Actoplus med

ADVARSEL

Kongestiv hjertesvigt og mælkesyre acidose

Kongestiv hjertesvigt

• Thiazolidinediones inklusive pioglitazon, som er en komponent i Actoplus, opfyldte årsag eller forværrer kongestiv hjertesvigt hos nogle patienter [se advarsler og FORHOLDSREGLER ].
• Efter påbegyndelse af Actoplus opfyldte og efter dosis øges stigningerne omhyggeligt for tegn og symptomer på hjertesvigt (f.eks. Overdreven hurtig vægtøgningsdyspnø og/eller ødem). Hvis hjertesvigt udvikler, skal det styres i henhold til de nuværende standarder for pleje og seponering eller dosisreduktion af Actoplus Met skal overvejes [se advarsler og FORHOLDSREGLER ].
• Actoplus Met anbefales ikke hos patienter med symptomatisk hjertesvigt.
• Initiering af Actoplus mødtes hos patienter med etableret New York Heart Association (NYHA) Klasse III eller IV hjertesvigt er kontraindiceret [se Kontraindikationer og advarsler og FORHOLDSREGLER ].

Mælkesyreasis

• Mælkesyreose er en sjælden, men alvorlig komplikation, der kan forekomme på grund af metforminakkumulering. Risikoen øges med tilstande, såsom sepsis dehydrering af overskydende alkoholindtagelse af leveroptagelse af nedsat nyring og akut kongestiv hjertesvigt [se advarsler og FORHOLDSREGLER ].
• Begyndelsen er ofte subtil ledsaget af ikke -specifikke symptomer, såsom ubehagelige myalgier. Laboratorie abnormiteter inkluderer lav pH -øget aniongap og forhøjet blodlaktat [se advarsler og FORHOLDSREGLER ].
• Hvis der er mistanke om acidose, skal Actoplus opfyldes, og patienten på hospitalet straks [se advarsler og FORHOLDSREGLER ].

Beskrivelse for Actoplus Met Actoplus Met XR

Actoplus Met -tabletter er et thiazolidinedions og biguanid -kombinationsprodukt, der indeholder to orale antidiabetiske medikamenter: pioglitazonhydrochlorid og metforminhydrochlorid.

Pioglitazon [(±) -5-[[4- [2- (5-ethyl-2-pyridinyl) ethoxy] phenyl] methyl] -24-] thiazolidinedione monohydrochlorid indeholder en asymmetrisk carbon, og forbindelsen syntes og bruges som den racemiske blanding. De to enantiomerer af pioglitazon interkonverter forgæves . Der blev ikke fundet nogen forskelle i den farmakologiske aktivitet mellem de to enantiomerer. Den strukturelle formel er som vist:

Pioglitazonhydrochlorid er et lugtfrit hvidt krystallinsk pulver, der har en molekylær formel af C ₁₉ H ₂₀ N ₂ O ₃ S • HCI og en molekylvægt på 392,90 daltoner. Det er opløseligt i NN-dimethylformamid lidt opløseligt i vandfri ethanol meget lidt opløselig i acetone og acetonitril praktisk talt uopløselig i vand og uopløselig i ether.

Metforminhydrochlorid (NN-dimethylimidodicarbonimidisk diamidhydrochlorid) er et hvidt krystallinsk pulver med en molekylær formel af C ₄ H ₁₁ N ₅ • HCI og en molekylvægt på 165,62. Metforminhydrochlorid er frit opløseligt i vand og er praktisk talt uopløselig i acetoneether og chloroform. PKA for metformin er 12,4. PH af en 1% vandig opløsning af metforminhydrochlorid er 6,68. Den strukturelle formel er som vist:

Actoplus Met er tilgængelig som en tablet til oral administration indeholdende 15 mg pioglitazon (som basen) med 500 mg metformin hydrochlorid (15 mg/500 mg) eller pioglitazon Mikrokrystallinsk cellulose NF croscarmellose natrium NF magnesiumstearat NF hypromellose 2910 USP polyethylenglycol 8000 NF titandioxid USP og talk USP.

Anvendelser til Actoplus Met Actoplus Met XR

Actoplus Met er indikeret som et supplement til diæt og træning for at forbedre den glykæmiske kontrol hos voksne med type 2 -diabetes mellitus.

Begrænsninger af brug

Actoplus Met anbefales ikke at behandle type 1 -diabetes mellitus eller diabetisk ketoacidose.

Dosage for Actoplus MET Actoplus MET XR

Vigtige doserings- og administrationsoplysninger

• Få leverprøver (serum alanin og aspartataminotransferaser alkalisk phosphatase og total bilirubin), inden Actoplus blev indledt [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].
• Actoplus Met indeholder 15 mg pioglitazon og 850 mg metforminhydrochlorid (HCI) i hver tablet.
• Tag Actoplus mødt med måltider for at reducere mave -tarm -bivirkninger med metformin [se Bivirkninger ].
• Hvis der går glip af en dosis, skal du ikke fordoble den næste dosis.

Anbefalet dosering og administration

Anbefalet startdosering baseret på det aktuelle regime individualiserer den startdosis af Actoplus Met baseret på patientens nuværende regime og den tilgængelige styrke af Actoplus opfyldt (se tabel 1).

Tabel 1: Anbefalet startdosering baseret på patientens nuværende regime

Doseringstitrering for yderligere glykæmisk kontrol

Titrat Actoplus mødte dosering gradvist efter behov efter vurderingen af ​​terapeutisk respons og tolerabilitet.

Actoplus Met kan øges til en maksimal anbefalet total daglig dosering på tre tabletter pr. Dag (45 mg pioglitazon og 2550 mg metformin HCI). De samlede daglige doser på 2550 mg metformin HCI kan tages i opdelte doser tre gange om dagen for at reducere gastrointestinale bivirkninger [se Bivirkninger ].

Anbefalinger til brug hos patienter med nedsat nyrefunktion

• Vurder nyrefunktion inden påbegyndelse af Actoplus mødtes og derefter derefter [se Brug i specifikke populationer ].
• Actoplus Met er kontraindiceret hos patienter med en estimeret glomerulær filtreringshastighed (EGFR) under 30 ml/min.
• Initiering af Actoplus MOD hos patienter med en EGFR mellem 30 og 45 ml/min anbefales ikke.
• Hos patienter, der tog Actoplus Met, hvis EGFR senere falder under 45 ml/min, vurderer fordelen og risikoen for fortsat terapi.
• Afbryd Actoplus mødtes, hvis patientens EGFR senere falder under 30 ml/min [se Kontraindikationer ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Anbefalinger til kongestiv hjertesvigt

Startdosering hos patienter med NYHA klasse I eller II kongestiv hjertesvigt

For patienter med forudgående eksisterende NYHA klasse I eller II kongestiv hjertesvigt den anbefalede startdosering af Actoplus opfyldt er 15 mg pioglitazon og 850 mg metformin [se Bokset advarsel og ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Overvågning for fluidopbevaring og doseringsændringer for kongestiv hjertesvigt

Efter påbegyndelse af Actoplus opfyldte eller med doseringsforøgelse af overvågningspatienterne omhyggeligt for bivirkninger relateret til væskeopbevaring, som det er blevet set med pioglitazon (f.eks. Vægtforøgende ødemer og tegn og symptomer på kongestiv hjertesvigt).

Hvis kongestiv hjertesvigt udvikler Bokset advarsel og ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Coadministration med stærke CYP2C8 -hæmmere

Den maksimale anbefalede dosering af Actoplus Met er en tablet (15 mg pioglitazon og 850 mg metformin HCl) en gang dagligt, når det bruges i kombination med gemfibrozil eller andre stærke CYP2C8 -hæmmere [se Lægemiddelinteraktioner Klinisk farmakologi ].

Seponering for joderet kontrastafbildningsprocedurer

Afbryd Actoplus mødtes på tidspunktet for eller før en joderet kontrastafbildningsprocedure hos patienter med en EGFR mellem 30 og 60 ml/min; hos patienter med en historie med leversygdom alkoholisme eller hjertesvigt; eller hos patienter, der vil blive administreret intra-arteriel iodineret kontrast. Genvurdere EGFR 48 timer efter billeddannelsesproceduren; Genstart Actoplus mødtes, hvis nyrefunktionen er stabil [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Hvor leveret

Doseringsformularer og styrker

• 15 mg pioglitazon og 850 mg metformin HCI-tabletter: hvid til off-white aflange filmbelagte tabletter,

Opbevaring og håndtering

Actoplus med fås i 15 mg pioglitazon (som basen)/850 mg metformin HCl -tabletter som følger:

15 mg/850 mg tablet : hvid til off-white aflang filmovertrukket tablet med 4833m på den ene side og 15/850 på den anden tilgængelig i:

Flasker på 60 NDC 64764-158-60
Flasker på 180 NDC 64764-158-18

Opbevaring

Opbevares ved 25 ° C (77 ° F); Udflugter tilladt til 15 ° -30 ° C (59 ° -86 ° F) [Se USP -kontrolleret stuetemperatur ]. Keep container tightly closed og protect from moisture og humidity.

Distribueret af: Takeda Pharmaceuticals America Inc. Lexington MA 02421. Revideret: juni 2024

Bivirkninger for Actoplus MET Actoplus MET XR

Følgende alvorlige bivirkninger diskuteres andetsteds i mærkningen:

• Kongestiv hjertesvigt [se Bokset advarsel ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Mælkesyreasose [se Bokset advarsel ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Ødem [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Hypoglykæmi med samtidig brug med insulin- eller insulinsekretagoger [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Hepatiske effekter [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Urinblæretumorer [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Brud [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Makulært ødem [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Vitamin B12 -niveauer [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]

Kliniske forsøg oplever

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og muligvis ikke afspejler de satser, der er observeret i praksis.

Pioglitazon

Over 8500 patienter med type 2-diabetes mellitus er blevet behandlet med pioglitazon i randomiseret dobbeltblind kontrollerede kliniske forsøg, herunder 2605 patienter med type 2-diabetes mellitus og makrovaskulær sygdom behandlet med pioglitazon fra det proaktive kliniske forsøg. I disse forsøg er over 6000 patienter blevet behandlet med pioglitazon i seks måneder eller længere over 4500 patienter er blevet behandlet med pioglitazon i et år eller længere, og over 3000 patienter er blevet behandlet med pioglitazon i mindst to år.

I seks samlede 16 til 26 ugers placebokontrolleret monoterapi og 16 til 24 ugers add-on-kombinationsterapiforsøg var forekomsten af ​​tilbagetrækninger på grund af bivirkninger 4,5% for patienter behandlet med pioglitazon og 5,8% for komparatorbehandlede patienter. De mest almindelige bivirkninger, der førte til tilbagetrækning, var relateret til utilstrækkelig glykæmisk kontrol, skønt forekomsten af ​​disse begivenheder var lavere (NULL,5%) med pioglitazon end med placebo (NULL,0%).

I det proaktive forsøg var forekomsten af ​​tilbagetrækninger på grund af bivirkninger 9,0% for patienter behandlet med pioglitazon og 7,7% for placebo-behandlede patienter. Kongestiv hjertesvigt var den mest almindelige alvorlige bivirkning, der førte til tilbagetrækning, der forekom hos 1,3% af patienterne, der blev behandlet med pioglitazon, og 0,6% af patienterne behandlet med placebo.

Almindelige bivirkninger: 16 til 26 ugers monoterapiforsøg

Et resumé af forekomsten og typen af ​​almindelige bivirkninger rapporteret i tre samlede 16 til 26 ugers placebokontrollerede monoterapiforsøg med pioglitazon er tilvejebragt i tabel 2. Udtryk, der rapporteres, repræsenterer dem, der forekom i en forekomst af> 5% og mere almindeligt hos patienter behandlet med pioglitazon end hos patienter, der modtog placebo. Ingen af ​​disse bivirkninger var relateret til pioglitazondosis.

