Amaryl

Beskrivelse af amaryltabletter

Amaryl er et oralt sulfonylura, der indeholder det aktive ingrediens glimepirid. Kemisk glimepirid identificeres som 1-[[p- [2- (3-ethyl-4-methyl-2-oxo-3-pyrrolin-1-carboxamido) ethyl] phenyl] sulfonyl] -3- (trans-4-methylcyclohexyl) urinstof (C ₂₄ H ₃₄ N ₄ O ₅ S) med en molekylvægt på 490,62. Glimepiride er en hvid til gullig-hvid krystallinsk lugtfri til praktisk talt lugtfri pulver og er praktisk talt uopløselig i vand. Den strukturelle formel er:

Amaryltabletter indeholder det aktive ingrediens glimepirid og følgende inaktive ingredienser: lactose (vandigt) natriumstivelse glycolat povidon mikrokrystallinsk cellulose og magnesiumstearat. Derudover indeholder amaryl 1 mg tabletter ferrisk oxid rød amaryl 2 mg tabletter indeholder ferroxid gul og FD

Anvendelser til amaryltabletter

Amaryl er indikeret som et supplement til diæt og motion for at forbedre glykæmisk kontrol hos voksne med type 2 -diabetes mellitus [se Kliniske studier ].

Vigtige brugsbegrænsninger

Amaryl bør ikke bruges til behandling af type 1 -diabetes mellitus eller diabetisk ketoacidose, da det ikke ville være effektivt i disse indstillinger.

Dosering til amaryl Tablets

Anbefalet dosering

Amaryl skal administreres med morgenmad eller dagens første hovedmåltid.

Den anbefalede startdosis af amaryl er 1 mg eller 2 mg en gang dagligt. Patienter med øget risiko for hypoglykæmi (f.eks. Ældre eller patienter med nedsat nyrefunktion) bør startes på 1 mg en gang dagligt [se Advarsler og FORHOLDSREGLER og Brug i specifikke populationer ].

Efter at have nået en daglig dosis på 2 mg yderligere dosisforøgelser kan der foretages i trin på 1 mg eller 2 mg baseret på patientens glykæmiske respons. Uptitrering bør ikke forekomme oftere end hver 1-2 uge. Et konservativt titreringsskema anbefales til patienter med øget risiko for hypoglykæmi [se Advarsler og FORHOLDSREGLER og Brug i specifikke populationer ].

Den maksimale anbefalede dosis er 8 mg en gang dagligt.

Patienter, der overføres til amaryl fra længere halveringstid-sulfonylurinstoffer (f.eks. Chlorpropamid), kan have overlappende lægemiddeleffekt i 1-2 uger og bør overvåges passende for hypoglykæmi.

Når Colesevelam er coadministreret med maksimal plasmakoncentration af glimepirid, reduceres den totale eksponering for glimepirid. Derfor bør Amaryl administreres mindst 4 timer før Colesevelam.

Hvor leveret

Doseringsformularer og styrker

Amaryl er formuleret som tabletter af:

• 1 mg (lyserød fladvendt aflangt med hakket sider ved dobbelt halve præget af ama ryl på den ene side)
• 2 mg (grøn fladvendt aflangt med hakkede sider ved dobbelt halvering afprimeret med ama ryl på den ene side)
• 4 mg (blå fladvendt aflangt med hakket sider ved dobbelt halvering afprimeret med ama ryl på den ene side)

Opbevaring og håndtering

Amaryl Tabletter fås i følgende styrker og pakningsstørrelser:

1 mg (lyserød fladvendt aflangt med hakket sider ved dobbelt halve præget af ama ryl på den ene side) i flasker på 100 ( NDC 0039-0221-10)

2 mg (Grøn fladvendt aflangt med hakket sider ved dobbelt halve præget af ama ryl på den ene side) i flasker på 100 ( NDC 0039-0222-10)

4 mg (Blå fladvendt aflangt med hakket sider ved dobbelt halve præget af ama ryl på den ene side) i flasker på 100 ( NDC 0039-0223-10)

Opbevares ved 25 ° C (77 ° F); Udflugter tilladt til 20 - 25 ° C (68 - 77 ° F) (se USP -kontrolleret stuetemperatur ).

