Zulresso

ADVARSEL

Overdreven sedation og pludseligt tab af bevidsthed

Patienter, der er behandlet med Zulresso, risikerer overdreven sedation eller pludseligt tab af bevidsthed under administration [se advarsler og FORHOLDSREGLER ].

På grund af risikoen for alvorlig skade skal patienter overvåges for overdreven sedation og pludseligt tab af bevidsthed og have kontinuerlig overvågning af pulsoximetri. Patienter skal ledsages under interaktion med deres barn (REN) [se advarsler og FORHOLDSREGLER ].

På grund af disse risici er Zulresso kun tilgængelig gennem et begrænset program under en risikovurderings- og afbødningsstrategi (REMS) kaldet Zulresso REMS [se advarsler og FORHOLDSREGLER ].

Beskrivelse for Zulresso

Zulresso indeholder brexanolon A Neuroactive steroid gamma-aminobutyric acid (GABA) en receptor-positiv modulator, der er kemisk identisk med endogen allopregnanolon.

Den molekylære formel for brexanolon er C ₂₁ H ₃₄ O ₂ . Den relative molekylmasse er 318,5 da. Den kemiske struktur er:

Zulresso (Brexanolon) injektion er en steril klar farveløs og konserveringsfri opløsning. Zulresso 5 mg/ml er hypertonisk og skal fortyndes inden administration som en intravenøs infusion [se Dosering og administration ]. Each mL of solution contains 5 mg of Brexanolon 250 mg of betadex sulfobutyl ether sodium 0.265 mg of citric acid monohydrate 2.57 mg of sodium citrate dihydrate og water for injection. Hydrochloric acid or sodium hydroxide may be used during manufacturing to adjust pH.

Hvilken type lægemiddel er prednison

Anvendelser til Zulresso

Zulresso er indikeret til behandling af postpartum depression (PPD) hos patienter 15 år og ældre [se Kliniske studier ].

Dosering til Zulresso

Vigtige overvejelser inden indledningen og under terapi

En sundhedsudbyder skal være tilgængelig på stedet for kontinuerligt at overvåge patienten og gribe ind efter behov i løbet af Zulresso -infusionens varighed.

Overvåg patienter for hypoxi ved hjælp af kontinuerlig pulsoximetri udstyret med en alarm. Vurder for overdreven sedation hver 2. time i planlagte perioder med ikke-sovende [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Initier Zulresso -behandling tidligt nok om dagen til at muliggøre anerkendelse af overdreven sedation [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Anbefalet dosering

Administrer Zulresso som en kontinuerlig intravenøs (IV) infusion over i alt 60 timer (NULL,5 dage) som følger:

• 0 til 4 timer: Inititér med en dosering på 30 mcg/kg/time
• 4 til 24 timer: Forøg doseringen til 60 mcg/kg/time
• 24 til 52 timer: Forøg dosering til 90 mcg/kg/time (en reduktion i dosering til 60 mcg/kg/time kan overvejes i denne periode for patienter, der ikke tolererer 90 mcg/kg/time)
• 52 til 56 timer: Sænk doseringen til 60 mcg/kg/time
• 56 til 60 timer: Sænk doseringen til 30 mcg/kg/time

Hvis der forekommer overdreven sedation til enhver tid under infusionen, skal du stoppe infusionen, indtil symptomerne løser. Infusionen kan genoptages i den samme eller lavere dosis som klinisk passende.

Forberedelse og opbevaringsinstruktioner

Zulresso leveres i hætteglas som en koncentreret løsning, der kræver fortynding inden administration. Efter fortynding kan produktet opbevares i infusionsposer under køleforhold i op til 96 timer. I betragtning af at det fortyndede produkt kun kan bruges i kun 12 timer ved stuetemperatur vil hver 60-timers infusion kræve forberedelse af mindst fem infusionsposer.

Forbered dig efter følgende trin ved hjælp af aseptisk teknik:

• Undersøg visuelt hætteglas i Zulresso for partikler og misfarvning inden administration. Zulresso er en klar farveløs løsning. Brug ikke, hvis opløsningen er misfarvet, eller der er partikler.
• Den 60-timers infusion kræver generelt forberedelse af fem infusionsposer. Der er behov for yderligere poser til patienter, der vejer ≥ 90 kg.
• For hver infusionspose:
  • Forbered og opbevar kun i en polyolefin ikke-dehp non-latex taske. Fortynd i infusionsposen umiddelbart efter den indledende punktering af lægemiddelproduktets hætteglas.
  • Træk 20 ml af Zulresso ud af hætteglasset og placering i infusionsposen. Fortynd med 40 ml sterilt vand til injektion og yderligere fortyndet med 40 ml 0,9% natriumchloridinjektion (samlet volumen på 100 ml) for at opnå en målkoncentration på 1 mg/ml.
  • Placer straks infusionsposen under kølet forhold, indtil det er brug.

Fortyndet zulresso -opbevaringsinstruktioner:

• Hvis det ikke bruges umiddelbart efter fortyndingsbutik under kølet forhold i op til 96 timer. Langvarig opbevaring ved stuetemperatur kan understøtte eventyrlig mikrobiel vækst.
• Hver tilberedt pose med fortyndet zulresso kan bruges i op til 12 timers infusionstid ved stuetemperatur. Kasser enhver ubrugt Zulresso efter 12 timers infusion.

