Handlinger

ADVARSEL

Kongestiv hjertesvigt

• Thiazolidinediones inklusive ACTOS forårsager eller forværrer kongestiv hjertelægning hos nogle patienter [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].
• Efter påbegyndelse af ACTOS og efter dosis øges det omhyggeligt med patienter for tegn og symptomer på hjertesvigt (f.eks. Overdreven hurtig vægtøgningsdyspnø og/eller ødemer). Hvis hjertesvigt udvikler, skal det styres i henhold til de nuværende standarder for pleje og seponering eller dosisreduktion af ACTOS skal overvejes.
• ACTOS anbefales ikke hos patienter med symptomatisk hjertesvigt.
• Initiering af ACTOS hos patienter med etableret New York Heart Association (NYHA) Klasse III eller IV hjertesvigt er kontraindiceret [se Kontraindikationer og ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Beskrivelse for ACTOS

ACTOS-tabletter er en thiazolidinedion og en agonist for peroxisomproliferator-aktiveret receptor (PPAR) gamma, der indeholder en oral antidiabetisk medicin: pioglitazon.

Pioglitazon [(±) -5-[[4- [2- (5-ethyl-2-pyridinyl) ethoxy] phenyl] methyl] -24-] thiazolidinedione monohydrochlorid indeholder en asymmetrisk carbon, og forbindelsen syntes og bruges som den racemiske blanding. De to enantiomerer af pioglitazon interkonverter forgæves . Der blev ikke fundet nogen forskelle i den farmakologiske aktivitet mellem de to enantiomerer. Den strukturelle formel er som vist:

Pioglitazonhydrochlorid er et lugtfrit hvidt krystallinsk pulver, der har en molekylær formel af C ₁₉ H ₂₀ N ₂ O ₃ S • HCI og en molekylvægt på 392,90 daltoner. Det er opløseligt i Nn Dimethylformamid lidt opløselig i vandfri ethanol meget lidt opløselig i acetone og acetonitril praktisk talt uopløselig i vand og uopløselig i ether.

ACTOS fås som en tablet til oral administration indeholdende 15 mg 30 mg eller 45 mg pioglitazon (som basen) formuleret med følgende excipienser: lactose monohydrat NF hydroxypropylcellulose NF carboxymethylcellulose calcium NF og magnesium stearate NF.

Anvendelser til ACTOS

Monoterapi og kombinationsterapi

Actos er indikeret som et supplement til diæt og træning for at forbedre glykæmisk kontrol hos voksne med type 2 -diabetes mellitus i flere kliniske omgivelser [se Kliniske studier ].

Vigtige brugsbegrænsninger

Actos udøver sin antihyperglykæmiske virkning kun i nærvær af endogent insulin. Actos bør ikke bruges til behandling af type 1 -diabetes eller diabetisk ketoacidose, da det ikke ville være effektivt i disse indstillinger.

Vær forsigtig hos patienter med leversygdom [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Dosering til Actos

Anbefalinger til alle patienter

Actos skal tages en gang dagligt og kan tages uden hensyntagen til måltider.

Den anbefalede startdosis for patienter uden kongestiv hjertesvigt er 15 mg eller 30 mg en gang dagligt.

Den anbefalede startdosis for patienter med kongestiv hjertesvigt (NYHA -klasse I eller II) er 15 mg en gang dagligt.

Dosis kan titreres i trin på 15 mg op til maksimalt 45 mg en gang dagligt baseret på glykæmisk respons som bestemt af Hba1c.

Efter påbegyndelse af ACTOS eller med dosis øgespateringspatienter omhyggeligt for bivirkninger relateret til væskeopbevaring, såsom vægtøgningødem og tegn og symptomer på kongestiv hjertesvigt [se Boksadvarsel og ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Leverundersøgelser (serum alanin og aspartataminotransferaser alkalisk phosphatase og total bilirubin) skal opnås inden de initierer Actos. Rutinemæssig periodisk overvågning af levertest under behandling med ACTOS anbefales ikke hos patienter uden leversygdom. Patienter, der har abnormiteter i levertest, inden de påbegyndes ACTOS, eller som viser sig at have unormale leverprøver, mens de tager Actos, skal styres som beskrevet under advarsler og forholdsregler [Se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og Klinisk farmakologi ].

Samtidig brug med en insulinsekretagoge eller insulin

Hvis hypoglykæmi forekommer i en patient co-administreret ACTOS og en insulinsekretagoge (f.eks. Sulfonylura), skal dosis af insulinsekretagogen reduceres.

Hvis hypoglykæmi forekommer i en patient, der er co-administreret ACTOS og insulin, skal dosis insulin reduceres med 10% til 25%. Yderligere justeringer af insulindosis skal individualiseres baseret på glykæmisk respons.

Samtidig brug med stærke CYP2C8 -hæmmere

Coadministration af ACTOS og gemfibrozil En stærk CYP2C8-hæmmer øger pioglitazoneksponeringen ca. 3 gange. Derfor er den maksimale anbefalede dosis af ACTOS 15 mg dagligt, når det bruges i kombination med gemfibrozil eller andre stærke CYP2C8 -hæmmere [se Lægemiddelinteraktioner og Klinisk farmakologi ].

Hvor leveret

Doseringsformularer og styrker

Rund tablet indeholder pioglitazon som følger:

• 15 mg: Hvid til off-white debossed med Actos på den ene side og 15 på den anden
• 30 mg: Hvid til off-white debossed med Actos på den ene side og 30 på den anden
• 45 mg: Hvid til off-white debossed med Actos på den ene side og 45 på den anden

Opbevaring og håndtering

Handlinger fås i 15 mg 30 mg og 45 mg tabletter som følger:

15 mg tablet : Hvid til off-white runde konvekse ikke-cored tablet med actos på den ene side og 15 på den anden tilgængelig i:

NDC 64764-151-04
NDC 64764-151-05
NDC 64764-151-06

30 mg tablet : Hvid til off-white rund flad ikke-cored tablet med Actos på den ene side og 30 på den anden tilgængelig i:

NDC 64764-301-14
NDC 64764-301-15
NDC 64764-301-16

45 mg tablet : Hvid til off-white rund flad ikke-cored tablet med Actos på den ene side og 45 på den anden tilgængelig i:

NDC 64764-451-24
NDC 64764-451-25
NDC 64764-451-26

Opbevaring

Opbevares ved 25 ° C (77 ° F); Udflugter tilladt til 15-30 ° C (59-86 ° F) [se USP-kontrolleret stuetemperatur]. Hold beholderen tæt lukket og beskyt mod let fugtighed og fugtighed.

Distribueret af: Takeda Pharmaceuticals America Inc. Deerfield IL 60015. Revideret: december 2017

Bivirkninger for Actos

Følgende alvorlige bivirkninger diskuteres andetsteds i mærkningen:

bivirkninger af omnicef ​​hos småbørn

• Kongestiv hjertesvigt [se Boksadvarsel og ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Ødem [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Brud [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]

Kliniske forsøg oplever

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og muligvis ikke afspejler de satser, der er observeret i praksis.

Over 8500 patienter med type 2-diabetes er blevet behandlet med ACTOS i randomiseret dobbeltblind kontrollerede kliniske forsøg, herunder 2605 patienter med type 2-diabetes og makrovaskulær sygdom behandlet med ACTOS i det proaktive kliniske forsøg. I disse forsøg er over 6000 patienter blevet behandlet med ACTOS i seks måneder eller længere over 4500 patienter er blevet behandlet med ACTOS i et år eller længere, og over 3000 patienter er blevet behandlet med ACTOS i mindst to år.

I seks samlede 16 til 26-ugers placebokontrolleret monoterapi og 16 til 24-ugers add-on-kombinationsterapiforsøg var forekomsten af ​​tilbagetrækninger på grund af bivirkninger 4,5% for patienter behandlet med ACTOS og 5,8% for komparatorbehandlede patienter. De mest almindelige bivirkninger, der førte til tilbagetrækning, var relateret til utilstrækkelig glykæmisk kontrol, skønt forekomsten af ​​disse begivenheder var lavere (NULL,5%) med ACTOS end med placebo (NULL,0%).

I det proaktive forsøg var forekomsten af ​​tilbagetrækninger på grund af bivirkninger 9,0% for patienter behandlet med ACTOS og 7,7% for placebo-behandlede patienter. Kongestiv hjertesvigt var den mest almindelige alvorlige bivirkning, der førte til tilbagetrækning, der forekom hos 1,3% af patienterne, der blev behandlet med ACTOS, og 0,6% af patienterne behandlet med placebo.

Almindelige bivirkninger: 16 til 26-ugers monoterapi-forsøg

Et resumé af forekomsten og typen af ​​almindelige bivirkninger rapporteret i tre samlede 16 til 26-ugers placebokontrollerede monoterapiforsøg med ACTOS er tilvejebragt i tabel 1. Udtryk, der rapporteres, repræsenterer dem, der forekom ved en forekomst af> 5% og mere almindeligt hos patienter behandlet med ACTOS end hos patienter, der modtog placebo. Ingen af ​​disse bivirkninger var relateret til ACTOS -dosis.

