Zovirax

Beskrivelse af Zovirax

Resumé Produktoplysninger

Lægemiddelstof

Korrekt navn: Acyclovir

Kemisk navn: 9-[(2-hydroxyethoxy) methyl] guanine

Andet navn: acycloguanosin

Molekylær formel: C ₈ H ₁₁ N ₅ 0 ₃

Molekylær masse: 225.2 Strukturformel:

Fysisk -kemiske egenskaber: acyclovir er et hvidt krystallinsk pulver med en maksimal opløselighed i vand på 1,3 mg/ml ved 25 ° C.

Anvendelser til Zovirax

Indikationer And Clinical Use

Zovirax® (acyclovir) er angivet til følgende betingelser:

• Behandlingen af ​​indledende episoder af herpes kønsorganer.
• Undertrykkelse af usædvanligt hyppige tilbagefald af herpes kønsorganer (6 eller flere episoder om året).
• Den akutte behandling af herpes zoster (helvedesild) og varicella (skoldkopper).

Resultaterne af kliniske studier antyder, at nogle patienter med tilbagevendende kønsherpes kan få klinisk fordel ved administrationen af ​​oral Zovirax®, hvis de tages ved det første tegn på en forestående episode. De, der mest sandsynligt drager fordel, er patienter, der oplever alvorlige langvarige tilbagefald; En sådan intermitterende terapi kan være mere passende end undertrykkende terapi, når disse tilbagefald er sjældne.

Tidlig behandling af akut herpes zoster (helvedesild) hos immunkompetente individer med oral Zovirax® resulterede i nedsat viral kaste; nedsat tid til helbredelse; mindre formidling; og lindring af akut smerte.

Behandling af varicella (skoldkopper) hos immunkompetente patienter med oral Zovirax® reducerede det samlede antal læsioner fremskyndede progressionen af ​​læsioner til de skorpede og helede stadier og reducerede antallet af resterende hypopigmenterede læsioner. Derudover faldt Zovirax® feber og forfatningsmæssige symptomer forbundet med skoldkopper.

Den profylaktiske anvendelse af acyclovir i skoldkopper er ikke etableret.

Geriatri (≥ 65 år): Brug i den geriatriske befolkning kan være forbundet med forskelle i sikkerhed på grund af aldersrelaterede ændringer i nyrefunktion, og en kort diskussion kan findes i de relevante sektioner (se Advarsler og FORHOLDSREGLER ).

Pædiatri ( <2 Years Old): Ingen data er tilgængelige.

Dosering for Zovirax

Dosering af overvejelser

• Doseringen af ​​Zovirax® (acyclovir) skal reduceres hos patienter med nedsat nyrefunktion.
• Terapi skal initieres så hurtigt som muligt efter en diagnose af skoldkopper eller herpes zoster eller ved det første tegn eller symptomer på et udbrud af kønsherpes.
• Den anbefalede dosis og brugsvarighed er afhængig af indikationen.

Anbefalet dosis og doseringsjustering

Behandling af indledende infektion af herpes kønsorganer: 200 mg (en 200 mg tablet eller en teskefuld suspension [5 ml]) hver 4. time 5 gange dagligt for i alt 1 g dagligt i 10 dage. Terapi bør initieres så tidligt som muligt efter begyndelsen af ​​tegn og symptomer.

Undertrykkende terapi til tilbagevendende herpes kønsorganer

Den oprindelige anbefalede dosis er 200 mg (en 200 mg tablet eller en teskefuld suspension [5 ml]) tre gange dagligt. Dette kan øges, hvis gennembrud forekommer op til en dosering af en 200 mg tablet eller en teskefuld [5 ml] suspension fem gange dagligt. Om nødvendigt en dosis på 400 mg (to 200 mg tabletter eller to teskefulde suspension [10 ml]), der gives to gange dagligt, kan overvejes. Periodisk re-evaluering af behovet for terapi anbefales.

Administration af Zovirax® til intermitterende terapi er 200 mg (en 200 mg tablet eller en teskefuld [5 ml] suspension) hver 4. time 5 gange dagligt i 5 dage. Terapi skal initieres ved det tidligste tegn eller symptom (Prodrome) af tilbagefald.

Behandling af herpes zoster

800 mg oral Zovirax® hver 4. time 5 gange dagligt i 7 til 10 dage. Behandlingen skal initieres inden for 72 timer efter indtræden af ​​læsioner. I kliniske forsøg forekom den største fordel, da behandlingen blev påbegyndt inden for 48 timer efter indtræden af ​​læsioner.

Behandling af skoldkopper

20 mg/kg (for ikke at overstige 800 mg) oralt 4 gange dagligt i 5 dage. Terapi skal initieres inden for 24 timer efter udseendet af udslæt.

Patienter med akut eller kronisk nedsat nyrefunktion

Der anbefales forsigtighed, når man administrerer acyclovir til patienter med nedsat nyrefunktion. Der skal opretholdes tilstrækkelig hydrering.

Omfattende farmakokinetiske undersøgelser er afsluttet efter intravenøs acyclovir -infusioner hos patienter med nedsat nyrefunktion.

Baseret på disse undersøgelser anbefales doseringsjusteringer i tabel 5 for kønsherpes og herpes zoster -indikationer.

Tabel 5: Doseringsmodifikation for nedsat nyrefunktion

Hæmodialyse

For patienter, der har brug for hæmodialyse, er den gennemsnitlige plasmahalveringstid for acyclovir under hæmodialyse ca. 5 timer. Dette resulterer i et fald på 60% i plasmakoncentrationer efter en seks timers dialyseperiode. Derfor skal patientens doseringsplan justeres, så en yderligere dosis administreres efter hver dialyse.

Peritoneal dialyse

Ingen supplementdosis ser ud til at være nødvendig efter justering af doseringsintervallet.

Savnet dosis

Hvis en dosis Zovirax® går glip af, skal patienten rådes til at tage den, så snart han/hun husker og derefter fortsætter med den næste dosis i det rigtige tidsinterval.

Hvor leveret

Opbevaring og stabilitet

Zovirax® -tabletter skal opbevares ved kontrolleret stuetemperatur (15 til 25 ° C) på et tørt sted og beskyttes mod lys.

Zovirax® -suspension skal opbevares ved kontrolleret stuetemperatur (15 til 25 ° C).

Dosering Forms Composition And Packaging

Affjedring: Hver teskefuld (5 ml) Zovirax®-suspension indeholder 200 mg acyclovir og de ikke-medicinske ingredienser banansmag cellulose glycerin methylparaben propylparaben sorbitol vanillin og vand.

Tabletter: Hver Zovirax® 200-tablet indeholder 200 mg acyclovir og de ikke-medicinske ingredienser cellulose-indigotin-lactose-magnesiumstearat-povidon og natriumstivelsesglycolat.

Zovirax® -suspension fås i flasker på 125 ml* og 475 ml. Hver teskefuld (5 ml) off-white banan-fladet suspension indeholder 200 mg acyclovir.

*125 ml flaske ikke tilgængelig i Canada

Zovirax® 200 tabletter fås i flasker med 100 tabletter. Hver blå skjoldformet skråkantet komprimeret tablet indeholder 200 mg acyclovir og er præget af Zovirax på den ene side og en trekant på bagsiden.

GlaxoSmithKline Inc. 7333 Mississauga Road Mississauga Ontario L5N 6L4 1-800-387-7374. Revideret: 10. november 2014

Bivirkninger for Zovirax

Bivirkningsreaktionsoversigt

De hyppigste bivirkninger, der er forbundet med brugen af ​​Zovirax® (acyclovir), er hovedpine og kvalme.

Neurologiske bivirkninger er også rapporteret i sjældne tilfælde. Ældre patienter og patienter med en historie med nedsat nyrefunktion har en øget risiko for at udvikle disse effekter. I de rapporterede tilfælde var disse reaktioner generelt reversible ved seponering af behandlingen (se Advarsler og FORHOLDSREGLER og Bivirkninger Bivirkninger efter markedet ).

Kliniske forsøg på bivirkninger

Fordi kliniske forsøg udføres under meget specifikke tilstande, kan de bivirkningsrater, der er observeret i de kliniske forsøg, muligvis ikke afspejle de hastigheder, der er observeret i praksis, og bør ikke sammenlignes med satserne i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel. Information om bivirkninger fra kliniske forsøg er nyttige til at identificere lægemiddelrelaterede bivirkninger og til tilnærmelse af hastigheder.

Behandling af herpes simplex

Kortvarig administration (5-10 dage): De hyppigste bivirkninger rapporteret under kliniske forsøg med behandling af kønsherpes med oral Zovirax® hos 298 patienter er anført i tabel 1.

Tabel 1: Bivirkninger rapporteret i kliniske forsøg med behandling af kønsherpes med acyclovir

Undertrykkelse af herpes simplex

Langvarig administration: De hyppigste bivirkninger rapporteret i et klinisk forsøg til forebyggelse af tilbagefald med kontinuerlig administration af 400 mg (to 200 mg kapsler) 2 gange dagligt er anført i tabel 2.

Tabel 2: Bivirkninger rapporteret i et klinisk forsøg til forebyggelse af tilbagefald af kønsherpes med acyclovir

Bevis så langt fra kliniske forsøg antyder, at sværhedsgraden og hyppigheden af ​​bivirkninger sandsynligvis ikke kræver seponering af terapi.

Herpes Zoster

De hyppigste bivirkninger rapporteret under tre kliniske forsøg med behandling af herpes zoster (helvedesild) med 800 mg oral Zovirax® 5 gange dagligt i 7 eller 10 dage eller placebo er anført i tabel 3.

Tabel 3: Bivirkninger rapporteret i kliniske forsøg med behandling af herpes zoster

Skoldkopper

De hyppigste bivirkninger rapporteret under tre kliniske forsøg med behandling af skoldkopper med oral Zovirax® eller placebo er anført i tabel 4.

Tabel 4: Bivirkninger rapporteret i kliniske forsøg med behandling af skoldkopper

Mindre almindelige kliniske forsøg på bivirkninger af lægemidler ( <1%)

Andre bivirkninger rapporteret hos mindre end 1% af patienterne, der modtog Zovirax® i ethvert klinisk forsøg, inkluderede: mavesmerter Anoreksi Forstoppelse Dizziness ødem træthed flatulens inguinal adenopati søvnløshed ben smertemedicin smag hud udslæt ondt i halsen spasmodisk håndbevægelse og urticaria.

Unormale hæmatologiske og kliniske kemi -fund

Der er ikke observeret nogen klinisk signifikante ændringer i laboratorieværdier i kliniske forsøg til behandling af skoldkopper og zoster og til behandling og undertrykkelse af kønsherpes med Zovirax®.

Bivirkninger efter markedet

Følgende begivenheder er rapporteret frivilligt under brugen af ​​Zovirax® i klinisk praksis efter markedet i klinisk praksis. Disse begivenheder er valgt til optagelse på grund af enten deres alvorlighedsfrekvens for rapportering af potentiel årsagsforbindelse til Zovirax® eller en kombination af disse faktorer. Bivirkninger efter markedet rapporteres spontant fra en population af ukendt størrelse, således at estimater af frekvens ikke kan foretages.

Generel: Feber hovedpine smerter og perifere ødemer.