Tabel 2: Tre samlet 16 til 26 ugers placebokontrollerede kliniske forsøg med pioglitazon-monoterapi: bivirkninger rapporteret ved en forekomst> 5% og mere almindeligt hos patienter behandlet med pioglitazon end hos patienter behandlet med placebo

Almindelige bivirkninger: 16 til 24 ugers add-on kombinationsterapi forsøg

Et resumé af den samlede forekomst og typer af almindelige bivirkninger rapporteret i forsøg med pioglitazon-tilføjelse til metformin er tilvejebragt i tabel 3. Udtryk, der rapporteres, repræsenterer dem, der forekom ved en forekomst af> 5% og mere almindeligt med den højest testede dosis af pioglitazon.

Tabel 3: 16 til 24 ugers kliniske forsøg med pioglitazon-tilføjelse til metformin

Almindelige bivirkninger: 24 ugers Actoplus opfyldte klinisk forsøg

Tabel 4 opsummerer forekomsten og typer af bivirkninger rapporteret i en kontrolleret 24 ugers dobbeltblind klinisk undersøgelse af Actoplus Met doseret to gange dagligt hos patienter med utilstrækkelig glykæmisk kontrol på diæt og træning (n = 600).

Tabel 4: Bivirkninger (≥5% for Actoplus Met) rapporteret af patienter med utilstrækkelig glykæmisk kontrol på diæt og træning i en 24 ugers dobbeltblind klinisk undersøgelse af Actoplus Met administreret to gange dagligt

I denne 24 -ugers forsøg blev mavesmerter rapporteret hos 2,0% af patienterne i Actoplus MET gruppe 1,6% i Pioglitazon -monoterapi -gruppen og 3,3% i Metformin Monotherapy -gruppen.

Almindelige bivirkninger: Proaktiv forsøg

Et resumé af den samlede forekomst og typer af almindelige bivirkninger rapporteret i det proaktive forsøg findes i tabel 5. udtryk, der rapporteres, repræsenterer dem, der forekom ved en forekomst på> 5% og mere almindeligt hos patienter behandlet med pioglitazon end hos patienter, der modtog placebo.

Tabel 5: Proaktiv forsøg: Forekomst og typer af bivirkninger rapporteret hos> 5% af patienterne behandlet med pioglitazon og mere almindeligt end placebo

Kongestiv hjertesvigt

Der findes en oversigt over forekomsten af ​​bivirkninger relateret til kongestiv hjertesvigt i tabel 6 for 16 til 24 ugers tilføjelse til metforminforsøg. Ingen af ​​begivenhederne var dødelige.

Tabel 6: Behandling af bivirkninger af kongestiv hjertesvigt (CHF) patienter behandlet med pioglitazon eller placebo tilsat til metformin

Tabel 7: Behandlingsvækst Bivirkninger af kongestiv hjertesvigt (CHF)

Tabel 8: Behandling-opstående bivirkninger af kongestiv hjertesvigt (CHF) hos patienter med NYHA klasse II eller III kongestiv hjertesvigt behandlet med pioglitazon eller glyburid

Kongestive hjertesvigtbegivenheder, der fører til indlæggelse, der fandt sted under det proaktive forsøg, er sammenfattet i tabel 9.

Tabel 9: Behandling-opstående bivirkninger af kongestiv hjertesvigt (CHF) i proaktiv forsøg

Kardiovaskulær sikkerhed

I det proaktive forsøg blev 5238 patienter med type 2-diabetes mellitus og en historie med makrovaskulær sygdom randomiseret til pioglitazon (n = 2605) kraft-titreret op til 45 mg daglig eller placebo (n = 2633) ud over plejestandard. Næsten alle patienter (95%) modtog kardiovaskulære medikamenter (betablokkere ACE -hæmmere angiotensin II -receptorblokkere Calciumkanalblokkere nitrater diuretika -aspirinstatiner og fibrater). Hos baseline havde patienter en gennemsnitlig alder på 62 år gennemsnitlig varighed af diabetes på 9,5 år og gennemsnitlig HBA1C på 8,1%. Den gennemsnitlige varighed af opfølgningen var 34,5 måneder.

Det primære mål med denne undersøgelse var at undersøge virkningen af ​​pioglitazon på dødelighed og makrovaskulær sygelighed hos patienter med type 2 -diabetes mellitus, der var i høj risiko for makrovaskulære begivenheder. Den primære effektivitetsvariabel var tiden til den første forekomst af enhver begivenhed i et kardiovaskulært sammensat endepunkt, der omfattede dødelighed af all-årsagen, ikke-dødelig myokardieinfarkt (MI), herunder tavs MI-slag Akut koronar syndrome hjerteintervention, herunder koronal bypass-podning eller percutan intervention Major benamputation over ankle- og bypass-kirurgi-kirurgi eller revaskularisering i landen. I alt 514 (NULL,7%) patienter behandlet med pioglitazon og 572 (NULL,7%) placebo-behandlede patienter oplevede mindst en begivenhed fra det primære sammensatte endepunkt (HR = 0,90; 95%CI: 0,80 1,02; P = 0,10).

Selvom der ikke var nogen statistisk signifikant forskel mellem pioglitazon og placebo for den treårige forekomst af en første begivenhed inden for denne sammensætning, var der ingen stigning i dødelighed eller i samlede makrovaskulære begivenheder med pioglitazon. Antallet af første forekomster og de samlede individuelle begivenheder, der bidrager til det primære sammensatte endepunkt, er vist i tabel 10.

Tabel 10: Proaktiv forsøg: Antal første og samlede begivenheder for hver komponent i det kardiovaskulære sammensatte endepunkt

Vægtøgning

Dosisrelateret vægtøgning opstår, når pioglitazon bruges alene eller i kombination med andre antidiabetiske medikamenter. Mekanismen for vægtøgning er uklar, men involverer sandsynligvis en kombination af væskeopbevaring og fedtakkumulering.

Tabel 11 12 og 13 opsummerer ændringerne i kropsvægt med pioglitazon og placebo i 16 til 26 ugers randomiserede dobbeltblinde monoterapi og 16 til 24 ugers kombination af add-on terapi forsøg med det proaktive forsøg og den 24 ugers Actoplus opfyldte forsøg.

Tabel 11: Vægtændringer (kg) fra baseline under randomiserede dobbeltblinde kliniske forsøg

Tabel 12: Medianændring i kropsvægt hos patienter behandlet med pioglitazon vs patienter behandlet med placebo i den dobbeltblinde behandlingsperiode i det proaktive forsøg

Tabel 13: Vægtændringer (kg) fra baseline under dobbeltblind klinisk forsøg med Actoplus Met hos patienter med utilstrækkelig glykæmisk kontrol på diæt og træning

Ødemer

Ødemer induced from taking pioglitazone is reversible when pioglitazone is discontinued. The edema usually does not require hospitalization unless there is co-existing congestive heart failure.

I den 24 ugers Actoplus MET -forsøgsødem blev rapporteret hos 3,0% af patienterne i Actoplus Met Group 4,2% i Pioglitazon -monoterapi -gruppen og 1,4% i Metformin Monotherapy Group.

Et resumé af hyppigheden og typer ødemer, der forekommer i kliniske undersøgelser af pioglitazon, findes i tabel 14.

Tabel 14: Bivirkninger af ødemer hos patienter behandlet med pioglitazon

Tabel 15: Bivirkninger af ødemer hos patienter i det proaktive forsøg

Hepatiske effekter

Der har ikke været tegn på pioglitazon-induceret hepatotoksicitet i pioglitazon-kontrolleret klinisk forsøgsdatabase til dato. En randomiseret dobbeltblind treårig forsøg, der sammenligner pioglitazon med glyburid som tilsættelse til metformin og insulinbehandling, blev specifikt designet til at evaluere forekomsten af ​​serum-ALT-forhøjelse til mere end tre gange den øvre grænse for referencen, der blev målt hver otte uge for de første 48 uger af forsøget derefter hver 12. uge derefter. I alt 3/1051 (NULL,3%) patienter behandlet med pioglitazon og 9/1046 (NULL,9%) patienter behandlet med glyburid udviklede ALT -værdier større end tre gange den øvre grænse for referencenområdet. Ingen af ​​de patienter, der blev behandlet med pioglitazon i pioglitazon-kontrolleret klinisk forsøgsdatabase til dato, har haft et serum ALT større end tre gange den øvre grænse for referencenområdet og en tilsvarende total bilirubin større end to gange den øvre grænse for referencenområdet en kombination, der forudsiger potentialet for alvorlig lægemiddelinduceret leverskade.

Hypoglykæmi

I pioglitazon -forsøg blev der rapporteret om bivirkninger med hypoglykæmi baseret på klinisk vurdering af efterforskerne og krævede ikke bekræftelse med fingerglukosetest.

I den 16 ugers tilføjelse til sulfonylurinstofforsøg var forekomsten af ​​rapporteret hypoglykæmi 3,7% med pioglitazon 30 mg og 0,5% med placebo. I den 16 ugers tilføjelse til insulinforsøg var forekomsten af ​​rapporteret hypoglykæmi 7,9% med pioglitazon 15 mg 15,4% med pioglitazon 30 mg og 4,8% med placebo.

Forekomsten af ​​rapporteret hypoglykæmi var højere med pioglitazon 45 mg sammenlignet med pioglitazon 30 mg i både 24 ugers tilsætning til sulfonylurinstofundersøgelse (NULL,7% mod 13,4%) og i 24-ugers tilføjelse til insulinforsøg (NULL,8% mod 43,5%).

Tre patienter i disse fire forsøg blev indlagt på hospitalet på grund af hypoglykæmi. Alle tre patienter modtog pioglitazon 30 mg (NULL,9%) i den 24 ugers tilføjelse til insulinforsøg. Yderligere 14 patienter rapporterede alvorlig hypoglykæmi (defineret som at forårsage betydelig interferens med patientens sædvanlige aktiviteter), der ikke krævede indlæggelse. Disse patienter modtog pioglitazon 45 mg i kombination med sulfonylura (n = 2) eller pioglitazon 30 mg eller 45 mg i kombination med insulin (n = 12).

Urinblæretumorer

Tumorer blev observeret i urinblæren af ​​hanrotter i den toårige kræftfremkaldende undersøgelse [se Ikke -klinisk toksikologi ]. During the three-year PROactive clinical trial 14 patients out of 2605 (0.54%) rogomized to pioglitazone og 5 out of 2633 (0.19%) rogomized to placebo were diagnosed with bladder cancer. After excluding patients in whom exposure to study drug was less than one year at the time of diagnosis of bladder cancer there were 6 (0.23%) cases on pioglitazone og 2 (0.08%) cases on placebo. After completion of the trial a large subset of patients was observed for up to 10 additional years with little additional exposure to pioglitazone. During the 13 years of both PROactive og observational follow-up the occurrence of bladder cancer did not differ between patients rogomized to pioglitazone or placebo (HR = 1.00; [95% CI: 0.59 1.72]) [see ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Metformin HCl

I en dobbeltblind klinisk undersøgelse af metformin hos patienter med type 2-diabetes modtog mellitus i alt 141 patienter metforminbehandling (op til 2550 mg pr. Dag), og 145 patienter modtog placebo. Bivirkninger rapporteret i mere end 5% af metformin-patienterne, og det var mere almindelige i metformin end placebo-behandlede patienter er anført i tabel 16. I denne forsøg førte diarré til seponering af undersøgelsesmedicinering hos 6% af patienterne behandlet med metformin.