Administrationsinstruktioner

Zulresso skal fortyndes inden administration [se Dosering og administration ]. The following are important administration instructions:

• Brug en programmerbar peristaltisk infusionspumpe for at sikre nøjagtig levering af Zulresso.
• Administrer Zulresso via en dedikeret linje. Injicér ikke andre medicin i infusionsposen eller bland med Zulresso.
• Fuldt primær infusionsadministration sætter med blanding, før de indsættes i pumpen og forbinder til det venøse kateter.
• Brug et PVC-ikke-dehp non-latex-infusionssæt. Brug ikke in-line filterinfusionssæt.

Anbefalinger hos patienter med nyresygdom

Undgå brug af zulresso hos patienter med slutstadiets nyresygdom (ESRD) med EGFR af <15 mL/minute/1.73 m² because of the potential accumulation of the solubilizing agent betadex sulfobutyl ether sodium [see Klinisk farmakologi ].

Hvor leveret

Doseringsformularer og styrker

Indsprøjtning : 100 mg/20 ml (5 mg/ml) klar farveløs opløsning i et enkeltdosis hætteglas.

Zulresso Injektion leveres som 100 mg brexanolon i 20 ml (5 mg/ml) enkeltdosis hætteglas indeholdende en steril konserveringsfri klar farveløs opløsning. NDC 72152-547-20

Opbevaring og håndtering

Opbevar det ufortyndede Zulresso -produkt ved 2 ° C til 8 ° C (36 ° F til 46 ° F). Frys ikke. Opbevares beskyttet mod lys.

Det fortyndede produkt i infusionsposen kan bruges ved stuetemperatur i op til 12 timer. Hvis det fortyndede produkt ikke bruges umiddelbart efter fortyndingsbutik under køleforhold i op til 96 timer [se Dosering og administration ].

Fremstillet til: Sage Therapeutics Inc. Cambridge MA 02142 USA. Revideret: juni 2022

Bivirkninger for Zulresso

Følgende bivirkninger diskuteres mere detaljeret i andre sektioner af mærkningen:

• Overdreven sedation og pludseligt tab af bevidsthed [se Bokset advarsel ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]

Kliniske forsøg oplever

Da kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes med vidt forskellige tilstande, der er observeret i kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte sammenlignet med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og afspejler muligvis ikke de satser, der er observeret i klinisk praksis.

Sikkerheden ved Zulresso blev evalueret hos 140 voksne patienter med postpartum depression (PPD). En titrering til en måldosering på 90 mcg/kg/time blev evalueret hos 102 voksne patienter, og en titrering til en måldosis på 60 mcg/kg/time blev evalueret hos 38 voksne patienter [se Kliniske studier ]. Patients were then followed for 4 weeks.

De mest almindelige bivirkninger (forekomst ≥5% og mindst dobbelt så meget som placebo) var sedation/somnolens tør mundtabstab af bevidsthed og skylning/varm flush (tabel 2).

Bivirkninger, der fører til afbrydelse af dosering af dosering af dosering eller dosering af dosering

I de samlede placebo-kontrollerede studier hos voksne var forekomsten af ​​patienter, der ophørte på grund af enhver bivirkning, 2% af Zulresso-behandlede patienter sammenlignet med 1% af placebo-behandlede patienter. De bivirkninger, der førte til seponering af behandling hos ZULresso-behandlede patienter, var sedationsrelaterede (tab af bevidsthedsvertelig synkop og presyncope) eller infusionsstedets smerte.

I de samlede placebo-kontrollerede studier hos voksne var forekomsten af ​​patienter, der havde en afbrydelse eller reduktion af doseringen på grund af nogen bivirkning, 7% af Zulresso-behandlede patienter sammenlignet med 3% af placebo-behandlede patienter. De bivirkninger, der førte til dosisreduktion eller afbrydelse hos zulresso-behandlede patienter, var sedationsrelaterede (tab af bevidsthedssynkope somnolens svimmelhed træthed) infusionsstedets begivenheder ændringer i blodtryk eller medicinfejl på grund af infusionspumpefejl. Tre zulresso-behandlede patienter, der havde en doseringsafbrydelse på grund af tab af bevidsthed, genoptog efterfølgende og afsluttede behandlingen efter opløsning af symptomer; To patienter, der havde doseringsafbrydelse på grund af tab af bevidsthed, genoptog ikke infusionen.

Tabel 2 viser de bivirkninger, der opstod hos zulresso-behandlede voksne PPD-patienter med en hastighed på mindst 2% og i en højere hastighed end hos de placebo-behandlede patienter i den 60-timers behandlingsperiode.

Tabel 2: Bivirkninger i placebo-kontrollerede studier hos voksne med PPD rapporteret hos ≥ 2% af Zulresso-behandlede patienter og større end placebo-behandlede patienter

Patienter 15 til 17 år

Sikkerheden af ​​Zulresso blev evalueret i en åben-label-undersøgelse hos patienter 15 til 17 år. En titrering til en måldosering på 90 mcg/kg/time blev evalueret hos 20 patienter med PPD. Patienter blev derefter fulgt i 4 uger. Bivirkninger rapporteret i den kliniske undersøgelse lignede generelt dem, der blev observeret i kliniske studier af Zulresso hos voksne med PPD.

Lægemiddelinteraktioner for Zulresso

CNS depressiva

Samtidig brug af Zulresso med CNS -depressiva (f.eks. Opioider benzodiazepiner) kan øge sandsynligheden eller sværhedsgraden af ​​bivirkninger relateret til sedation [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Antidepressiva

I de placebokontrollerede undersøgelser rapporterede en højere procentdel af zulresso-behandlede patienter, der brugte samtidig antidepressiva, sedationsrelaterede begivenheder [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Stofmisbrug og afhængighed

Kontrolleret stof

Zulresso contains Brexanolon a Schedule IV controlled substance under the Kontrolleret stofs Act.