Tabel 1. Tre samlet 16 til 26-ugers placebokontrollerede kliniske forsøg med ACTOS-monoterapi: Bivirkninger rapporteret ved en forekomst> 5% og mere almindeligt hos patienter behandlet med ACTOS end hos patienter behandlet med placebo

Almindelige bivirkninger: 16 til 24-ugers add-on-kombinationsterapi forsøg

Et resumé af den samlede forekomst og typer af almindelige bivirkninger rapporteret i forsøg med ACTOS-tilføjelse til sulfonylura er tilvejebragt i tabel 2. Udtryk, der rapporteres, repræsenterer dem, der forekom ved en forekomst på> 5% og mere almindeligt med den højeste testede dosis af ACTOS.

Tabel 2. 16 til 24-ugers kliniske forsøg med ACTOS-tilføjelse til sulfonylura

Et resumé af den samlede forekomst og typer af almindelige bivirkninger rapporteret i forsøg med ACTOS-tilføjelse til metformin er tilvejebragt i tabel 3. Udtryk, der rapporteres, repræsenterer dem, der forekom ved en forekomst af> 5% og mere almindeligt med den højeste testede dosis af ACTOS.

Tabel 3. 16 til 24-ugers kliniske forsøg med ACTOS-tilføjelse til Metformin

Tabel 4 opsummerer forekomsten og typer af almindelige bivirkninger rapporteret i forsøg med ACTOS-tilføjelse til insulin. Udtryk, der rapporteres, repræsenterer dem, der forekom ved en forekomst på> 5% og mere almindeligt med den højeste testede dosis af ACTOS.

Tabel 4. 16 til 24-ugers kliniske forsøg med ACTOS-tilføjelse til insulin

Et resumé af den samlede forekomst og typer af almindelige bivirkninger rapporteret i det proaktive forsøg findes i tabel 5. udtryk, der rapporteres, repræsenterer dem, der forekom ved en forekomst på> 5% og mere almindeligt hos patienter behandlet med ACTOS end hos patienter, der modtog placebo.

Tabel 5. Proaktiv forsøg: Forekomst og typer af bivirkninger rapporteret hos> 5% af patienterne behandlet med ACTOS og mere almindeligt end placebo

Kongestiv hjertesvigt

En oversigt over forekomsten af ​​bivirkninger relateret til kongestiv hjertesvigt er tilvejebragt i tabel 6 for 16 til 24-ugers tilsætning til sulfonyluraforsøg for de 16 til 24-ugers tilføjelse til insulinforsøg og for 16 til 24-ugers tilsætning til metforminforsøg. Ingen af ​​begivenhederne var dødelige.

Tabel 6. Behandling-opstående bivirkninger af kongestiv hjertesvigt (CHF)

Patients with type 2 diabetes and NYHA class II or early class III congestive heart failure were randomized to receive 24 weeks of double-blind treatment with either ACTOS at daily doses of 30 mg to 45 mg (n=262) or glyburide at daily doses of 10 mg to 15 mg (n=256). A summary of the incidence of adverse events related to congestive heart failure reported in this study is provided in Table 7.

Tabel 7. Behandling-opstående bivirkninger af kongestiv hjertesvigt (CHF) hos patienter med NYHA-klasse II eller III Kongestiv hjertesvigt behandlet med Actos eller Glyburid

gratis måder at rejse på

Kongestive hjertesvigtbegivenheder, der fører til indlæggelse, der fandt sted under det proaktive forsøg, er sammenfattet i tabel 8.

Tabel 8. Behandling-opstående bivirkninger af kongestiv hjertesvigt (CHF) i proaktiv forsøg

Kardiovaskulær sikkerhed

I det proaktive forsøg blev 5238 patienter med type 2-diabetes og en historie med makrovaskulær sygdom randomiseret til ACTOS (n = 2605) kraft-titreret op til 45 mg dagligt eller placebo (n = 2633) ud over plejestandard. Næsten alle patienter (95%) modtog kardiovaskulære medikamenter (betablokkere ACE -hæmmere angiotensin II -receptorblokkere Calciumkanalblokkere nitrater diuretika -aspirinstatiner og fibrater). Hos baseline havde patienter en gennemsnitlig alder på 62 år gennemsnitlig varighed af diabetes på 9,5 år og gennemsnitlig HBA1C på 8,1%. Den gennemsnitlige varighed af opfølgningen var 34,5 måneder. Det primære mål med dette forsøg var at undersøge virkningen af ​​ACTOS på dødelighed og makrovaskulær sygelighed hos patienter med type 2 -diabetes mellitus, der var i høj risiko for makrovaskulære begivenheder. Den primære effektivitetsvariabel var tiden til den første forekomst af enhver begivenhed i et kardiovaskulært sammensat endepunkt, der omfattede dødelighed af all-årsagen, ikke-dødelig myokardieinfarkt (MI), herunder tavs MI-slag Akut koronar syndrome hjerteintervention, herunder koronal bypass-podning eller percutan intervention Major benamputation over ankle- og bypass-kirurgi-kirurgi eller revaskularisering i landen. I alt 514 (NULL,7%) patienter behandlet med ACTOS og 572 (NULL,7%) placebo-behandlede patienter oplevede mindst en begivenhed fra det primære sammensatte endepunkt (fareforhold 0,90; 95%konfidensinterval: 0,80 1,02; P = 0,10).

Selvom der ikke var nogen statistisk signifikant forskel mellem ACTOS og placebo for den treårige forekomst af en første begivenhed inden for denne sammensatte, var der ingen stigning i dødelighed eller i samlede makrovaskulære begivenheder med ACTOS. Antallet af første forekomster og de samlede individuelle begivenheder, der bidrager til det primære sammensatte endepunkt, er vist i tabel 9.

Tabel 9. Proaktiv: Antal første og samlede begivenheder for hver komponent i det kardiovaskulære sammensatte endepunkt

Vægtøgning

Dosisrelateret vægtøgning opstår, når ACTOS bruges alene eller i kombination med andre antidiabetiske medikamenter. Mekanismen for vægtøgning er uklar, men involverer sandsynligvis en kombination af væskeopbevaring og fedtakkumulering.

Tabel 10 og 11 opsummerer ændringerne i kropsvægt med actos og placebo i den 16 til 26-ugers randomiserede dobbeltblinde monoterapi og 16 til 24-ugers kombination af tilføjelsesbehandlingsforsøg og i det proaktive forsøg.

Tabel 10. Vægtændringer (kg) fra baseline under randomiserede dobbeltblinde kliniske forsøg

Tabel 11. Medianændring i kropsvægt hos patienter behandlet med ACTOS versus patienter behandlet med placebo i dobbeltblind behandlingsperiode i det proaktive forsøg

Ødemer

Ødemer induced from taking Handlinger is reversible when Handlinger is discontinued. The edema usually does not require hospitalization unless There is coexisting congestive heart failure. A summary of The frequency og types of edema adverse events occurring in clinical investigations of Handlinger is provided in Table 12.

Tabel 12. Bivirkninger af ødemer hos patienter behandlet med ACTOS

Tabel 13. Bivirkninger af ødemer hos patienter i det proaktive forsøg

Hepatiske effekter

Der har ikke været tegn på induceret hepatotoksicitet med ACTOS i ACTOS -kontrolleret klinisk forsøgsdatabase til dato. Et randomiseret dobbeltblindt 3-årigt forsøg, der sammenlignede Actos med glyburid som tilføjelse til metformin og insulinbehandling, blev specifikt designet til at evaluere forekomsten af ​​serum ALT-forhøjelse til mere end tre gange den øvre grænse for referencen, der blev målt hver otte uge i de første 48 uger af forsøget, derefter hver 12. uge derpå. I alt 3/1051 (NULL,3%) patienter behandlet med ACTOS og 9/1046 (NULL,9%) patienter behandlet med glyburid udviklede ALT -værdier større end tre gange den øvre grænse for referencenområdet. Ingen af ​​de patienter, der er behandlet med ACTOS i ACTOS-kontrolleret klinisk forsøgsdatabase til dato, har haft et serum alt over tre gange den øvre grænse for referencenområdet og en tilsvarende total bilirubin større end to gange den øvre grænse for referencenområdet en kombination, der forudsiges for potentialet for alvorlig lægemiddelinduceret leverskade.

Hypoglykæmi

I ACTOS -kliniske forsøg blev der rapporteret om bivirkninger af hypoglykæmi baseret på klinisk vurdering af efterforskerne og krævede ikke bekræftelse med fingerglukosetest.