Dispens i godt lukkede containere med sikkerhedslukninger.

Sanofi-Aventis U.S. LLC Bridgewater NJ 08807 A Sanofi Company. Revideret december 2016

Bivirkninger for Amaryl Tablets

Følgende alvorlige bivirkninger diskuteres mere detaljeret nedenfor og andre steder i mærkningen:

• Hypoglykæmi [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ]
• Hæmolytisk anæmi [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ]

I kliniske forsøg var de mest almindelige bivirkninger med amaryl hypoglykæmi svimmelhed asthenia hovedpine og kvalme.

Kliniske forsøg oplever

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og muligvis ikke afspejler de satser, der er observeret i praksis.

Cirka 2800 patienter med type 2 -diabetes er blevet behandlet med Amaryl i de kontrollerede kliniske forsøg. I disse forsøg blev ca. 1700 patienter behandlet med Amaryl i mindst 1 år.

Tabel 1 opsummerer andre bivirkninger bortset fra hypoglykæmi, der blev rapporteret i 11 samlede placebokontrollerede forsøg, uanset om de betragtes som muligvis eller sandsynligvis relateret til studiemedicin. Behandlingsvarighed varierede fra 13 uger til 12 måneder. Udtryk, der rapporteres, repræsenterer dem, der forekom ved en forekomst på ≥ 5% blandt amarylbehandlede patienter og mere almindeligt end hos patienter, der modtog placebo.

Tabel 1: Elleve samlede placebokontrollerede forsøg i området fra 13 uger til 12 måneder: bivirkninger (ekskl. Hypoglykæmi) forekommer hos ≥ 5% af amarylbehandlede patienter og ved en større forekomst end med placebo*

Hypoglykæmi

I et randomiseret dobbeltblindt placebokontrolleret monoterapi-forsøg med 14 ugers varighed gennemgik patienter, der allerede var på sulfonylureapi, en 3-ugers udvaskningsperiode og blev derefter randomiseret til amaryl 1 mg 4 mg 8 mg eller placebo. Patienter, der er randomiseret til amaryl 4 mg eller 8 mg, gennemgik tvungen titrering fra en indledende dosis på 1 mg til disse endelige doser som tolereret [se Kliniske studier ]. The overall incidence of possible hypoglycemia (defined by the presence of at least one symptom that the investigator believed might be related to hypoglycemia; a concurrent glucose measurement was not required) was 4% for Amaryl 1 mg 17% for Amaryl 4 mg 16% for Amaryl 8 mg og 0% for placebo. All of these events were self-treated.

I et randomiseret dobbeltblindt placebokontrolleret monoterapi-forsøg med 22 ugers varighed modtog patienter en startdosis på enten 1 mg amaryl eller placebo dagligt. Dosis af amaryl blev titreret til et målfastende plasmaglukose på 90-150 mg/dL. De sidste daglige doser af amaryl var 1 2 3 4 6 eller 8 mg [se Kliniske studier ]. The overall incidence of possible hypoglycemia (as defined above for the 14-week trial) for Amaryl vs. placebo was 19.7% vs. 3.2%. All of these events were selftreated.

Vægtøgning : Amaryl like all sulfonylureas can cause weight gain [see Kliniske studier ].

Rød og sort pille ampi 500

Allergiske reaktioner : I kliniske forsøg med allergiske reaktioner såsom kløe erythema urticaria og morbilliform eller makulopapulære udbrud forekom hos mindre end 1% af amarylbehandlede patienter. Disse kan løse på trods af fortsat behandling med Amaryl. Der er eftermarkedsføringsrapporter om mere alvorlige allergiske reaktioner (f.eks. Dyspnøhypotensionschok) [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ].