Nervøs: Svimmelhed Paræstesi Agitation forvirring Tremorataxia dysarthria hallucinationer Psykotiske symptomer Konvulter Somnolens encephalopati og koma er rapporteret. Disse begivenheder er generelt reversible og rapporteres normalt hos patienter med nedsat nyrefunktion eller med andre disponerende faktorer (se Advarsler og FORHOLDSREGLER ). These symptoms may be marked particularly in older adults.

Fordøjelsesmulighed: Diarre gastrointestinal distress og kvalme.

Hæmatogisk og lymfatisk: Anæmi leukopeni lymfadenopati og thrombocytopeni.

Er oxycodon eller hydrocodon stærkere?

Overfølsomhed og hud: Alopecia erythema multiforme Stevens-Johnson syndrom Toksisk epidermal nekrolyseudslæt inklusive fotosensitivitets kløeurticaria dyspnoea angioødem og anafylaksi.

Hepatobiliær kanal og bugspytkirtel: Rapporter om reversibel hyperbilirubinæmi og forhøjede leverrelaterede enzymer. Hepatitis og gulsot.

Muskuloskeletal: Myalgi.

Særlige sanser: Visuelle abnormiteter.

Urogenital: Forhøjet blodkreatinin og blodurinstofnitrogen (BUN). Der er rapporteret om akut nyresvigt nyresmerter og hæmaturi. Nyresmerter kan være forbundet med nyresvigt (se Advarsler og FORHOLDSREGLER ).

Lægemiddelinteraktioner for Zovirax

Interaktioner med lægemiddel-lægemidler

Der er ikke identificeret nogen klinisk signifikante interaktioner.

Acyclovir elimineres primært uændret i urinen via aktiv renal tubulær sekretion. Eventuelle lægemidler, der administreres samtidigt, der konkurrerer med denne mekanisme, kan øge acyclovir -plasmakoncentrationer. Probenecid og cimetidin øger området under kurven (AUC) af acyclovir ved hjælp af denne mekanisme og reducerer acyclovir renal clearance. Tilsvarende øges i plasma -AUC'er af acyclovir og af den inaktive metabolit af mycophenolat mofetil Et immunsuppressivt middel anvendt til transplantationspatienter er blevet vist, når lægemidlerne tilfredse sig. Imidlertid er ingen doseringsjustering nødvendig på grund af det brede terapeutiske indeks for acyclovir.

Interaktioner med lægemiddelfødevarer

Der er ingen kendt interaktion med mad (se Handling og klinisk farmakologi Farmakokinetik ).

Interaktioner med lægemiddel-urb

Interaktioner med urteprodukter er ikke etableret.

Interaktioner om lægemiddel-laboratorium

Interaktioner med laboratorieundersøgelser er ikke etableret.

Advarsler for Zovirax

Zovirax (acyclovir) kapsler tabletter og suspension er kun beregnet til oral indtagelse. Nyresvigt i nogle tilfælde, hvilket resulterer i død, er blevet observeret med acyclovir -terapi (se Bivirkninger : Observeret under klinisk praksis og Overdosering ). Thrombotic thrombocytopenic purpura/hemolytic uremic syndrome (TTP/HUS) which has resulted in death has occurred in immunocompromised patients receiving Acyclovir therapy.

Forholdsregler for Zovirax

Dosering adjustment is recommended when administering ZOVIRAX (Acyclovir) to patients with renal impairment (see Dosering og administration ). Caution should also be exercised when administering ZOVIRAX (Acyclovir) to patients receiving potentially nephrotoxic agents since this may increase the risk of renal dysfunction og/or the risk of reversible central nervous system symptoms such as those that have been reported in patients treated with intravenous Acyclovir. Adequate hydration should be maintained.

Herpes Zoster: Der er ingen data om behandling initieret mere end 72 timer efter starten af ​​zosterudslæt. Patienter skal rådes til at indlede behandling så hurtigt som muligt efter en diagnose af herpes zoster.

Kønsherpes infektioner: Patienter skal informeres om, at Zovirax (acyclovir) ikke er en kur mod kønsherpes. Der evaluerer ingen data, om Zovirax (acyclovir) vil forhindre transmission af infektion til andre. Fordi kønsherpes er en seksuelt overført sygdom, bør patienter undgå kontakt med læsioner eller samleje, når læsioner og/eller symptomer er til stede for at undgå at inficere partnere. Genital herpes kan også overføres i fravær af symptomer gennem asymptomatisk viral kaste. Hvis medicinsk styring af en kønsherpes tilbagefald er indikeret, skal patienter rådes til at indlede terapi ved det første tegn eller symptom på en episode.

Skoldkopper: Skoldkopper in otherwise healthy children is usually a self-limited disease of mild to moderate severity. Adolescents og adults tend to have more severe disease. Treatment was initiated within 24 hours of the typical skoldkopper rash in the controlled studies og there is no information regarding the effects of treatment begun later in the disease course.

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Dataene, der er præsenteret nedenfor, inkluderer referencer til maksimal stabil tilstand plasma acyclovir-koncentrationer observeret hos mennesker behandlet med 800 mg givet oralt 5 gange om dagen (dosering passende til behandling af herpes zoster) eller 200 mg givet oralt 5 gange om dagen (dosering passende til behandling af genital herpes). Plasmavedicinskoncentrationer i dyreforsøg udtrykkes som multipler af menneskelig eksponering for acyclovir ved de højere og lavere doseringsplaner (se Klinisk farmakologi : Farmakokinetik ).

Acyclovir blev testet i levetid bioassays i rotter og mus i enkelt daglige doser på op til 450 mg/kg administreret af sonde. Der var ingen statistisk signifikant forskel i forekomsten af ​​tumorer mellem behandlede og kontroldyr heller ikke acyclovir forkortede tumorernes latenstid. Maksimale plasmakoncentrationer var 3 til 6 gange menneskelige niveauer i musen bioassay og 1 til 2 gange menneskeligt niveau i rotte -bioassayet.

Acyclovir blev testet i 16 In vitro og forgæves Genetiske toksicitetsassays. Acyclovir var positiv i 5 af assays.

Acyclovir forringede ikke fertilitet eller reproduktion hos mus (450 mg/kg/dag P.O.) eller hos rotter (25 mg/kg/dag S.C.). I museundersøgelsens plasmaniveauer var 9 til 18 gange menneskelige niveauer, mens de i rotteundersøgelsen var 8 til 15 gange menneskelige niveauer. Ved højere doser (50 mg/kg/dag S.C.) hos rotter og kaniner (henholdsvis 11 til 22 og 16 til 31 gange menneskelige niveauer) implantationseffektivitet, men ikke kuldstørrelse blev reduceret. I en rotte-peri- og post-natal undersøgelse ved 50 mg/kg/dag s.c. Der var et statistisk signifikant fald i gruppens gennemsnitlige antal corpora lutea samlede implantationssteder og levende fostre.

Ingen testikel abnormiteter blev set hos hunde, der blev givet 50 mg/kg/dag IV i 1 måned (21 til 41 gange menneskelige niveauer) eller hos hunde, der blev givet 60 mg/kg/dag oralt i 1 år (6 til 12 gange menneskeligt niveau). Testikulær atrofi og aspermatogenese blev observeret hos rotter og hunde ved højere dosisniveauer.

Graviditet

Teratogene effekter: Graviditet Category B. Acyc lovir administered during organogenesis was not teratogenic in the mouse (450 mg/kg/day p.o.) rabbit (50 mg/kg/day s.c. og IV) or rat (50 mg/kg/day s.c.). These exposures resulted in plasma levels 9 og 18 16 og 106 og 11 og 22 times respectively human levels.

Der er ingen tilstrækkelige og godt kontrollerede studier hos gravide kvinder. Et potentielt epidemiologisk register over anvendelse af acyclovir under graviditet blev oprettet i 1984 og afsluttet i april 1999. Der var 749 graviditeter fulgt hos kvinder, der blev udsat for systemisk acyclovir i løbet af første trimester af graviditet, hvilket resulterede i 756 resultater. Forekomsten af ​​fødselsdefekter er tilnærmelsesvis, der findes i den generelle befolkning. Imidlertid er den lille størrelse af registreringsdatabasen utilstrækkelig til at evaluere risikoen for mindre almindelige defekter eller til at tillade pålidelige eller definitive konklusioner vedrørende sikkerheden ved acyclovir hos gravide kvinder og deres udviklende fostre. Acyclovir bør kun bruges under graviditet, hvis den potentielle fordel retfærdiggør den potentielle risiko for fosteret.

Sygeplejerske mødre

Acyclovir -koncentrationer er blevet dokumenteret i modermælk hos 2 kvinder efter oral administration af Zovirax (acyclovir) og varierede fra 0,6 til 4,1 gange tilsvarende plasmaniveauer. Disse koncentrationer ville potentielt udsætte sygeplejebørnen for en dosis acyclovir op til 0,3 mg/kg/dag. Zovirax (acyclovir) skal administreres til en sygeplejer med forsigtighed og kun når det er angivet.

Pædiatrisk brug

Sikkerhed og effektivitet af orale formuleringer af acyclovir hos pædiatriske patienter, der er yngre end 2 år, er ikke blevet fastlagt.

Geriatrisk brug

Af 376 forsøgspersoner, der modtog Zovirax (acyclovir) i en klinisk undersøgelse af herpes zoster -behandling hos immunkompetente forsøgspersoner ¡ý50 år 244 år var 65 år og derover, mens 111 var 75 år og derover. Ingen samlede forskelle i effektivitet for tid til ophør med ny læsionsdannelse eller tid til helbredelse blev rapporteret mellem geriatriske forsøgspersoner og yngre voksne personer. Varigheden af ​​smerte efter heling var længere hos patienter 65 år og derover. Kvalmeopkast og svimmelhed blev rapporteret hyppigere hos ældre. Ældre patienter er mere tilbøjelige til at have reduceret nyrefunktionen og kræver dosisreduktion. Ældre patienter er også mere tilbøjelige til at have nyre- eller CNS -bivirkninger. Med hensyn til CNS -bivirkninger, der blev observeret under klinisk praksis, blev somnolenshallucinationer forvirring og koma rapporteret hyppigere hos ældre patienter (se Klinisk farmakologi Bivirkninger : Observeret under klinisk praksis og Dosering og administration ).

Overdoseringsoplysninger til Zovirax

For styring af et mistænkt overdosering af narkotika skal du kontakte dit regionale giftkontrolcenter.

Aktivt kul kan administreres for at hjælpe med fjernelse af uabsorberet lægemiddel. Generelle støttende foranstaltninger anbefales.

Acyclovir absorberes kun delvist i mave -tarmkanalen. Patienter har indtaget op til 20 g acyclovir ved en enkelt lejlighed uden uventede bivirkninger. I kliniske studier var den højeste plasmakoncentration observeret hos en enkelt patient ved disse doser 10,0 μg/ml. Tilfældige gentagne overdoser af oral acyclovir over flere dage har været forbundet med gastrointestinale virkninger (såsom kvalme og opkast) og neurologiske effekter (hovedpine og forvirring).

Intravenøse doser, der administreres til mennesker, har været så høje som 1200 mg/m² (28 mg/kg) 3 gange dagligt i op til 2 uger. Peak plasmakoncentrationer har nået 80 μg/ml. Overdosering af intravenøs acyclovir har resulteret i højder af serumkreatininblod Urea Nitrogen og efterfølgende nyresvigt. Neurologiske effekter, herunder forvirring af hallucinationer Agitation anfald og koma, er blevet beskrevet i forbindelse med intravenøs overdosering.