Misbrug

I en menneskelig misbrugspotentiel undersøgelse undersøgelse 90 mcg/kg 180 mcg/kg (to gange den maksimale anbefalede infusionshastighed) og 270 mcg/kg (tre gange den maksimale anbefalede infusionshastighed) zulresso-infusioner over en times periode blev sammenlignet med oral alprazolam-administration (NULL,5 mg og 3 mg). På positive subjektive målinger af medikamenter, der kan lide den samlede medikament, der kan lide høje og gode lægemiddelvirkninger, producerede de 90 mcg/kg doseringen producerede scoringer, der svarede til placebo. Resultater på disse positive subjektive mål for begge doseringer af Zulresso 90 mcg/kg og 180 mcg/kg var lavere end begge alprazolam -doser. Imidlertid var scoringerne på de positive subjektive mål for Zulresso 270 mcg/kg dosering svarende til dem, der blev produceret af begge doser af alprazolam. I denne undersøgelse blev 3% af de indgivne personer zulresso 90 mcg/kg og 13% administreret zulresso 270 mcg/kg rapporteret euforisk stemning sammenlignet med ingen administreret placebo under en times administration.

Afhængighed

I PPD -kliniske undersøgelser, der blev udført med Zulresso -afslutningen af ​​behandlingen, forekom gennem afsmalning. I disse undersøgelser var det således ikke muligt at vurdere, om pludselig seponering af zulresso producerede abstinenssymptomer, der indikerer fysisk afhængighed. Det anbefales, at Zulresso bliver tilspidset i henhold til doseringsanbefalingerne, medmindre symptomerne berettiger øjeblikkelig seponering [se Dosering og administration ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Advarsler for Zulresso

Inkluderet som en del af FORHOLDSREGLER afsnit.

Forholdsregler for Zulresso

Overdreven sedation og pludseligt tab af bevidsthed

I kliniske studier hos voksne forårsagede Zulresso sedation og somnolens, der krævede dosisafbrydelse eller reduktion hos nogle patienter under infusionen (5% af Zulresso-behandlede patienter sammenlignet med 0% af placebo-behandlede patienter). Nogle voksne patienter blev også rapporteret at have tab af bevidsthed eller ændret bevidsthedstilstand under Zulresso-infusionen (4% af de zulresso-behandlede patienter sammenlignet med 0% af de placebo-behandlede patienter). Tid til fuld bedring fra tab eller ændret bevidsthedstilstand efter dosisafbrydelse varierede fra 15 til 60 minutter i kliniske studier hos voksne. En sund 55-årig mand, der deltog i en hjerte-repolariseringsundersøgelse, oplevede alvorlig somnolens og <1 minute of apnea while receiving two times the maximum recommended dosage of Zulresso (180 mcg/kg/hour).

I en klinisk undersøgelse af åbent label hos 20 patienter i alderen 15 til 17 år oplevede en patient svimmelhed og bevidsthedstab.

Alle patienter med tab af eller ændret bevidsthedstilstand blev genvundet med dosisafbrydelse. Der var ingen klar sammenhæng mellem tab eller ændring af bevidsthed og mønster eller timing af dosis. Ikke alle patienter, der oplevede et tab eller ændring af bevidsthed, rapporterede sedation eller somnolens inden episoden.

Under infusionsmonitorpatienterne for beroligende effekter hver 2. time i planlagte perioder, der ikke er sovende. Stop straks infusionen, hvis der er tegn eller symptomer på overdreven sedation.

Efter at symptomerne løser infusionen kan genoptages i den samme eller lavere dosis som klinisk passende [se Dosering og administration ].

Stop straks infusionen, hvis pulsoximetri afslører hypoxi. Efter hypoxia skal infusionen ikke genoptages.

Patienter skal advares mod at deltage i potentielt farlige aktiviteter, der kræver mental opmærksomhed, såsom kørsel efter infusion, indtil enhver beroligende virkning af Zulresso er spredt. Patienter skal ledsages under interaktion med deres barn (REN), mens de modtager infusionen på grund af potentialet for overdreven sedation og pludseligt tab af bevidsthed.

Samtidig brug af opioider antidepressiva eller andre CNS -depressiva såsom benzodiazepiner eller alkohol kan øge sandsynligheden eller sværhedsgraden af ​​bivirkninger relateret til sedation [se Lægemiddelinteraktioner ].

På grund af risikoen for alvorlig skade, der skyldes overdreven sedation eller pludseligt tab af bevidsthed, er Zulresso kun tilgængelig gennem et begrænset program under en risikovurderings- og afbødningsstrategi (REMS) kaldet Zulresso REMS [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Zulresso Risk Evaluation And Mitigation Strategy (REMS)

Zulresso is available only through a restricted program under a REMS called the Zulresso REMS because excessive sedation or sudden Tab af bevidsthed can result in serious harm [see ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Bemærkelsesværdige krav fra Zulresso REMS inkluderer følgende:

• Sundhedsfaciliteter skal tilmelde sig programmet og sikre, at Zulresso kun administreres til patienter, der er indskrevet i Zulresso REMS.
• Apoteker skal certificeres med programmet og skal kun dispensere Zulresso til sundhedsfaciliteter, der er certificeret i Zulresso REMS.
• Patienter skal tilmeldes Zulresso REMS inden administration af Zulresso.
• Grossister og distributører skal registreres hos programmet og skal kun distribuere til certificerede sundhedsfaciliteter og apoteker.

Yderligere information inklusive en liste over certificerede sundhedsfaciliteter er tilgængelig på www.zulressorems.com eller 1-844-472-4379.

