison) and included dystocia and periparturient mortality in pregnant rats allowed to deliver. Maternal mortality may have been related to drug-induced inhibition of skeletal calcium mobilization resulting in periparturient hypocalcemia. This appears to be a bisphosphonate-class effect.

Hos gravide rotter, der fik en subkutan dosis af zoledronsyre på 0,1 0,2 eller 0,4 mg/kg/dag under drægtighed, blev der observeret negative føtalvirkninger i midten af ​​og høj dosisgrupper (med systemisk eksponering på 2,4 og 4,8 gange den humane systemiske eksponering efter en intravenøs dosis på 4 mg baseret på en AUC-sammenligning). Disse bivirkninger omfattede stigninger i før-og-postimplantationstab falder i levedygtige fostre og føtal skeletviscerale og eksterne misdannelser. Føtalskeletvirkninger observeret i gruppen med høj dosis inkluderede uossificeret eller ufuldstændigt ossificerede knogler fortykkede buede eller forkortede knogler bølget ribben og forkortede kæben. Andre ugunstige føtalvirkninger, der blev observeret i gruppen med høj dosis, omfattede reduceret linse rudimentær cerebellum-reduktion eller fravær af leverlober reduktion af lunge lobes kar-udvidelse spalte gane og ødemer. Skeletalvariationer blev også observeret i gruppen med lav dosis (med en systemisk eksponering på 1,2 gange den humane systemiske eksponering efter en intravenøs dosis på 4 mg baseret på en AUC-sammenligning). Tegn på mødre-toksicitet blev observeret i gruppen med høj dosis og omfattede reducerede kropsvægte og fødevareforbrug, hvilket indikerede, at maksimale eksponeringsniveauer blev opnået i denne undersøgelse.

Hos gravide kaniner givet subkutane doser af zoledronsyre på 0,01 0,03 eller 0,1 mg/kg/dag under drægtighed (≤ 0,5 gange den humane intravenøse dosis på 4 mg baseret på en sammenligning af relative kropsoverfladearealer) blev der ikke observeret nogen negative fostereffekter. Mødredødelighed og abort forekom i alle behandlingsgrupper (ved doser ≥ 0,05 gange den humane intravenøse dosis på 4 mg baseret på en sammenligning af relative kropsoverfladearealer). Bivirkningsmæssige virkninger var forbundet med og kan være forårsaget af medikamentinduceret hypokalcæmi.

Sygeplejerske mødre

Det vides ikke, om zoledronsyre udskilles i human mælk. Fordi mange lægemidler udskilles i human mælk, og på grund af potentialet for alvorlige bivirkninger hos sygeplejebørn fra Zometa bør der træffes en beslutning om at afbryde sygepleje eller til at afbryde stoffet under hensyntagen til stoffets betydning for moren. Zoledronsyre binder til knogler på lang sigt og kan frigives i løbet af uger til år.

Pædiatrisk brug

Zometa er ikke indikeret til brug hos børn.

Sikkerheden og effektiviteten af ​​zoledronsyre blev undersøgt i et års aktivkontrolleret forsøg med 152 pædiatriske personer (74 modtager zoledronsyre). Den tilmeldte population var forsøgspersoner med svær osteogenese Imperfecta i alderen 1-17 år 55% mandlige 84% kaukasiske med en gennemsnitlig lændehvirvelsøjle-knoglemineraltæthed (BMD) på 0,431 Gm/cm², som er 2,7 standardafvigelser under gennemsnittet for aldersmatchede kontroller (BMD Z-score på -2,7). Ved et år blev der observeret stigninger i BMD i Zoledronsyre -behandlingsgruppen. Ændringer i BMD hos individuelle patienter med svær osteogenese Imperfecta korrelerede imidlertid ikke nødvendigvis med risikoen for brud eller forekomsten eller sværhedsgraden af ​​kronisk knoglesmerter. De bivirkninger, der blev observeret ved zometa -brug hos børn, hævede ikke nye sikkerhedsresultater ud over dem, der tidligere blev set hos voksne, der blev behandlet for hypercalcæmi af malignitet eller knoglemetastaser. Imidlertid inkluderede bivirkninger, der blev set mere almindeligt hos pædiatriske patienter, pyrexia (61%) arthralgi (26%) hypokalcæmi (22%) og hovedpine (22%). Disse reaktioner eksklusive arthralgi forekom hyppigst inden for 3 dage efter den første infusion og blev mindre almindelig med gentagelsesdosering. På grund af langvarig tilbageholdelse i knoglzometa bør kun bruges til børn, hvis den potentielle fordel opvejer den potentielle risiko.