Patienter skal observeres nøje for tegn på toksicitet. Hæmodialyse forbedrer fjernelse af acyclovir markant fra blodet og kan derfor betragtes som en styringsmulighed i tilfælde af symptomatisk overdosis. Udfældning af acyclovir i nyre tubuli kan forekomme, hvis opløseligheden (NULL,5 mg/ml) i den intratubulære væske overskrides. I tilfælde af nyresvigt og anuria kan patienten drage fordel af hæmodialyse, indtil nyrefunktionen er gendannet (se Dosering og administration ).

Kontraindikationer for Zovirax

Zovirax® (Acyclovir) is contraindicated for patients who develop hypersensitivity or who are hypersensitive to Acyclovir valAcyclovir or any other components of the formulations of Zovirax®. For a complete listing see Dosering Forms Sammensætning og emballage afsnit of the product monograph .

Klinisk farmakologi for Zovirax

Handling og klinisk farmakologi

Handlingsmekanisme

Zovirax® (Acyclovir) a synthetic acyclic purine nucleoside analog is a substrate with a high degree of specificity for herpes simplex og varicella-zoster specified thymidine kinase. Acyclovir is a poor substrate for host cell-specified thymidine kinase. Herpes simplex og varicella-zoster specified thymidine kinase transform Acyclovir to its monophosphate which is then transformed by a number of cellular enzymes to Acyclovir diphosphate og Acyclovir triphosphate. Acyclovir triphosphate is both an inhibitor of og a substrate for herpesvirus-specified DNA polymerase. Although the cellular α-DNA polymerase in infected cells may also be inhibited by Acyclovir triphosphate this occurs only at concentrations of Acyclovir triphosphate which are higher than those which inhibit the herpesvirus-specified DNA polymerase. Acyclovir is selectively converted to its active form in herpesvirus-infected cells og is thus preferentially taken up by these cells. Acyclovir has demonstrated a very much lower toxic potential In vitro for normal uninfected cells because: 1) less is taken up; 2) less is converted to the active form; og 3) cellular α-DNA polymerase has a lower sensitivity to the action of the active form of the drug. A combination of the thymidine kinase specificity inhibition of DNA polymerase og premature termination of DNA synthesis results in inhibition of herpes virus replication. No effect on latent non-replicating virus has been demonstrated. Inhibition of the virus reduces the period of viral shedding limits the degree of spread og level of pathology og thereby facilitates healing. During suppression there is no evidence that Acyclovir prevents neural migration of the virus. It aborts episodes of recurrent herpes due to inhibition of viral replication following reactivation.

Farmakokinetik

Farmakokinetikken af ​​acyclovir efter oral administration er blevet evalueret i 6 kliniske studier, der involverede 110 voksne patienter.

Absorption

I en undersøgelse af 35 immunkompromitterede patienter med herpes simplex eller varicella-zoster-infektion givet Zovirax®-kapsler i doser på 200 til 1000 mg hver 4. time 6 gange dagligt i 5 dage blev biotilgængeligheden estimeret til at være 15 til 20%. I denne undersøgelse blev steady-state plasmaniveauer nået ved den anden doseringsdag. Gennemsnitlig steady-state top- og trugkoncentrationer efter den sidste 200 mg dosis var 0,49 μg/ml (NULL,47 til 0,54 μg/ml) og 0,31 μg/ml (NULL,18 til 0,41 μg/ml) og efter de sidste 800 mg dosis var 2,8 μg/ml (NULL,3 til 3,1 μg/ml) og 1,8 μg/ml/ml (ml (2 (NULL,3 til 2,5 μg/ml). I en anden undersøgelse 20 immunkompetente patienter med tilbagevendende kønsherpes simplex-infektioner givet Zovirax®-kapsler i dosis på 800 mg hver 6. time 4 gange dagligt i 5 dage den gennemsnitlige steady-state-top og trugkoncentrationer var 1,4 μg/ml (NULL,66 til 1,8 μg/ml) og 0,55 μg/ml (NULL,14 til 1,1 μg (NULL,66 til 1,8 μg/ml) og 0,55 μg/ml (NULL,14 til 1,1 μg/ml).

I en multiple-dosis crossover-undersøgelse, hvor 23 frivillige modtog Zovirax® som en 200 mg kapsel en 400 mg tablet og en 800 mg tablet 6 gange daglig absorption faldt med stigende dosis, og de estimerede biotiltalligheder af acyclovir var henholdsvis 20 15 og 10%. Faldet i biotilgængelighed antages at være en funktion af dosis og ikke doseringsformen. Det blev demonstreret, at acyclovir ikke er dosisproportional i forhold til doseringsområdet 200 til 800 mg. I denne undersøgelse var stabil tilstand top- og trugkoncentrationer af acyclovir 0,83 og 0,46 μg/ml 1,21 og 0,63 μg/ml og 1,61 og 0,83 μg/ml for henholdsvis 200 400 og 800 mg doseringsregimens.

I en anden undersøgelse i 6 frivillige var påvirkningen af ​​mad på absorptionen af ​​acyclovir ikke synlig.

En enkelt oral dosis biotilgængelighedsundersøgelse hos 23 normale frivillige viste, at Zovirax® -kapsler 200 mg er bioækvivalente til 200 mg acyclovir i vandig opløsning. I en separat undersøgelse i 20 frivillige blev det vist, at Zovirax® -suspension er bioækvivalent til Zovirax® -kapsler. I en anden enkeltdosis biotilgængelighed/ bioækvivalensundersøgelse i 24 frivillige blev en Zovirax® 800 mg tablet vist at være bioækvivalent til fire Zovirax® 200 mg kapsler.

Fordeling

Plasmaproteinbinding er relativt lav (9 til 33%), og lægemiddelinteraktioner, der involverer forskydning af bindingsstedet, forventes ikke.

Eliminering

Efter oral administration af den gennemsnitlige plasmabelastning af acyclovir hos frivillige og patienter med normal nyrefunktion varierede fra 2,5 til 3,3 timer. Den gennemsnitlige renal udskillelse af uændrede lægemiddel tegner sig for 14,4% (NULL,6 til 19,8%) af den oralt indgivne dosis. Den eneste urinmetabolit (identificeret ved højtydende væskekromatografi) er 9-[(carboxymethoxy) methyl] guanin.

Særlige befolkninger og forhold

Pædiatri

Generelt ligner farmakokinetikken af ​​acyclovir hos børn voksne. Gennemsnitlig halveringstid efter orale doser på 300 og 600 mg/m² hos børn i alderen 7 måneder til 7 år var 2,6 timer (område 1,59 til 3,74 timer).

Orally administered Acyclovir in children less than 2 years of age has not yet been fully studied.

Geriatri

Hos de ældre samlede kropsafstand falder med stigende alder forbundet med fald i kreatininklarering, selvom der ikke er nogen ændring i den terminale plasmalalv-levetid. Doseringsreduktion kan være påkrævet hos geriatriske patienter med reduceret nyrefunktion (se Dosering og administration ).

Nyreinsufficiens

Halveringstiden og den samlede kropsafstand af acyclovir er afhængig af nyrefunktion.

En doseringsjustering anbefales til patienter med reduceret nyrefunktion (se Dosering og administration ).

Kliniske forsøg

Indledende kønsherpes

Dobbeltblinde placebo -kontrollerede undersøgelser har vist, at oralt administreret Zovirax® signifikant reducerede varigheden af ​​akut infektion og varighed af læsionsheling. Varigheden af ​​smerte og ny læsionsdannelse blev reduceret i nogle patientgrupper.

Tilbagevendende kønsherpes

I en undersøgelse af patienter, der modtog Zovirax® 400 mg to gange dagligt i 3 år, forblev 45 og 63% af patienterne fri for tilbagefald i henholdsvis første sekund og tredje år. Serielle analyser af de 3 måneders tilbagefaldshastigheder for patienterne viste, at 71 til 87% var tilbagefaldsfri i hvert kvartal.

Herpes Zoster Infections

I en dobbelt blind placebo -kontrolleret undersøgelse af immunkompetente patienter med lokaliseret kutan zosterinfektion Zovirax® (800 mg 5 gange dagligt i 10 dage) forkortede tiderne til læsionens scabbing -heling og fuldstændig ophør af smerter og reducerede varigheden af ​​viral udgødning og varigheden af ​​ny læsionsdannelse.

I en lignende dobbeltblind placebo -kontrolleret undersøgelse Zovirax® (800 mg 5 gange dagligt i 7 dage) forkortede tidspunkterne for at fuldføre læsionsscabbingheling og ophør med smerter og reducerede varigheden af ​​ny læsionsdannelse.

rejser til bulgarien

Behandlingen blev påbegyndt inden for 72 timer efter udslæt indtræden og var mest effektiv, hvis det startede inden for de første 48 timer. Voksne over 50 år viste større fordel.

Skoldkopper

Tre randomiserede dobbeltblinde placebokontrollerede forsøg blev udført hos 993 pædiatriske patienter i alderen 2 til 18 år med skoldkopper. Alle patienter blev behandlet inden for 24 timer efter udslettet. I to forsøg blev Zovirax® administreret ved 20 mg/kg fire gange dagligt (op til 3200 mg pr. Dag) i 5 dage. I det tredje forsøg blev doser på 10 15 eller 20 mg/kg administreret fire gange dagligt i 5 til 7 dage. Behandling med Zovirax® forkortede tiden til 50% helbredelse reducerede det maksimale antal læsioner reducerede medianantallet af vesikler faldt medianantallet af resterende læsioner på dag 28 og reducerede andelen af ​​patienter med feber -anoreksi og sløvhed i dag 2. Behandling med Zovirax® påvirkede ikke varicellazostervirusspecifik humoral eller cellulære immunresager ved 1 måned eller 1 år efter behandling.

Detaljeret farmakologi

Se Handling og klinisk farmakologi.

Virologi

Det kvantitative forhold mellem In vitro Modtageligheden af ​​herpes simplex virus (HSV) og varicella-zoster-vira (VZV) for acyclovir, og den kliniske respons på terapi er ikke blevet etableret i MAND- og virusfølsomhedstest er ikke blevet standardiseret. Resultater af følsomhedstestning udtrykt som koncentrationen af ​​lægemiddel, der kræves for at hæmme med 50% vækst af virus i cellekultur (ID50) varierer meget afhængigt af det særlige assay anvendte den anvendte celletype og laboratoriet, der udførte testen. ID50 af acyclovir mod HSV-1-isolater kan variere fra 0,02 μg/ml (plaque-reduktion i VERO-celler) til 5,9-13,5 μg/ml (plaque-reduktion i grøn abe-nyre [GMK] celler). ID50 mod HSV-2 varierer fra 0,01 til 9,9 μg/ml (henholdsvis plaque-reduktion i VERO- og GMK-celler).