Tabel 16: De fleste coz vmmon-bivirkninger (> 5,0%) i en placebokontrolleret klinisk undersøgelse af metformin monoterapi*

Laboratorie abnormiteter

Pioglitazon

Hæmatologiske effekter

Pioglitazon may cause decreases in hemoglobin og hematocrit. In placebo-controlled monotherapy trials mean hemoglobin values declined by 2% to 4% in patients treated with pioglitazone compared with a mean change in hemoglobin of -1% to +1% in placebo-treated patients. These changes primarily occurred within the first four to 12 weeks of therapy og remained relatively constant thereafter. These changes may be related to increased plasma volume associated with pioglitazone therapy og are not likely to be associated with any clinically significant hematologic effects.

Kreatinphosphokinase

Under protokolspecificeret måling af serumkreatinphosphokinase (CPK) i pioglitazon-kliniske forsøg blev en isoleret forhøjelse i CPK til mere end 10 gange den øvre grænse for referenceområdet bemærket hos ni (NULL,2%) patienter, der blev behandlet med pioglitazon (værdier på 2150 til 11400 IU/L) og i ingen sammenlignings-behandlede patienter. Seks af disse ni patienter fortsatte med at modtage pioglitazon To patienter blev bemærket at have CPK -forhøjningen på den sidste dag af dosering, og en patient afbrød pioglitazon på grund af højden. Disse højder løste uden nogen tilsyneladende kliniske følger. Forholdet mellem disse begivenheder og pioglitazonbehandling er ukendt.

Metformin

Vitamin B12 -koncentrationer

I metformin-kliniske forsøg med 29-ugers varighed blev der observeret et fald til subnormale niveauer af tidligere normale serum-vitamin B12-niveauer hos ca. 7% af patienterne.

Oplevelse af postmarketing

Følgende bivirkninger er blevet identificeret under anvendelse af pioglitazon efter godkendelse og/eller metformin. Fordi disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler.

Pioglitazon

Hjerteforstyrrelser: Hurtige stigninger i vægtødem kongestiv hjertesvigt med og uden tidligere kendt hjertesygdom eller samtidig insulinadministration

Øjenlidelser: Ny indtræden eller forværring af diabetisk makulær ødem med nedsat synsstyrke

Hepatobiliære lidelser: Fatal og nonfatal hepatic failure

Metformin Hepatobiliære lidelser: Kolestatisk hepatocellulær og blandet hepatocellulær leverskade.

Lægemiddelinteraktioner for Actoplus MET Actoplus MET XR

Stærke CYP2C8 -hæmmere

En inhibitor af CYP2C8 (f.eks. Gemfibrozil) øger eksponeringen (område under serumkoncentrationstidskurve eller AUC) og halveringstid (T½) af pioglitazon. Derfor er den maksimale anbefalede dosering af Actoplus Met 15 mg pioglitazon og 850 mg metformin HCl en gang dagligt, hvis det bruges i kombination med gemfibrozil eller andre stærke CYP2C8 -hæmmere [se Dosering og administration Klinisk farmakologi ].

CYP2C8 -inducerere

En inducer af CYP2C8 (f.eks. Rifampin) kan reducere eksponeringen (AUC) for pioglitazon markant. Derfor, hvis en inducer af CYP2C8 startes eller stoppes under behandlingen med Actoplus, kan der være behov for ændringer i diabetesbehandling baseret på klinisk respons uden at overskride den maksimale anbefalede daglige dosering af Actoplus Met (45 mg pioglitazon og 2550 mg metformin HCl) [se Klinisk farmakologi ].

Carboniske anhydraseinhibitorer

Topiramat eller andre carboniske anhydrseinhibitorer (f.eks. Zonisamidacetazolamid eller dichlorphenamid) forårsager ofte et fald i serumbicarbonat og inducerer ikke-anion-hulhyperchloremisk metabolisk acidose. Samtidig brug af disse lægemidler med Actoplus MET kan øge risikoen for mælkesyreasis. Overvej hyppigere overvågning af disse patienter.

Lægemidler, der reducerer metformin -clearance

Concomitant use of drugs that interfere with common renal tubular transport systems involved in the renal elimination of metformin (e.g. organic cationic transporter-2 [OCT2]/multidrug and toxin extrusion [MATE] inhibitors such as ranolazine vandetanib dolutegravir and cimetidine) could increase systemic exposure to metformin and may increase the risk for lactic acidosis [see Klinisk farmakologi ]. Consider the benefits og risks of concomitant use.

Alkohol

Alkohol is known to potentiate the effect of metformin on lactate metabolism. Warn patients against excessive alcohol intake while receiving Actoplus med.

Insulin Secretagogues Or Insulin

Samtidig administration af Actoplus mødtes med en insulinsekretagoge (f.eks. Sulfonylura) eller insulin kan øge risikoen for hypoglykæmi. Hvis hypoglykæmi forekommer hos en patient, der blev fremtrædende aktoplus, mødtes, og en insulinsekretagoge (f.eks. Sulfonylura) skal dosis af insulinsekretagogen reduceres.

Medicin, der påvirker glykæmisk kontrol

Visse lægemidler har en tendens til at producere hyperglykæmi og kan føre til tab af glykæmisk kontrol. Disse lægemidler inkluderer thiazider og andre diuretika -kortikosteroider fenothiaziner skjoldbruskkirtelprodukter østrogener orale prævention fenytoin nikotinsyre sympatomimetika calciumkanalblokkere og isoniazid. Når sådanne lægemidler administreres til en patient, der modtager actoplus, skal patienten være nøje observeret for tab af blodglukosekontrol. Når sådanne lægemidler trækkes tilbage fra en patient, der modtog actoplus, skal patienten observeres nøje for hypoglykæmi.

Topiramat

Et fald i eksponeringen af ​​pioglitazon og dets aktive metabolitter blev bemærket med samtidig administration af pioglitazon og topiramat [se Klinisk farmakologi ]. The clinical relevance of this decrease is unknown; however when Actoplus med og topiramate are used concomitantly monitor patients for adequate glycemic control.

Advarsler for Actoplus Met Actoplus Met XR

Inkluderet som en del af FORHOLDSREGLER afsnit.

Forholdsregler for Actoplus opfyldte Actoplus opfyldte XR

Kongestiv hjertesvigt

Pioglitazon like other thiazolidinediones can cause dose-related fluid retention when used alone or in combination with other antidiabetic medications og is most common when pioglitazone is used in combination with insulin. Fluid retention may lead to or exacerbate congestive heart failure. Observe patients for signs og symptoms of congestive heart failure. Hvis kongestiv hjertesvigt udvikler Bokset advarsel Kontraindikationer Bivirkninger ].

Mælkesyreasis

Mælkesyreasis

Der har været postmarketingstilfælde af metformin-associeret mælkesyreasis inklusive dødelige tilfælde. Disse tilfælde havde en subtil begyndelse og blev ledsaget af ikke -specifikke symptomer, såsom ubehagelige myalgier abdominal smerte respiratorisk nød eller øget somnolens; Imidlertid er hypotermi -hypotension og resistente bradyarytmier forekommet med alvorlig acidose. Metformin-associeret mælkesyre acidose blev karakteriseret ved forhøjede blodlaktatkoncentrationer (større end 5 mmol/L) anion gap acidose (uden bevis for ketonuri eller ketonæmi) et forøget laktat: pyruvatforhold og metforminplasmaniveauer generelt større end 5 mcg/ml. Metformin reducerer leveroptagelsen af ​​laktat stigende laktatblodniveauer, hvilket kan øge risikoen for mælkesyreose, især hos patienter, der er i fare.

Hvis der er mistanke om metformin-associeret mælkesyre acidose, bør der anføres generelle støttende foranstaltninger, der straks skal indføres i et hospitalsindstilling sammen med øjeblikkelig seponering af Actoplus Met. Hos actoplus-behandlede patienter med en diagnose eller stærk mistanke om mælkesyre acidosis anbefales hæmodialyse til at korrigere acidose og fjerne akkumuleret metformin (metformin HCI er dialet med en clearance på op til 170 ml/min under gode hæmodynamiske tilstande). Hemodialyse har ofte resulteret i reversering af symptomer og bedring.

Uddann patienter og deres familier om symptomerne på mælkesyre acidose, og hvis disse symptomer forekommer, instruerer dem til at afbryde Actoplus opfyldte og rapportere disse symptomer til deres sundhedsudbyder.

For hver af de kendte og mulige risikofaktorer for metformin-associerede mælkesyre-acidose-anbefalinger til at reducere risikoen for og håndtere metformin-associeret mælkesyreose er nedenfor:

Nedskærmning af nyren

Postmarkedets metformin-associerede mælkesyreasis-tilfælde forekom primært hos patienter med betydelig nedsat nyrefunktion. Risikoen for metforminakkumulering og metforminâassocieret mælkesyrose øges med sværhedsgraden af ​​nedsat nyrefunktion, fordi metformin væsentligt udskilles af nyrerne. Kliniske anbefalinger baseret på patientens nyrefunktion inkluderer [se Dosering og administration Klinisk farmakologi ].

• Før Actoplus blev indledt, skal du få en EGFR.
• Actoplus med is contraindicated in patients with an eGFR less than 30 mL/min. Initiation of Actoplus med is not recommended in patients with eGFR between 30 to 45 mL/min [see Kontraindikationer ].
• Få en EGFR mindst årligt hos alle patienter, der tager Actoplus Met. Hos patienter med øget risiko for udvikling af nedsat nyrefunktion (f.eks. Den ældre) nyrefunktion bør vurderes hyppigere.
• Hos patienter, der tog Actoplus Met, hvis EGFR senere falder under 45 ml/min, vurderer fordelen og risikoen for fortsat terapi.

Lægemiddelinteraktioner

Den samtidige anvendelse af actoplus, der er opfyldt med specifikke lægemidler, kan øge risikoen for metformin-associeret mælkesyreasis: dem, der forringer nyrefunktion resulterer i betydelig hæmodynamisk ændring, forstyrrer syre-basebalance eller øger metforminakkumulering (f.eks. Kationiske lægemidler) [se Lægemiddelinteraktioner ]. Therefore consider more frequent monitoring of patients.

Alder 65 eller mere

Risikoen for metformin-associeret mælkesyreasis øges med patientens alder, fordi ældre patienter har en større sandsynlighed for at have leverhuger- eller hjertesmidling end yngre patienter. Vurder nyrefunktion oftere hos ældre patienter [se Brug i specifikke populationer ].

Radiologiske undersøgelser med kontrast

Administration af intravaskulære ioderede kontrastmidler hos metformin-behandlede patienter har ført til et akut fald i nyrefunktionen og forekomsten af ​​mælkesyreose. Stop Actoplus mødtes på tidspunktet for eller før en joderet kontrastafbildningsprocedure hos patienter med en EGFR mellem 30 og 60 ml/min; Hos patienter med en historie med leverfunktionalkoholisme eller hjertesvigt; eller hos patienter, der vil blive administreret intra-arteriel iodineret kontrast. Reâvaluate EGFR 48 timer efter billeddannelsesproceduren og genstart Actoplus mødtes, hvis nyrefunktionen er stabil.

Kirurgi og andre procedurer

Tilbageholdelse af mad og væsker under kirurgiske eller andre procedurer kan øge risikoen for volumenudtømning hypotension og nedsat nyrefunktion. Actoplus Met bør midlertidigt afbrydes, mens patienter har begrænset fødevare- og væskeindtagelse.

Hypoxiske tilstande

Flere af de eftermarkedsføringstilfælde af metformin-associeret mælkesyreasis forekom i indstillingen af ​​akut kongestiv hjertesvigt (især når det ledsages af hypoperfusion og hypoxæmi). Kardiovaskulær sammenbrud (chok) akut myokardieinfarkt sepsis og andre tilstande forbundet med hypoxæmi er blevet forbundet med mælkesyreose og kan også forårsage prerenal azotæmi. Når sådanne begivenheder forekommer, afbrød Actoplus.