Plasma-zoledronsyrekoncentrationsdata blev opnået fra 10 patienter med svær osteogenese imperfecta (4 i aldersgruppen 3-8 år og 6 i aldersgruppen 9-17 år) tilført med 0,05 mg/kg dosis over 30 minutter. Gennemsnitlig CMAX og AUC (0-SAST) var henholdsvis 167 ng/ml og 220 ng • H/ml. Plasmakoncentrationstidsprofilen for zoledronsyre hos pædiatriske patienter repræsenterer en multi-eksponentiel tilbagegang som observeret hos voksne kræftpatienter i en omtrent ækvivalent Mg/kg-dosis.

Geriatrisk brug

Kliniske undersøgelser af zometa i hypercalcæmi af malignitet inkluderede 34 patienter, der var 65 år eller ældre. Der blev ikke set nogen signifikante forskelle i responsrate eller bivirkninger hos geriatriske patienter, der fik zometa sammenlignet med yngre patienter. Kontrollerede kliniske undersøgelser af zometa i behandlingen af ​​multiple myelom- og knoglemetastaser af faste tumorer hos patienter over 65 år afslørede lignende effektivitet og sikkerhed hos ældre og yngre patienter. Fordi nedsat nyrefunktion forekommer mere almindeligt i den ældre særlige omhu bør udvises for at overvåge nyrefunktionen.

Overdoseringsoplysninger til Zometa

Klinisk erfaring med akut overdosering af zometa er begrænset. To patienter modtog Zometa 32 mg over 5 minutter i kliniske forsøg. Hverken patient oplevede nogen klinisk eller laboratorietoksicitet. Overdosering kan forårsage klinisk signifikant hypokalcæmi hypophosphatemia og hypomagnesæmi. Klinisk relevante reduktioner i serumniveauer af calciumphosphor og magnesium skal korrigeres ved intravenøs indgivelse af henholdsvis calciumgluconatkalium eller natriumphosphat og magnesiumsulfat.

I en open-label-undersøgelse af zoledronsyre 4 mg hos brystkræftpatienter modtog en kvindelig patient en enkelt 48 mg dosis zoledronsyre med fejl. To dage efter den overdosis oplevede patienten en enkelt episode af hypertermi (38 ° C), som løste efter behandling. Alle andre evalueringer var normale, og patienten blev udskrevet syv dage efter overdosis.

En patient med ikke-Hodgkins lymfom modtog zoledronsyre 4 mg dagligt på fire på hinanden følgende dage i en samlet dosis på 16 mg. Patienten udviklede paræstesi og unormale leverfunktionstest med øget GGT (næsten 100 U/L hver værdien ukendt). Resultatet af denne sag er ikke kendt.

I kontrollerede kliniske forsøgsadministration af Zometa 4 mg som en intravenøs infusion over 5 minutter har vist sig at øge risikoen for nyretoksicitet sammenlignet med den samme dosis, der administreres som en 15-minutters intravenøs infusion. I kontrollerede kliniske forsøg har Zometa 8 mg vist sig at være forbundet med en øget risiko for nyretoksicitet sammenlignet med Zometa 4 mg, selv når det gives som en 15-minutters intravenøs infusion og ikke var forbundet med ekstra fordel hos patienter med hypercalcæmi af malignitet [se Dosering og administration ].

Kontraindikationer for Zometa

Overfølsomhed over for zoledronsyre eller komponenter i Zometa

Overfølsomhedsreaktioner inklusive sjældne tilfælde af urticaria og angioødem og meget sjældne tilfælde af anafylaktisk reaktion/chok er rapporteret [se Bivirkninger ].

Klinisk farmakologi for Zometa

Handlingsmekanisme

Den vigtigste farmakologiske virkning af zoledronsyre er inhibering af knogleresorption. Selvom den antiresorptive mekanisme ikke forstås fuldstændigt, menes flere faktorer at bidrage til denne handling. In vitro Zoledronsyre inhiberer osteoklastisk aktivitet og inducerer osteoklast -apoptose. Zoledronsyre blokerer også den osteoklastiske resorption af mineraliseret knogle og brusk gennem dens binding til knogler. Zoledronsyre inhiberer den forøgede osteoklastiske aktivitet og frigørelse af skeletkalcium induceret af forskellige stimulerende faktorer frigivet af tumorer.