Ved anvendelse af en farvestof-optagelsesmetode i VERO-celler, der giver ID50-værdier ca. 5 til 10 gange højere end plaque-reduktionsassays 1417 HSV-isolater (553 HSV-1 og 864 HSV-2) fra ca. 500 patienter blev undersøgt over en 5-årig periode. Disse assays fandt, at 90% af HSV-1-isolater var følsomme over for ≤ 0,9 μg/ml acyclovir, og 50% af alle isolater var følsomme over for ≤ 0,2 μg/ml acyclovir. For HSV-2-isolater var 90% følsomme over for ≤ 2,2 μg/ml og 50% af alle isolater var følsomme over for ≤ 0,7 μg/ml acyclovir. Isolater med signifikant formindsket følsomhed blev fundet hos 44 patienter. Det skal understreges, at hverken patienterne eller isolaterne blev tilfældigt valgt og derfor ikke repræsenterer den generelle population. De fleste af de mindre følsomme HSV -kliniske isolater har været relativt mangelfulde i den virale thymidinkinase (TK). Stammer med ændringer i viral TK eller viral DNA -polymerase er også rapporteret.

ID50 mod VZV spænder fra 0,17-1,53 μg/ml (udbyttereduktion Human Forkin-fibroblaster) til 1,85-3,98 μg/ml (foci-reduktion Human Embryo-fibroblaster [HEF]). Reproduktion af EBV-genom undertrykkes med 50% i superinficerede RAJI-celler eller P3HR-1 lymfoblastoidceller med 1,5 μg/ml acyclovir. Cytomegalovirus (CMV) er relativt resistent over for acyclovir med ID50-værdier, der spænder fra 2,3-17,6 μg/ml (plaque-reduktion HEF-celler) til 1,82-56,8 μg/ml (DNA-hybridiserings-HEF-celler). Den latente tilstand af genomet for nogen af ​​de humane herpesviruser vides ikke at være følsom over for acyclovir.

Modstand

Langvarig eksponering af HSV for subinhibitoriske koncentrationer (NULL,1 μg/ml) acyclovir i cellekultur har resulteret i fremkomsten af ​​en række acyclovir-resistente stammer. Fremkomsten af ​​resistente stammer antages at forekomme ved udvælgelse af naturligt forekommende vira med relativt lav modtagelighed for acyclovir. Sådanne stammer er rapporteret i præ-terapi-isolater fra flere kliniske studier.

To resistensmekanismer, der involverer viral thymidinkinase (krævet til acyclovir -aktivering) er beskrevet. Disse er: (a) valg af thymidin-kinase-mangelfulde mutanter, der inducerer ringe eller ingen enzymaktivitet efter infektion og (b) selektion af mutanter, der har en thymidinkinase af ændret substratspecificitet, der er i stand til at phosphorylere det naturlige nukleosid-thymidinkinas, men ikke acyclovir. Størstedelen af ​​mindre modtagelige vira, der opstår In vitro er af den thymidin-kinase-mangelfulde type, der har reduceret infektivitet og patogenicitet og mindre sandsynlighed for at inducere latenstid hos dyr.

Imidlertid viste det sig, at en acyclovir-resistent HSV-infektion i en immunsupprimeret knoglemarvstransplantatmodtager på udvidet acyclovir-terapi skyldtes et klinisk isolat, der havde en normal thymidinkinase, men en ændret DNA-polymerase. Denne tredje mekanisme for resistens, der involverer herpes simplex -virus -DNA -polymerase, skyldes valg af mutanter, der koder for et ændret enzym, der er resistent over for inaktivering ved acyclovir triphosphat.

VZV ser ud til at manifestere resistens over for acyclovir via mekanismer, der ligner dem, der ses i HSV.

Imidlertid har begrænset klinisk undersøgelse ikke afsløret noget bevis for en betydelig ændring i In vitro Modtagelighed af VZV med acyclovir -terapi Selvom resistente mutanter af denne virus kan isoleres in vitro på en måde, der er analog med HSV. Analyse af et lille antal kliniske isolater fra patienter, der modtog oral acyclovir eller placebo for akut herpes zoster antyder det forgæves Fremkomst af resistent VZV kan forekomme sjældent. Langvarig acyclovir -behandling af stærkt immunkompromitterede patienter med erhvervet immundefektsyndrom og svær VZV kan føre til udseendet af resistent virus.

Krydsresistens for andre antivirale midler forekommer In vitro I acyclovir-resistente mutanter. HSV-mutanter, der er resistente over for acyclovir på grund af et fravær af viral thymidinkinase, er tværgående til andre midler, der er phosphoryleret af herpesvirus thymidinkinase, såsom bromovinyldeoxyuridin ganciclovir og 2'-fluoropyrimidin-nukleosiderne, såsom som f.eks. 2'-Fluoro-5-iodarabinosyl-cytosin (FIAC).

Den kliniske respons på acyclovir -behandling har normalt været god for patienter med normal immunitet, hvorfra HSV har reduceret følsomheden for acyclovir, er blevet genvundet enten før under eller efter terapi. Imidlertid er visse patientgrupper, såsom de alvorligt immunkompromitterede (især knoglemarvstransplantationsmodtagere) og dem, der gennemgår kroniske undertrykkende regimer, blevet identificeret som værende hyppigst forbundet med fremkomsten af ​​resistente herpes simplex -stammer, som måske eller måske ikke ledsager en dårlig respons på lægemidlet. Muligheden for udseendet af mindre følsomme vira skal genkendes, når man behandler sådanne patienter og følsomhedsovervågning af kliniske isolater fra disse patienter bør fremmes.

Sammenfattende er det kvantitative forhold mellem in vitro -følsomheden for HSV og VZV til acyclovir og den kliniske respons på terapi ikke klart etableret hos mennesker. Standardiserede metoder til virusfølsomhedstest er påkrævet for at muliggøre mere præcise sammenhænge mellem in vitro -virusfølsomhed og klinisk respons på acyclovir -terapi.

Toksikologi

Akutte toksicitetsundersøgelser

Voksne mus og rotter : Den akutte toksicitet af oral acyclovir blev bestemt som vist i tabel 6.

Tabel 6: Akutte toksicitetsundersøgelser

Neonatal umodne og voksne rotter

Grupper på 10 mandlige og 10 kvindelige Charles River-CD (Sprague-Dawley) rotter fik enkelt store doser (5 forskellige dosisniveauer) af en opløsning (pH 11,0) af acyclovir ved subkutan injektion, når de var 3 10 28 og 71 dage. De blev observeret i 14 dage efter behandling, og LD50 -værdier blev beregnet ved Litchfield og Wilcoxon -metoden (se tabel 7 nedenfor). Denne undersøgelse blev udført for at bestemme, om alder ved eksponering påvirker den akutte toksicitet af acyclovir; Der var ingen beviser for, at unge rotter var mere følsomme end ældre rotter over for de akutte toksiske virkninger af acyclovir.

Tabel 7: LD50 i rotter

Der var ingen åbenbar sammenhæng mellem overlevelseslængde efter behandling og alder, hvor behandlingen blev givet. Kliniske tegn for de rotter, der blev behandlet ved 3 og 10 dages alder, inkluderede rød og lilla kutane blærer blå områder Skaber ar Nekrotiske og sloughede hud Åbne sår kropsremorer og alopecia. Nedsat aktivitetslacrimation lukkede øjenlåg rødbrune eller brune materiale omkring øjnene Næse- og mundataksi-udmattelseslegeme-rystelser urinpletter omkring maven eller kønsområdet, der er skrabbet eller nekrotiske områder, og alopecia blev observeret i rotter behandlet i 28 og 71 dage i alderen.

Underkronisk oral toksicitetsundersøgelse

Mus

Fire grupper, der hver bestod af 28 mandlige og 28 kvindelige Charles River CD-1 (ICR) mus, blev oralt doseret af maverøret i 33 dage med suspensioner af acyclovir. Daglige dosisniveauer var 0 50 150 og 450 mg/kg. Målinger af hæmatologi og klinisk kemi blev foretaget på yderligere 8 mandlige og 8 hunmus pr. Gruppe (doseret på samme måde) efter den første og fjerde uger med dosering og i løbet af den 3. postdosis uge.

Plasmamedicinskoncentrationer blev målt i samlede prøver fra yderligere 4 mandlige og 4 hunmus pr. Gruppe på dosisdage 1 15 og 30.

Baseret på foreløbige eksperimenter med rotter og mus blev den høje dosis på 450 mg/kg valgt til at producere de højeste medikamentplasmaniveauer opnåelig på en praktisk måde ved oral dosering i en gnaverart. Gennemsnitlige lægemiddelplasmakoncentrationer varierede fra ca. 3,4 (ved den lave dosis) til 11,0 (ved den høje dosis) μg/ml plasma en time efter oral dosering.

Ingen ændringer i hæmatologi og klinisk kemi -målinger forekom, der bestemt kunne tilskrives dosering med acyclovir. Brutto og histopatologiske undersøgelser af 16 mandlige og 16 kvindelige rotter fra højdosis- og kontrolgrupperne i slutningen af ​​dosisperioden afslørede intet bemærkelsesværdigt.

Kroniske toksicitetsundersøgelser

Lifetime Oral toksicitetsundersøgelse hos rotter givet acyclovir ved gastrisk intubation

Charles River CD (Sprague-Dawley) rotter fik suspension af acyclovir af Gavage. Der var 50 mandlige og 50 kvindelige rotter ved hver af følgende dosisniveauer: 0 50 150 og 450 mg/kg. Efter 30 og 52 ugers behandling blev 10 mandlige og 10 kvindelige rotter fra hver gruppe nekropsied. De resterende rotter blev doseret hver dag, indtil den naturlige dødelighed faldt en gruppestørrelse til ca. 20% af antallet af dyr af det køn, der var til stede i testgrupperne, da undersøgelsen blev startet. Alle resterende rotter blev dræbt og nekropsied, da 20% afskæringspunktet blev nået. Dette var i uge 110 for de mandlige rotter og uge 122 for de kvindelige rotter. Væv fra kontrolrotter og dem i gruppen med høj dosis blev evalueret ved lysmikroskopi. Væv fra rotter i grupperne med lave og midtdosis med masser knuder eller usædvanlige læsioner blev også undersøgt ved lysmikroskopi. Fast væv fra rotter, der blev fundet døde i løbet af de første 52 uger af undersøgelsen, blev også evalueret ved lysmikroskopi.

Ingen tegn på toksikose blev observeret. Plasmaprøver blev opsamlet 1,5 timer efter dosering på dage 7 90 209 369 771 (kun mænd) og 852 (kun hunner). Gennemsnitlige plasmaniveauer, der findes hos højdosis mænd (450 mg/kg/dag) på de ovenfor angivne tidspunkter, var som følger: 1,54 1,63 1,39 1,60 og 1,70 μg/ml (NULL,84 7,26 6,17 7,10 og 7,56 μm). Tilsvarende gennemsnitlige plasmaniveauer for de højdosis hunner i de tilsvarende tidsperioder var 1,76 2,38 2,12 1,71 og 1,81 μg/ml (NULL,82 10,58 9,44 7,62 og 8,03 μm). Plasmaniveauer hos både mænd og kvinder ved alle dosisniveauer efter et års behandling var generelt sammenlignelige med plasmaniveauer opnået ved tidligere samplinger. Værdier for laboratorieundersøgelser, herunder klinisk kemi af hæmatologi og oftalmoskopi, var alle inden for det normale interval. Der var ingen medikamentinducerede grove eller mikroskopiske læsioner, og der var ingen bevis for, at acyclovir påvirkede overlevelse.