Overdreven alkoholindtagelse

Alkohol potentiates the effect of metformin on lactate metabolism og this may increase the risk of metformin-associated lactic acidosis. Warn patients against excessive alcohol intake while receiving Actoplus med.

Leverskrivning i leveren

Patienter med nedsat leverfunktion har udviklet sig med tilfælde af metformin-associeret mælkesyre acidose. Dette kan skyldes nedsat laktatafstand, hvilket resulterer i højere laktatblodniveauer. Undgå derfor brug af Actoplus opfyldt hos patienter med klinisk eller laboratoriebevis for leversygdom.

Ødemer

I kontrollerede kliniske forsøg med pioglitazonødem blev rapporteret hyppigere hos patienter behandlet med pioglitazon end hos placebo-behandlede patienter og er dosisrelateret [se Bivirkninger ]. In postmarketing experience reports of new onset or worsening of edema have been received.

Actoplus med should be used with caution in patients with edema. Because thiazolidinediones including pioglitazone can cause fluid retention which can exacerbate or lead to congestive heart failure Actoplus med should be used with caution in patients at risk for congestive heart failure. Patients treated with Actoplus med should be monitored for signs og symptoms of congestive heart failure [see Bokset advarsel ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Hypoglykæmi With Concomitant Use With Insulin Or Insulin Secretagogues

Insulin og insulin secretagogues such as sulfonylureas are known to cause hypoglycemia. Therefore a lower dosage of insulin or insulin secretagogue may be required to minimize the risk of hypoglycemia when used in combination with Actoplus med [see Lægemiddelinteraktioner ].

Hepatiske effekter

Der har været efter markedsføringsrapporter om dødelig og ikke-dødelig leverfejl hos patienter, der tager pioglitazon, selvom rapporterne indeholder utilstrækkelige oplysninger, der er nødvendige for at etablere den sandsynlige årsag. Der har ikke været noget bevis for medikamentinduceret hepatotoksicitet i pioglitazon-kontrolleret klinisk forsøgsdatabase til dato [se Bivirkninger ].

Patienter med type 2 -diabetes mellitus kan have fedtleversygdom eller hjertesygdom med episodisk kongestiv hjertesvigt, som begge kan forårsage levertest abnormiteter, og de kan også have andre former for leversygdom, hvoraf mange kan behandles eller håndteres. Derfor opnåelse af et levertestpanel (serum alaninaminotransferase [ALT] aspartataminotransferase [AST] alkalisk phosphatase og total bilirubin), og vurdering af patienten anbefales, før man initierer Actoplus Met -terapi. Hos patienter med unormale leverprøver skal Actoplus opfyldes med forsigtighed.

Mål leverprøver omgående hos patienter, der rapporterer symptomer, der kan indikere leverskade inklusive træthedsanorexia højre abdominal ubehag mørk urin eller gulsot. I denne kliniske kontekst, hvis patienten viser sig at have klinisk signifikante leverenzymhøjde (serum alt større end tre gange ULN), og hvis unormale levertest fortsætter eller forværres, skal Actoplus opfyldes og undersøges for at etablere den sandsynlige årsag. Actoplus Met bør ikke genstartes hos disse patienter uden en anden forklaring på levertest abnormaliteter.

Urinblæretumorer

Tumorer blev observeret i urinblæren af ​​hanrotter i den toårige kræftfremkaldende undersøgelse [se Ikke -klinisk toksikologi ]. In addition during the three year PROactive clinical trial 14 patients out of 2605 (0.54%) rogomized to pioglitazone og 5 out of 2633 (0.19%) rogomized to placebo were diagnosed with bladder cancer. After excluding patients in whom exposure to study drug was less than one year at the time of diagnosis of bladder cancer there were 6 (0.23%) cases on pioglitazone og 2 (0.08%) cases on placebo. After completion of the trial a large subset of patients was observed for up to 10 additional years with little additional exposure to pioglitazone. During the 13 years of both PROactive og observational follow-up the occurrence of bladder cancer did not differ between patients rogomized to pioglitazone or placebo [Hazard Ratio (HR) = 1.00; (95% Confidence Interval (CI) : 0.59 1.72)].

Resultater vedrørende risikoen for blærekræft hos patienter udsat for pioglitazon varierer mellem observationsundersøgelser; Nogle fandt ikke en øget risiko for blærekræft forbundet med pioglitazon, mens andre gjorde det.

En stor prospektiv10 -årig observationskohortundersøgelse udført i USA (U.S.) fandt ingen statistisk signifikant stigning i risikoen for blærekræft hos diabetespatienter, der nogensinde er udsat for pioglitazon sammenlignet med dem, der aldrig blev udsat for pioglitazon [HR = 1,06; (95% CI: 0,89 1,26)].

En retrospektiv kohortundersøgelse udført med data fra Det Forenede Kongerige fandt en statistisk signifikant sammenhæng mellem nogensinde eksponering for pioglitazon og blærekræft [HR = 1,63; (95% CI: 1,22 2.19)].

Forbindelser mellem kumulativ dosis eller kumulativ varighed af eksponering for pioglitazon og blærekræft blev ikke påvist i nogle undersøgelser, herunder den 10 -årige observationsundersøgelse i USA, men var i andre. Inkonsekvente fund og begrænsninger, der er forbundet med disse og andre undersøgelser, udelukker endelige fortolkninger af de observationsdata.

Pioglitazon may be associated with an increase in the risk of urinary bladder tumors. There are insufficient data to determine whether pioglitazone is a tumor promoter for urinary bladder tumors.

Følgelig bør Actoplus Met ikke anvendes til patienter med aktiv blærekræft, og fordelene ved glykæmisk kontrol versus ukendte risici for kræftgenbegyndelse med Actoplus Met bør overvejes hos patienter med en tidligere historie med blærekræft.

Brud

I proaktiv (det potentielle kliniske pioglitazon-forsøg i makrovaskulære begivenheder) blev 5238 patienter med type 2-diabetes mellitus og en historie med makrovaskulær sygdom randomiseret til pioglitazon (n = 2605) kraft-titreret op til 45 mg daglig eller placebo (n = 2633) derudover plejestandard. I løbet af en gennemsnitlig opfølgning på 34,5 måneder var forekomsten af ​​knoglefraktur hos kvinder 5,1% (44/870) for pioglitazon versus 2,5% (23/905) for placebo. Denne forskel blev bemærket efter det første behandlingsår og vedvarede i løbet af undersøgelsen. Størstedelen af ​​brud, der blev observeret hos kvindelige patienter, var ikke -vertebrale frakturer inklusive underekstrem og distal øvre lem. Der blev ikke observeret nogen stigning i forekomsten af ​​brud hos mænd behandlet med pioglitazon (NULL,7%) versus placebo (NULL,1%). Risikoen for brud bør overvejes hos plejen af ​​patienter, især kvindelige patienter behandlet med Actoplus opfyldt, og der bør tages opmærksomhed på vurdering og opretholdelse af knoglesundhed i henhold til de nuværende plejestandarder.

Makulært ødem

Makulært ødem er rapporteret i eftermarkedsføringserfaring hos diabetespatienter, der tog pioglitazon eller en anden thiazolidinedion. Nogle patienter præsenterede med sløret syn eller nedsat synsstyrke, men andre blev diagnosticeret ved rutinemæssig oftalmologisk undersøgelse.

De fleste patienter havde perifert ødem på det tidspunkt, hvor makulært ødem blev diagnosticeret. Nogle patienter havde forbedring af deres makulære ødem efter seponering af thiazolidinedionen.

Patienter med diabetes skal have regelmæssige øjenundersøgelser af en øjenlæge i henhold til de nuværende plejestandarder. Patienter med diabetes, der rapporterer om visuelle symptomer, skal straks henvises til en øjenlæge uanset patientens underliggende medicin eller andre fysiske fund [se Bivirkninger ].

Vitamin B12 -niveauer

I metformin-kliniske forsøg med 29-ugers varighed blev der observeret et fald til subnormale niveauer af tidligere normale serum-vitamin B12-niveauer hos ca. 7% af patienterne. Such decrease possibly due to interference with B12 absorption from the B12-intrinsic factor complex may be associated with anemia but appears to be rapidly reversible with discontinuation of metformin or vitamin B12 supplementation. Certain individuals (those with inadequate vitamin B12 or calcium intake or absorption) appear to be predisposed to developing subnormal vitamin B12 levels. Measure hematologic parameters on an annual basis og vitamin B12 at 2 to 3 year intervals in patients on Actoplus med og manage any abnormalities [see Bivirkninger ].

Oplysninger om patientrådgivning

Rådgiv patienten om at læse den FDA-godkendte patientmærkning ( Medicin vejledning ).

• Kongestiv hjertesvigt: Informer patienter om tegn og symptomer på hjertesvigt. Instruer patienter, der oplever en usædvanligt hurtig stigning i vægt eller ødemte åndenød eller andre symptomer på hjertesvigt, mens de på Actoplus mødtes for straks at rapportere disse symptomer til deres sundhedsudbyder. [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].
• Mælkesyreasis: Forklar patienterne med risikoen for mælkesyreasoser dens symptomer og tilstande, der disponerer for dens udvikling som nævnt i ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER afsnit. Advise patients to discontinue Actoplus med immediately og to promptly notify their healthcare professional if unexplained hyperventilation myalgia gastrointestinal symptoms malaise unusual somnolence or other nonspecific symptoms occur.
• Rådgiver patienter mod overdreven alkoholindtagelse og informerer patienterne om vigtigheden af ​​regelmæssig test af nyrefunktion, mens de modtog Actoplus Met.
• Informer patienter om vigtigheden af ​​regelmæssig test af nyrefunktion og hæmatologiske parametre, når de modtager behandling med Actoplus Met
• Instruer patienter om at informere deres læge om, at de tager Actoplus, der er opfyldt inden enhver kirurgisk eller radiologisk procedure, da midlertidig seponering af Actoplus Met kan være påkrævet, indtil nyrefunktionen er blevet bekræftet at være normal.
• Ødemer: Inform patients that Actoplus med use can lead to new-onset or worsening of edema. Instruct patients to immediately report symptoms of rapid weight increase or worsening edema to their healthcare provider [see ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].
• Hypoglykæmi with Concomitant Use with Insulin or Insulin Secretagogues: Informer patienter om, at risikoen for hypoglykæmi øges, når Actoplus Met bruges med insulin- eller insulinsekretagoger (såsom et sulfonylura). Uddann patienter om tegn og symptomer på hypoglykæmi [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].
• Hepatiske effekter: Instruer patienter om straks at stoppe med at tage Actoplus Met og søge øjeblikkelig medicinsk rådgivning, hvis de oplever tegn eller symptomer på leverskade (f.eks. Uforklaret kvalme opkast mave smertestræthed Anorexia eller mørk urin) [Se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].
• Urinblæretumorer: Rådgive patienter om straks at rapportere enhver hæmaturi dysuri eller urinhastighed, der udvikler eller stiger under behandlingen, da disse kan skyldes blærekræft [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].
• Brud: Informer kvindelige patienter om risikoen for brud, mens Actoplus blev opfyldt. Giv dem oplysninger om faktorer, der kan bidrage til brudrisiko [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].
• Makulært ødem : Uddann patienter om tegn og symptomer på makulært ødemer og rådgive dem om at søge lægehjælp fra en øjenlæge, hvis de oplever symptomer på makulært ødem [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].
• Vitamin B12 -niveauer: Informer patienter om vigtigheden af ​​at opnå regelmæssig hæmatologisk laboratorieovervågning, mens de modtog Actoplus Met [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].
• Kvinder i reproduktiv alder: Informer kvindelige patienter om, at behandling med Actoplus mødtes, kan resultere i en utilsigtet graviditet i nogle premenopausale anovulerende hunner på grund af dens virkning på ægløsning [se Brug i specifikke populationer ]
• Savnet dosering: Instruer patienter, hvis en dosis går glip af ikke at fordoble deres næste dosis.