Selvmordstanker og adfærd

I samlede analyser af placebo-kontrollerede forsøg med kronisk administrerede antidepressiva (SSRI'er og andre antidepressive klasser), der omfattede ca. 77000 voksne patienter og 4500 pædiatriske patienter forekommer forekomsten af ​​selvmordstanker og adfærd hos antidepressive-behandlingspatienter i alderen 24 år og yngre var større end i placering af selvmord. Der var betydelig variation i risiko for selvmordstanker og adfærd blandt medicin, men der var en øget risiko identificeret hos unge patienter for de fleste undersøgte lægemidler. Der var forskelle i absolut risiko for selvmordstanker og adfærd på tværs af de forskellige indikationer med den højeste forekomst hos patienter med større depressiv lidelse (MDD). Lægemiddelpladsforskellene i antallet af tilfælde af selvmordstanker og adfærd pr. 1000 patienter, der er behandlet, findes i tabel 1.

Tabel 1: Risikoforskelle for antallet af patienter med selvmordstanker eller adfærd i de samlede placebokontrollerede forsøg med antidepressiva hos pædiatriske* og voksne patienter

Zulresso does not directly affect monoaminergic systems. Because of this og the comparatively low number of exposures to Zulresso the risk of developing suicidal thoughts og behaviors with Zulresso is unknown. Consider changing the therapeutic regimen including discontinuing Zulresso in patients whose depression becomes worse or who experience emergent suicidal thoughts og behaviors.

Oplysninger om patientrådgivning

Rådgiv patienten om at læse den FDA-godkendte patientmærkning ( Medicin vejledning ).

Overdreven sedation og pludseligt tab af bevidsthed

Patienter kan opleve tab af bevidsthed eller ændret bevidsthedstilstand under Zulresso -infusionen. Rådgiv patienter om at rapportere tegn på overdreven sedation, der kan forekomme under infusionen. Patienter må ikke være den primære plejeperson for afhængige og skal ledsages under interaktion med deres barn (Ren) [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Zulresso Risk Evaluation And Mitigation Strategy (REMS)

Zulresso is available only through a restricted program called the Zulresso REMS [see ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Informer patienten om følgende bemærkelsesværdige krav:

Fordele ved at kombinere hydrochlorothiazid med spironolacton

• Patienter skal tilmeldes Zulresso REMS -programmet inden administration.
• Patienter skal overvåges under administration af Zulresso og rapportere eventuelle tegn og symptomer på overdreven sedation til en sundhedsudbyder.

Potentiale for misbrug

Rådgive patienter om, at Zulresso kan misbruges eller føre til afhængighed [se Stofmisbrug og afhængighed ].

Samtidig medicin

FORSIGTIGE Patienter om, at opioider eller andre CNS -depressiva såsom benzodiazepiner taget i kombination med Zulresso kan øge sværhedsgraden af ​​beroligende effekter [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER Lægemiddelinteraktioner ].

Selvmordstanker og adfærd

Rådgive patienter og plejere om at kigge efter fremkomsten af ​​selvmordstanker og adfærd og instruere dem til at rapportere sådanne symptomer til sundhedsudbyderen [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Graviditet

Rådgive kvinder om at underrette deres sundhedsudbyder, hvis de muligvis kunne være gravide inden terapi med Zulresso. Rådgive gravide kvinder og kvinder med reproduktivt potentiale for den potentielle risiko for et foster. Rådgiv patienter om, at der er et graviditetseksponeringsregister, der overvåger graviditetsresultater hos kvinder, der udsættes for Zulresso under graviditet [se Brug i specifikke populationer ].

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Carcinogenese

Karcinogenicitetsundersøgelser af brexanolon er ikke blevet udført.

Mutagenese

Brexanolon var ikke genotoksisk, når den blev testet i en in vitro -mikrobiel mutagenicitet (ames) assay og in vitro micronucleus -assay i humane perifere blodlymfocytter og en in vivo rotte knoglemarv mikronukleus assay.

Værdiforringelse af fertiliteten

Behandling af kvindelige og mandlige rotter med brexanolon ved doser lig med og mere end 30 mg/kg/dag, hvilket er forbundet med 2 gange plasmaniveauerne ved den maksimale anbefalede humane dosis (MRHD) på 90 mcg/kg/time forårsaget forringelse af kvindelig og mandlig fertilitet og reproduktion. Hos hunrotter var brexanolon forbundet med nedsat parrings- og fertilitetsindeks, en stigning i antallet af dage til parring af langvarig/uregelmæssige estrouscyklusser en stigning i antallet af tidlige resorptioner og tab af implantation efter implantation. Omvendelse af effekter hos kvinder blev observeret efter en 28-dages gendannelsesperiode. Hos mandlige rotter var Brexanolon forbundet med nedsat parrings- og fertilitetsindeks nedsat undfangelseshastighed lavere prostata -sædvesikel og epididymisvægt såvel som nedsatte sædantal. Nedsat kvindelig og mandlig fertilitet og reproduktion blev ikke observeret 0,8 gange MRHD.

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Graviditet Exposure Registry

Der er et graviditetseksponeringsregister, der overvåger graviditetsresultater hos kvinder, der udsættes for antidepressiva under graviditet. Udbydere af sundhedsydelser opfordres til at registrere patienter ved at ringe til det nationale graviditetsregister for antidepressiva på 1-844-405-6185 eller besøge online på https://womensmentalhealth.org/clinical-and-researchprograms/pregnancyregistry/antidepressants/.