Levetid mundtlig kræftfremkaldende undersøgelse hos rotter

Der var ingen tegn på toksikose i Charles River CD (Sprague-Dawley) rotter (100 rotter/køn/dosisgruppe) givet acyclovir ved oral sonde ved 50 150 og 450 mg/kg i en levetid oral kræftfremkaldende undersøgelse. Gennemsnitlige plasmaniveauer opnået hos højdosis mænd 1,5 timer efter dosering ved forskellige prøveudtagningstider i løbet af undersøgelsen var som følger: 1,54 1,63 1,39 1,60 og 1,70 μg/ml (NULL,84 7,26 6,17 7,10 og 7,56 μm) på dag 7 90 209 369 og 771. Tilsvarende middelværdier for de højdosis hunner var 1,76 2,38 2,12 1,71 og 1,81 μg/ml (NULL,82 10,58 9,44 7,62 og 8,03 μm) på dag 7 90 209 369 og 852.

Værdier for kliniske laboratorieundersøgelser, herunder hæmatologi Klinisk kemi Urinalyse kropsvægt madforbrug og oftalmoskopi var alle inden for normale intervaller. Der var ingen medikamentinducerede grove eller mikroskopiske læsioner, og der var ingen bevis for, at acyclovir påvirkede overlevelsesmønstre for tumorforekomst eller tumoroptællinger for godartede eller ondartede neoplasmer.

De fleste af de relativt få rotter, der blev fundet døde eller moribund i løbet af de første 52 uger af denne undersøgelse, led doseringsulykker, som det fremgår af postmortem -fund af esophageal perforering, der forårsager pleural effusion lungebetændelse eller mediastinitis.

Livstid mundtlig kræftfremkaldende undersøgelse hos mus

Der var ingen tegn på toksikose i Charles River CD-1 (ICR) mus (115 mus/køn/dosisgruppe) givet acyclovir ved oral gavage ved 50 150 og 450 mg/kg/dag i en levetid oral kræftfremkaldende undersøgelse. Gennemsnitlige plasmaniveauer opnået hos højdosis mænd 1,5 timer efter dosering ved forskellige prøveudtagningstider i løbet af undersøgelsen var som følger: 2,83 3,17 og 1,82 μg/ml (NULL,59 14,10 og 8,10 μm) på dag 90 365 og 541. Tilsvarende middelværdier for de højdosis hunner var 9,81 5,85 og 4,0 μg/ml (NULL,60 26,0 og 17,79 μm).

Værdier for kliniske laboratorieundersøgelser inklusive hæmatologi -kropsvægt og fødevareforbrug var alle inden for normale intervaller. Der var ingen medikamentinducerede brutto eller mikroskopiske læsioner. Kvindelige mus, der blev givet 150 og 450 mg/kg acyclovir, overlevede markant længere end kontrol af kvindelige mus; Overlevelse af behandlede mænd var sammenlignelig med overlevelse af kontrolmænd. Mønstre af tumorforekomst og tumoroptællinger for godartede eller ondartede neoplasmer blev ikke påvirket af behandling med acyclovir.

Kronisk 12-måneders oral toksicitetsundersøgelse hos hunde

Purebrede beaglehunde fik 0 15 45 eller 150 mg/kg/dag acyclovir hver dag i de første to uger af et års undersøgelse. Der var 9 mandlige og 9 kvindelige hunde i hver testgruppe. Hundene fik gelatinekapsler, der indeholdt den passende dosis. De blev behandlet T.I.D. Derfor var doseringerne, der blev administreret ved hver af tre lige så fordelt dosisperioder, 0 5 15 og 50 mg/kg. De 45 og 150 mg/kg dosisniveauer inducerede diarréemese faldt fødevareforbruget og vægttab hos både mandlige og kvindelige hunde i løbet af de første to uger af undersøgelsen. Af denne grund i løbet af den tredje uge af undersøgelsen blev beslutningen truffet om at reducere niveauerne i mellem- og højdoseringen til 30 og 60 mg/kg/dag (10 og 20 mg/kg T.I.D.). Den lave dosis på 15 mg/kg/dag (5 mg/kg T.I.D.) var uændret. Hunde fik 60 mg/kg/dag lejlighedsvis opkastet og lejlighedsvis havde diarré, men gjorde det godt i løbet af testen og værdier for kropsvægtforøgelse og fødevareforbrug var sammenlignelige med kontrolværdier.

Under den toksikose, der blev induceret af de større doser af acyclovir-plasmaniveauer af lægemidlet, var sandsynligvis meget høje (som indikeret af de indledende middelværdier på 24,0 μg/ml (NULL,6 μM) for højdosismænd og 17,4 μg/ml (NULL,2 μm) for højdosisfester, når de bestemte 1 time efter den tredje dosis på dag 1 af undersøgelsen). Når det måles på dag 15 plasmaniveauer af acyclovir hos højdosishunde (150 mg/kg/dag) var stadig meget høje, men de faldt senere, når doseringerne blev reduceret. Værdier for plasmaniveauer efter 12 måneders behandling var generelt sammenlignelige med værdier registreret efter 1 3 og 6 måneders behandling. Der var således ingen indikation af forbedret metabolisme af acyclovir som et resultat af kronisk behandling.

I løbet af den 13. uge havde nogle mandlige og kvindelige hunde på både midt- og højdoseringsniveauerne følgende tegn: ømhed i forud for erosion af fodpuder og brud og løsning af negle. Regenerering af mistede negle begyndte et par uger senere. Negle regenereret med 6 måneder (når 3 mænd og 3 hunner fra hver gruppe blev dræbt for et midlertidigt offer) og ved afslutningen af ​​undersøgelsen var af generelt god kvalitet. Der var aldrig tegn på en effekt på poter eller negle hos hunde i gruppen med lav dosis (15 mg/kg/dag).

Det accepteres, at skade på det koriale epitel, der producerer neglekeratin, kan resultere i arresteret produktion af keratin og produktion af unormal keratin. Den kortvarige toksikose induceret af de store doser (45 og 150 mg/kg/dag) acyclovir, der blev givet i løbet af de første to uger af undersøgelsen, kan have påvirket det koriale epitel. Hvis der var en kortvarig effekt på det koriale epitel (muligvis relateret til direkte effekter eller sekundær til medikamentinduceret sygdom i løbet af de første to uger af undersøgelsen), kunne tab af neglen være en sekvella. Der blev ikke observeret nogen tydelige virkninger på andre keratinproducerende eller keratinholdige væv. Det skal understreges, at ændringerne i neglene syntes at være relateret til den forbigående toksikose induceret af dosisniveauer på 50 og 150 mg/kg/dag testet i løbet af de første to uger af undersøgelsen og ikke til 30 og 60 mg/kg/dag dosisniveauer testet efterfølgende.

Der var ingen vigtige lægemiddelinducerede ændringer i værdier for serumbiokemiske tests Urinalyser og elektrokardiografiske test udført med passende intervaller under denne undersøgelse. Værdier for serumalbumin og total protein blev lidt reduceret hos hunde, der blev behandlet ved 30 og 60 mg/kg/dag i 6 og 12 måneder. Imidlertid forblev alle værdier for disse parametre inden for grænser, der blev accepteret som normale.

Med undtagelse af resterende ændringer i gammel keratin ved spidsen af ​​klørne var der ingen tegn på behandlingsrelaterede effekter i nogen af ​​de væv, der blev undersøgt ved lysmikroskopi. Der var heller ikke meningsfulde ændringer i værdier for organerne, der vejes ved nekropsi. Dosisniveauer op til 60 mg/kg/dag tolereres således godt i et år. Dosisniveauet uden dosis -effekt var 15 mg/kg/dag (5 mg/kg T.I.D.); De eneste bivirkninger ved 30 eller 60 mg/kg/dag var ændringer i negle og fodpuder (30 og 60 mg/kg/dag) og milde gastrointestinale tegn (60 mg/kg/dag).

Reproduktionsundersøgelser

Teratologi - Rotter

Acyclovir blev administreret til gravid A.R.S. Sprague-Dawley kvindelige rotter ved subkutan injektion i perioden med organogenese (dag 6 til dag 15 af drægtighed) ved dosisniveauer på 0,0 6,0 12,5 og 25,0 mg/kg kropsvægt to gange dagligt.

Kriterier, der blev evalueret for sammensat effekt, omfattede moderlig kropsvægt vægtøgning og opførsel overlevelsesrater øje ændrer graviditetsrater og reproduktionsdata. Afkomets levedygtighed og udvikling blev også evalueret.

Foruden ovennævnte målinger blev udpegede dyr ofret 1 time efter den første dosis på dag 15 for at opsamle prøver af moderlig blod fostervand og fostre til måling af lægemiddelkoncentration. Middelværdier fra disse prøver er anført i tabel 8.

Tabel 8: Acyclovir -koncentrationer i en teratologiundersøgelse hos rotter

De opnåede værdier for plasma ville repræsentere ca. 30% af de indledende plasmaniveauer, der bedømmes af plasmahalveringstiden i gnavere.

Ingen effekter, der kan henføres til administration af acyclovir, blev bemærket i sammenligninger af moderens kropsvægtværdier udseendet og adfærdsoverlevelsesgrader graviditetsrater eller implantationseffektivitet. Derudover blev der ikke bemærket nogen sammensatte relaterede forskelle i evalueringer af kønsstørrelse og udvikling af føtal størrelse.

Selvom forekomsten af ​​resorption og føtal levedygtighed var inden for området for normal variation i alle grupper, blev der observeret lidt større forekomst af resorptioner i de høje dosis dyr, der blev ofret på dag 15 og 19 af drægtigheden; Imidlertid var klare dosisrelaterede tendenser ikke i stand til.

Derfor blev acyclovir ikke betragtet som teratogen eller embryotoksisk, når de blev administreret til rotter i niveauer op til 50,0 mg/kg kropsvægt pr. Dag under organogenese.

Teratologi - Kaniner

En teratologiundersøgelse blev udført i New Zealand hvide kaniner under anvendelse af i det væsentlige det samme eksperimentelle design som i rotten bortset fra at dosering var fra dag 6 til dag 18 af drægtighed. Også opsamling af fostre fostervand og prøver af moderblod forekom på dag 18 snarere end dag 15.

Ingen tegn på mødre -toksicitet blev observeret i nogen dosis, men der var en statistisk signifikant (P <0.05) lower implantation efficiency in the high-dose group. While there were a few terata observed in the study (in both control og treated animals) there was no apparent association with drug treatment. There was however an apparent dose-related response in the number of fetuses having supernumerary ribs. No similar effect was noted in the rat teratology study (see above) or in a reproduction-fertility experiment in mice.

Koncentrationer af acyclovir blev påvist i plasma- og fostervandsprøver såvel som i homogenater af føtalvæv. Alle prøver blev taget en time efter den første dosis på dag 18 af drægtighed. Lægemiddelkoncentrationer i fostervand var væsentligt højere end plasma (se tabel 9).

Tabel 9: Acyclovir -koncentrationer i en teratologiundersøgelse hos kaniner

Reproduktion - fertilitet

Acyclovir viste sig ikke at forringe fertilitet eller reproduktion i grupper af 15 mandlige og 30 hunmus i en to-generations fertilitetsundersøgelse. Musene i denne undersøgelse fik acyclovir ved gastrisk intubation ved doseringsniveauer på 50 150 og 450 mg/kg/dag. Hannerne blev doseret i 64 på hinanden følgende dage før parring og kvinder i 21 dage før parringen.