I 16-ugers tilsætning til sulfonylurinstofforsøg var forekomsten af ​​rapporteret hypoglykæmi 3,7% med ACTOS 30 mg og 0,5% med placebo. I den 16-ugers tilføjelse til insulinforsøg var forekomsten af ​​rapporteret hypoglykæmi 7,9% med ACTOS 15 mg 15,4% med ACTOS 30 mg og 4,8% med placebo.

Forekomsten af ​​rapporteret hypoglykæmi var højere med ACTOS 45 mg sammenlignet med ACTOS 30 mg i både 24-ugers tilsætning til sulfonylurinstofforsøg (NULL,7% mod 13,4%) og i 24-ugers tilsætning til insulinforsøg (NULL,8% mod 43,5%).

Tre patienter i disse fire forsøg blev indlagt på hospitalet på grund af hypoglykæmi. Alle tre patienter modtog ACTOS 30 mg (NULL,9%) i 24-ugers tilføjelsen til insulinforsøget. Yderligere 14 patienter rapporterede alvorlig hypoglykæmi (defineret som at forårsage betydelig interferens med patientens sædvanlige aktiviteter), der ikke krævede indlæggelse. Disse patienter modtog ACTOS 45 mg i kombination med sulfonylura (n = 2) eller ACTOS 30 mg eller 45 mg i kombination med insulin (n = 12).

Urinblæretumorer

Tumorer blev observeret i urinblæren af ​​hanrotter i den to-årige kræftfremkaldende undersøgelse [se Ikke -klinisk toksikologi ]. During The Three year PROactive clinical trial 14 patients out of 2605 (0.54%) rogomized to Handlinger og 5 out of 2633 (0.19%) rogomized to placebo were diagnosed wiTh Blærekræft. After excluding patients in whom exposure to study drug was less Than one year at The time of diagnosis of bladder cancer There were 6 (0.23%) cases on Handlinger og two (0.08%) cases on placebo. After completion of The trial a large subset of patients was observed for up to 10 additional years wiTh little additional exposure to Handlinger. During The 13 years of boTh PROactive og observational follow-up The occurrence of bladder cancer did not differ between patients rogomized to Handlinger or placebo (HR =1.00; 95% CI: 0.59-1.72) [see ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Laboratorie abnormiteter

Hæmatologiske effekter

Handlinger may cause decreases in hemoglobin og hematocrit. In placebo-controlled monoTherapy trials mean hemoglobin values declined by 2% to 4% in patients treated wiTh Handlinger compared wiTh a mean change in hemoglobin of -1% to +1% in placebo-treated patients. These changes primarily occurred wiThin The first 4 to 12 weeks of Therapy og remained relatively constant Thereafter. These changes may be related to increased plasma volume associated wiTh Handlinger Therapy og are not likely to be associated wiTh any clinically significant hematologic effects.

Kreatinphosphokinase

Under protokolspecificeret måling af serumkreatinphosphokinase (CPK) i ACTOS-kliniske forsøg blev der bemærket en isoleret forhøjelse i CPK til mere end 10 gange den øvre grænse for referenceområdet hos ni (NULL,2%) patienter, der blev behandlet med ACTOS (værdier fra 2150 til 11400 IE/L), og hos ingen sammenligningsbehandlingspatienter. Seks af disse ni patienter fortsatte med at modtage ACTOS to patienter blev bemærket at have CPK -forhøjningen på den sidste dag af dosering, og en patient ophørte ACTOS på grund af højden. Disse højder løste uden nogen tilsyneladende kliniske følger. Forholdet mellem disse begivenheder og ACTOS -terapi er ukendt.

Oplevelse af postmarketing

Følgende bivirkninger er blevet identificeret under anvendelse af ACTOS efter godkendelse. Fordi disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det generelt ikke muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler.

• Ny begyndelse eller forværring af diabetisk makulært ødem med nedsat synsstyrke [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].
• Fatal og nonfatal hepatic failure [see ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Postmarkedsrapporter om kongestiv hjertesvigt er rapporteret hos patienter behandlet med ACTOS både med og uden tidligere kendt hjertesygdom og både med og uden samtidig insulinadministration.

I eftermarkedsføringserfaring har der været rapporter om usædvanligt hurtige stigninger i vægt og stigninger over det, der generelt er observeret i kliniske forsøg. Patienter, der oplever sådanne stigninger, skal vurderes for væskeopsamling og volumenrelaterede begivenheder såsom overdreven ødemer og kongestiv hjertesvigt [se Boksadvarsel og ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Lægemiddelinteraktioner for Actos

Stærke CYP2C8 -hæmmere

En inhibitor af CYP2C8 (f.eks _½ ) af pioglitazon. Derfor er den maksimale anbefalede dosis af ACTOS 15 mg dagligt, hvis det bruges i kombination med gemfibrozil eller andre stærke CYP2C8 -hæmmere [se Dosering og administration og Klinisk farmakologi ].

CYP2C8 -inducerere

En inducer af CYP2C8 (f.eks. Rifampin) kan reducere eksponeringen (AUC) for pioglitazon markant. Derfor, hvis en inducer af CYP2C8 startes eller stoppes under behandling med ACTOS -ændringer i diabetesbehandling, kan det være nødvendigt baseret på klinisk respons uden at overskride den maksimale anbefalede daglige dosis på 45 mg for ACTOS [se Klinisk farmakologi ].

Topiramat

Et fald i eksponeringen af ​​pioglitazon og dets aktive metabolitter blev bemærket med samtidig administration af pioglitazon og topiramat [se Klinisk farmakologi ]. The clinical relevance of This decrease is unknown; however when Handlinger og topiramate are used concomitantly monitor patients for adequate glycemic control.

Advarsler for Actos

Inkluderet som en del af 'FORHOLDSREGLER' Afsnit

Forholdsregler for ACTOS

Kongestiv hjertesvigt

Handlinger like oTher Thiazolidinediones can cause dose-related fluid retention when used alone or in combination wiTh oTher antidiabetic medications og is most common when Handlinger is used in combination wiTh insulin. Fluid retention may lead to or exacerbate congestive heart failure. Patients should be observed for signs og symptoms of congestive heart failure. If congestive heart failure develops it should be managed according to current stogards of care og discontinuation or dose reduction of Handlinger must be considered [see Boksadvarsel Kontraindikationer og Bivirkninger ].

Hypoglykæmi

Patienter, der modtager ACTOS i kombination med insulin eller andre antidiabetiske medikamenter (især insulinsekretagoger, såsom sulfonylurinstof), kan være i fare for hypoglykæmi. En reduktion i dosis af den samtidige antidiabetiske medicin kan være nødvendig for at reducere risikoen for hypoglykæmi [se Dosering og administration ].

Hepatiske effekter

Der har været efter markedsføringsrapporter om dødelige og ikke-dødelige leverfejl hos patienter, der tager ACTOS, selvom rapporterne indeholder utilstrækkelig information, der er nødvendige for at etablere den sandsynlige årsag. Der har ikke været noget bevis for medikamentinduceret hepatotoksicitet i ACTOS-kontrolleret klinisk forsøgsdatabase til dato [se Bivirkninger ].

Patienter med type 2 -diabetes kan have fedtleversygdomme eller hjertesygdom med episodisk kongestiv hjertesvigt, som begge kan forårsage leverprøve abnormiteter, og de kan også have andre former for leversygdom, hvoraf mange kan behandles eller håndteres. Derfor opnåelse af et levertestpanel (serum alaninaminotransferase [ALT] aspartataminotransferase [AST] alkalisk phosphatase og total bilirubin) og vurdering af patienten anbefales, før Actos -terapi påbegyndes. Hos patienter med unormale leverprøver skal Actos initieres med forsigtighed.

Mål leverprøver omgående hos patienter, der rapporterer symptomer, der kan indikere leverskade inklusive træthedsanorexia højre abdominal ubehag mørk urin eller gulsot. I denne kliniske kontekst, hvis patienten viser sig at have unormale leverprøver (ALT større end 3 gange den øvre grænse for referencenområdet) skal ActOS -behandlingen afbrydes og undersøges for at etablere den sandsynlige årsag. Actos bør ikke genstartes hos disse patienter uden en anden forklaring på leverprøven abnormiteter.

Patienter, der har serum alt over tre gange, referencenområdet med serum total bilirubin større end to gange referencenområdet uden alternative etiologier er i fare for alvorlig lægemiddelinduceret leverskade og bør ikke genstartes på ACTOS. For patienter med mindre forhøjelser af serum alt eller bilirubin og med en alternativ sandsynlig årsagsbehandling med ACTOS kan bruges med forsigtighed.