Farmakodynamik

Kliniske studier hos patienter med hypercalcæmi af malignitet (HCM) viste, at ingle-dosis infusioner af zometa er forbundet med fald i serumkalcium og fosfor og stigninger i urincalcium- og fosforudskillelse.

Osteoklastisk hyperaktivitet, der resulterer i overdreven knogleresorption, er den underliggende patofysiologiske derangement i hypercalcæmi af malignitet (HCM-tumorinduceret hypercalcæmi) og metastatisk knoglesygdom. Overdreven frigivelse af calcium i blodet, da knoglen resorberes resulterer i polyuri og gastrointestinal forstyrrelser med progressiv dehydrering og faldende glomerulær filtreringshastighed. Dette resulterer igen i øget nyreresorption af calciumopsætning af en cyklus af forværring af systemisk hypercalcæmi. At reducere overdreven knogleresorption og opretholdelse af tilstrækkelig væskeadministration er derfor vigtige for håndteringen af ​​hypercalcæmi af malignitet.

Patienter, der har hypercalcæmi af malignitet, kan generelt opdeles i to grupper i henhold til den involverede patofysiologiske mekanisme: humoral hypercalcæmi og hypercalcæmi på grund af tumorinvasion af knogler. I humoral hypercalcæmi aktiveres osteoklaster, og knogleresorption stimuleres af faktorer, såsom parathyroidhormonrelateret protein, der uddybes af tumoren og cirkulerer systemisk. Humoral hypercalcæmi forekommer normalt i pladecelle -maligniteter i lungen eller hovedet og nakken eller i genitourinary tumorer, såsom nyrecellekarcinom eller kræft i æggestokkene. Skeletmetastaser kan være fraværende eller minimale hos disse patienter.

Omfattende invasion af knogler af tumorceller kan også resultere i hypercalcæmi på grund af lokale tumorprodukter, der stimulerer knogleresorption ved osteoklaster. Tumorer, der ofte er forbundet med lokalt medieret hypercalcæmi, inkluderer brystkræft og multiple myelomer.

Total serum calcium levels in patients who have hypercalcemia of malignancy may not reflect the severity of hypercalcemia since concomitant hypoalbuminemia is commonly present. Ideally ionized calcium levels should be used to diagnose og follow hypercalcemic conditions; however these are not commonly or rapidly available in many clinical situations. Therefore adjustment of the total serum calcium value for differences in albumin levels (corrected serum calcium CSC) is often used in place of measurement of ionized calcium; several nomograms are in use for this type of calculation [se Dosering og administration ].

Farmakokinetik

Farmakokinetiske data hos patienter med hypercalcæmi er ikke tilgængelige.

Fordeling

Enkelt eller flere (Q 28 dage) 5-minutters eller 15-minutters infusioner af 2 4 8 eller 16 mg zometa blev givet til 64 patienter med kræft og knoglemetastaser. Fyldning af postinfusion af zoledronsyrekoncentrationer i plasma var i overensstemmelse med en triphasisk proces, der viser et hurtigt fald fra spidskoncentrationer i slutningen af ​​infusion til mindre end 1% af Cmax 24 timer efter infusion med populationshalveringstider på T½a 0,24 timer og T½p 1,87 timer for de tidlige dispositionsfaser af lægemidlet. Den terminale elimineringsfase af zoledronsyre blev forlænget med meget lave koncentrationer i plasma mellem dag 2 og 28 postinfusion og en terminal eliminering halveringstid T ½γ på 146 timer. Området under plasmakoncentrationen versus tidskurve (AUC0-24H) af zoledronsyre var dosis proportional fra 2-16 mg. Akkumuleringen af ​​zoledronsyre målt over tre cyklusser var lav med gennemsnitlige AUC0-24H-forhold for cykler 2 og 3 mod 1 af 1,13 ± 0,30 og 1,16 ± 0,36.

In vitro og ex vivo -undersøgelser viste lav affinitet af zoledronsyre for de cellulære komponenter i humant blod med et gennemsnitligt blod til plasmakoncentrationsforhold på 0,59 i et koncentrationsområde på 30 ng/ml til 5000 ng/ml. In vitro Plasmaproteinbindingen er lav med den ubundne fraktion, der spænder fra 60% ved 2 ng/ml til 77% ved 2000 ng/ml zoledronsyre.