I en rotte -fertilitetsundersøgelse, hvor grupper på 20 mandlige og 20 kvindelige rotter blev givet 0 12,5 25,0 og 50,0 mg/kg/dag ved subkutan injektionsacyclovir, viste det sig, at acyclovir ikke havde nogen indflydelse på parring eller fertilitet. Hannerne blev doseret i 60 dage før parringen, og indtil deres parringsplan var afsluttet. Kvindelige rotter blev doseret i 14 dage før parringen og indtil dag 7 i graviditeten. Ved 50 mg/kg/dag S.C. Der var en statistisk signifikant stigning i tab efter implantation, men intet samtidig fald i kuldstørrelse.

Hos 25 kvindelige kaniner behandlet subkutant med 50 mg/kg/dag acyclovir på dag 6 til 18 af drægtighed var der et statistisk signifikant fald i implantationseffektivitet, men intet samtidig fald i kuldstørrelse. Der var også en dosisrelateret stigning i antallet af fostre med supernumerære ribben i alle lægemiddelbehandlede grupper. Denne stigning var ikke dosisrelateret, når forekomsten af ​​supernumerære ribben pr. Kuld blev undersøgt.

Hos 15 kvindelige kaniner behandlet intravenøst ​​med 50 mg/kg/dag acyclovir på dag 6 til 18 af drægtigheden var der ingen indflydelse på hverken implantationseffektivitet eller kuldstørrelse.

I en rotte-peri- og postnatal undersøgelse (20 hunrotter pr. Gruppe) blev acyclovir tildelt subkutant ved 0 12,5 25 og 50 mg/kg/dag fra 17 dages drægtighed til 21 dage efter fødslen. Ved 50 mg/kg/dag S.C. Der var et statistisk signifikant fald i gruppens gennemsnitlige antal corpora lutea samlede implantationssteder og levende fostre i F1 -generationen. Selvom det ikke var statistisk signifikant, var der også et dosisrelateret fald i gruppens gennemsnitlige antal levende fostre og implantationssteder ved 12,5 mg/kg/dag og 25 mg/kg/dag S.C.

I en dosis-rækkeviddeundersøgelse med 5 kvindelige kaniner den intravenøse administration af acyclovir i en dosis på 100 mg/kg/dag fra dag 6 til 8 af graviditeten en dosis, der er kendt for at forårsage obstruktiv nefropati, forårsagede en signifikant stigning i føtalresorptioner og et tilsvarende fald i kuldestørrelse. Ved en maksimal tolereret intravenøs dosis på 50 mg/kg/dag hos kaniner var der ingen lægemiddelrelaterede reproduktionseffekter.

I en subkronisk toksicitetsundersøgelse, hvor grupper på 20 mandlige og 20 kvindelige rotter blev givet intraperitoneale doser af acyclovir ved 0 20 80 eller 320 mg/kg/dag i en måned og fulgte for en måned efter dosering var der testikulær atrofi. Nogle histologiske beviser for bedring af sædproduktionen var tydeligt 30 dage efter dosering, men dette var utilstrækkelig tid til at demonstrere fuld reversibilitet.

Grupper på 25 mandlige og 25 kvindelige rotter blev administreret intraperitoneale doser af acyclovir ved 0 5 20 eller 80 mg/kg/dag i 6 måneder. Ti mandlige og 10 kvindelige rotter i hver gruppe blev fortsat udsat i 13 uger. Testikulær atrofi var begrænset til højdosis rotter, der blev givet 80 mg/kg/dag i 6 måneder. Organvægtdata og lysmikroskopi definerede fuld reversibilitet af testikelatrofien ved udgangen af ​​postdosis gendannelsesperiode.

I en 31-dages hundeundersøgelse (16 mænd og 16 hunner pr. Gruppe), hvor acyclovir blev administreret intravenøst ​​på niveauer på 50 100 og 200 mg/kg/dag testikler var normale hos hunde ved 50 mg/kg. Doser på 100 eller 200 mg/kg/dag forårsagede død af nogle hunde på grund af cytostatiske effekter (knoglemarv og gastrointestinalt epitel) og aspermiske testikler eller testikler med spredte aspermiske tubuli. Det kan ikke udelukkes, at testikelændringen kan have været primære, men lignende ændringer kan observeres sekundært med svær stress hos moribund hunde.

Udvikling af toksicitetsundersøgelser

Neonatal rotter - Subkronisk undersøgelse

Acyclovir opløst i 0,4% steril saltvand blev givet ved subkutan injektion til Charles River CD (Sprague-Dawley) neonatal rotter i 19 på hinanden følgende dage, der begyndte på den 3. postpartum dag. De testede dosisniveauer var 0 5 20 og 80 mg/kg kropsvægt. Der var 12 kuld (hver bestående af 5 mandlige og 5 kvindelige nyfødte, der ammede den naturlige dæmning) på hvert dosisniveau. Dæmningerne blev ikke behandlet. Nyfødte blev fjernet fra hver gruppe for nekropsi og mikroskopisk evaluering af en lang række væv, herunder øjne og flere sektioner af hjerne, efter at de var blevet behandlet i 5 12 eller 19 dage og efter en 3-ugers postdosis lægemiddelfri periode (på hvilket tidspunkt de var 45 dages alder). Hematologisk (hæmoglobinpakket cellevolumen RBC WBC og differentielle celletællinger) og klinisk kemi (BUN) -test blev udført efter 16 dages behandling og gentaget 18 dage efter den sidste (19.) dosis blev givet.

Blod blev opsamlet fra nogle nyfødte 30 minutter efter behandling på dag 1 på dag 9 og i slutningen af ​​dosisperioden til bestemmelse af koncentrationer af acyclovir i plasma. Den største koncentration af acyclovir i plasma var 99,1 μg/ml (NULL,5 μM), der blev fundet i samlet plasma opsamlet fra 6 kvindelige højdosis (80 mg/kg) nyfødte 30 minutter efter den første dosis blev givet. Behandling med acyclovir øgede ikke dødeligheden i den nyfødte periode.

Rottes in the low-dose group gained as much body weight as the respective control rats. Significant (p <0.05) reductions in mean body weight values were observed in mid- og high-dose group male og female neonates during the treatment period. Rottes in the high-dose group partially compensated by gaining significantly more body weight than the controls during the postdose recovery period. There was a minimal but significant increase in BUN for male (p < 0.01) og female (p < 0.05) neonates in the high-dose group on dose day 16. This finding may be of biological importance because there were minimal accumulations of nuclear debris in renal collecting ducts og loops of Henle in kidney afsnits taken from high-dose neonates after 19 days of treatment og examined by light microscopy. This was the only time period (og the kidney was the only organ) in which minimal effects on developing organ systems were detected. Thus 5 mg/kg was clearly a no effect dose level og 20 mg/kg caused only minimal decreases in body weight gain.

Øjenundersøgelser og lysmikroskopi afslørede ikke bivirkninger på okulær udvikling. Det skal understreges, at der ikke var noget morfologisk eller funktionelt bevis for bivirkninger på udviklingen af ​​hjerne eller andre dele af centralnervesystemet. Således er acyclovir tydeligt anderledes end cytosin -arabinosid, som blev rapporteret at producere fremtrædende cerebellar og nethindens dysplasi hos neonatale rotter.

Mutagenicitet og andre kortvarige undersøgelser

Acyclovir er testet for mutagen potentiale i en række In vitro og forgæves Systemer: 10. november 2014 Side 27 af 38

Mikrobiel

Acyclovir blev testet for mutagen aktivitet i Ames Salmonella pladeassay; i en præinkubationsmodifikation af AMES -assayet; i Rosenkrantz E. coli pola /polaba-reparationsassay; Og i Eukaryote S. cerevisiae D-4. Alle undersøgelser blev udført både i nærvær og fravær af eksogen pattedyrsmetabolisk aktivering. Acyclovir gav ingen positive svar i nogen af ​​disse systemer.

De tidligere Salmonella -undersøgelser blev udvidet til ekstremt høje koncentrationer for at opnå toksicitet. Ingen positive effekter blev observeret hverken i nærvær eller fravær af eksogen pattedyrsmetabolisk aktivering i koncentrationer af acyclovir op til 300 mg/plade eller 80 mg/ml.

Pattedyrsystemer

Acyclovir blev testet for mutagen aktivitet i dyrkede L5178Y muselymfomceller heterozygot ved thymidinkinasen (TK) locus ved at måle den fremadrettede mutationshastighed til TK-mangel (TK /-→ TK- /- Fraværet af eksogen pattedyrsmetabolisk aktivering. Identiske resultater blev opnået med og uden metabolisk aktivering.

Der blev opnået entydige resultater uden nogen åbenbar dosisrelateret respons, når acyclovir-mutagenicitet blev undersøgt ved hver af 3 loci (APRT Hgprt og ouabain-resistens) i kinesiske hamster-æggestokkens (CHO) celler både i nærvær og fravær af eksogen metabolisk aktivering.

Acyclovir i en koncentration på 50 μg/ml (222 um) for en 72-timers eksponering er vist at forårsage en statistisk signifikant stigning i forekomsten af ​​morfologisk transformeret foci, der er resultatet af behandling af BALB/C-3T3-celler In vitro i fravær af eksogen metabolisk aktivering. Det har vist sig, at de morfologisk transformerede foci vokser som tumorer efter transplantation til immunsupprimerede syngene fravænningsmus. Tumorvæv blev diagnosticeret som enten udifferentierede sarkomer eller lymfosarkomer.

Acyclovir i koncentrationer mellem 8 og 64 μg/ml i 18 timers eksponering inducerede ikke nogen morfologisk transformeret foci blandt C3H/10T ½ celler behandlet In vitro i fravær af eksogen metabolisk aktivering.

Acyclovir i koncentrationer på 62,5 og 125 μg/ml for en 48-timers eksponering inducerede ikke nogen kromosomafvigelser i dyrkede humane lymfocytter i fravær af eksogen metabolisk aktivering. Ved højere koncentrationer forårsagede 250 og 500 μg/ml i 48 timers eksponering acyclovir en signifikant stigning i forekomsten af ​​kromosombrud. Der var også et signifikant dosisrelateret fald i mitotisk indeks med eksponering for acyclovir.

Acyclovir i doser på 25 og 50 mg/kg/dag i.p. I 5 på hinanden følgende dage producerede ikke en dominerende dødelig virkning hos mus med mandlige BKA (CPLP). Yderligere var der ingen tegn på en dominerende dødelig virkning på Charles River CD-1 (ICR) mandlige og hunmus, der blev behandlet oralt ved dosisniveauer på 50 150 og 450 mg/kg/dag som opsummeret for den to generations reproduktion/fertilitetsundersøgelse.

Acyclovir ved enkelt intraperitoneale doser på 25 50 og 100 mg/kg kunne ikke inducere kromosomafvigelser i knoglemarvsceller af kinesiske hamstere, når de blev undersøgt 24 timer efter dosering. Ved højere nefrotoksiske doser (500 og 1000 mg/kg) blev der set en blastogen virkning. (En intraperitoneal dosis på 500 mg/kg producerer gennemsnitlige topplasmaniveauer i kinesiske hamstere på 611 μg/ml (NULL,72 mm), som er 680 gange højere end den øvre grænse for humane topplasmaniveauer under oral dosering af 200 mg q4h).