Urinblæretumorer

Tumorer blev observeret i urinblæren af ​​hanrotter i den to-årige kræftfremkaldende undersøgelse [se Ikke -klinisk toksikologi ]. In addition during The Three year PROactive clinical trial 14 patients out of 2605 (0.54%) rogomized to Handlinger og 5 out of 2633 (0.19%) rogomized to placebo were diagnosed wiTh Blærekræft. After excluding patients in whom exposure to study drug was less Than one year at The time of diagnosis of bladder cancer There were 6 (0.23%) cases on Handlinger og two (0.08%) cases on placebo. After completion of The trial a large subset of patients was observed for up to 10 additional years wiTh little additional exposure to Handlinger. During The 13 years of boTh PROactive og observational follow-up The occurrence of bladder cancer did not differ between patients rogomized to Handlinger or placebo (HR =1.00; [95% CI: 0.59-1.72]).

Resultater vedrørende risikoen for blærekræft hos patienter, der er udsat for ACTOS, varierer mellem observationsundersøgelser; Nogle fandt ikke en øget risiko for blærekræft forbundet med ACTOS, mens andre gjorde det.

En stor prospektiv10-årig observationskohortundersøgelse udført i USA fandt ingen statistisk signifikant stigning i risikoen for blærekræft hos diabetespatienter, der nogensinde er udsat for ACTOS sammenlignet med dem, der aldrig blev udsat for ACTOS (HR = 1,06 [95% CI 0,89-1,26]).

En retrospektiv kohortundersøgelse udført med data fra Det Forenede Kongerige fandt en statistisk signifikant sammenhæng mellem nogensinde eksponering for ACTOS og blærekræft (HR: 1,63; [95% CI: 1,22-2,19]).

Forbindelser mellem kumulativ dosis eller kumulativ varighed af eksponering for ACTOS og blærekræft blev ikke påvist i nogle undersøgelser, herunder den 10-årige observationsundersøgelse i USA, men var i andre. Inkonsekvente fund og begrænsninger, der er forbundet med disse og andre undersøgelser, udelukker endelige fortolkninger af de observationsdata.

Handlinger may be associated wiTh an increase in The risk of urinary bladder tumors. There are insufficient data to determine wheTher pioglitazone is a tumor promoter for urinary bladder tumors.

Følgelig bør ACTOS ikke bruges til patienter med aktiv blærekræft, og fordelene ved glykæmisk kontrol kontra ukendte risici for kræft -tilbagefald med ACTOS bør overvejes hos patienter med en tidligere historie med blærekræft.

Ødemer

I kontrollerede kliniske forsøg blev ødem rapporteret hyppigere hos patienter behandlet med ACTOS end hos placebo-behandlede patienter og er dosisrelateret [se Bivirkninger ]. In postmarketing experience reports of new onset or worsening edema have been received.

Handlinger should be used wiTh caution in patients wiTh edema. Because Thiazolidinediones including Handlinger can cause fluid retention which can exacerbate or lead to congestive heart failure Handlinger should be used wiTh caution in patients at risk for congestive heart failure. Patients treated wiTh Handlinger should be monitored for signs og symptoms of congestive heart failure [see Boksadvarsel Kongestiv hjertesvigt og Patientinformation ].

Brud

I proaktiv (det potentielle kliniske pioglitazon-forsøg i makrovaskulære begivenheder) blev 5238 patienter med type 2-diabetes og en historie med makrovaskulær sygdom randomiseret til ACTOS (n = 2605) kraft-titreret op til 45 mg dagligt eller placebo (n = 2633) ud over plejestandard. I løbet af en gennemsnitlig opfølgning på 34,5 måneder var forekomsten af ​​knoglefraktur hos kvinder 5,1% (44/870) for ACTOS versus 2,5% (23/905) for placebo. Denne forskel blev bemærket efter det første behandlingsår og vedvarede i løbet af undersøgelsen. Størstedelen af ​​brud, der blev observeret hos kvindelige patienter, var ikke -vertebrale frakturer inklusive underekstrem og distal øvre lem. Der blev ikke observeret nogen stigning i forekomsten af ​​brud hos mænd behandlet med ACTOS (NULL,7%) versus placebo (NULL,1%). Risikoen for brud bør overvejes hos plejen af ​​patienter, især kvindelige patienter behandlet med ACTOS, og der bør gives opmærksomhed på vurdering og opretholdelse af knoglesundhed i henhold til de nuværende plejestandarder.

hotelværelser i nola

Makulært ødem

Makulært ødem er rapporteret i eftermarkedsføringserfaring hos diabetespatienter, der tog ACTOS eller en anden thiazolidinedion. Nogle patienter præsenterede med sløret syn eller nedsat synsstyrke, men andre blev diagnosticeret ved rutinemæssig oftalmologisk undersøgelse.

De fleste patienter havde perifert ødem på det tidspunkt, hvor makulært ødem blev diagnosticeret. Nogle patienter havde forbedring af deres makulære ødem efter seponering af thiazolidinedionen.

Patienter med diabetes skal have regelmæssige øjenundersøgelser af en øjenlæge i henhold til de nuværende plejestandarder. Patienter med diabetes, der rapporterer om visuelle symptomer, skal straks henvises til en øjenlæge uanset patientens underliggende medicin eller andre fysiske fund [se Bivirkninger ].

Makrovaskulære resultater

Der har ikke været nogen kliniske undersøgelser, der etablerede afgørende bevis for makrovaskulær risikoreduktion med ACTOS.

Oplysninger om patientrådgivning

Se FDA-godkendt patientmærkning ( Patientinformation ).

• Det er vigtigt at instruere patienter om at overholde diætinstruktioner og have blodsukker og glycosyleret hæmoglobin testet regelmæssigt. I perioder med stress, såsom febertraumeinfektion eller kirurgisk medicinskrav kan ændre sig, og patienter bør mindes om at søge medicinsk rådgivning omgående.
• Patienter, der oplever en usædvanlig hurtig stigning i vægt eller ødemer, eller som udvikler åndenød eller andre symptomer på hjertesvigt, mens de er på Actos, skal straks rapportere disse symptomer til en læge.
• Bed patienterne om hurtigt at stoppe med at tage ACTOS og søge øjeblikkelig medicinsk rådgivning, hvis der er uforklarlig kvalme opkastning af abdominal smerte træthed anoreksi eller mørk urin, da disse symptomer kan skyldes hepatotoksicitet.
• Bed patienterne om hurtigt at rapportere ethvert tegn på makroskopisk hæmaturi eller andre symptomer, såsom dysuri eller urinhast, der udvikler sig eller stiger under behandlingen, da disse kan skyldes blærekræft.
• Bed patienterne om at tage Actos en gang dagligt. Actos kan tages med eller uden måltider. Hvis en dosis går glip af en dag, skal dosis ikke fordobles den følgende dag.
• Når man bruger kombinationsterapi med insulin eller andre antidiabetiske medikamenter, risikerer risikoen for hypoglykæmi dets symptomer og behandling og tilstande, der disponerer for dens udvikling, skal forklares for patienter og deres familiemedlemmer.
• Informer kvindelige patienter om, at behandling med aktos som andre thiazolidinedions kan resultere i en utilsigtet graviditet i nogle premenopausale anovulerende hunner på grund af dens virkning på ægløsning [Se Brug i specifikke populationer ].

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

En to-årig carcinogenicitetsundersøgelse blev udført i mandlige og kvindelige rotter ved orale doser op til 63 mg/kg (ca. 14 gange den maksimale anbefalede menneskelige orale dosis på 45 mg baseret på mg/m ² ). Drug-induced tumors were not observed in any organ except for The urinary bladder of male rats. Benign og/or malignant transitional cell neoplasms were observed in male rats at 4 mg/kg/day og above (approximately equal to The maximum recommended human oral dose based on mg/m ² ). Urinary calculi wiTh subsequent irritation og hyperplasia were postulated as The mechanism for bladder tumors observed in male rats. A two-year mechanistic study in male rats utilizing dietary acidification to reduce calculi formation was completed in 2009. Dietary acidification decreased but did not abolish The hyperplastic changes in The bladder. The presence of calculi exacerbated The hyperplastic response to pioglitazone but was not considered The primary cause of The hyperplastic changes.

Relevansen for mennesker i blærens fund i den mandlige rotte kan ikke udelukkes.

En to-årig carcinogenicitetsundersøgelse blev også udført i mandlige og kvindelige mus ved orale doser op til 100 mg/kg/dag (ca. 11 gange den maksimale anbefalede humane orale dosis baseret på mg/m ² ). No drug-induced tumors were observed in any organ.

Pioglitazonhydrochlorid var ikke mutagen i et batteri af genetiske toksikologiske undersøgelser, herunder Ames -bakterieassayet A In vitro Cytogenetikassay ved hjælp af CHL -celler et uplanlagt DNA -synteseassay og en forgæves Micronucleus assay.

Der blev ikke observeret bivirkninger på fertiliteten hos mandlige og hunrotter ved orale doser op til 40 mg/kg pioglitazonhydrochlorid dagligt før og gennem parring og drægtighed (ca. ni gange den maksimale anbefalede humane orale dosis baseret på mg/m ² ).