Laboratorieundersøgelser

Forhøjet serum alaninaminotransferase (ALT) : I 11 samlede placebokontrollerede forsøg med Amaryl 1,9% af amarylbehandlede patienter og 0,8% af placebo-behandlede patienter udviklede serum alt over 2 gange den øvre grænse for referencenområdet.

Oplevelse af postmarketing

Følgende bivirkninger er blevet identificeret under anvendelse af Amaryl efter godkendelse. Fordi disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler.

• Alvorlige overfølsomhedsreaktioner inklusive anafylaxis angioødem og Stevens-Johnson syndrom [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ]
• Hemolytisk anæmi hos patienter med og uden G6PD -mangel [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ]
• Nedskrivning af leverfunktionen (f.eks. Med kolestase og gulsot) såvel som hepatitis, som kan gå videre til leversvigt.
• Porphyria cutanea tarda -fotosensitivitetsreaktioner og allergisk vaskulitis
• Leukopenia agranulocytose aplastisk anæmi og pancytopeni
• Trombocytopeni (inklusive alvorlige tilfælde med blodpladetælling mindre end 10000/μl) og thrombocytopenisk purpura
• Leverpatiske porphyria-reaktioner og disulfiramlignende reaktioner
• Hyponatræmi og syndrom af upassende antidiuretisk hormonsekretion (SIADH) oftest hos patienter, der er på andre medicin, eller som har medicinske tilstande, der vides at forårsage hyponatræmi eller øge frigivelse af antidiuretisk hormon
• Dysgeusia
• Alopecia

Lægemiddelinteraktioner for Amaryl Tablets

Medicin, der påvirker glukosemetabolismen

En række medicin påvirker glukosemetabolismen og kan kræve amaryldosisjustering og især tæt overvågning for hypoglykæmi eller forværring af glykæmisk kontrol.

Følgende er eksempler på medicin, der kan øge den glukosesænkende virkning af sulfonylurinstoffer, herunder amaryl, hvilket øger modtageligheden for og/eller intensitet af hypoglykæmi: oral anti-diabetisk medikamenter Pramlintidacetatinsulin angiotensin konverterende enzym (AC analogs anabolic steroids and androgens cyclophosphamide phenyramidol guanethidine fluconazole sulfinpyrazone tetracyclines clarithromycin disopyramide quinolones and those drugs that are highly protein-bound such as fluoxetine nonsteroidal anti-inflammatory drugs salicylates sulfonamides chloramphenicol coumarins probenecid- og monoaminoxidaseinhibitorer. Når disse medicin administreres til en patient, der modtager amaryl, overvåger patienten nøje for hypoglykæmi. Når disse medicin trækkes tilbage fra en patient, der modtager amaryl, overvåger patienten nøje for forværring af glykæmisk kontrol.

Følgende er eksempler på medicin, der kan reducere den glukosesænkende virkning af sulfonylurinstof Phenothiaziner skjoldbruskkirtelhormoner østrogener orale prævention Phenytoin nicotinsyre sympatomimetik (f.eks. Epinephrin albuterol terbutalin) og isoniazid. Når disse medicin administreres til en patient, der modtager amaryl, overvåger patienten nøje for forværring af glykæmisk kontrol. Når disse medicin trækkes tilbage fra en patient, der modtager amaryl, overvåger patienten nøje for hypoglykæmi.

Betablokkere klonidin og reserpin kan føre til enten potentiering eller svækkelse af amaryls glukosesænkende virkning.

Både akut og kronisk alkoholindtag kan forstærke eller svække den glukosesænkende virkning af Amaryl på en uforudsigelig måde.

Tegnene på hypoglykæmi kan reduceres eller fraværende hos patienter, der tager sympatolytiske lægemidler, såsom betablokkere, klonidin guanethidin og reserpin.

Miconazol

Der er rapporteret om en potentiel interaktion mellem oral mikonazol og sulfonylurinstoffer, der fører til svær hypoglykæmi. Hvorvidt denne interaktion også forekommer med andre doseringsformer af miconazol er ikke kendt.