Acyclovir ved enkelt intravenøse doser på 25 50 og 100 mg/kg kunne ikke inducere kromosomafvigelser i knoglemarvsceller af mandlige og kvindelige rotter, når de blev undersøgt 6 24 og 48 timer efter behandlingen.

Alle disse undersøgelser viste således, at acyclovir ikke forårsager enkeltgenmutationer, men er i stand til at bryde kromosomer.

Immunotoksikologiske undersøgelser

Acyclovir blev udsat for et antal In vitro og forgæves immunological tests.

I to forgæves Tests lymfocytmedieret cytotoksicitet og neutrofil kemotaxis acyclovir viste ingen inhiberende virkninger ved koncentrationer så høje som 135 μg/ml (600 μM). Forbindelsen inhiberede rosetdannelse ca. 50% ved 0,9 μg/ml (4 um).

I fire forgæves tests hos mus, der målte cellemedieret immunitet (komplementafhængig cellulær cytotoksicitet komplement-uafhængig cellulær cytotoksicitet forsinket overfølsomhed og transplantat vs. værtsreaktion) acyclovir viste ingen hæmmende virkninger ved enkeltdoser op til 200 mg/kg givet på dag 2 efter antigen stimulering.

Fire daglige doser på 100 mg/kg/dag havde ingen signifikant effekt på Jernehemolysinplaques eller cirkulerende antistof på dag 7 efter antigen stimulering. Når Jernehemolysinplaques og antistoftitere blev undersøgt fire dage efter antigen udfordring, og en dag efter den sidste lægemiddeldosis viste 100 mg/kg kun en svag undertrykkende effekt. Imidlertid producerede 200 mg/kg nogle vægttab (-2,2 g) en moderat reduktion i antallet af Jerne-hæmolysinplaques (PFC/milt blev reduceret til 33% af kontrol PFC/107 WBC til 46,5% af kontrol). Der var dog kun en lille reduktion i den cirkulerende hæmagglutinin -titer (fra 8,3 til 6,5) og den cirkulerende hæmolysin -titer (fra 9,5 til 8,3) ved 200 mg/kg.

I eksperimenter i mus designet til at teste, om acyclovir ville forstærke den immunsuppressive virkning af azathioprin på antistofdannelse, blev det konstateret, at virkningerne af de to lægemidler ikke var mere end additive. Kun den 200 mg/kg dosis af acyclovir viste en øget undertrykkelse af antistofrespons, når den blev givet i kombination med azathioprin ved doser over 25 mg/kg.

Undersøgelser blev udført for at evaluere påvirkningen af ​​acyclovir In vitro på human lymfocytfunktion. Inhiberende virkninger på blastogenese blev kun set i assays, der undersøgte spidskoncentrationer af potente mitogener phytohemagglutinin (PHA) og concanavalin A (Con A) og kun ved koncentrationer af lægemiddel over 50 μg/ml (222 μM) og var meget mindre med monilia og tetanus toksoid antigens, hvor blastogenisk respons er karakteristisk Vigor. Der var meget lille effekt på cytotoksicitet eller LIF -produktion undtagen ved koncentrationer på 200 μg/ml (890 μM), hvor der allerede er påvist at være en direkte cytotoksisk virkning. Disse hæmmende koncentrationer er langt over forventede niveauer fra doser valgt til klinisk anvendelse og over 1000 gange højere end den koncentration, der kræves for at hæmme herpesvirus-multiplikation In vitro .

Effekten af ​​acyclovir på humane celler blev målt. En koncentration på 11,2 - 22,5 μg/ml (50-100 μM) hæmmer opdelingen af ​​fibroblaster i en variabel grad afhængigt af det eksperimentelle design og monolagets sammenflydning. Størrelsen af ​​denne virkning var mindre end den, der blev forårsaget af adenin -arabinosid eller human leukocyt -interferon, når disse tre antivirale midler blev sammenlignet ved klinisk relevante koncentrationer. Acyclovir inhiberede også thymidin -inkorporering ved perifere blodmononukleære celler stimuleret af PHA eller tre forskellige herpesvirus -antigener. En lineær dosis-respons-kurve blev observeret med disse celler, og deres spredning var 50% inhiberet med 22,5 μg/ml (100 μM) acyclovir. Inhibering blev udøvet på T-celleproliferation uden tilsyneladende virkning på frigivelsen af ​​lymfokiner eller på monocytfunktion.

Hvad man ikke skal tage med Synthroid

Det skal også nævnes, at der ikke var noget bevis for bivirkninger på immunsystemet i de detaljerede underkroniske og kroniske dyreforsøg, der blev dækket tidligere i dette resume, undtagen ved for høje doser (50 til 100 mg/kg B.I.D.) hos hunde, hvor der blev markeret lymfoid hypoplasi.

Referencer

1. Balfour HH Jr. Kelly JM Suarez CS Heussner RC Englund Ja Crane DD et al. Acyclovir -behandling af varicella hos ellers sunde børn. J Pediatr 1990; 116 (4): 633-639.

2. Balfour HH Jr. Rotbart Ha Feldman S Dunkle LM Feder HM Jr. Prober CG et al. Acyclovir -behandling af varicella hos ellers sunde unge. Den samarbejdsmæssige acyclovir varicella studiegruppe. J Pediatr 1992; 120 (4 pt 1): 627-633.

3. Barry DW Blum Mr. Antiviral Lægemidler: acyclovir i de seneste fremskridt inden for klinisk farmakologi. Turner P Shand DG (red.) Churchill Livingstone Edinburgh 1983.

4. Barry DW Nusinoff-Lehrman S. Viral modstand i klinisk praksis: Resumé af fem års erfaring med Acyclovir. Farmakologiske og kliniske tilgange til herpesvirus og virus Kemoterapi AISO Japan 10.-13. September 1984.

5. Barry DW Nusinoff-Lehrman S Ellis Mn Biron Kk Furman Pa. Klinisk oplevelse af viral modstand. Scand J Infect Dis Suppl 1985; 47: 155-164.

6. Barry DW Nusinoff-Lehrman S. Viral modstand i klinisk praksis: Resumé af fem års erfaring med Acyclovir. Forløb af det internationale symposium om farmakologiske og kliniske godkendelser til herpesvirus og virus kemoterapi Elsever Amsterdam 1985; 269-270.

7. Biron KK Elion GB. Effekt af acyclovir kombineret med andre antiherpetiske midler på Varicella Zoster -virus In vitro . Am J Med 1982; 73 (1A): 54-57.

8. Boelaert J Schurgers M Daneels R Van Landuyt HW Weatherley BC. Flere dosis farmakokinetik af intravenøs acyclovir hos patienter på kontinuerlig ambulant peritoneal dialyse. J Antimicrob Chemother 1987; 20 (1): 69-76.

9. Bryson YJ Dillon M Lovett M Acuna G Taylor S Cherry JD et al. Behandling af første episoder med kønsherpes simplex virusinfektion med oral acyclovir. Et randomiseret dobbeltblindt kontrolleret forsøg hos normale personer. N Engl J Med 1983; 308 (16): 916-921.

10. Burns WHO SARAL R SANTOS GW LASKIN OL LIETMAN PS McLAREN C et al. Isolering og karakterisering af resistent herpes simplex -virus efter acyclovir -terapi. Lancet 1982; 1 (8269): 421-423.

11. Christophers J Sutton Rn. Karakterisering af acyclovir -resistente og -følsomme kliniske herpes simplex -virusisolater fra en immunkompromitteret patient. J Antimicrob Chemother 1987; 20 (3): 389-398.

12. Cole NL Balfour HH Jr. Varicella-zoster-virus bliver ikke mere resistent over for acyclovir under terapi. J Infect Dis 1986; 153 (3): 605-608.

13. Collins P Bauer DJ. Aktiviteten In vitro mod herpesvirus af 9- (2-hydroxyethoxymethyl) guanin (acycloguanosin) et nyt antiviralt middel. J Antimicrob Chemother 1979; 5 (4): 431-436.

14. Collins P Oliver Nm. Følsomhedsovervågning af herpes simplex -virusisolater fra patienter, der modtager acyclovir. J Antimicrob Chemother 1986; 18 Suppl B: 103-112.

15. Collins P. Viral følsomhed efter introduktionen af ​​acyclovir. Am J Med 1988; 85 (2a): 129-134.

16. Collins P Larder Ba Oliver NM Kemp S Smith IW Darby G. Karakterisering af en DNA -polymerase -mutant af herpes simplex -virus fra en stærkt immunkompromitteret patient, der modtager acyclovir. J Gen Virol 1989; 70 (Pt 2): 375-382.

17. Crumpacker CS Schnipper Le Zaia Ja Levin MJ. Vækstinhibering ved acycloguanosin af herpesviruser isoleret fra humane infektioner. Antimicrob Agents Chemother 1979; 15 (5): 642-645.

18. Crumpacker CS Schnipper Le Marlowe Si Kowalsky Pn Hershey BJ Levin MJ. Modstand mod antivirale lægemidler af herpes simplex -virus isoleret fra en patient behandlet med acyclovir. N Engl J Med 1982; 306 (6): 343-346.

19. Darby G Inglis MM Larder BA. Mekanismer til resistens over for nukleosidanaloge hæmmere af herpes simplex -virus. 6. Int Congrevirol 1984; (Abstract

20. De Clercq E Descamps J Verhelst G Walker RT Jones som Torrence Pf et al. Sammenlignende effektivitet af antiherpes medicin mod forskellige stammer af herpes simplex -virus. J Infect Dis 1980; 141 (5): 563-574.

21. De Clercq E. Sammenlignende effektivitet af antiherpes -lægemidler i forskellige cellelinjer. Antimicrob -agenter Chemother 1982; 21 (4): 661-663.

22. Dekker C Ellis Mn McLaren C Hunter G Rogers J Barry DW. Virusresistens i klinisk praksis. J Antimicrob Chemother 1983; 12 Suppl B: 137-152.

23. Douglas JM Davis LG Remington Ml Paulsen CA Perrin EB Goodman P et al. Et dobbeltblindt placebokontrolleret forsøg med virkningen af ​​kronisk administreret oral acyclovir på sædproduktion hos mænd med ofte tilbagevendende kønsherpes. J Infect Dis 1988 Mar; 157: 588-93.

24. Douglas JM Critchlow C Benedetti J Mertz GJ Connor JD Hintz Ma et al. En dobbeltblind undersøgelse af oral acyclovir til undertrykkelse af tilbagefald af kønsherpes simplex-virusinfektion. N Engl J Med 1984; 310 (24): 1551-1556.

25. Dunkle LM Arvin Am Whitley RJ Rotbart Ha Feder HM Jr. Feldman S et al. Et kontrolleret forsøg med acyclovir til skoldkopper hos normale børn. N Engl J Med 1991; 325 (22): 1539-1544.

26. Ellis Mn Keller Pm Martin Jl Strauss Se Nusinoff-Lehrman S etal. Karakterisering af et HSV-2 klinisk isolat indeholdende en ACV-resistent mutant, der producerer en thymidinkinase med ændret substratspecificitet. Niende int herpesvirus workshop Seattle Washington 24.-29. August 1984.