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Risikooversigt

Begrænsede data med ACTOS hos gravide kvinder er ikke tilstrækkelige til at bestemme en medikamentassocieret risiko for større fødselsdefekter eller spontanabort. Der er risici for mor og foster forbundet med dårligt kontrolleret diabetes under graviditet [se Kliniske overvejelser ].

I dyreproduktionsundersøgelser blev der ikke observeret ugunstige udviklingseffekter, da pioglitazon blev administreret til gravide rotter og kaniner under organogenese ved eksponeringer op til 5 og 35 gange de 45 mg kliniske dosis baseret på kropsoverfladeområde [se Data ].

Den estimerede baggrundsrisiko for store fødselsdefekter er 6-10% hos kvinder med præ-gestational diabetes med en HBA1C> 7 og er rapporteret at være så høj som 20-25% hos kvinder med en HBA1C> 10. Den estimerede baggrundsrisiko for spontanabort for den angivne befolkning er ukendt. I den amerikanske generelle befolkning er den estimerede baggrundsrisiko for større fødselsdefekter og spontanabort i klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2-4% og 15-20%.

Kliniske overvejelser

Sygdomsassocieret moderlig og/eller embryo/føtal risiko

Dårligt kontrolleret diabetes i graviditeten øger moderens risiko for diabetisk ketoacidose præeklampsi spontane aborter for tidlig fødsel og leveringskomplikationer. Dårligt kontrolleret diabetes øger føtalens risiko for større fødselsdefekter stadig fødsel og makrosomi -relateret sygelighed.

Data

Dyredata

Pioglitazon, der blev administreret til gravide rotter under organogenese, forårsagede ikke ugunstige udviklingseffekter i en dosis på 20 mg/kg (~ 5 gange den 45 mg kliniske dosis), men forsinkede parturition og reduceret embryofetal levedygtighed ved 40 og 80 mg/kg eller ≥9 gange den 45 mg kliniske dosis med kropsoverfladeareal. Hos gravide kaniner, der blev administreret pioglitazon under organogenese, blev der ikke observeret ugunstige udviklingseffekter ved 80 mg/kg (~ 35 gange den 45 mg kliniske dosis) men reduceret embryofetal levedygtighed ved 160 mg/kg eller ~ 69 gange den 45 mg kliniske dosis efter kropsoverfladeareal. Da gravide rotter modtog pioglitazon under sen drægtighed og amning forsinket efternatal udvikling, der tilskrives nedsat kropsvægt, forekom i afkom ved mødre doser på 10 mg/kg og derover eller ≥2 gange den 45 mg klinisk dosis ved kropsoverfladeareal.

Amning

Risikooversigt

Der er ingen oplysninger om tilstedeværelsen af ​​pioglitazon i human mælk Virkningerne på det ammede spædbarn eller virkningerne på mælkeproduktionen. Pioglitazon er til stede i rottemælk; På grund af artsspecifikke forskelle i ammende fysiologiske dyredata kan imidlertid ikke pålideligt forudsige lægemiddelniveauer i human mælk. De udviklingsmæssige og sundhedsmæssige fordele ved amning bør overvejes sammen med mors kliniske behov for ACTOS og eventuelle bivirkninger på det ammede spædbarn fra Actos eller fra den underliggende moderlige tilstand.

Kvinder og mænd med reproduktivt potentiale

Diskuter potentialet for utilsigtet graviditet med premenopausale kvinder som terapi med ACTOS som andre thiazolidinediones kan resultere i ægløsning hos nogle anovulerende kvinder.

Pædiatrisk brug

Sikkerhed og effektivitet af ACTOS hos pædiatriske patienter er ikke etableret.

Handlinger is not recommended for use in pediatric patients based on adverse effects observed in adults including fluid retention og congestive heart failure fractures og urinary bladder tumors [see ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Geriatrisk brug

I alt 92 patienter (NULL,2%) behandlet med ACTOS i de tre samlede 16 til 26-ugers dobbeltblinde placebokontrollerede monoterapi-forsøg var ≥65 år gamle og to patienter (NULL,3%) var ≥75 år gamle. I de to samlede 16 til 24-ugers tilsætning til sulfonylurinstofforsøg var 201 patienter (NULL,7%) behandlet med ACTOS ≥65 år gamle og 19 (NULL,8%) ≥75 år gamle. I de to samlede 16 til 24-ugers tilføjelse til metforminforsøg var 155 patienter (NULL,5%) behandlet med ACTOS ≥65 år gamle og 19 (NULL,9%) ≥75 år gamle. I de to samlede 16 til 24-ugers tilføjelse til insulinforsøg var 272 patienter (NULL,4%) behandlet med ACTOS ≥65 år gamle og 22 (NULL,1%) ≥75 år gamle.

Hos proaktive 1068 patienter (NULL,0%) blev behandlet med ACTOS ≥65 år gamle og 42 (NULL,6%) var ≥75 år gamle.

I farmakokinetiske undersøgelser med pioglitazon blev der ikke observeret nogen signifikante forskelle i farmakokinetiske parametre mellem ældre og yngre patienter [se Klinisk farmakologi ].

Selvom kliniske oplevelser ikke har identificeret forskelle i effektivitet og sikkerhed mellem ældre (≥65 år) og yngre patienter, er disse konklusioner begrænset af små prøvestørrelser for patienter ≥75 år gamle.

Overdoseringsoplysninger til ACTOS

Under kontrollerede kliniske forsøg blev der rapporteret om et tilfælde af overdosis med ACTOS. En mandlig patient tog 120 mg pr. Dag i fire dage og derefter 180 mg pr. Dag i syv dage. Patienten nægtede kliniske symptomer i denne periode.

I tilfælde af overdosering bør passende understøttende behandling initieres i henhold til patientens kliniske tegn og symptomer.

Kontraindikationer for Actos

• Initiering hos patienter med etableret NYHA -klasse III eller IV hjertesvigt [se Boksadvarsel ].
• Brug hos patienter med kendt overfølsomhed over for pioglitazon eller enhver anden komponent i ACTOS.

Klinisk farmakologi for Actos

Handlingsmekanisme

Handlinger is a Thiazolidinedione That depends on The presence of insulin for its mechanism of action. Handlinger decreases insulin resistance in The periphery og in The liver resulting in increased insulin-dependent glucose disposal og decreased hepatic glucose output. Pioglitazon is not an insulin secretagogue. Pioglitazon is an agonist for peroxisome proliferator-activated receptor-gamma (PPAR?). PPAR receptors are found in tissues important for insulin action such as adipose tissue skeletal muscle og liver. Activation of PPAR? nuclear receptors modulates The transcription of a number of insulin responsive genes involved in The control of glucose og lipid metabolism.

I dyremodeller af diabetes reducerer pioglitazon den hyperglykæmi hyperinsulinæmi og hypertriglyceridæmi, der er karakteristisk for insulinresistente tilstande, såsom type 2-diabetes. De metaboliske ændringer produceret af pioglitazon resulterer i øget responsivitet af insulinafhængigt væv og observeres i adskillige dyremodeller af insulinresistens.

Fordi pioglitazon forbedrer virkningerne af cirkulerende insulin (ved at reducere insulinresistens), sænker det ikke blodglukose i dyremodeller, der mangler endogent insulin.

Farmakodynamik

Kliniske studier viser, at ACTOS forbedrer insulinfølsomheden hos insulinresistente patienter. ACTOS forbedrer cellulær reaktionsevne over for insulin øger insulinafhængig glukose bortskaffelse og forbedrer leverfølsomheden over for insulin. Hos patienter med type 2 -diabetes resulterer den nedsatte insulinresistens produceret af ACTOS i lavere plasmaglukosekoncentrationer med lavere plasma -insulinkoncentrationer og lavere HBA1C -værdier. I kontrollerede kliniske forsøg havde Actos en additiv effekt på glykæmisk kontrol, når det blev brugt i kombination med et sulfonylurinemformin eller insulin [se Kliniske studier ].

Patienter med lipid abnormaliteter blev inkluderet i kliniske forsøg med ACTOS. De samlede patienter, der blev behandlet med ACTOS, havde gennemsnitlige fald i serumtriglycerider gennemsnitstigninger i HDL -kolesterol og ingen konsistente gennemsnitlige ændringer i LDL og total kolesterol. Der er ingen afgørende bevis for makrovaskulær fordel med ACTOS [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og Bivirkninger ].

I en 26-ugers placebokontrolleret dosis-strangende monoterapi-undersøgelse faldt middel serumtriglycerider i de 15 mg 30 mg og 45 mg ACTOS-dosisgrupper sammenlignet med en gennemsnitlig stigning i placebogruppen. Gennemsnitlig HDL-kolesterol steg i større grad hos patienter behandlet med ACTOS end hos de placebo-behandlede patienter. Der var ingen konsistente forskelle for LDL og total kolesterol hos patienter behandlet med ACTOS sammenlignet med placebo (se tabel 14).