Cytochrome P450 2C9 -interaktioner

Der kan være en interaktion mellem glimepirid og inhibitorer (f.eks. Fluconazol) og inducerere (f.eks. Rifampin) af cytochrome P450 2C9. Fluconazol kan hæmme metabolismen af ​​glimepirid, der forårsager forøgede plasmakoncentrationer af glimepirid, hvilket kan føre til hypoglykæmi. Rifampin kan inducere metabolismen af ​​glimepirid, der forårsager nedsatte plasmakoncentrationer af glimepirid, hvilket kan føre til forværring af glykæmisk kontrol.

Samtidig administration af Colesevelam

Colesevelam kan reducere den maksimale plasmakoncentration og total eksponering af glimepirid, når de to er coadministreret. Absorption reduceres imidlertid ikke, når glimepirid administreres 4 timer før Colesevelam. Derfor bør Amaryl administreres mindst 4 timer før Colesevelam.

Advarsler for amaryltabletter

Inkluderet som en del af FORHOLDSREGLER afsnit.

Forholdsregler for amaryltabletter

Hypoglykæmi

Alle sulfonylurinstoffer inklusive amaryl kan forårsage alvorlig hypoglykæmi [se Bivirkninger ]. The patient's ability to concentrate og react may be impaired as a result of hypoglycemia. These impairments may present a risk in situations where these abilities are especially important such as driving or operating other machinery. Severe hypoglycemia can lead to unconsciousness or convulsions og may result in temporary or permanent impairment of brain function or death.

Patienter skal uddannes til at genkende og håndtere hypoglykæmi. Brug forsigtighed, når du initierer og øger amaryldoser hos patienter, der kan være disponeret for hypoglykæmi (f.eks. De ældre patienter med nyren for nedsat nyrefunktion på andre anti-diabetiske medikamenter). Dæmpede eller underernærede patienter og patienter med binyrebypet eller leverfunktion er især modtagelige for den hypoglykæmiske virkning af glukosenænkende medikamenter. Hypoglykæmi er også mere tilbøjelig til at forekomme, når kaloriindtagelse er mangelfuld efter alvorlig eller langvarig træning, eller når der indtages alkohol.

Tidlige advarselssymptomer på hypoglykæmi kan være forskellige eller mindre udtalt hos patienter med autonom neuropati ældre og hos patienter, der tager beta-adrenerg blokerende medicin eller andre sympatolytiske midler. Disse situationer kan resultere i svær hypoglykæmi, før patienten er opmærksom på hypoglykæmi.

Overfølsomhedsreaktioner

Der har været efter markedsføringsrapporter om overfølsomhedsreaktioner hos patienter behandlet med amaryl, herunder alvorlige reaktioner, såsom anafylaksisangioedem og Stevens-Johnson-syndrom. Hvis der er mistanke om en overfølsomhedsreaktion, der straks afbryder Amaryl -vurderingen for andre potentielle årsager til reaktionen og indfører alternativ behandling af diabetes.

Hemolytisk anæmi

Sulfonylurinstoffer kan forårsage hæmolytisk anæmi hos patienter med glukose 6-phosphatdehydrogenase (G6PD) -mangel. Fordi Amaryl er en sulfonylurinstof til forsigtighed hos patienter med G6PD-mangel og overvejer brugen af ​​et ikke-sulfonylurinativ. Der er også postmarketingrapporter om hæmolytisk anæmi hos patienter, der modtog Amaryl, som ikke havde kendt G6PD -mangel [se Bivirkninger ].