Risikooversigt

Baseret på fund fra dyreforsøg af andre lægemidler, der forbedrer GABAergisk inhibering, kan zulresso forårsage føtal skade. Tilgængelige data fra sagsrapporter med Zulresso-brug hos gravide kvinder er utilstrækkelige til at etablere en lægemiddelassocieret risiko for større fødselsdefekter, der spontanabort eller negative moder- eller føtalresultater. I dyreproduktionsundersøgelser blev der ikke set misdannelser i rotter eller kaniner på plasmaniveauer op til henholdsvis 5 og 6 gange den maksimale anbefalede humane dosis (MRHD). Udviklingstoksiciteter blev set i fostre hos rotter og kaniner ved 5 og ≥3 gange plasmaniveauerne ved henholdsvis MRHD. Reproduktionstoksiciteter blev set hos kaniner ved ≥3 gange plasmaniveauerne ved MRHD. Disse effekter blev ikke set hos rotter og kaniner ved 2 og 1,2 gange plasmaniveauerne ved MRHD. Brexanolon administreret til gravide rotter under graviditet og amning resulterede i lavere hvalpsoverlevelse i doser, der var forbundet med ≥2 gange plasmaniveauerne ved MRHD og et neurobehavioralt underskud i kvindelige afkom ved 5 gange plasmaniveauet ved MRHD. Disse effekter blev ikke set på 0,8 gange og 2 gange plasmaniveauerne på henholdsvis MRHD (se Data ).

I offentliggjorte dyreforsøgsadministration af andre lægemidler, der forbedrer GABAergisk inhibering til neonatale rotter, forårsagede udbredt apoptotisk neurodegeneration i den udviklende hjerne. Vinduet med sårbarhed over for disse ændringer i rotter (postnatal dage 0-14) svarer til den periode med hjerneudvikling, der finder sted i tredje trimester af graviditeten hos mennesker.

Den estimerede baggrundsrisiko for store fødselsdefekter og spontanabort for den angivne befolkning er ukendt. Alle graviditeter har baggrundsrisiko for tab af fødselsdefekt eller andre ugunstige resultater. I den amerikanske generelle befolkning er den estimerede baggrundsrisiko for større fødselsdefekter og spontanabort i klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2 til 4% og 15 til 20%.

Data

Dyredata

Hos gravide rotter og kaniner blev der ikke set nogen misdannelser, da brexanolon blev givet i henhold til henholdsvis organogenese ved kontinuerlige intravenøse doser op til henholdsvis 60 og 30 mg/kg/dag. Disse doser var forbundet med moderens plasmaniveauer 5 og 6 gange plasmaniveauerne ved MRHD på henholdsvis 90 mcg/kg/time hos rotter og kaniner. Hos rotter blev der set et fald i føtal kropsvægte ved 60 mg/kg/dag (5 gange plasmaniveauet ved MRHD). Hos kaniner blev der set et øget antal sene resorptioner og et fald i føtal legemsvægte i doser, der var lig med og mere end 15 mg/kg/dag (3 gange plasma -niveauerne ved MRHD) med færre levende fostre og et højere postimplantationstab, der ses ved 30 mg/kg/dag (6 gange plasma -niveauerne ved MRHD) i tilstedeværelsen af ​​tilstedeværelsen af ​​moderalet tilicitet (nedsat fødevarer Gevinst og/eller kropsvægttab). Effekter i rotter og kaniner blev ikke set ved 2 og 1,2 gange plasmaniveauerne ved henholdsvis MRHD.

Når Brexanolon blev administreret til gravide rotter ved kontinuerlig intravenøs administration ved 30 og 60 mg/kg/dag (2 og 5 gange plasmaniveauer ved henholdsvis MRHD) i henhold til organogenese og hele graviditet og amning øgede antallet af døde hvalpe og færre levende hvalpe ved fødslen. Denne effekt blev ikke set 0,8 gange plasmaniveauerne ved MRHD. Nedsat hvalpe levedygtighed mellem postnatal dag 0 og 4 i nærvær af moderlig toksicitet (nedsat kropsvægtforøgelse og fødevareforbrug under amning) blev set 5 gange plasmaniveauet ved MRHD. Disse effekter blev ikke set 2 gange plasmaniveauerne ved MRHD. Et neurobehavioralt underskud, der er kendetegnet ved langsommere vane i den maksimale startrespons i den auditive starttest, blev set i kvindelige afkom af dæmninger doseret ved 5 gange plasmaniveauerne ved MRHD. Denne effekt blev ikke set 2 gange plasmaniveauerne ved MRHD.

Amning

Risikooversigt

Tilgængelige data fra en laktationsundersøgelse hos 12 voksne kvinder indikerer, at Brexanolon overføres til brystmælk hos sygeplejemødre. Imidlertid er den relative spædbarnsdosis (RID) lav 1% til 2% af den moderlige vægtjusterede dosering (se data). Også som Zulresso har lav oral biotilgængelighed ( <5%) in adults infant exposure is expected to be low. There were no reports of effects of Zulresso on milk production. There are no data on the effects of Zulresso on a breastfed infant. Available data on the use of Zulresso during lactation do not suggest a significant risk of adverse reactions to breastfed infants from exposure to Zulresso. The developmental og health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother’s clinical need for Zulresso og any potential adverse effects on the breastfed child from Zulresso or from the underlying maternal condition.

Data

En undersøgelse blev udført i tolv raske voksne ammende kvinder behandlet med intravenøs zulresso i henhold til det anbefalede 60-timers doseringsregime (maksimal dosering var 90 mcg/kg/time). Koncentrationer af zulresso i modermælk var på lave niveauer ( <10 ng/mL) in> 95% af kvinderne inden 36 timer efter afslutningen af ​​infusionen af ​​Zulresso. Den beregnede maksimale relative spædbarnsdosis for Zulresso under infusionen var 1% til 2%.