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Actoplus med

Der er ikke udført nogen dyreforsøg med Actoplus Met. Følgende data er baseret på fund i undersøgelser udført med pioglitazon eller metformin individuelt.

Pioglitazon

En to -årig carcinogenicitetsundersøgelse blev udført hos mandlige og hunrotter ved orale doser op til 63 mg/kg (ca. 14 gange den maksimale anbefalede humane orale dosis på 45 mg baseret på mg/m²). Lægemiddelinducerede tumorer blev ikke observeret i noget organ undtagen for urinblæren af ​​hanrotter. Godartede og/eller ondartede overgangscelle -neoplasmer blev observeret hos hanrotter ved 4 mg/kg/dag og derover (ca. lig med den maksimale anbefalede humane orale dosis baseret på mg/m²). Urinberegning med efterfølgende irritation og hyperplasi blev postuleret som mekanismen for blæretumorer observeret i hanrotter. En to -årig mekanistisk undersøgelse af mandlige rotter ved anvendelse af diætforsuring for at reducere dannelse af beregninger blev afsluttet i 2009. Diætforsuring faldt, men afskaffede ikke de hyperplastiske ændringer i blæren. Tilstedeværelsen af ​​beregning forværrede den hyperplastiske respons på pioglitazon, men blev ikke betragtet som den primære årsag til de hyperplastiske ændringer.

Relevansen for mennesker i blærens fund i den mandlige rotte kan ikke udelukkes.

En toårig carcinogenicitetsundersøgelse blev også udført i han- og hunmus ved orale doser op til 100 mg/kg/dag (ca. 11 gange den maksimale anbefalede humane orale dosis baseret på mg/m²). Ingen lægemiddelinducerede tumorer blev observeret i noget organ.

Pioglitazon HCl was not mutagenic in a battery of genetic toxicology studies including the Ames bacterial assay a mammalian cell forward gene mutation assay (CHO/HPRT og AS52/XPRT) an in vitro cytogenetics assay using CHL cells an unscheduled DNA synthesis assay og an forgæves micronucleus assay.

Der blev ikke observeret bivirkninger på fertiliteten hos han- og hunrotter ved orale doser op til 40 mg/kg pioglitazon HCI dagligt før og gennem parring og drægtighed (ca. ni gange den maksimale anbefalede humane orale dosis baseret på Mg/m²).

Metformin HCl

Langtidscarcinogenicitetsundersøgelser er blevet udført i rotter (doseringsvarighed på 104 uger) og mus (doseringsvarighed på 91 uger) ved doser op til og med henholdsvis 900 mg/kg/dag og 1500 mg/kg/dag. Disse doser er begge cirka fire gange en menneskelig daglig dosis på 2000 mg af metformin -komponenten i Actoplus Met baseret på sammenligning af kropsoverfladeareal. Der blev ikke fundet noget bevis for kræftfremkaldelse med metformin i hverken han- eller hunmus. Tilsvarende var der ikke noget tumorigenisk potentiale observeret med metformin hos hanrotter. Der var dog en øget forekomst af godartede stromale livmoderpolypper hos hunrotter behandlet med 900 mg/kg/dag.

Der var ingen tegn på mutagen potentiale for metformin i følgende in vitro -tests: Ames Test ( S. Typhimurium ) genmutationstest (muselymfomceller) eller kromosomale aberrationstest (humane lymfocytter). Resultater i in vivo -musen mikronukleus -test var også negative.

Fertiliteten af ​​mandlige eller hunrotter blev ikke påvirket af metformin, når de blev administreret i doser så høje som 600 mg/kg/dag, hvilket er cirka tre gange den maksimale anbefalede humane daglige dosis af metformin -komponenten i Actoplus Met baseret på kropsoverfladeareal.

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Risikooversigt

Begrænsede data med Actoplus Met eller pioglitazon hos gravide kvinder er ikke tilstrækkelige til at bestemme en medikamentassocieret risiko for større fødselsdefekter eller spontanabort. Offentliggjorte undersøgelser med metforminbrug under graviditet har ikke rapporteret om en klar tilknytning til metformin og større fødselsdefekt eller spontanabort (se Data ). There are risks to the mother og fetus associated with poorly controlled diabetes in pregnancy [see Kliniske overvejelser ].

I dyreproduktionsundersøgelser blev der ikke observeret ugunstige udviklingseffekter, da pioglitazon blev administreret til gravide rotter og kaniner under organogenese ved eksponeringer op til 5 og 35 gange den 45 mg kliniske dosis baseret på kropsoverfladeareal. Ingen negative udviklingseffekter blev observeret, da metformin blev administreret til gravide Sprague Dawley -rotter og kaniner i henhold til organogenese i doserne op til 2 til 6 gange en klinisk dosis i 2000 mg baseret på kropsoverfladeareal (se Data ).

Den estimerede baggrundsrisiko for store fødselsdefekter er 6 til 10% hos kvinder med præâgestational diabetes med en HBA1C> 7 og er rapporteret at være så høj som 20 til 25% hos kvinder med en HBA1C> 10. Den estimerede baggrundsrisiko for spontanabort for den angivne befolkning er ukendt. I den amerikanske generelle befolkning er den estimerede baggrundsrisiko for større fødselsdefekter og spontanabort i klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2 til 4% og 15 til 20%.

Kliniske overvejelser

Sygdomsassocieret moderlig og/eller embryo/føtal risiko

Dårligt kontrolleret diabetes i graviditeten øger moderens risiko for diabetisk ketoacidose præeklampsi spontane aborter for tidlig fødsel og leveringskomplikationer. Dårligt kontrolleret diabetes øger føtalens risiko for større fødselsdefekter stadig fødsel og makrosomi -relateret sygelighed.

Data

Menneskelige data

Offentliggjorte data fra postmarketingundersøgelser har ikke rapporteret om en klar tilknytning til metformin og større fødselsdefekter spontanabort eller ugunstige moderlige eller føtal resultater, når metformin blev anvendt under graviditet. Imidlertid kan disse undersøgelser ikke bestemt fastlægge fraværet af nogen metformin-associeret risiko på grund af metodologiske begrænsninger, herunder lille prøvestørrelse og inkonsekvente komparatorgrupper.

Dyredata

Pioglitazon And Metformin HCl

Dyreproduktionsundersøgelser blev ikke udført med de kombinerede produkter i Actoplus Met. Følgende data er baseret på undersøgelser udført med de individuelle komponenter i Actoplus Met.

Pioglitazon

Pioglitazon administered to pregnant rats during organogenesis did not cause adverse developmental effects at a dose of 20 mg/kg (~5 times the 45 mg clinical dose) but delayed parturition og reduced embryo-fetal viability at 40 og 80 mg/kg or ≥9 times the 45 mg clinical dose by body surface area. In pregnant rabbits administered pioglitazone during organogenesis no adverse developmental effects were observed at 80 mg/kg (~35 times the 45 mg clinical dose) but reduced embryo-fetal viability at 160 mg/kg or ~69 times the 45 mg clinical dose by body surface area. When pregnant rats received pioglitazone during late gestation og lactation delayed postnatal development attributed to decreased body weight occurred in offspring at maternal doses of 10 mg/kg og above or ≥2 times the 45 mg clinical dose by body surface area.

Metformin HCl

Metformin HCl did not cause adverse developmental effects when administered to pregnant Sprague Dawley rats og rabbits up to 600 mg/kg/day during the period of organogenesis. This represents an exposure of about 2 to 6 times a 2000 mg clinical dose based on body surface area (mg/m²) for rats og rabbits respectively.

Amning

Risikooversigt

Der er ingen oplysninger om tilstedeværelsen af ​​Actoplus Met eller Pioglitazon i human mælk Virkningerne på det ammede spædbarn eller virkningerne på mælkeproduktionen. Pioglitazon er til stede i rottemælk; På grund af artsspecifikke forskelle i ammende fysiologiske dyredata kan imidlertid ikke pålideligt forudsige lægemiddelniveauer i human mælk. Begrænsede offentliggjorte undersøgelser rapporterer, at metformin er til stede i human mælk (se Data ). However there is insufficient information on the effects of metformin on the breastfed infant og no available information on the effects of metformin on milk production. The developmental og health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother’s clinical need for Actoplus med og any potential adverse effects on the breastfed infant from Actoplus med or from the underlying maternal condition.

Data

Offentliggjorte kliniske laktationsundersøgelser rapporterer, at metformin er til stede i human mælk, hvilket resulterede i spædbarnsdoser ca. 0,11% til 1% af moderens vægtjusterede dosering og et mælk/plasmasforhold i området mellem 0,13 og 1.. Imidlertid var undersøgelserne ikke designet til bestemt at fastlægge risikoen for anvendelse af metformin under avelsestørrelse på grund af små prøvestørrelser og begrænsede skadelige hændelsesdata, der blev samlet i infant.

Kvinder og mænd med reproduktivt potentiale

Diskuter potentialet for utilsigtet graviditet med premenopausale kvinder som terapi med Actoplus Met kan resultere i ægløsning hos nogle anovulerende kvinder.

Pædiatrisk brug

Sikkerhed og effektivitet af Actoplus, der er opfyldt hos pædiatriske patienter, er ikke blevet fastlagt.

Actoplus med is not recommended for use in pediatric patients based on adverse effects observed in adults including fluid retention og congestive heart failure fractures og urinary bladder tumors [see ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Geriatrisk brug

Pioglitazon

I alt 92 patienter (NULL,2%) behandlet med pioglitazon i de tre samlede 16 til 26 ugers dobbeltblinde placebokontrollerede monoterapi-forsøg var ≥65 år gamle og to patienter (NULL,3%) var ≥75 år gamle. I de to samlede 16 til 24 ugers tilføjelse til sulfonylurea-forsøg 201 patienter (NULL,7%) behandlet med pioglitazon var ≥65 år gamle og 19 (NULL,8%) var ≥75 år gamle. I de to samlede 16 til 24 ugers tilføjelse til metforminforsøg var 155 patienter (NULL,5%) behandlet med pioglitazon ≥65 år gamle og 19 (NULL,9%) var ≥75 år gamle. I de to samlede 16 til 24 ugers tilføjelse til insulinforsøg var 272 patienter (NULL,4%) behandlet med pioglitazon ≥65 år gamle og 22 (NULL,1%) ≥75 år gamle.

I proaktiv forsøg 1068 patienter (NULL,0%) behandlet med pioglitazon var ≥65 år gamle og 42 (NULL,6%) ≥75 år gamle.

I farmakokinetiske undersøgelser med pioglitazon blev der ikke observeret nogen signifikante forskelle i farmakokinetiske parametre mellem ældre og yngre patienter [se Klinisk farmakologi ].

Selvom kliniske oplevelser ikke har identificeret forskelle i effektivitet og sikkerhed mellem ældre (≥65 år) og yngre patienter, er disse konklusioner begrænset af små prøvestørrelser for patienter ≥75 år gamle.

Metformin HCl

Kontrollerede kliniske undersøgelser af metformin inkluderede ikke tilstrækkeligt antal ældre patienter til at afgøre, om de reagerer forskelligt fra yngre patienter, selvom andre rapporterede kliniske erfaringer ikke har identificeret forskelle i responser mellem ældre og unge patienter. Generelt skal valg af dosis for en ældre patient være forsigtig, der normalt starter ved den lave ende af doseringsområdet, der afspejler den større hyppighed af nedsat lever -nyre- eller hjertefunktion og af samtidig sygdom eller anden lægemiddelterapi og den højere risiko for mælkesyreasis. Vurder nyrefunktion oftere hos ældre patienter [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER Dosering og administration ].