Øget risiko for hjerte -kar -dødelighed med sulfonylurinstoffer

The administration of oral hypoglycemic drugs has been reported to be associated with increased cardiovascular mortality as compared to treatment with diet alone or diet plus insulin. This warning is based on the study conducted by the University Group Diabetes Program (UGDP) a long-term prospective clinical trial designed to evaluate the effectiveness of glucose-lowering drugs in preventing or delaying vascular complications in patients with non-insulin-dependent diabetes. The study involved 823 patients who were randomly assigned to one of four treatment groups UGDP reported that patients treated for 5 to 8 years with diet plus a fixed dose of tolbutamide (1.5 grams per day) had a rate of cardiovascular mortality approximately 2-½ times that of patients treated with diet alone. A significant increase in total mortality was not observed but the use of tolbutamide was discontinued based on the increase in cardiovascular mortality thus limiting the opportunity for the study to show an increase in overall mortality. Despite controversy regarding the interpretation of these results the findings of the UGDP study provide an adequate basis for this warning. The patient should be informed of the potential risks and advantages of AMARYL and of alternative modes of therapy. Although only one drug in the sulfonylurea class (tolbutamide) was included in this study it is prudent from a safety standpoint to consider that this warning may also apply to other oral hypoglycemic drugs in this class in view of their close similarities in mode of action and chemical structure.

Makrovaskulære resultater

Der har ikke været nogen kliniske undersøgelser, der etablerede afgørende bevis for makrovaskulær risikoreduktion med Amaryl eller noget andet anti-diabetisk lægemiddel.

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese og forringelse af fertiliteten

Undersøgelser i rotter i doser på op til 5000 dele pr. Million (ppm) i komplet foder (ca. 340 gange den maksimale anbefalede humane dosis baseret på overfladeareal) i 30 måneder viste ingen tegn på carcinogenese. Hos mus blev administration af glimepirid i 24 måneder resulteret i en stigning i godartet pancreas-adenomdannelse, der var dosisrelateret og blev antaget at være resultatet af kronisk pancreasstimulering. Ingen adenomdannelse hos mus blev observeret i en dosis på 320 ppm i komplet foder eller 46-54 mg/kg kropsvægt/dag. Dette er ca. 35 gange den maksimale anbefalede dosis på 8 mg en gang dagligt baseret på overfladeareal.

Glimepiride var ikke-mutagen i et batteri på In vitro og forgæves Mutagenicitetsundersøgelser (ames test somatisk cellemutationskromosomal aberration uplanlagt DNA -syntese og mus micronucleus -test).

bedste kvarterer at bo i vancouver

Der var ingen virkning af glimepirid på den mandlige musens fertilitet hos dyr, der blev udsat for op til 2500 mg/kg kropsvægt (> 1700 gange den maksimale anbefalede humane dosis baseret på overfladeareal). Glimepirid havde ingen indflydelse på fertiliteten af ​​mandlige og kvindelige rotter administreret op til 4000 mg/kg kropsvægt (ca. 4000 gange den maksimale anbefalede humane dosis baseret på overfladeareal).

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Graviditet Category C

Der er ingen tilstrækkelige og velstyrede undersøgelser af amaryl hos gravide kvinder. I dyreforsøg var der ingen stigning i medfødte afvigelser, men en stigning i føtaldødsfald forekom hos rotter og kaniner ved glimepiriddoser 50 gange (rotter) og 0,1 gange (kaniner) den maksimale anbefalede humane dosis (baseret på kropsoverfladeareal). Denne fetotoksicitet observeret kun ved doser, der inducerer moderlig hypoglykæmi, antages at være direkte relateret til den farmakologiske (hypoglykæmiske) virkning af glimepirid og er blevet på lignende måde bemærket med andre sulfonylurinstoffer. Amaryl bør kun bruges under graviditet, hvis den potentielle fordel retfærdiggør den potentielle risiko for fosteret. Fordi data antyder, at unormal blodsukker under graviditet er forbundet med en højere forekomst af medfødte abnormiteter, skal diabetesbehandling under graviditet opretholde blodsukker så tæt på det normale som muligt.

Ikke -teratogene effekter

Der er rapporteret om langvarig alvorlig hypoglykæmi (4 til 10 dage) hos nyfødte født af mødre, der modtager et sulfonylura på leveringstidspunktet.