Tabel 14. Lipider i en 26-ugers placebokontrolleret monoterapi-dosisundersøgelse

I de to andre monoterapiundersøgelser (16 uger og 24 uger) og i kombinationsterapiundersøgelser med sulfonylura (16 uger og 24 uger) metformin (16 uger og 24 uger) eller insulin (16 uger og 24 uger) var resultaterne generelt i overensstemmelse med dataene ovenfor.

Farmakokinetik

Efter en gang dagligt administration af ACTOS stabil tilstand serumkoncentrationer af både pioglitazon og dets vigtigste aktive metabolitter M-III (keto derivat af pioglitazon) og M-IV (hydroxylderivat af pioglitazon) opnås inden for syv dage. Ved stabil tilstand når M-III og M-IV serumkoncentrationer svarende til eller større end for pioglitazon. Hos stabil tilstand hos både raske frivillige og patienter med type 2-diabetespioglitazon udgør ca. 30% til 50% af toppen af ​​den samlede pioglitazon-serumkoncentration (pioglitazon plus aktive metabolitter) og 20% ​​til 25% af den samlede AUC.

CMAX AUC og Trough-serumkoncentrationer (CMIN) for pioglitazon og M-III og M-IV steg proportionalt med indgivne doser på 15 mg og 30 mg pr. Dag.

Absorption

Efter oral administration af pioglitazon Tmax af pioglitazon var inden for to timer. Mad forsinker Tmax til tre til fire timer, men ændrer ikke omfanget af absorption (AUC).

Fordeling

Den gennemsnitlige tilsyneladende mængde distribution (VD/F) af pioglitazon efter enkeltdosisadministration er 0,63 ± 0,41 (gennemsnit ± SD) L/kg kropsvægt. Pioglitazon er i vid udstrækning proteinbundet (> 99%) i humant serum hovedsageligt til serumalbumin. Pioglitazon binder også til andre serumproteiner, men med lavere affinitet. M-III og M-IV er også i vid udstrækning bundet (> 98%) til serumalbumin.

Metabolisme

Pioglitazon metaboliseres omfattende ved hydroxylering og oxidation; Metabolitterne omdannes også delvist til glucuronid- eller sulfatkonjugater. Metabolitter M-III og M-IV er de vigtigste cirkulerende aktive metabolitter hos mennesker.

In vitro Data viser, at flere CYP -isoformer er involveret i metabolismen af ​​pioglitazon, der inkluderer CYP2C8 og i mindre grad CYP3A4 med yderligere bidrag fra en række andre isoformer, herunder de hovedsageligt ekstrahepatiske CYP1A1. Forgæves Undersøgelse af pioglitazon i kombination med gemfibrozil En stærk CYP2C8 -hæmmer viste, at pioglitazon er et CYP2C8 -underlag [Se Dosering og administration og Lægemiddelinteraktioner ]. Urinary 6β-hydroxycortisol/cortisol ratios measured in patients treated wiTh Handlinger showed That pioglitazone is not a strong CYP3A4 enzyme inducer.

Udskillelse og eliminering

Efter oral administration er ca. 15% til 30% af pioglitazon -dosis udvundet i urinen. Renal eliminering af pioglitazon er ubetydelig, og lægemidlet udskilles primært som metabolitter og deres konjugater. Det antages, at de fleste af den orale dosis udskilles i galden enten uændret eller som metabolitter og elimineres i fæces.

Den gennemsnitlige serumhalvitil liv (t _1/2 ) af pioglitazon og dets metabolitter (M-III og M-IV) spænder fra henholdsvis tre til syv timer og 16 til 24 timer. Pioglitazon har en tilsyneladende clearance Cl/F beregnet til at være fem til syv L/t.

Nedskærmning af nyren

Serum eliminering halveringstid for pioglitazon M-III og M-IV forbliver uændret hos patienter med moderat (kreatinin clearance [CLCR] 30 til 50 ml/min) og svær (CLCR <30 mL/min) renal impairment when compared to subjects wiTh normal renal function. Therefore no dose adjustment in patients wiTh renal impairment is required.

Leverskrivning i leveren

Sammenlignet med sunde kontroller har forsøgspersoner med nedsat leverfunktion (børne-turcotte-pugh grad B/C) en omtrentlig 45% reduktion i pioglitazon og total pioglitazon (pioglitazon M-III og M-IV) betyder CMAX men ingen ændring i gennemsnitlige AUC-værdier. Derfor kræves der ingen dosisjustering hos patienter med leverfunktion.

Der er postmarketingrapporter om leversvigt med ACTOS og kliniske forsøg har generelt udelukket patienter med serum alt> 2,5 gange den øvre grænse for referencenområdet. Vær forsigtig hos patienter med leversygdom [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Geriatriske patienter

Hos raske ældre var Cmax af pioglitazon ikke signifikant forskellige, men AUC -værdier var ca. 21% højere end dem, der blev opnået hos yngre individer. Den gennemsnitlige t _1/2 af pioglitazon blev også forlænget hos ældre (ca. ti timer) sammenlignet med yngre emner (ca. syv timer). Disse ændringer var ikke af en størrelse, der ville blive betragtet som klinisk relevante.

Pædiatriske patienter

Sikkerhed og effektivitet af pioglitazon hos pædiatriske patienter er ikke blevet fastlagt. Actos anbefales ikke til brug hos pædiatriske patienter [se Brug i specifikke populationer ].

Køn

De gennemsnitlige Cmax- og AUC -værdier for pioglitazon blev forøget 20% til 60% hos kvinder sammenlignet med mænd. I kontrollerede kliniske forsøg var HbA1c -fald fra baseline generelt større for kvinder end for mænd (gennemsnitlig gennemsnitlig forskel i HbA1c 0,5%). Fordi terapi skal individualiseres for hver patient for at opnå glykæmisk kontrol, anbefales der ikke nogen dosisjustering baseret på køn alene.

Etnicitet

Farmakokinetiske data mellem forskellige etniske grupper er ikke tilgængelige.

Interaktioner med lægemiddel-lægemidler

Tabel 15. Effekt af pioglitazon -samtidig administration på systemisk eksponering af andre lægemidler

Tabel 16. Effekt af coadministerede lægemidler på pioglitazon -systemisk eksponering

Dyretoksikologi og/eller farmakologi

Hjerteforstørrelse er blevet observeret hos mus (100 mg/kg) rotter (4 mg/kg og derover) og hunde (3 mg/kg) behandlet oralt med pioglitazonhydrochlorid (ca. 11 1 og 2 gange den maksimale anbefalede menneskelige orale dosis for musrotter og hunde ² ). In a one-year rat study drug-related early deaTh due to apparent heart dysfunction occurred at an oral dose of 160 mg/kg/day (approximately 35 times The maximum recommended human oral dose based on mg/m ² ). Heart enlargement was seen in a 13-week study in monkeys at oral doses of 8.9 mg/kg og above (approximately four times The maximum recommended human oral dose based on mg/m ² ) men ikke i en 52-ugers undersøgelse ved orale doser op til 32 mg/kg (ca. 13 gange den maksimale anbefalede menneskelige orale dosis baseret på mg/m ² ).

Kliniske studier

Monoterapi

Tre randomiserede dobbeltblinde placebokontrollerede forsøg med varigheder fra 16 til 26 uger blev udført for at evaluere brugen af ​​ACTOS som monoterapi hos patienter med type 2-diabetes. Disse forsøg undersøgte Actos i doser op til 45 mg eller placebo en gang dagligt i i alt 865 patienter.

I et 26-ugers dosisindretning blev monoterapi-forsøg 408 patienter med type 2-diabetes randomiseret til at modtage 7,5 mg 15 mg 30 mg eller 45 mg ACTOS eller placebo en gang dagligt. Terapi med ethvert tidligere antidiabetisk middel blev afbrudt otte uger før den dobbeltblinde periode. Behandling med 15 mg 30 mg og 45 mg ACTOS producerede statistisk signifikante forbedringer i HbA1c og fastende plasmaglukose (FPG) ved endepunkt sammenlignet med placebo (se figur 1 tabel 17).

Figur 1 viser tidsforløbet for ændringer i HBA1C i denne 26-ugers undersøgelse.