Metabolisme

Zoledronsyre hæmmer ikke humane P450 -enzymer in vitro. Zoledronsyre gennemgår ikke biotransformation forgæves . I dyreforsøg blev mindre end 3% af den administrerede intravenøse dosis fundet i fæces med balancen, der enten blev udvundet i urinen eller optaget af knogler, hvilket indikerer, at lægemidlet fjernes intakt via nyren. Efter en intravenøs dosis på 20 NCI ¹⁴ C-zoledronsyre hos en patient med kræft- og knoglemetastaser kun en enkelt radioaktiv art med kromatografiske egenskaber, der er identiske med dem af moderlægning, blev udvundet i urin, hvilket antyder, at zoledronsyre ikke metaboliseres.

Udskillelse

Hos 64 patienter med kræft- og knoglemetastaser blev der i gennemsnit (± SD) 39 ± 16% af den indgivne zoledronsyre-dosis udvundet i urinen inden for 24 timer med kun spormængder af lægemiddel, der blev fundet i urin efter dag 2. den kumulative procent af lægemidlet, der blev udskilt i urinen over 0-24 timer, var uafhængig af dosis. Balancen mellem lægemiddel, der ikke er udvundet i urin over 0-24 timer, der repræsenterer medikament, formodentlig bundet til knogler, frigøres langsomt tilbage i den systemiske cirkulation, hvilket giver anledning til de observerede langvarige lave plasmakoncentrationer. Den 0-24 timers renal clearance af zoledronsyre var 3,7 ± 2,0 L/h.

Zoledronsyre -clearance var uafhængig af dosis, men var afhængig af patientens kreatininklarering. I en undersøgelse hos patienter med kræft- og knoglemetastaser, der øgede infusionstiden for en 4 mg dosis zoledronsyre fra 5 minutter (n = 5) til 15 minutter (n = 7), resulterede i et 34% fald i zoledronsyre-koncentrationen ved enden af ​​infusionen ([meningen ± SD] 403 ± 118 ng/ml versus 264 ± 86 ng/ml) og A 10% (378 ± 116 ng x H/ml mod 420 ± 218 ng x H/ml). Forskellen mellem AUC -midlerne var ikke statistisk signifikant.

Særlige befolkninger

Pædiatri

Zometa er ikke indikeret til brug hos børn [se Brug i specifikke populationer ].

Geriatri

Farmakokinetikken af ​​zoledronsyre blev ikke påvirket af alder hos patienter med kræft og knoglemetastaser, der varierede i alderen fra 38 år til 84 år.

Race

Befolkningsfarmakokinetiske analyser indikerede ikke nogen forskelle i farmakokinetik blandt japanske og nordamerikanske (kaukasiske og afroamerikanske) patienter med kræft og knoglemetastaser.

Leverinsufficiens

Der blev ikke udført nogen kliniske undersøgelser for at evaluere virkningen af ​​leverfunktion på farmakokinetikken af ​​zoledronsyre.

Nyreinsufficiens

De farmakokinetiske undersøgelser udført hos 64 kræftpatienter repræsenterede typiske kliniske populationer med normal til moderat nedsat nyrefunktion. Sammenlignet med patienter med normal nyrefunktion (n = 37) viste patienter med mild nedsat nyrefunktion (n = 15) en gennemsnitlig stigning i plasma -AUC på 15%, hvorimod patienter med moderat nyrefunktion (n = 11) viste en gennemsnitlig stigning i plasma -AUC på 43%. Begrænsede farmakokinetiske data er tilgængelige for zometa hos patienter med alvorlig nedsat nyrefunktion (kreatinin clearance mindre end 30 ml/min). Baseret på population PK/PD -modellering ser risikoen for forringelse af nyre ud til at stige med AUC, der er fordoblet ved en kreatinin -clearance på 10 ml/min. Kreatinin-clearance beregnes af Cockcroft-Gault-formlen:

Zometa Systemisk clearance hos individuelle patienter kan beregnes ud fra befolkningens clearance af Zometa Cl (L/H) = 6,5 (CRCL/90) ^0.4 . Disse formler kan bruges til at forudsige Zometa AUC hos patienter, hvor Cl = dosis/AUC0-∞. Den gennemsnitlige AUC0-24 hos patienter med normal nyrefunktion var 0,42 mg • H/L, og den beregnede AUC0-∞ for en patient med kreatinin-clearance på 75 ml/min var 0,66 mg • H/L efter en 4 mg dosis zometa. Imidlertid er effektiviteten og sikkerheden ved justeret dosering baseret på disse formler ikke blevet prospektivt vurderet [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ].