Pædiatrisk brug

Sikkerhed og effektivitet af Zulresso til behandling af PPD er blevet etableret hos patienter 15 til 17 år.

Brug af Zulresso i denne population understøttes af bevis fra tilstrækkelige og velkontrollerede studier hos voksne med PPD -farmakokinetiske data hos voksne og patienter 15 til 17 år og sikkerhedsdata hos patienter 15 til 17 år [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER UGUNSTIG Reaktioner og Klinisk farmakologi ].

Sikkerheden og effektiviteten af ​​Zulresso hos patienter, der er mindre end 15 år gammel, er ikke blevet fastlagt.

Geriatrisk brug

PPD er en tilstand forbundet med graviditet; Der er ingen geriatrisk oplevelse med Zulresso.

Leverskrivning i leveren

Doseringsjustering hos patienter med nedsat leverfunktion er ikke nødvendig. Beskedne stigninger i eksponeringen for ubundet brexanolon og beskedne fald i eksponering for total brexanolon blev observeret hos patienter med moderat til svær leverindskrivning (børn-pugh≥7) uden tilknyttet ændring i tolerabilitet [se Klinisk farmakologi ].

azelastin hydrochlorid nasal spray anvendt til

Nedskærmning af nyren

Ingen doseringsjustering anbefales hos patienter med mild (EGFR 60 til 89 ml/minut/1,73 m²) moderat (EGFR 30 til 59 ml/minut/1,73 m²) eller alvorlig (EGFR 15 til 29 ml/minut/1,73 m²) nyrestilling [se Klinisk farmakologi ].

Undgå brug af zulresso hos patienter med slutstadiets nyresygdom (ESRD) med EGFR af <15 mL/minute/1.73 m² because of the potential accumulation of the solubilizing agent betadex sulfobutyl ether sodium [see Klinisk farmakologi ].

Overdoseringsoplysninger til Zulresso

Menneskelig oplevelse

Der er begrænset klinisk forsøgsoplevelse med hensyn til menneskelig overdosering med Zulresso. I premarketing af kliniske studier resulterede to tilfælde af utilsigtet overdosering på grund af infusionspumpefejl i kortvarigt bevidsthedstab. Begge patienter genvundet bevidsthed ca. 15 minutter efter seponering af infusionen uden understøttende foranstaltninger. Efter fuld opløsning af symptomer genoptog begge patienter efterfølgende og afsluttede behandlingen. Overdosering kan resultere i overdreven sedation inklusive tab af bevidsthed [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ] og potentialet for at ledsage åndedrætsændringer.

Håndtering af overdosering

I tilfælde af overdosering stopper infusionen øjeblikkeligt og igangsættes støttende foranstaltninger efter behov. Brexanolon ryddes hurtigt fra plasma [se Klinisk farmakologi ]. Consult a Certified Poison Control Center at 1-800-222-1222 for latest recommendations.

Kontraindikationer for Zulresso

Ingen.

Klinisk farmakologi for Zulresso

Handlingsmekanisme

Mekanismen til virkning af brexanolon i behandlingen af ​​PPD er ikke fuldt ud forstået, men menes at være relateret til dens positive allosteriske modulation af GABAA -receptorer.

Farmakodynamik

Brexanolonpotentierede GABA-medierede strømme fra rekombinante humane GABAA-receptorer i pattedyrceller, der udtrykker α1β2y2-receptor-underenheder α4β3Δ-receptorunderenheder og α6β3δ receptorunderenheder.

Brexanolon-eksponeringsrespons-forhold og tidsforløbet for farmakodynamisk respons er ukendt.

Hjertelektrofysiologi

Effekten af ​​brexanolon på QT-intervallet blev evalueret i en fase 1 randomiseret placebo og positiv kontrolleret dobbeltblind tre-periode crossover grundig QT-undersøgelse hos 30 raske voksne individer. Ved 1,9 gange forekommer eksponeringen på den højest anbefalede infusionshastighed (90 mcg/kg/time) brexanolon ikke QT-intervallet i klinisk relevant omfang.

Farmakokinetik

Brexanolon udviste dosis proportional farmakokinetik over et doseringsområde på 30 mcg/kg/time til 270 mcg/kg/time (tre gange den maksimale anbefalede dosering). Gennemsnitlig eksponering for stabil tilstand ved 60 mcg/kg/time og 90 mcg/kg/time var henholdsvis omkring 52 ng/ml og 79 ng/ml.

Fordeling

Mængden af ​​fordeling af brexanolon var ca. 3 L/kg, hvilket antydede omfattende fordeling i væv. Plasmaproteinbinding var større end 99% og er uafhængig af plasmakoncentrationer.

Eliminering

Den terminale halveringstid for brexanolon er cirka 9 timer. Den samlede plasmaklarering af brexanolon er ca. 1 l/h/kg.

Metabolisme

Brexanolon metaboliseres i vid udstrækning af ikke-CYP-baserede veje via tre hovedruter-Keto-reduktion (AKRS) Glucuronidation (UGTS) og sulfation (SULTS). Der er tre vigtige cirkulerende metabolitter, der er farmakologisk inaktive og ikke bidrager til den samlede effektivitet af Zulresso.

Udskillelse

Efter administration af radiomærket brexanolon 47% blev udvundet i fæces (primært som metabolitter) og 42% i urin (med mindre end 1% som uændret brexanolon).