Figur 1. Gennemsnitlig ændring fra baseline for HbA1c i en 26-ugers placebokontrolleret dosisintervalstudie (observerede værdier)

Tabel 17. Glykæmiske parametre i en 26-ugers placebokontrolleret dosisindretning monoterapi-forsøg

I et 24-ugers placebokontrolleret monoterapi-forsøg blev 260 patienter med type 2-diabetes randomiseret til en af ​​to tvungen titreringsaktos behandlingsgrupper eller en mock-titration placebo-gruppe. Terapi med ethvert tidligere antidiabetisk middel blev afbrudt seks uger før den dobbeltblinde periode. I en ACTOS -behandlingsgruppe modtog patienter en indledende dosis på 7,5 mg en gang dagligt. Efter fire uger blev dosis forøget til 15 mg en gang dagligt, og efter yderligere fire uger blev dosis forøget til 30 mg en gang dagligt for resten af ​​forsøget (16 uger). I den anden ACTOS -behandlingsgruppe modtog patienter en initial dosis på 15 mg en gang dagligt og blev titreret til 30 mg en gang dagligt og 45 mg en gang dagligt på en lignende måde. Behandling med ACTOS som beskrevet producerede statistisk signifikante forbedringer i HBA1C og FPG ved endepunkt sammenlignet med placebo (se tabel 18).

Tabel 18. Glykæmiske parametre i en 24-ugers placebokontrolleret tvangstitration monoterapi-forsøg

I et 16-ugers monoterapi-forsøg blev 197 patienter med type 2-diabetes randomiseret til behandling med 30 mg ACTOS eller placebo en gang dagligt. Terapi med ethvert tidligere antidiabetisk middel blev afbrudt seks uger før den dobbeltblinde periode. Behandling med 30 mg ACTOS producerede statistisk signifikante forbedringer i HBA1C og FPG ved endepunkt sammenlignet med placebo (se tabel 19).

Tabel 19. Glykæmiske parametre i et 16-ugers placebokontrolleret monoterapi-forsøg

Kombinationsterapi

Tre 16-ugers randomiserede dobbeltblinde placebokontrollerede kliniske forsøg blev udført for at evaluere virkningerne af ACTOS (15 mg og/eller 30 mg) på glykæmisk kontrol hos patienter med type 2-diabetes, der var utilstrækkeligt kontrolleret (HBA1C ≥8%) på trods af den nuværende terapi med en sulfonylera metformin eller insulin. Derudover blev der udført tre 24-ugers randomiserede dobbeltblinde kliniske forsøg for at evaluere virkningerne af ACTOS 30 mg vs. ACTOS 45 mg på glykæmisk kontrol hos patienter med type 2-diabetes, der var utilstrækkeligt kontrolleret (HBA1C ≥8%) på trods af den nuværende terapi med en sulfonylurinemetformin eller insulin. Tidligere diabetesbehandling kan have været monoterapi eller kombinationsterapi.

Tilføjelse til sulfonylurea-forsøg

To kliniske forsøg blev udført med ACTOS i kombination med et sulfonylura. Begge undersøgelser inkluderede patienter med type 2 -diabetes på enhver dosis af et sulfonylurinstof enten alene eller i kombination med et andet antidiabetisk middel. Alle andre antidiabetiske midler blev trukket tilbage mindst tre uger før start af undersøgelsesbehandlingen.

I den første undersøgelse blev 560 patienter randomiseret til at modtage 15 mg eller 30 mg ACTOS eller placebo en gang dagligt i 16 uger ud over deres nuværende sulfonylurea -regime. Behandling med ACTOS som tilføjelse til sulfonylura producerede statistisk signifikante forbedringer i HBA1C og FPG ved endepunkt sammenlignet med placebo-tilsætning til sulfonylura (se tabel 20).

Tabel 20. Glykæmiske parametre i en 16-ugers placebokontrolleret tilføjelse til sulfonylurea-forsøg

I det andet forsøg blev 702 patienter randomiseret til at modtage 30 mg eller 45 mg ACTOS en gang dagligt i 24 uger ud over deres nuværende sulfonylura -regime. Den gennemsnitlige reduktion fra baseline i uge 24 i HbA1c var 1,6% for dosis på 30 mg og 1,7% for den 45 mg dosis (se tabel 21). Den gennemsnitlige reduktion fra baseline i uge 24 i FPG var 52 mg/dL for dosis på 30 mg og 56 mg/dL for den 45 mg dosis.

Den terapeutiske virkning af ACTOS i kombination med sulfonylura blev observeret hos patienter uanset sulfonylurea -dosis.

Tabel 21. Glykæmiske parametre i en 24-ugers tilføjelse til sulfonylurea-forsøg

Triamcinolonacetonid salve USP 0,1 anvendelser

Tilføjelse til metforminforsøg

To kliniske forsøg blev udført med ACTOS i kombination med metformin. Begge forsøg inkluderede patienter med type 2 -diabetes på enhver dosis metformin enten alene eller i kombination med et andet antidiabetisk middel. Alle andre antidiabetiske midler blev trukket tilbage mindst tre uger før start af undersøgelsesbehandlingen.

I det første forsøg blev 328 patienter randomiseret til at modtage enten 30 mg ACTOS eller placebo en gang dagligt i 16 uger ud over deres nuværende metforminregime. Behandling med ACTOS som tilføjelse til metformin producerede statistisk signifikante forbedringer i HBA1C og FPG ved endepunkt sammenlignet med placebo-tilføjelse til metformin (se tabel 22).

Tabel 22. Glykæmiske parametre i en 16-ugers placebokontrolleret tilføjelse til Metformin-forsøget

I det andet forsøg blev 827 patienter randomiseret til at modtage enten 30 mg eller 45 mg ACTOS en gang dagligt i 24 uger ud over deres nuværende metforminregime. Den gennemsnitlige reduktion fra baseline i uge 24 i HbA1c var 0,8% for dosis på 30 mg og 1,0% for den 45 mg dosis (se tabel 23). Den gennemsnitlige reduktion fra baseline i uge 24 i FPG var 38 mg/dL for 30 mg dosis og 51 mg/dL for den 45 mg dosis.

Tabel 23. Glykæmiske parametre i en 24-ugers tilføjelse til Metformin-undersøgelse

Den terapeutiske virkning af ACTOS i kombination med metformin blev observeret hos patienter uanset metformindosis.

Tilføjelse til insulinforsøg

To kliniske forsøg blev udført med ACTOS i kombination med insulin. Begge forsøg inkluderede patienter med type 2 -diabetes på insulin enten alene eller i kombination med et andet antidiabetisk middel. Alle andre antidiabetiske midler blev trukket tilbage inden behandlingsbehandlingen blev startet. I det første forsøg blev 566 patienter randomiseret til at modtage enten 15 mg eller 30 mg ACTOS eller placebo en gang dagligt i 16 uger ud over deres insulinregime. Behandling med ACTOS som tilføjelse til insulin producerede statistisk signifikante forbedringer i HBA1C og FPG ved endepunkt sammenlignet med placebo-tilføjelse til insulin (se tabel 24). Den gennemsnitlige daglige insulindosis ved baseline i hver behandlingsgruppe var ca. 70 enheder. Størstedelen af ​​patienterne (75% samlet 86% behandlet med placebo 77% behandlet med ACTOS 15 mg og 61% behandlet med ACTOS 30 mg) havde ingen ændring i deres daglige insulindosis fra basislinje til det endelige undersøgelsesbesøg. Den gennemsnitlige ændring fra baseline i daglig dosis af insulin (inklusive patienter uden insulindosismodifikationer) var -3 enheder hos patienterne behandlet med ACTOS 15 mg -8 enheder hos patienterne behandlet med ACTOS 30 mg og -1 enhed hos patienter behandlet med placebo.

Tabel 24. Glykæmiske parametre i en 16-ugers placebokontrolleret tilføjelse til insulinforsøg

I det andet forsøg blev 690 patienter, der fik en median på 60 enheder pr. Dag med insulin, randomiseret til at modtage enten 30 mg eller 45 mg ACTOS en gang dagligt i 24 uger ud over deres nuværende insulinregime. Den gennemsnitlige reduktion fra baseline i uge 24 i HbA1c var 1,2% for dosis på 30 mg og 1,5% for den 45 mg dosis. Den gennemsnitlige reduktion fra baseline i uge 24 i FPG var 32 mg/dL for dosis på 30 mg og 46 mg/dL for den 45 mg dosis (se tabel 25). Den gennemsnitlige daglige insulindosis ved baseline i begge behandlingsgrupper var ca. 70 enheder. Størstedelen af ​​patienterne (55% samlet set 58% behandlet med ACTOS 30 mg og 52% behandlet med ACTOS 45 mg) havde ingen ændring i deres daglige insulindosis fra baseline til det endelige undersøgelsesbesøg. Den gennemsnitlige ændring fra baseline i daglig dosis af insulin (inklusive patienter uden insulindosismodifikationer) var -5 enheder hos patienterne behandlet med ACTOS 30 mg og -8 enheder hos patienterne behandlet med ACTOS 45 mg.

Den terapeutiske virkning af ACTOS i kombination med insulin blev observeret hos patienter uanset insulindosis.