Nedskærmning af nyren

Metformin is substantially excreted by the kidney og the risk of metformin accumulation og lactic acidosis increases with the degree of renal impairment. Actoplus med is contraindicated in severe renal impairment which includes patients with an eGFR below 30 mL/min [see Dosering og administration Kontraindikationer ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER Klinisk farmakologi ].

Leverskrivning i leveren

Anvendelse af metformin hos patienter med leverfunktion har været forbundet med nogle tilfælde af mælkesyreasis. Actoplus opfyldt anbefales ikke hos patienter med leverfunktion [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Oplysningsoplysninger til Actoplus Met Actoplus Met XR

Pioglitazon

Under kontrollerede kliniske forsøg blev der rapporteret om et tilfælde af overdosis med pioglitazon. En mandlig patient tog 120 mg pr. Dag i fire dage og derefter 180 mg pr. Dag i syv dage. Patienten nægtede kliniske symptomer i denne periode.

Metformin HCl

Overdosering af metformin HCl har forekommet, herunder indtagelse af mængder større end 50 gram. Hypoglykæmi blev rapporteret i ca. 10% af tilfældene, men der er ikke etableret nogen årsagssammenhæng med metformin HCL. Mælkesyreasis er rapporteret i ca. 32% af sager om overdosering af metformin [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]. Metformin is dialyzable with a clearance of up to 170 mL/min under good hemodynamic conditions. Therefore hemodialysis may be useful for removal of accumulated metformin from patients in whom metformin overdosage is suspected.

I tilfælde af overdosering skal du kontakte Poison Help Line (1-800-222-1222) eller en medicinsk toksikolog for yderligere henstillinger for overdoseringsstyring. Passende understøttende behandling bør initieres i henhold til patientens kliniske tegn og symptomer.

Kontraindikationer for Actoplus Met Actoplus Met XR

Actoplus med is contraindicated in patients with:

• Etableret NYHA -klasse III eller IV hjertesvigt på tidspunktet for Actoplus Met -initiering [Se Bokset advarsel ].
• Alvorlig nedsat nyrefunktion (EGFR under 30 ml/min) [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].
• En historie med alvorlig overfølsomhed over for pioglitazon metformin HCl eller nogen af ​​de eksripenter i Actoplus opfyldt.
• Akut eller kronisk metabolisk acidose inklusive diabetisk ketoacidose [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Klinisk farmakologi for Actoplus MET Actoplus MET XR

Handlingsmekanisme

Actoplus med combines two antihyperglycemic agents: pioglitazone og metformin.

Pioglitazon

Pioglitazon is a thiazolidinedione that depends on the presence of insulin for its mechanism of action. Pioglitazon decreases insulin resistance in the periphery og in the liver resulting in increased insulin-dependent glucose disposal og decreased hepatic glucose output. Pioglitazon is not an insulin secretagogue. Pioglitazon is an agonist for peroxisome proliferator-activated receptor-gamma (PPARγ). PPAR receptors are found in tissues important for insulin action such as adipose tissue skeletal muscle og liver. Activation of PPARγ nuclear receptors modulates the transcription of a number of insulin responsive genes involved in the control of glucose og lipid metabolism.

I dyremodeller af diabetes reducerer pioglitazon den hyperglykæmi hyperinsulinæmi og hypertriglyceridæmi, der er karakteristisk for insulinresistente tilstande, såsom type 2-diabetes mellitus. De metaboliske ændringer produceret af pioglitazon resulterer i øget responsivitet af insulinafhængigt væv og observeres i adskillige dyremodeller af insulinresistens.

Fordi pioglitazon forbedrer virkningerne af cirkulerende insulin (ved at reducere insulinresistens), sænker det ikke blodglukose i dyremodeller, der mangler endogent insulin.

Metformin HCl

Metformin HCl improves glucose tolerance in patients with type 2 diabetes mellitus lowering both basal og postprogial plasma glucose. Metformin decreases hepatic glucose production decreases intestinal absorption of glucose og improves insulin sensitivity by increasing peripheral glucose uptake og utilization. Metformin does not produce hypoglycemia in either patients with type 2 diabetes mellitus or healthy subjects [except in specific circumstances see ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ] og forårsager ikke hyperinsulinæmi. Med metforminterapi forbliver insulinsekretion uændret, mens fastende insulinniveauer og daglang plasmainsulinrespons faktisk kan falde.

Farmakodynamik

Pioglitazon

Kliniske studier viser, at pioglitazon forbedrer insulinfølsomheden hos insulinresistente patienter. Pioglitazon forbedrer cellulær reaktionsevne over for insulin øger insulinafhængig glukose bortskaffelse og forbedrer leverfølsomheden over for insulin. Hos patienter med type 2 -diabetes resulterer mellitus den nedsatte insulinresistens produceret af pioglitazon i lavere plasmaglukosekoncentrationer med lavere plasmasulinkoncentrationer og lavere HBA1C -værdier. I kontrollerede kliniske forsøg havde pioglitazon en additiv effekt på glykæmisk kontrol, når det blev brugt i kombination med et sulfonylura metformin eller insulin [se Kliniske studier ].

Patienter med lipid abnormaliteter blev inkluderet i kliniske forsøg med pioglitazon. De samlede patienter, der blev behandlet med pioglitazon, havde gennemsnitlige fald i serumtriglycerider gennemsnitstigninger i HDL -kolesterol og ingen ensartede gennemsnitlige ændringer i LDL og total kolesterol. Der er ingen afgørende bevis for makrovaskulær fordel med pioglitazon [se Bivirkninger ].

I en 26 ugers placebokontrolleret dosisintrankende monoterapi-undersøgelse faldt middel serumtriglycerider i de 15 mg 30 mg og 45 mg pioglitazon-dosisgrupper sammenlignet med en gennemsnitlig stigning i placebogruppen. Gennemsnitlig HDL-kolesterol steg i større grad hos patienter behandlet med pioglitazon end hos de placebo-behandlede patienter. Der var ingen konsistente forskelle for LDL og total kolesterol hos patienter behandlet med pioglitazon sammenlignet med placebo (se tabel 17).

Tabel 17: Lipider i en 26 ugers placebokontrolleret monoterapi-dosisundersøgelse

I de to andre monoterapistudier (16 uger og 24 uger) og i kombinationsterapiundersøgelser med metformin (16 uger og 24 uger) var resultaterne generelt i overensstemmelse med dataene ovenfor.

Farmakokinetik

Absorption

Actoplus med

In bioequivalence studies of ACTOPLUS MET 15 mg/500 mg and 15 mg/850 mg the area under the curve (AUC) and maximum concentration (Cmax) of both the pioglitazone and the metformin component following a single dose of the combination tablet were bioequivalent to ACTOS 15 mg concomitantly administered with metformin HCl immediate release (500 mg or 850 mg respectively) Tabletter under fastede forhold hos raske emner.

Administration af actoplus mødte 15 mg/850 mg uden mad resulterede i ingen ændring i den samlede eksponering af pioglitazon. Med metformin var der ingen ændring i AUC; Imidlertid blev den gennemsnitlige spidsserumkoncentration af metformin reduceret med 28%, når den blev administreret med mad. En forsinket tid til top serumkoncentration blev observeret for begge komponenter (NULL,9 timer for pioglitazon og 0,8 timer for metformin) under Fed -forhold. Disse ændringer er sandsynligvis ikke klinisk signifikante.

Pioglitazon

Efter en gang dagligt administration af pioglitazon stabil tilstand serumkoncentrationer af både pioglitazon og dets vigtigste aktive metabolitter M-III (keto-derivat af pioglitazon) og M-IV (hydroxylderivat af pioglitazon) opnås inden for syv dage. Ved stabil tilstand når M-III og M-IV serumkoncentrationer svarende til eller større end pioglitazon. Ved stabil tilstand hos både raske frivillige og patienter med type 2 -diabetes mellitus pioglitazon omfatter ca. 30 til 50% af det højeste totale pioglitazon -serumkoncentrationer (pioglitazon plus aktive metabolitter) og 20 til 25% af den samlede AUC.

CMAX AUC og Trough-serumkoncentrationer (CMIN) for pioglitazon og M-III og M-IV steg proportionalt med indgivne doser på 15 mg og 30 mg pr. Dag.

Efter oral administration af pioglitazon Tmax af pioglitazon var inden for to timer. Mad forsinker Tmax til tre til fire timer, men ændrer ikke omfanget af absorption (AUC).

Metformin HCl

Den absolutte biotilgængelighed af en 500 mg metformin -tablet, der er givet under fastende forhold, er ca. 50 til 60%. Undersøgelser, der bruger enkelt orale doser af metformin -tabletter på 500 mg til 1500 mg og 850 mg til 2550 mg, indikerer, at der er en mangel på dosisproportionalitet med stigende doser, hvilket skyldes nedsat absorption snarere end en ændring i eliminering. Ved sædvanlige kliniske doser og doseringsplaner for metformin steady-state plasmakoncentrationer af metformin nås inden for 24 til 48 timer og er generelt <1 mcg/mL. During controlled clinical trials maximum metformin plasma levels did not exceed 5 mcg/mL even at maximum doses.

Fødevarer reducerer hastigheden og omfanget af metforminabsorption som vist med en 40% lavere gennemsnitlig Cmax En 25% lavere AUC og en 35 minutters forlængelse af Tmax efter administration af en enkelt 850 mg tablet metformin med mad sammenlignet med den samme tabletstyrke, der blev administreret fastende. Den kliniske relevans af disse fald er ukendt.

Fordeling

Pioglitazon

Den gennemsnitlige tilsyneladende mængde distribution (VD/F) af pioglitazon efter enkeltdosisadministration er 0,63 ± 0,41 (gennemsnit ± SD) L/kg kropsvægt. Pioglitazon er i vid udstrækning proteinbundet (> 99%) i humant serum hovedsageligt til serumalbumin. Pioglitazon binder også til andre serumproteiner, men med lavere affinitet. M-III og M-IV er også i vid udstrækning bundet (> 98%) til serumalbumin.

Metformin HCl

VD/F for metformin efter enkelt orale doser på 850 mg øjeblikkelig frigivelse metformin var i gennemsnit 654 ± 358 L. metformin er ubetydelig bundet til plasmaproteiner. Metformin partitioner i erytrocytter sandsynligvis som en funktion af tiden.

Eliminering

Metabolisme

Pioglitazon

Pioglitazon is extensively metabolized by hydroxylation og oxidation; the metabolites also partly convert to glucuronide or sulfate conjugates. Metabolites M-III og M-IV are the major circulating active metabolites in humans.

In vitro -data viser, at flere CYP -isoformer er involveret i metabolismen af ​​pioglitazon, som inkluderer CYP2C8 og i mindre grad CYP3A4 med yderligere bidrag fra en række andre isoformer, herunder den hovedsageligt ekstrahepatiske CYP1A1. In vivo -undersøgelse af pioglitazon i kombination med gemfibrozil En stærk CYP2C8 -hæmmer viste, at pioglitazon er et CYP2C8 -substrat [se Dosering og administration Lægemiddelinteraktioner ]. Urinary 6ß-hydroxycortisol/cortisol ratios measured in patients treated with pioglitazone showed that pioglitazone is not a strong CYP3A4 enzyme inducer.

Metformin HCl

Intravenøse enkeltdosisundersøgelser i raske forsøgspersoner viser, at metformin udskilles uændret i urinen og ikke gennemgår levermetabolisme (ingen metabolitter er blevet identificeret hos mennesker) eller galdesudskillelse.