Kliniske studier

Hypercalcæmi af malignitet

To identiske multicenter randomiserede dobbeltblinde dobbelt-dummyundersøgelser af Zometa 4 mg givet som en 5-minutters intravenøs infusion eller pamidronat 90 mg givet som en 2-timers intravenøs infusion blev udført hos 185 patienter med hypercalcemia af malignitet (HCM). Bemærk: Administration af Zometa 4 mg givet som en 5-minutters intravenøs infusion har vist sig at resultere i en øget risiko for nyretoksicitet målt ved stigninger i serumkreatinin, som kan gå videre til nyresvigt. Forekomsten af ​​nyretoksicitet og nyresvigt har vist sig at være reduceret, når zometa 4 mg gives som en 15-minutters intravenøs infusion. Zometa skal administreres ved intravenøs infusion over ikke mindre end 15 minutter [se Advarsler og FORHOLDSREGLER og Dosering og administration ]. The treatment groups in the clinical studies were generally well balanced with regards to age sex race og tumor types. The mean age of the study population was 59 years; 81% were Caucasian 15% were Black og 4% were of other races. 60% of the patients were male. The most common tumor types were lung breast head og neck og renal.

I disse undersøgelser blev HCM defineret som et korrigeret serumcalcium (CSC) koncentration af større end eller lig med 12,0 mg/dL (NULL,00 mmol/L). Den primære effektivitetsvariabel var andelen af ​​patienter, der havde et komplet respons defineret som sænkning af CSC til mindre end eller lig med 10,8 mg/dL (NULL,70 mmol/L) inden for 10 dage efter lægemiddelinfusion.

For at vurdere virkningerne af Zometa versus virkningerne af pamidronat blev de to multicenter -HCM -undersøgelser kombineret i en forudplanlagt analyse. Resultaterne af den primære analyse afslørede, at andelen af ​​patienter, der havde normalisering af korrigeret serumkalcium på dag 10, var henholdsvis 88% og 70% for Zometa 4 mg og pamidronat 90 mg (p = 0,002) (se figur 1). I disse undersøgelser blev der ikke set nogen yderligere fordel for zometa 8 mg over zometa 4 mg; Imidlertid var risikoen for nyretoksicitet af Zometa 8 mg signifikant større end den, der blev set med Zometa 4 mg.

Figur 1

Sekundære effektivitetsvariabler fra de samlede HCM -undersøgelser inkluderede andelen af ​​patienter, der havde normalisering af korrigeret serumkalcium (CSC) på dag 4; Andelen af ​​patienter, der havde normalisering af CSC på dag 7; tid til tilbagefald af HCM; og varighed af fuldstændig respons. Tid til tilbagefald af HCM blev defineret som varigheden (i dage) af normalisering af serumcalcium fra undersøgelsesmedicininfusion indtil den sidste CSC -værdi mindre end 11,6 mg/dL (mindre end 2,90 mmol/L). Patienter, der ikke havde et komplet svar, blev tildelt et tidspunkt til tilbagefald på 0 dage. Varigheden af ​​fuldstændig respons blev defineret som varigheden (i dage) fra forekomsten af ​​en komplet respons indtil den sidste CSC ≤ 10,8 mg/dL (NULL,70 mmol/L). Resultaterne af disse sekundære analyser for Zometa 4 mg og pamidronat 90 mg er vist i tabel 11.

Tabel 11: Sekundære effektivitetsvariabler i samlede HCM -undersøgelser

Kliniske forsøg i multiple myelomer og knoglemetastaser af faste tumorer

Tabel 12 beskriver en oversigt over effektivitetspopulationen i tre randomiserede Zometa -forsøg hos patienter med multiple myelomer og knoglemetastaser af faste tumorer. Disse forsøg omfattede en pamidronat-kontrolleret undersøgelse i brystkræft og multiple myelomer en placebokontrolleret undersøgelse i prostatacancer og en placebokontrolleret undersøgelse i andre faste tumorer. Prostatacancerundersøgelsen krævede dokumentation af tidligere knoglemetastaser og 3 på hinanden følgende stigende PSA'er, mens de var på hormonbehandling. Den anden placebokontrolleret fast tumorundersøgelse omfattede patienter med knoglemetastaser fra andre maligniteter end brystkræft og prostatacancer inklusive NSCLC-nyrecellekræft Smallcellet lungekræftekolorektal kræftblærekræft GI/Genitourinary Cancer Head and Neck Cancer og andre. Disse forsøg bestod af en kernefase og en forlængelsesfase. I den faste tumor brystkræft og flere myelomforsøg blev kun kernefasen evalueret for effektivitet, da en høj procentdel af patienterne ikke valgte at deltage i forlængelsesfasen. I prostatacancerforsøgene blev både kerne- og forlængelsesfaserne evalueret for effektivitet, der viste zometa -effekten i løbet af de første 15 måneder, blev opretholdt uden reduktion eller forbedring i yderligere 9 måneder. Designet af disse kliniske forsøg tillader ikke vurdering af, om mere end et års administration af Zometa er gavnlig. Den optimale varighed af Zometa -administration er ikke kendt.