Tabel 25. Glykæmiske parametre i en 24-ugers tilføjelse til insulinforsøg

Patientoplysninger til ACTOS

Handlinger
(med-tos)
(pioglitazon) tabletter

Læs denne medicinguide omhyggeligt, før du begynder at tage Actos, og hver gang du får en påfyldning. Der kan være nye oplysninger. Disse oplysninger indtager ikke stedet for at tale med din læge om din medicinske tilstand eller din behandling. Hvis du har spørgsmål om ACTOS, skal du stille din læge eller farmaceut.

Hvad er de vigtigste oplysninger, jeg skal vide om Actos?

Handlinger can cause serious side effects including new or worse heart failure.

• Handlinger can cause your body to keep extra fluid (fluid retention) which leads to hævelse (edema) og weight gain. Extra body fluid can make some heart problems worse or lead to heart failure . Heart failure means your heart does not pump blood well enough
• Tag ikke Actos, hvis du har alvorlig hjertesvigt
• Hvis du har hjertesvigt med symptomer (såsom åndenød eller hævelse), selvom disse symptomer ikke er alvorlige Actos muligvis ikke er rigtige for dig

Ring til din læge med det samme, hvis du har noget af følgende:

• hævelse or fluid retention especially in The ankles or legs
• åndenød eller problemer med at trække vejret, især når du ligger ned
• en usædvanlig hurtig stigning i vægt
• usædvanlig træthed

Handlinger can have oTher serious side effects. See Hvad er de mulige bivirkninger af ACTOS?

Hvad er Actos?

Handlinger is a prescription medicine used wiTh diet og exercise to improve blood sugar (glucose) control in adults wiTh type 2 diabetes. Handlinger is a diabetes medicine called pioglitazone That may be taken alone or wiTh oTher diabetes medicines.

Det vides ikke, om Actos er sikker og effektiv hos børn under 18 år. Actos anbefales ikke til brug hos børn.

Handlinger is not for people wiTh type 1 diabetes .

Handlinger is not for people wiTh diabetic ketoacidosis (increased ketones in your blood or urine).

Hvem skal ikke tage Actos?

Se hvad er de vigtigste oplysninger, jeg skal vide om Actos?

Tag ikke Actos, hvis du:

• har alvorlig hjertesvigt
• er allergiske over for nogen af ​​ingredienserne i Actos. Se slutningen på denne medicinvejledning for en komplet liste over ingredienser i ACTOS

Tal med din læge, før du tager Actos, hvis du har nogen af ​​disse forhold.

Hvad skal jeg fortælle min læge, før jeg tager Actos?

Før du tager Actos, fortæl din læge, hvis du:

pilleidentifikator efter antal og farve

• har hjertesvigt
• Har type 1 (ung) diabetes eller havde diabetisk ketoacidose
• Har en type diabetisk øjensygdom, der forårsager hævelse på bagsiden af ​​øjet (makulært ødem)
• har leverproblemer
• har eller har haft kræft i blæren
• er gravide eller planlægger at blive gravid. Det vides ikke, om Actos kan skade din ufødte baby. Tal med din læge, hvis du er gravid eller planlægger at blive gravid over den bedste måde at kontrollere dine blodsukkerniveauer, mens du er gravid
• er en premenopausal kvinde (før ændringen af ​​livet), der ikke har perioder regelmæssigt eller overhovedet. Handlinger may increase your chance of becoming pregnant. Talk to your doctor about birTh control choices while taking Handlinger. Tell your doctor right away if you become pregnant while taking Handlinger
• er amning eller planlægger at amme. Det vides ikke, om Actos passerer ind i din mælk, og om det kan skade din baby. Tal med din læge om den bedste måde at kontrollere dine blodsukkerniveauer på, mens du ammer

Fortæl din læge om alle de medicin, du tager inklusive recept og over disk medicin vitaminer og urtetilskud.

Handlinger og some of your oTher medicines can affect each oTher. You may need to have your dose of Handlinger or certain oTher medicines changed.

Kend de medicin, du tager. Opbevar en liste over dine medicin, og vis den for din læge og farmaceut, inden du starter en ny medicin. De vil fortælle dig, om det er okay at tage Actos med andre medicin.

Hvordan skal jeg tage Actos?

• Tag Actos nøjagtigt, som din læge beder dig om at tage det
• Din læge kan ændre din dosis ACTOS. Skift ikke din Actos -dosis, medmindre din læge beder dig om det
• Handlinger may be prescribed alone or wiTh oTher diabetes medicines. This will depend on how well your blood sugar is controlled
• Tag Actos en gang hver dag med eller uden mad
• Hvis du går glip af en dosis ACTOS, skal du tage din næste dosis som foreskrevet, medmindre din læge fortæller dig anderledes. Tag ikke to doser på én gang næste dag
• Hvis du tager for meget Actos, skal du ringe
• Hvis din krop er under stress, såsom fra en feberinfektionsulykke eller kirurgi, kan dosis af dine diabetesmediciner muligvis ændres. Ring til din læge med det samme
• Bliv på din diæt og træningsprogrammer, og test regelmæssigt dit blodsukker, mens du tager Actos
• Din læge skal udføre visse blodprøver, inden du starter, og mens du tager Actos
• Din læge skal også udføre hæmoglobin A1C -test for at kontrollere, hvor godt dit blodsukker styres med ACTOS
• Din læge skal tjekke dine øjne regelmæssigt, mens du tager Actos

Hvad er de mulige bivirkninger af ACTOS?

Handlinger may cause serious side effects including:

• Se hvad er de vigtigste oplysninger, jeg skal vide om Actos?
• Lavt blodsukker (hypoglykæmi). Dette kan ske, hvis du springer måltider over, hvis du også bruger en anden medicin, der sænker blodsukkeret, eller hvis du har visse medicinske problemer. Lightheadedness svimmelhed ryster eller sult kan ske, hvis dit blodsukker er for lavt. Ring til din læge, hvis lavt blodsukkerniveau er et problem for dig
• leverproblemer. Ring til din læge med det samme, hvis du har:
  • kvalme or opkast
  • mavesmerter
  • usædvanligt eller uforklarlig træthed
  • Tab af appetit
  • Mørk urin
  • gulning af din hud eller de hvide i dine øjne
• Blærekræft. Der kan være en øget chance for at have blærekræft, når du tager Actos. Du bør ikke tage Actos, hvis du modtager behandling af blærekræft. Fortæl din læge med det samme, hvis du har nogen af ​​følgende symptomer på blærekræft:
  • blod eller en rød farve i din urin
  • et øget behov for at urinere
  • smerte while you urinate
• Broken knogler (brud). Normalt i hånden overarmen eller foden hos kvinder. Tal med din læge for at få råd om, hvordan du holder dine knogler sunde.
• Diabetisk øjensygdom med hævelse bagpå øjet (makulært ødem).
Fortæl din læge med det samme, hvis du har ændringer i din vision. Din læge skal tjekke dine øjne regelmæssigt
• Frigivelse af et æg fra en æggestokk i en kvinde (ægløsning), der fører til graviditet. Ægløsning kan ske, når premenopausale kvinder, der ikke har regelmæssige månedlige perioder, tager Actos. Dette kan øge din chance for at blive gravid

De mest almindelige bivirkninger af ACTOS inkluderer:

• Koldlignende symptomer (infektion i øvre luftvej)
• hovedpine
• sinusinfektion
• Muskelsmerter
• ondt i halsen

Fortæl din læge, hvis du har nogen bivirkning, der generer dig, eller som ikke forsvinder.

Dette er ikke alle bivirkninger af ACTOS. For mere information spørg din læge eller farmaceut.

Ring til din læge for medicinsk rådgivning om bivirkninger. Du kan rapportere bivirkninger til FDA på 1-800-FDA-1088.

Hvordan skal jeg gemme Actos?

• Butikaktos ved 68 ° F til 77 ° F (20 ° C til 25 ° C). Hold Actos i den originale beholder og beskyt mod lys
• Hold Actos -flasken tæt lukket, og hold tabletterne tørre
• Hold Actos og alle medicin uden for børns rækkevidde

Generel information om sikker og effektiv anvendelse af ACTOS

Medicin er undertiden ordineret til andre formål end dem, der er anført i en medicinguide. Brug ikke Actos til en betingelse, som den ikke blev ordineret til. Giv ikke Actos til andre mennesker, selvom de har de samme symptomer, du har. Det kan skade dem.

Denne medicinguide opsummerer de vigtigste oplysninger om ACTOS. Hvis du gerne vil have flere oplysninger, skal du tale med din læge. Du kan bede din læge eller farmaceut om information om ACTOS, der er skrevet til sundhedspersonale. For mere information, gå til www.actos.com eller ring 1-877-825-3327.

Hvad er ingredienserne i Actos?

Aktiv ingrediens: pioglitazon
Inaktive ingredienser: Laktose monohydrathydroxypropylcellulose carboxymethylcellulose calcium og magnesiumstearat

Denne medicinguide er godkendt af U.S. Food and Drug Administration.