Udskillelse

Pioglitazon

Følgende oral administration ca. 15 til 30% af pioglitazondosis udvindes i urinen. Renal eliminering af pioglitazon er ubetydelig, og lægemidlet udskilles primært som metabolitter og deres konjugater. Det antages, at de fleste af den orale dosis udskilles i galden enten uændret eller som metabolitter og elimineres i fæces.

Den gennemsnitlige serumhalveringstid (T½) af pioglitazon og dets metabolitter (M-III og M-IV) spænder fra henholdsvis tre til syv timer og 16 til 24 timer. Pioglitazon har en tilsyneladende clearance Cl/F beregnet til at være fem til syv L/t.

Metformin HCl

Nyreklarering er cirka 3,5 gange større end kreatinin -clearance (CRCL), hvilket indikerer, at rørformet sekretion er den vigtigste vej for eliminering af metformin. Efter oral administration elimineres ca. 90% af det absorberede lægemiddel via nyreruten inden for de første 24 timer med en plasma -eliminering T½ på cirka 6,2 timer. I blod er elimineringen T½ ca. 17,6 timer, der antyder, at erytrocyttemassen kan være et rum i distributionen.

Specifikke populationer

Geriatriske patienter

Pioglitazon

Hos raske ældre var Cmax af pioglitazon ikke signifikant forskellige, men AUC -værdier var ca. 21% højere end dem, der blev opnået hos yngre individer. Den gennemsnitlige T½ af pioglitazon blev også forlænget hos ældre forsøgspersoner (ca. ti timer) sammenlignet med yngre forsøgspersoner (ca. syv timer). Disse ændringer betragtes ikke som klinisk relevante.

Metformin HCl

Begrænsede data fra kontrollerede farmakokinetiske undersøgelser af metformin hos raske ældre personer antyder, at total CL/F reduceres, at T½ forlænges, og Cmax øges sammenlignet med raske unge forsøgspersoner. Fra disse data ser det ud til, at ændringen i metformin farmakokinetik med aldring primært redegøres for af en ændring i nyrefunktion.

Pædiatriske patienter

Pioglitazon

Sikkerhed og effektivitet af pioglitazon hos pædiatriske patienter er ikke blevet fastlagt. Actoplus Met anbefales ikke til brug hos pædiatriske patienter [se Brug i specifikke populationer ].

Metformin HCl

Efter administration af en enkelt oral metformin 500 mg tablet med fødevargeometrisk middelværdi Metformin Cmax og AUC var forskellig mindre end 5% mellem pædiatriske type 2-diabetespatienter (12 til 16 år) og køns-og-vægt-matchede raske voksne (20 til 45 år) og alle med normal nyrefunktion.

Mandlige og kvindelige patienter

Pioglitazon

De gennemsnitlige Cmax- og AUC -værdier for pioglitazon blev forøget 20 til 60% hos kvinder sammenlignet med mænd. I kontrollerede kliniske forsøg var HbA1c -fald fra baseline generelt større for kvinder end for mænd (gennemsnitlig gennemsnitlig forskel i HbA1c 0,5%). Fordi terapi skal individualiseres for hver patient for at opnå glykæmisk kontrol, anbefales der ikke nogen doseringsjustering baseret på køn alene.

Metformin HCl

Metformin pharmacokinetic parameters did not differ significantly between normal subjects og patients with type 2 diabetes mellitus when analyzed according to gender (males=19 females=16). Similarly in controlled clinical studies in patients with type 2 diabetes mellitus the antihyperglycemic effect of metformin was comparable in males og females.

Racemæssige eller etniske grupper

Pioglitazon

Farmakokinetiske data mellem forskellige etniske grupper er ikke tilgængelige.

Metformin HCl

Hvad gør Ambien mod dig

Ingen undersøgelser af metformin farmakokinetiske parametre i henhold til race er blevet udført. I kontrollerede kliniske undersøgelser af metformin hos patienter med type 2 -diabetes mellitus var den antihyperglykæmiske virkning sammenlignelig hos hvide (n = 249) sorte eller afroamerikanere (n = 51) og latinamerikanere eller latinos (n = 24).

Patienter med nedsat nyrefunktion

Pioglitazon

Serum eliminering halveringstid for pioglitazon M-III og M-IV forbliver uændret hos patienter med moderat (CRCL 30 til 50 ml/min) og svær (CRCL <30 mL/min) renal impairment when compared to subjects with normal renal function. Therefore no dosage adjustment in patients with renal impairment is required.

Metformin HCl

Hos patienter med nedsat nyrefunktion forlænges plasmaet og blodet af metformin Dosering og administration Kontraindikationer ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Patienter med nedsat leverfunktion

Pioglitazon

Sammenlignet med sunde kontroller har forsøgspersoner med nedsat leverfunktion (børne-turcotte-pugh grad B/C) en omtrentlig 45% reduktion i pioglitazon og total pioglitazon (pioglitazon M-III og M-IV) betyder CMAX men ingen ændring i gennemsnitlige AUC-værdier. Derfor er der ikke behov for nogen doseringsjustering hos patienter med nedsat leverfunktion.

Der er postmarkedsrapporter om leversvigt med pioglitazon og kliniske forsøg har generelt udelukket patienter med serum alt> 2,5 gange den øvre grænse for referencenområdet. Brug Actoplus mødt med forsigtighed hos patienter med leversygdom [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Metformin HCl

Ingen farmakokinetiske undersøgelser af metformin er blevet udført i personer med leverfunktion [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Lægemiddelinteraktionsundersøgelser

Specifikke farmakokinetiske lægemiddelinteraktionsundersøgelser med Actoplus Met er ikke blevet udført, selvom sådanne undersøgelser er blevet udført med de individuelle pioglitazon- og metforminkomponenter.

Pioglitazon

Tabel 18: Effekt af pioglitazon -samtidig administration på systemisk eksponering af andre lægemidler

Tabel 19: Effekt af coadministerede lægemidler på pioglitazon -systemisk eksponering

Metformin HCl

Tabel 20: Effekt af coadministeret lægemiddel på plasma -metformin -systemisk eksponering

Tabel 21: Effekt af metformin på coadministeret lægemiddelsystemisk eksponering

Dyretoksikologi og/eller farmakologi

Hjerteforstørrelse er blevet observeret hos mus (100 mg/kg) rotter (4 mg/kg og derover) og hunde (3 mg/kg) behandlet oralt med pioglitazon HCI (ca. 11 en og to gange den maksimale anbefalede humane orale dosis for mus rotter og hunde baseret på Mg/m²). I et års rotteundersøgelsesstudie-relateret tidlig død på grund af tilsyneladende hjertedysfunktion forekom ved en oral dosis på 160 mg/kg/dag (ca. 35 gange den maksimale anbefalede humane orale dosis baseret på mg/m²). Hjerteforstørrelse blev set i en 13 ugers undersøgelse i aber ved orale doser på 8,9 mg/kg og derover (ca. fire gange den maksimale anbefalede humane orale dosis baseret på mg/m²), men ikke i en 52 ugers undersøgelse ved oral doser op til 32 mg/kg (ca. 13 gange den maksimale anbefalede humane orale dosis baseret på MG/M²).

Kliniske studier

Patienter, der har utilstrækkelig glykæmisk kontrol med diæt og motion alene

I et 24 ugers randomiseret dobbeltblindt klinisk forsøg 600 patienter med type 2-diabetes mellitus utilstrækkeligt kontrolleret med diæt og træning alene (gennemsnitlig baseline HBA1C 8,7%) blev randomiseret til Actoplus Met 15/850 mg pioglitazon 15 mg eller metformin 850 mg to gange dagligt. Statistisk signifikante forbedringer i HbA1c og fastende plasmaglukose (FPG) blev observeret hos patienter behandlet med actoplus Met sammenlignet med enten pioglitazon eller metformin alene (se tabel 22).

Tabel 22: Glykæmiske parametre i 24 ugers undersøgelse af Actoplus mødtes hos patienter med type 2 -diabetes mellitus utilstrækkeligt kontrolleret med diæt og træning

Patienter, der tidligere var behandlet med metformin

Effektiviteten og sikkerheden af ​​pioglitazon som tilføjelse til metforminbehandling er blevet etableret i to kliniske studier [se Klinisk farmakologi ].

De to kliniske forsøg, der testede pioglitazon som tilføjelse til metforminbehandling, inkluderede patienter med type 2-diabetes mellitus på enhver dosis metformin enten alene eller i kombination med et andet antidiabetisk middel. Alle andre antidiabetiske midler blev trukket tilbage mindst tre uger før start af undersøgelsesbehandlingen.

I det første forsøg blev 328 patienter randomiseret til at modtage enten 30 mg pioglitazon eller placebo en gang dagligt i 16 uger ud over deres nuværende metforminregime. Behandling med pioglitazon som tilføjelse til metformin producerede statistisk signifikante forbedringer i HBA1C og FPG ved endepunkt sammenlignet med placebo-tilføjelse til metformin (se tabel 23).

Tabel 23: Glykæmiske parametre i en 16 ugers placebokontrolleret tilføjelse til Metformin-forsøg

I det andet forsøg blev 827 patienter randomiseret til at modtage enten 30 mg eller 45 mg pioglitazon en gang dagligt i 24 uger ud over deres nuværende metforminregime. Den gennemsnitlige reduktion fra baseline i uge 24 i HbA1c var 0,8% for dosis på 30 mg og 1,0% for den 45 mg dosis (se tabel 24). Den gennemsnitlige reduktion fra baseline i uge 24 i FPG var 38 mg/dL for 30 mg dosis og 51 mg/dL for den 45 mg dosis.

Tabel 24: Glykæmiske parametre i en 24 ugers tilføjelse til Metformin-undersøgelse

Den terapeutiske virkning af pioglitazon i kombination med metformin blev observeret hos patienter uanset metformindosis.

Patientoplysninger til Actoplus Met Actoplus mødte XR

Actoplus med
(AK-til-plus-Met)
(pioglitazon og metformin hydrochlorid) tabletter

Læs denne medicinguide omhyggeligt, før du begynder at tage Actoplus mødtes, og hver gang du får en påfyldning. Der kan være nye oplysninger. Disse oplysninger indtager ikke stedet for at tale med din sundhedsudbyder om din medicinske tilstand eller din behandling. Hvis du har spørgsmål om Actoplus Met, så spørg din sundhedsudbyder eller apotek.

Hvad er de vigtigste oplysninger, jeg skal vide om Actoplus Met?

Actoplus med can cause serious side effects including:

• Hjertesvigt. Pioglitazon one of the medicines in Actoplus med can cause your body to keep extra fluid (fluid retention) which leads to hævelse (edema) og vægtøgning. Extra body fluid can make some heart problems worse or lead to heart failure . Heart failure means your heart does not pump blood well enough.

Før du begynder at tage Actoplus mødtes:

Fortæl din sundhedsudbyder, hvis du nogensinde har haft hjertesvigt eller har problemer med dine nyrer

Ring til din sundhedsudbyder med det samme, hvis du har noget af følgende:

• øget åndenød eller problemer med at trække vejret, især når du ligger ned
• en usædvanlig hurtig stigning i vægt
• hævelse or fluid retention especially in the ankles or legs
• usædvanlig træthed

Dette kan være symptomer på hjertesvigt.

• Mælkesyreasis. Metformin one of the medicines in Actoplus med can cause a rare but serious condition called lactic acidosis (a buildup of an acid in the blood) that can cause death. Lactic acidosis is a medical emergency og must be treated in the hospital.