27. Ellis Mn Keller Pm Fyfe JA Martin JL Rooney JF Straus Se et al. Klinisk isolat af herpes simplex -virus type 2, der inducerer en thymidinkinase med ændret substratspecificitet. Antimicrob -agenter Chemother 1987; 31 (7): 1117-1125.

28. Englund Ja Zimmerman Me Swierkosz Em Goodman JL Scholl Dr Balfour HH Jr. Herpes Simplex Virus Resistant over for Acyclovir. En undersøgelse i et tertiært plejecenter. Ann Intern Med 1990; 112 (6): 416-422.

29. Erlich Ks Jacobson Ma Koehler Je Follansbee Se Drennan DP Gooze L et al. Foscarnet-terapi til svær acyclovir-resistent herpes simplex-virus Type-2-infektioner hos patienter med det erhvervede immundefektsyndrom (AIDS). En ukontrolleret retssag. Ann Intern Med 1989; 110 (9): 710-713.

30. Erlich Ks Mills J Chatis P Mertz GJ Busch DF Follansbee Se et al. Acyclovir-resistente herpes simplex-virusinfektioner hos patienter med det erhvervede immundefektsyndrom. N Engl J Med 1989; 320 (5): 293-296.

31. Felt HJ Darby G Wildy P. Isolering og karakterisering af acyclovir-resistente mutanter af herpes simplex-virus. J Gen Virol 1980; 49 (1): 115-124.

32. Field HJ. Problemet med medikamentinduceret resistens i vira i problemer med antiviral terapi. Stuart-Harris Ch Oxford J (red) Academic Press London 1983.

33. Fyfe K. Gentagelsesmønstre af kønsherpes efter ophør af mere end 5 års kronisk acyclovir -undertrykkelse. VIII INT CONF AIDS/III STD WRLD CONG 1992; (B240).

34. Huff JC Bean B Balfour HH Jr. Laskin OL Connor JD Corey L et al. Terapi af herpes zoster med oral acyclovir. Am J Med 1988; 85 (2a): 84-89.

35. Jacobson Ma Berger Tg Fikrig S Becherer P MOOHR JW STANAT SC et al. Acyclovir-resistent varicella zoster-virusinfektion efter kronisk oral acyclovir-terapi hos patienter med det erhvervede immundefektsyndrom (AIDS). Ann Intern Med 1990; 112 (3): 187-191.

36. Kaplowitz LG Baker D Gelb L Blythe J Hale R Frost P et al. Langvarig kontinuerlig acyclovir -behandling af normale voksne med ofte tilbagevendende kønsherpes simplex -virusinfektion. Acyclovir -studiegruppen. JAMA 1991; 265 (6): 747-751.

37. Krasny HC Liao Sh de Miranda P Laskin Ol Whelton A Lietman Ps. Påvirkning af hæmodialyse på acyclovir farmakokinetik hos patienter med Kronisk nyresvigt . Am J Med 1982; 73 (1A): 202-204.

38. Kurtz T. Sikkerhed og effektivitet af langvarig undertrykkende cyclovir-behandling af ofte tilbagevendende kønsherpes: år 5-resultater. 30. Intersci Conf Antimicrob Agents Chemother 1990; 270.

39. Laskin ol Longstreth Ja Whelton A Krasny HC Keeney Re Rocco L et al. Effekt af nyresvigt på farmakokinetikken af ​​acyclovir. Am J Med 1982; 73 (1A): 197-201.

40. Lau RJ Emery Mg Galinsky Re. Uventet ophobning af acyclovir i modermælk med estimering af spædbarnseksponering. Obstet Gynecol 1987; 69 (3 Pt 2): 468-471.

41. Lehrman Sn Douglas JM Corey L Barry DW. Tilbagevendende kønsherpes og undertrykkende oral acyclovir -terapi. Forholdet mellem klinisk resultat og in vitro-lægemiddelfølsomhed. Ann Intern Med 1986; 104 (6): 786-790.

42. Marlowe S Douglas J Corey L Schnipper L Crumpacker C. Følsomhed for HSV -kønsisolater efter oral acyclovir. 24. Interscience Conf Antimicrob Ag Chemother Washington DC 8-10 oktober 1984.

43. Mattison HR Reichman RC Benedetti J Bolgiano d Davis LG Bailey-Farchione A et al. Dobbeltblind placebokontrolleret forsøg, der sammenligner langvarig undertrykkende med kortvarig oral acyclovir-terapi til håndtering af tilbagevendende kønsherpes. Am J Med 1988; 85 (2a): 20-25.

44. McLaren C Sibrack CD Barry DW. Spektrum af følsomhed af acyclovir af herpes simplex virus kliniske isolater. Am J Med 1982; 73 (1A): 376-379.

45. McLaren C Ellis Mn Hunter Ga. Et kolorimetrisk assay til måling af følsomheden af ​​herpes simplex -vira for antivirale midler. Antiviral Res 1983; 3 (4): 223-234.

46. ​​McLaren C Corey L dækkede C Barry DW. In vitro Følsomhed over for acyclovir hos kønsherpes simplex-vira fra acyclovir-behandlede patienter. J Infect Dis 1983; 148 (5): 868-875.

47. Mertz GJ Critchlow CW Benedetti J Reichman RC Dolin R Connor J et al. Dobbeltblind placebokontrolleret forsøg med oral acyclovir i kønsorganer i første episode-herpes simplex virusinfektion. JAMA 1984; 252 (9): 1147-1151.

48. Mertz GJ Jones CC Mills J Fife Kh Lemon SM Stapleton JT et al. Langvarig acyclovir-undertrykkelse af ofte tilbagevendende kønsherpes simplex-virusinfektion. Et multicenter dobbeltblindt forsøg. Jama 1988; 260 (2): 201-206.

49. Mertz GJ Eron L Kaufman R Goldberg L Raab B Conant M et al. Langvarig kontinuerlig kontra intermitterende oral acyclovir -behandling hos normale voksne med ofte tilbagevendende kønsherpes simplex -virusinfektion. Am J Med 1988; 85 (2a): 14-19.

50. Meyer LJ de Miranda P Sheth N Spruance S. Acyclovir i human modermælk. Am J Obstet Gynecol 1988; 158 (3 pt 1): 586-588.

51. Mindel A Weller IV Faherty A Sutherland S Hindley D Fiddian Ap et al. Profylaktisk oral acyclovir i tilbagevendende kønsherpes. Lancet 1984; 2 (8394): 57-59.

52. Morton P Thomson An. Oral acyclovir i behandlingen af ​​herpes zoster i almen praksis. N Z Med J 1989; 102 (863): 93-95.

53. naib zm nahmias aj josey vi zaki sa. Forholdet mellem cytohistopatologi af kønsherpesvirusinfektion og cervikal anaplasi. Cancer Res 1973; 33 (6): 1452-1463.

54. Nilsen Ae Aasen T Halsos am Knee Br Tjotta Ea Wikstrom K et al. Effektivitet af oral acyclovir i behandlingen af ​​initial og tilbagevendende kønsherpes. Lancet 1982; 2 (8298): 571-573.

800 mg ibuprofen gør dig søvnig

55. Nusinoff-Lehrman s Hunter G Rogers J Corey L Davis G. The In vitro Acyclovir sensitivity of herpesvirus shed by patients receiving suppressive oral therapy. 24th Interscience Conf Antimicrob Ag Chemother Washington DC October 8-10 1984;(Abstract #1015).

56. O'Brien JJ Campoli-Richards DM. Acyclovir. En opdateret gennemgang af dens antivirale aktivitet farmakokinetiske egenskaber og terapeutisk effektivitet. Narkotika 1989; 37 (3): 233-309.

57. Pahwa S Biron K Lim W Swenson P Kaplan Mh Sadick N et al. Kontinuerlig varicella-zoster-infektion forbundet med acyclovir-resistens hos et barn med AIDS. Jama 1988; 260 (19): 2879-2882.

58. Parker AC Craig Ji Collins P Oliver N Smith I. Acyclovir-resistente herpes simplex-virusinfektion på grund af ændret DNA-polymerase. Lancet 1987; 2 (8573): 1461.

59. Parris DS Harrington Je. Herpes simplex virusvarianter tilbageholdenhed til høje koncentrationer af acyclovir findes i kliniske isolater. Antimicrob -agenter Chemother 1982; 22 (1): 71-77.

60. Preblud Sr Arbeter Am Proctor Ea Starr Se Plotkin SA. Modtagelighed af vaccinestammer af varicella-zoster-virus for antivirale forbindelser. Antimicrob -agenter Chemother 1984; 25 (4): 417-421.

61. Reichman RC Badger GJ Mertz GJ Corey L Richman DD Connor JD et al. Behandling af tilbagevendende kønsherpes simplex -infektioner med oral acyclovir. Et kontrolleret forsøg. JAMA 1984; 251 (16): 2103-2107.

62. Shah GM Winer RL Krasny HC. Acyclovir farmakokinetik hos en patient på kontinuerlig ambulant peritoneal dialyse. Am J Kidney Dis 1986; 7 (6): 507-510.

63. Sibrack CD Gutman Lt Wilfert CM McLaren C St Clair MH Keller PM et al. Patogenicitet af acyclovir-resistente herpes simplex-virus type 1 fra et immundefekt barn. J Infect Dis 1982; 146 (5): 673-682.

64. Straus se Seidlin M takiff H Jacobs d Bowen d Smith ha. Oral acyclovir for at undertrykke tilbagevendende herpes simplex -virusinfektioner hos immunodeficient -patienter. Ann Intern Med 1984; 100 (4): 522-524.

65. Straus se takiff Han Seidlin m Bachrach S Lininger l Digiovanna JJ et al. Undertrykkelse af ofte tilbagevendende kønsherpes. En placebokontrolleret dobbeltblind forsøg med oral acyclovir. N Engl J Med 1984; 310 (24): 1545-1550.

66. Straus se Croen KD Sawyer MH Freifeld Ag Felser JM Dale JK et al. Acyclovir -undertrykkelse af ofte tilbagevendende kønsherpes. Effektivitet og formindskelse af behovet i de efterfølgende års behandling. Jama 1988; 260 (15): 2227-2230.

67. Vinckier F Boogaerts M de Clerck D de Clercq E. Kronisk herpetisk infektion hos en immunkompromitteret patient: Rapport om en sag. J Oral Maxillofac Surg 1987; 45 (8): 723-728.

68. Wade JC Newton B McLaren C Flournoy N Keeney Re Meyers JD. Intravenøs acyclovir til behandling af mucocutan herpes simplex-virusinfektion efter marvetransplantation: en dobbeltblind undersøgelse. Ann Intern Med 1982; 96 (3): 265-269.

69. Wade JC McLaren C Meyers JD. Frekvens og betydning af acyclovir-resistente herpes simplex-virus isoleret fra marvtransplantationspatienter, der modtager flere behandlingsforløb med acyclovir. J Infect Dis 1983; 148 (6): 1077-1082.

Patientinformation til Zovirax

Patienter bliver bedt om at konsultere deres læge, hvis de oplever alvorlige eller besværlige bivirkninger, de bliver gravide eller har til hensigt at blive gravide, de agter at amme, mens de tager oralt administreret Zovirax (Acyclovir), eller de har andre spørgsmål.

Patienter skal rådes til at opretholde tilstrækkelig hydrering.