Sygeplejerske mødre

Det vides ikke, om Amaryl udskilles i human mælk. Under undersøgelser før og efter fødslen i rotter var der betydelige koncentrationer af glimepirid til stede i modermælk og hvalpens serum. Afkom af rotter udsat for høje niveauer af glimepirid under graviditet og amning udviklede skeletdeformiteter bestående af forkortelse af fortykning og bøjning af humerus i den postnatale periode. Disse skeletdeformationer blev bestemt til at være resultatet af sygepleje fra mødre udsat for glimepirid. Baseret på disse dyredata og potentialet for hypoglykæmi hos et ammende spædbarn bør der træffes en beslutning om at afbryde sygepleje eller afbryde Amaryl under hensyntagen til vigtigheden af ​​Amaryl for moderen.

Pædiatrisk brug

Farmakokinetisk effektivitet og sikkerhed af Amaryl er blevet evalueret hos pædiatriske patienter med type 2 -diabetes som beskrevet nedenfor. Amaryl anbefales ikke hos pædiatriske patienter på grund af dets bivirkning på kropsvægt og hypoglykæmi.

Farmakokinetikken af ​​en 1 mg enkelt dosis af amaryl blev evalueret hos 30 patienter med type 2 -diabetes (han = 7; kvindelig = 23) mellem 10 og 17 år. Gennemsnittet (± SD) AUC (339 ± 203 ngâ · HR/ml) Cmax (102 ± 48 ng/ml) og T½ (NULL,1 ± 1,7 timer) for glimepirid var sammenlignelige med historiske data fra voksne (AUC (0-Last) 315 ± 96 NGâ · HR/ML Cmax 103 ± 34 NG/ML og T ½ ½ ½ ½ ½ og T 5,3 ± 4,1 timer).

Sikkerheden og effektiviteten af ​​amaryl hos pædiatriske patienter blev evalueret i en enkeltblind 24-ugers forsøg, der randomiserede 272 patienter (8-17 år) med type 2-diabetes til amaryl (n = 135) eller metformin (n = 137). Både behandlingsnaive patienter (dem, der kun blev behandlet med diæt og træning i mindst 2 uger før randomisering) og tidligere behandlede patienter (dem, der tidligere blev behandlet eller i øjeblikket behandlet med andre orale antidiabetiske medikamenter i mindst 3 måneder) var berettigede til at deltage. Patienter, der modtog orale antidiabetiske midler på tidspunktet for studieindgangen, afbrød disse medicin før randomisering uden en udvaskningsperiode. Amaryl blev indledt ved 1 mg og derefter titreret op til 2 4 eller 8 mg (gennemsnitlig sidste dosis 4 mg) gennem uge 12, der målretter mod en selvovervåget fastende fingerpind blodsukker <126 mg/dL. Metformin was initiated at 500 mg twice daily og titrated at Week 12 up to 1000 mg twice daily (mean last dose 1365 mg).

Efter 24 uger var den samlede gennemsnitlige behandlingsforskel i HbA1c mellem amaryl og metformin 0,2% favoriserede metformin (95% konfidensinterval -0,3% til 0,6%). Baseret på disse resultater opfyldte forsøget ikke dets primære mål at vise en lignende reduktion i Hba1c med amaryl sammenlignet med metformin.

Tabel 2: Skift fra baseline i HBA og kropsvægt hos pædiatriske patienter, der tager amaryl eller metformin

Profilen af ​​bivirkninger hos pædiatriske patienter behandlet med amaryl svarede til den, der blev observeret hos voksne [se Bivirkninger ].

Hypoglykæmiske begivenheder dokumenteret af blodsukkerværdier <36 mg/dL were observed in 4% of pediatric patients treated with Amaryl og in 1% of pediatric patients treated with metformin. One patient in each treatment group experienced a severe hypoglycemic episode (severity was determined by the investigator based on observed signs og symptoms).

Geriatrisk brug

I kliniske forsøg med Amaryl 1053 af 3491 patienter (30%) var> 65 år. Der blev ikke observeret nogen samlede forskelle i sikkerhed eller effektivitet mellem disse patienter og yngre patienter, men større følsomhed hos nogle ældre personer kan ikke udelukkes.