Specifikke populationer

Patienter 15 til 17 år

Brexanolon farmakokinetik blev evalueret hos 20 patienter med PPD (15 til 17 år) og var sammenlignelige med dem hos voksne patienter med PPD.

Patienter med nedsat nyre- eller leverfunktion

Ingen klinisk signifikante forskelle i farmakokinetikken i brexanolon blev observeret baseret på nyring af nyrefunktion (alvorlig) undersøgelse eller leverfunktion (mild moderat svær) undersøgelse. Effekten af ​​nyresygdom i slutstadiet (ESRD EGFR <15 mL/minute/1.73 m²) on Brexanolon pharmacokinetics is unknown. However avoid use of Zulresso in patients with ESRD [see Brug i specifikke populationer ].

Lægemiddelinteraktionsundersøgelser

Der blev ikke foretaget undersøgelser for at evaluere virkningerne af andre lægemidler på Zulresso.

Ingen klinisk signifikante forskelle i farmakokinetikken af ​​phenytoin (CYP2C9 -substrat) blev observeret, når det blev anvendt samtidig med brexanolon.

Betadex sulfobutylether natrium farmakokinetik

Betadex sulfobutylether natrium er et solubiliserende middel i Zulresso. Hos patienter med alvorlig nedsat nyrefunktion (EGFR 15-29 ml/minut/1,73 m²) steg betadex sulfobutylether-natrium AUCINF 5,5 gange og Cmax steg 1,7 gange. Undgå brug af zulresso hos patienter med ESRD [se Brug i specifikke populationer ].

Kliniske studier

The efficacy of ZULRESSO in the treatment of postpartum depression (PPD) was demonstrated in two multicenter randomized double-blind placebo-controlled studies (referred to as Studies 1 and 2) in women (18 to 45 years) with PPD who met the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders criteria for a major depressive episode (DSM-IV) with onset of symptoms in the third trimester or within 4 weeks levering. I disse undersøgelser modtog patienter en 60-timers kontinuerlig intravenøs infusion af Zulresso eller placebo og blev derefter fulgt i 4 uger. Undersøgelse 1 (NCT02942004) inkluderede patienter med svær PPD (Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D) score ≥ 26) og undersøgelse 2 (NCT02942017) inkluderede patienter med moderat PPD (HAM-D-score på 20 til 25). En titrering til den anbefalede måldosering på 90 mcg/kg/time blev evalueret i begge undersøgelser (patienter modtog 30 mcg/kg/time i 4 timer 60 mcg/kg/time i 20 timer 90 mcg/kg/times tid i 28 timer efterfulgt af en konisk til 60 mcg/kg/time i 4 timer og derefter 30 mcg/kg/time i 4 timer i 28). En titrering til en måldosering på 60 mcg/kg/time (patienter modtog 30 mcg/kg/time i 4 timer 60 mcg/kg/time i 52 timer og derefter blev 30 mcg/kg/time i 4 timer) også evalueret i undersøgelse 1.

Demografiske egenskaber og baseline -sygdomsegenskaber var generelt ens på tværs af behandlingsgrupper i de samlede undersøgelser 1 og 2. de fleste patienter var hvide (63%) eller sorte (34%); 18% af patienterne identificerede sig som latinamerikansk eller latina; Den gennemsnitlige alder for kvinder, der modtog Zulresso, var 28 år. De fleste patienter (76%) havde indtræden af ​​PPD -symptomer inden for 4 uger efter fødslen med resten, der havde startet i tredje trimester. Baseline oral antidepressiv anvendelse blev rapporteret for 23% af patienterne.

Det primære slutpunkt var den gennemsnitlige ændring fra baseline i depressive symptomer målt ved HAM-D samlet score i slutningen af ​​infusionen (time 60). Et præ-specificeret sekundær effektivitetsdepunkt var den gennemsnitlige ændring fra baseline i HAM-D Total score på dag 30. I begge placebo-kontrollerede undersøgelser var titrering af en måldosis af Zulresso 90 mcg/kg/time bedre end placebo i forbedring af depressive symptomer. I en gruppe på 38 patienter i undersøgelse 1 var en zulresso -titrering til en måldosis på 60 mcg/kg/time også bedre end placebo i forbedring af depressive symptomer.

Tabel 3: Resultater for det primære slutpunkt â € HAM-D Total score (undersøgelser 1 og 2)

Undersøgelse af undergrupper efter race antydede ikke forskelle i respons.

Tidsforløb for behandlingsrespons

Figur 1 viser tidsforløbet for respons for Zulresso 90 mcg/kg/timemål og 60 mcg/kg/timemålgrupper sammenlignet med placebogruppen til undersøgelse 1.

Figur 1: Skift fra baseline i HAM-D Total score over tid (dage) i undersøgelse 1

*Zulresso blev administreret via en 60-timers intravenøs infusion som følger:

90 mcg/kg/timemåldosering: 30 mcg/kg/time i 4 timer 60 mcg/kg/time i 20 timer 90 mcg/kg/time i 28 timer 60 mcg/kg/time i 4 timer 30 mcg/kg/time i 4 timer

60 mcg/kg/timemål dosering: 30 mcg/kg/time i 4 timer 60 mcg/kg/time i 52 timer 30 mcg/kg/time i 4 timer

Patientinformation til Zulresso

Zulresso®
(Zul Reh 'Soe)
(Brexanolon) Injektion til intravenøs brug

Hvad er de vigtigste oplysninger, jeg skal vide om Zulresso?