Stop med at tage Actoplus Met og ring til din sundhedsudbyder med det samme, hvis du har nogen af ​​følgende symptomer, der kan være tegn på mælkesyreose:

• Føl dig meget svag eller træt
• har usædvanlige (ikke normale) muskelsmerter
• har problemer med at trække vejret
• har usædvanlig søvnighed eller søvn længere end normalt
• har uforklarlig mave eller tarmproblemer med kvalme opkast eller diarré
• føler dig kold, især i dine arme og ben
• Føl dig svimmel eller fyret
• har en langsom eller uregelmæssig hjerteslag

De fleste mennesker, der har haft mælkesyre med metformin, har andre ting, der kombineret med metforminet førte til mælkesyreasosen. Fortæl din sundhedsudbyder, hvis du har noget af følgende, fordi du har en større chance for at få mælkesyre med Actoplus opfyldt, hvis du:

• Har alvorlige nyreproblemer, eller dine nyrer påvirkes af visse røntgenforsøg, der bruger injicerbart farvestof.
• har leverproblemer
• Drik alkohol meget ofte eller drik en masse alkohol på kort sigt (overstadig drikke)
• Få dehydreret (mister en stor mængde kropsvæsker). Dette kan ske, hvis du er syg af en feberopkast eller diarré. Dehydrering kan også ske, når du sveder meget med aktivitet eller motion og ikke drikker nok væsker
• have operation
• har et hjerteanfald alvorlig infektion eller slagtilfælde
• er 65 år eller ældre

Den bedste måde at forhindre at have et problem med mælkesyreoser fra metformin er at fortælle din sundhedsudbyder, hvis du har nogen af ​​problemerne på listen ovenfor. Din sundhedsudbyder kan beslutte at stoppe din Actoplus mødtes i et stykke tid, hvis du har nogen af ​​disse ting.

Actoplus med can have other serious side effects. Se Hvad er de mulige bivirkninger af Actoplus opfyldt?.

Hvad er Actoplus opfyldt?

Actoplus med is a prescription medicine that contains 2 diabetes medicines pioglitazone (ACTOS) og metformin hydrochloride (GLUCOPHAGE). Actoplus med is used along with diet og exercise to improve blood sugar (glucose) control in adults with type 2 diabetes.

Actoplus med is not for people with type 1 diabetes .

Actoplus med is not for people with diabetic ketoacidosis (increased ketones in your blood or urine).

Det vides ikke, om Actoplus Met er sikker og effektiv hos børn under 18 år. Actoplus Met anbefales ikke til brug hos børn.

Hvem skal ikke tage Actoplus mødt?

Se Hvad er de vigtigste oplysninger, jeg skal vide om Actoplus Met?.

Tag ikke Actoplus mødtes, hvis du:

• har alvorlig hjertesvigt
• har alvorlige nyreproblemer
• Har en tilstand kaldet akut eller kronisk metabolisk acidose inklusive diabetisk ketoacidose.
• er allergiske over for pioglitazon metformin eller nogen af ​​ingredienserne i actoplus opfyldt eller har haft en alvorlig allergisk (overfølsomhed) reaktion på pioglitazon eller metformin. Se slutningen af ​​denne medicinvejledning for en komplet liste over ingredienser i Actoplus opfyldt. Symptomer på en alvorlig allergisk reaktion på Actoplus Met kan omfatte:
  • hævelse of your face lips throat og other areas on your skin
  • vanskeligheder med at sluge eller din hud vejrtrækning
  • hævede røde områder på (bikuber)
  • Skinudslæt kløe flager eller skrælning

Hvis du har disse symptomer, skal du stoppe med at tage Actoplus mødtes og kontakte din sundhedsudbyder eller gå til det nærmeste hospitalets akuttrum med det samme.

Fortæl din sundhedsudbyder, før du tager Actoplus, hvis du har nogen af ​​disse betingelser.

Hvad skal jeg fortælle min sundhedsudbyder, før jeg tog Actoplus mødtes?

Før du tager Actoplus mødtes, fortæl din sundhedsudbyder, hvis du:

• har hjertesvigt
• Har nyreproblemer
• Vil have farvestof injiceret i en vene til en røntgenkatscanningsshjerteundersøgelse eller anden type scanning
• vil gennemgå en kirurgisk procedure
• Drik en masse alkohol (hele tiden eller kort overstadig drikke)
• Har type 1 (ung) diabetes eller havde diabetisk ketoacidose
• Har en type diabetisk øjensygdom, der forårsager hævelse på bagsiden af ​​øjet (makulært ødem)
• har lave niveauer af vitamin B12 i dit blod
• har eller har haft kræft i blæren
• er gravide eller planlægger at blive gravid. Det vides ikke, om Actoplus Met kan skade din ufødte baby. Tal med din sundhedsudbyder, hvis du er gravid eller planlægger at blive gravid over den bedste måde at kontrollere dine blodsukkerniveauer, mens du er gravid
• er en kvinde, der ikke har gennemgået overgangsalderen (premenopausal), der ikke har perioder regelmæssigt eller overhovedet. Actoplus med may increase your chance of becoming pregnant. Tal med din sundhedsudbyder om valg af fødselsbekæmpelse, mens Actoplus mødtes. Fortæl din sundhedsvæsen udbyder med det samme, hvis du bliver gravid, mens du tager Actoplus mødtes
• er amning eller planlægger at amme. Det vides ikke, om Actoplus mødte pas i din mælk, og om det kan skade din baby. Tal med din sundhedsudbyder om den bedste måde at kontrollere dine blodsukkerniveauer, mens du ammer

Fortæl din sundhedsudbyder om alle de medicin, du tager, herunder recept og over counter medicin vitaminer og urtetilskud.

Kend de medicin, du tager. Opbevar en liste over dine medicin, og vis den for din sundhedsudbyder og farmaceut, inden du starter en ny medicin. De vil fortælle dig, om det er okay at tage Actoplus mødt med andre medicin.

Actoplus med may affect the way other medicines work og other medicines may affect how Actoplus med works. Contact your healthcare provider before you start or stop other types of medicines.

Hvordan skal jeg tage Actoplus mødt?

• Tag Actoplus mødtes nøjagtigt, da din sundhedsudbyder beder dig om at tage det
• Din sundhedsudbyder skal muligvis ændre din dosis af Actoplus opfyldt. Skift ikke din Actoplus Met dosis, medmindre din sundhedsudbyder fortæller dig at
• Tag Actoplus mødtes med måltider for at sænke din chance for en urolig mave
• Hvis du går glip af en dosis af Actoplus Met, skal du tage din næste dosis som foreskrevet, medmindre din sundhedsudbyder fortæller dig anderledes. Tag ikke to doser på én gang næste dag
• Hvis du tager for meget Actoplus Met, skal
• Hvis din krop er under stress, såsom fra en feberinfektionsulykke eller kirurgi, kan dosis af dine diabetesmediciner muligvis ændres. Ring til din sundhedsudbyder med det samme
• Bliv på din diæt og træningsprogrammer, og test regelmæssigt dit blodsukker, mens du tager Actoplus Met
• Din sundhedsudbyder skal udføre visse blodprøver, inden du starter, og mens du tager Actoplus mødtes
• Din sundhedsudbyder skal også udføre Hemoglobin A1C -test for at kontrollere, hvor godt dit blodsukker styres med Actoplus Met
• Din sundhedsudbyder skal kontrollere dine øjne regelmæssigt, mens du tager Actoplus mødt

Hvad er de mulige bivirkninger af Actoplus opfyldt?

Actoplus med may cause serious side effects including:

• Se Hvad er de vigtigste oplysninger, jeg skal vide om Actoplus Met?
• Lavt blodsukker (hypoglykæmi). Hvis du tager Actoplus mødt med en anden medicin, der kan forårsage lavt blodsukker, såsom et sulfonylurinstof eller insulin, er din risiko for at få lavt blodsukker højere. Dosis af din sulfonylurea -medicin eller insulin kan muligvis sænkes, mens du tager Actoplus Met. Tegn og symptomer på lavt blodsukker kan omfatte:
  • ryster eller føles jittery
  • sved
  • Hurtig hjerteslag
  • Ændring i vision
  • sult
  • hovedpine
  • Ændring i humør
  • forvirring
  • svimmelhed
• Leverproblemer. Ring til din sundhedsudbyder med det samme, eller gå til det nærmeste hospitalets akutrum, hvis du har uforklarlige symptomer såsom:
  • kvalme or opkast
  • mavesmerter
  • usædvanligt eller uforklarlig træthed
  • Tab af appetit
  • Mørk urin
  • gulning af din hud eller de hvide i dine øjne
• Blæretumorer. Der kan være en øget chance for at have blærekræft, når du tager Actoplus mødtes. Du bør ikke tage Actoplus mødtes, hvis du modtager behandling for blærekræft. Fortæl din sundhedsudbyder med det samme, hvis du har nogen af ​​følgende symptomer på blærekræft:
  • blod eller en rød farve i din urin
  • et øget behov for at urinere
  • Smerter, mens du tisser
• Broken knogler (brud). Normalt i hånden overarmen eller foden hos kvinder. Tal med din sundhedsudbyder for at få råd om, hvordan du holder dine knogler sunde
• Diabetisk øjensygdom med hævelse bagpå øjet (makulært ødem). Fortæl din sundhedsudbyder med det samme, hvis du har ændringer i din vision. Din sundhedsudbyder skal kontrollere dine øjne regelmæssigt
• Frigivelse af et æg fra en æggestokk i en kvinde (ægløsning), der fører til graviditet. Ovulation kan ske, når premenopausale kvinder, der ikke har regelmæssige månedlige perioder, tager Actoplus opfyldt. Dette kan øge din chance for at blive gravid.
• Lavt vitamin B12 (vitamin B12 -mangel). Brug af metformin En af lægemidlerne i Actoplus, der er opfyldt i lange perioder, kan forårsage et fald i mængden af ​​vitamin B12 i dit blod, især hvis du har haft lave vitamin B12 -niveauer før. Din sundhedsudbyder udfører muligvis blodprøver for at kontrollere dine vitamin B12 -niveauer. De mest almindelige bivirkninger af Actoplus mødtes inkluderer:
  • Koldlignende symptomer (infektion i øvre luftvej)
  • hævelse (edema)
  • diarre
  • hovedpine
  • øget vægt

Fortæl din sundhedsudbyder, hvis du har nogen bivirkning, der generer dig, eller som ikke forsvinder. Disse er ikke alle bivirkningerne af Actoplus opfyldt. For mere information, spørg din sundhedsudbyder eller apotek.

Ring til din læge for medicinsk rådgivning om bivirkninger. Du kan rapportere bivirkninger til FDA på 1-800-FDA-1088.

Hvordan skal jeg opbevare Actoplus Met?

Butik Actoplus mødtes ved 68 ° F til 77 ° F (20 ° C til 25 ° C).

Hold Actoplus mødt i den originale beholder og beskyt mod lys.

Hold Actoplus Met -flasken tæt lukket, og hold tabletterne tørre.

Hold Actoplus mødtes, og alle medicin uden for børns rækkevidde.

Generel information om sikker og effektiv anvendelse af Actoplus opfyldt

Medicin er undertiden ordineret til andre formål end dem, der er anført i en medicinguide. Brug ikke Actoplus mødtes til en betingelse, som den ikke blev ordineret til. Giv ikke Actoplus mødtes til andre mennesker, selvom de har de samme symptomer, du har. Det kan skade dem.

Du kan bede din sundhedsudbyder eller farmaceut om information om Actoplus Met, der er skrevet til sundhedsfagfolk.

Hvad er ingredienserne i Actoplus opfyldt?

Aktive ingredienser: Pioglitazonhydrochlorid og metforminhydrochlorid

Inaktive ingredienser: Povidon mikrokrystallinsk cellulose croscarmellose natrium magnesium stearat hypromellose 2910 polyethylenglycol 8000 titandioxid og talkum

Denne medicinguide er godkendt af U.S. Food and Drug Administration.