Undersøgelserne blev ændret to gange på grund af nyretoksicitet. Zometa -infusionsvarigheden blev forøget fra 5 minutter til 15 minutter. Efter at alle patienter var blevet påløbet, men mens dosering og opfølgning fortsatte patienter i den 8 mg zometa-behandlingsarm blev skiftet til 4 mg på grund af toksicitet. Patienter, der blev randomiseret til Zometa 8 mg -gruppen, er ikke inkluderet i disse analyser.

Tabel 12: Oversigt over effektivitetspopulationen til fase III -undersøgelser

Hver undersøgelse evaluerede skeletrelaterede begivenheder (SRE'er) defineret som et af følgende: patologisk brudstrålebehandling til knoglekirurgi til knogler eller rygmarvskomprimering. Ændring i antineoplastisk terapi på grund af øget smerte var kun en SRE i prostatacancerundersøgelsen. Planlagte analyser inkluderede andelen af ​​patienter med en SRE under undersøgelsen og tiden til den første SRE. Resultater for de to Zometa-placebokontrollerede undersøgelser er angivet i tabel 13.

Tabel 13: Zometa sammenlignet med placebo hos patienter med knoglemetastaser fra prostatacancer eller andre faste tumorer

I brystkræft og myelomforsøg blev effektiviteten bestemt ved en ikke -underholdende analyse, der sammenlignede zometa med pamidronat 90 mg for andelen af ​​patienter med en SRE. Denne analyse krævede en estimering af pamidronateffektivitet. Historiske data fra 1128 patienter i tre pamidronat-placebokontrollerede forsøg demonstrerede, at pamidronat reducerede andelen af ​​patienter med en SRE med 13,1% (95% CI = 7,3% 18,9%). Resultaterne af sammenligningen af ​​behandling med Zometa sammenlignet med pamidronat er angivet i tabel 14.

Tabel 14: Zometa sammenlignet med pamidronat hos patienter med multiple myelomer eller knoglemetastaser fra brystkræft

Patientinformation til Zometa

• Patienter skal instrueres i at fortælle deres læge, om de har nyreproblemer, før de får Zometa.
• Patienter skal informeres om vigtigheden af ​​at få deres blodprøver (serumkreatinin) i løbet af deres zometa -terapi.
• Zometa bør ikke gives, hvis patienten er gravid eller planlægger at blive gravid, eller hvis hun ammer.
• Patienter skal rådes til at have en tandundersøgelse inden behandling med Zometa og bør undgå invasive tandprocedurer under behandlingen.
• Patienter skal informeres om vigtigheden af ​​god tandhygiejne-rutine-tandpleje og regelmæssige tandkontrol.
• Patienter skal rådes til straks at fortælle deres læge om eventuelle mundtlige symptomer, såsom løsning af en tandsmerter, der hævelse eller ikke-heling af sår eller udladning under behandling med Zometa.
• Patienter med multiple myelomer og knogler metastase af faste tumorer skal rådes til at tage et oralt calciumtilskud på 500 mg og et multiple vitamin indeholdende 400 internationale enheder af D -vitamin dagligt.
• Patienter skal rådes til at rapportere ethvert lår hofte- eller lyskesmerter. Det er ukendt, om risikoen for atypisk lårbenfraktur fortsætter efter stop -terapi.
• Patienter skal være opmærksomme på de mest almindelige bivirkninger, herunder: anæmi kvalme opkast forstoppelse diarré træthed feber svaghed underbenet ødemer anoreksi nedsat vægt knogler smerter myalgi arthralgi rygsmerter ondartet neoplasme forværret hovedpine svimmelhed søvnløshed paresthesia dyspnea hough og abdominal smerte.
• Der har været rapporter om bronchokonstriktion hos aspirinfølsomme patienter, der får bisphosphonater, herunder zoledronsyre. Før de får zoledronsyrepatienter, skal patienter fortælle deres læge, om de er aspirinfølsomme.