Zulresso can cause serious side effects including:

• Overdreven sedation og pludseligt tab af bevidsthed. Zulresso may cause you to feel very sleepy (excessive sedation) or pass out (Tab af bevidsthed). Your healthcare provider should check you for symptoms of excessive søvnighed every 2 hours while you are awake.
  • Under din Zulresso -infusion fortæl din sundhedsudbyder med det samme, hvis du har lyst til at du ikke kan holde dig vågen i løbet af den tid, du normalt er vågen, eller hvis du har lyst til at gå ud. Din sundhedsudbyder kan sænke din dosis eller stoppe infusionen, indtil dine symptomer forsvinder.
  • Du skal have en plejeperson eller et familiemedlem med dig for at hjælpe med at pleje dit barn (REN) under din Zulresso -infusion.
• På grund af risikoen for alvorlig skade, der skyldes overdreven sedation eller pludseligt tab af bevidsthed, er Zulresso kun tilgængelig gennem et begrænset program kaldet Zulresso REMS.

Hvad er Zulresso?

Zulresso is a prescription medicine used to treat a certain type of depression called Postpartum Depression in individuals 15 years og older.

Det vides ikke, om Zulresso er sikker og effektiv hos individer under 15 år.

Hvad bruges Decadron

Før du modtager Zulresso, fortæl din sundhedsudbyder om alle dine medicinske tilstande, herunder hvis du:

• Drik alkohol
• har nyreproblemer
• er gravide eller tror, ​​at du måske er gravid. Det vides ikke, om Zulresso vil skade din ufødte baby.
  • Der er et graviditetsregister for kvinder, der udsættes for Zulresso under graviditet. Formålet med registreringsdatabasen er at indsamle information om kvindernes sundhed, der udsættes for Zulresso og deres baby. Hvis du bliver gravid under behandling med Zulresso, skal du tale med din sundhedsudbyder om at registrere sig i det nationale graviditetsregister til Antidepressiva På 1-844-405-6185 eller besøg https://womensmentalhealth.org/clinical-and-research-programs/pregnancyregistry/antidepressants/.
• er amning eller planlægger at amme. Zulresso passerer til modermælk. Tal med din sundhedsudbyder om risici og fordele ved amning og om den bedste måde at fodre din baby på, mens du modtager Zulresso.

Fortæl din sundhedsudbyder om alle de medicin, du tager inklusive receptpligtige og over-the-counter medicin vitaminer og urtetilskud.

Zulresso og some medicines may interact with each other og cause serious side effects.

Fortæl især din sundhedsudbyder, hvis du tager:

• Andre antidepressiva
• opioider
• CNS -depressiva såsom benzodiazepiner

Kend de medicin, du tager. Opbevar en liste over dem for at vise din sundhedsudbyder og apotek, når du får en ny medicin. Din sundhedsudbyder vil beslutte, om andre lægemidler kan tages med Zulresso.

Hvordan modtager jeg Zulresso?

• Zulresso is given to you by continuous intravenous (IV) infusion into your vein. Your Zulresso infusion will last for a total of 60 hours (2.5 days).

Hvad skal jeg undgå, mens jeg modtager Zulresso?

• Zulresso may make you feel dizzy og sleepy. Do not drive a car or do other dangerous activities after your Zulresso infusion until your feeling of søvnighed has completely gone away. Se Hvad er de vigtigste oplysninger, jeg skal vide om Zulresso?
• Drik ikke alkohol, mens du modtager Zulresso.

Hvad er de mulige bivirkninger af Zulresso?

Zulresso can cause serious side effects including:

• Se Hvad er de vigtigste oplysninger, jeg skal vide om Zulresso?
• Øget risiko for selvmordstanker eller handlinger. Zulresso og other Antidepressiv medicines may increase suicidal thoughts og actions in some people 24 years of age og younger. Depression or other serious mental illnesses are the most important causes of suicidal thoughts or actions.

Hvordan kan jeg se efter og prøve at forhindre selvmordstanker og handlinger?

• • Vær opmærksom på ændringer, især pludselige ændringer i humøradfærdstanker eller følelser, eller hvis du udvikler selvmordstanker eller handlinger.
  • Fortæl din sundhedsudbyder med det samme, hvis du har nye eller pludselige ændringer i humøradfærdstanker eller følelser.
  • Opbevar alle opfølgende besøg hos din sundhedsudbyder som planlagt. Ring til din sundhedsudbyder mellem besøg efter behov, især hvis du er bekymret for symptomer.

Fortæl din sundhedsudbyder med det samme, hvis du har nogen af ​​følgende symptomer, især hvis de er nye værre eller bekymrer dig:

• • Forsøg på at begå selvmord
  • Tanker om selvmord eller døende
  • Ny eller værre depression
  • Andre usædvanlige ændringer i adfærd eller humør

De mest almindelige bivirkninger af Zulresso inkluderer:

• søvnighed
• tør mund
• går ud
• Skylning af huden eller ansigtet

Dette er ikke alle bivirkninger af Zulresso.

Ring til din læge for medicinsk rådgivning om bivirkninger. Du kan rapportere bivirkninger til FDA på 1-800-FDA-1088.

Generel information om Zulresso.

Medicin er undertiden ordineret til andre formål end dem, der er anført i en medicinguide. Du kan bede din sundhedsudbyder om information om Zulresso, der er skrevet til sundhedsfagfolk.

Hvad er ingredienserne i Zulresso?

Aktiv ingrediens: Brexanolon

Inaktive ingredienser: Betadex sulfobutylether natriumcitronsyre monohydrat natriumcitrat dihydrat og vand til injektion. Hydrochlorsyre eller natriumhydroxid kan tilsættes under fremstilling for at justere pH.

Denne medicinguide er godkendt af U.S. Food and Drug Administration.