Der var ingen signifikante forskelle i glimepirid farmakokinetik mellem patienter med type 2 -diabetes ≤ 65 år (n = 49) og de> 65 år (n = 42) [se Klinisk farmakologi ].

Glimepiride udskilles væsentligt af nyrerne. Ældre patienter er mere tilbøjelige til at have nedsat nyrefunktion. Derudover kan hypoglykæmi være vanskelig at genkende hos ældre [se Dosering og administration og Advarsler og FORHOLDSREGLER ]. Use caution when initiating Amaryl og increasing the dose of Amaryl in this patient population.

Nedskærmning af nyren

For at minimere risikoen for hypoglykæmi er den anbefalede startdosis af amaryl 1 mg dagligt for alle patienter med type 2 -diabetes og nedsat nyrefunktion [se Dosering og administration og Advarsler og FORHOLDSREGLER ].

En titreringsundersøgelse med flere dosis blev udført hos 16 patienter med type 2-diabetes og nedsat nyrefunktion under anvendelse af doser, der spænder fra 1 mg til 8 mg dagligt i 3 måneder. Baseline-kreatinin-clearance varierede fra 10-60 ml/min. Farmakokinetikken af ​​Amaryl blev evalueret i multiple-dosis titreringsundersøgelsen, og resultaterne var i overensstemmelse med dem, der blev observeret hos patienter, der var indskrevet i en enkeltdosisundersøgelse. I begge undersøgelser steg den relative totale clearance af Amaryl, når nyrefunktionen var nedsat. Begge undersøgelser demonstrerede også, at eliminering af de to større metabolitter blev reduceret hos patienter med nedsat nyrefunktion [se Klinisk farmakologi ].

Overdoseringsoplysninger til amaryltabletter

En overdosering af amaryl som med andre sulfonylurinstoffer kan producere alvorlig hypoglykæmi. Mild episoder af hypoglykæmi kan behandles med oral glukose. Alvorlige hypoglykæmiske reaktioner udgør medicinske nødsituationer, der kræver øjeblikkelig behandling. Alvorlig hypoglykæmi med koma -anfald eller neurologisk svækkelse kan behandles med glukagon eller intravenøs glukose. Fortsat observation og yderligere kulhydratindtag kan være nødvendigt, fordi hypoglykæmi kan gentage sig efter tilsyneladende klinisk bedring [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ].

Kontraindikationer for amaryltabletter

Amaryl is contraindicated in patients with a history of a hypersensitivity reaction to:

• Glimepiride eller et af produktets ingredienser [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ].

Sulfonamidderivater: Patienter, der har udviklet en allergisk reaktion på sulfonamidderivater, kan udvikle en allergisk reaktion på amaryl. Brug ikke amaryl hos patienter, der har en historie med en allergisk reaktion på sulfonamidderivater.

Rapporterede overfølsomhedsreaktioner inkluderer kutane udbrud med eller uden kløe såvel som mere alvorlige reaktioner (f.eks. Anafylaxis angioødem Stevens-Johnson syndrom dyspnø) [Se Advarsler og FORHOLDSREGLER og Bivirkninger ].

Klinisk farmakologi for Amaryl Tablets

Handlingsmekanisme

Glimepirid sænker primært blodsukker ved at stimulere frigivelsen af ​​insulin fra pancreas -beta -celler. Sulfonylurinstoffer binder til sulfonylurea-receptoren i bugspytkirtlen beta-celleplasmamembran, der fører til lukning af ATP-følsomme kaliumkanal, hvilket stimulerer frigivelsen af ​​insulin.

Farmakodynamik

Hos raske forsøgspersoner var tiden til at nå maksimal effekt (minimum blodsukkerkoncentrationer) cirka 2-3 timer efter enkelt orale doser af amaryl. Virkningerne af amaryl på HbA1c fastende plasmaglukose og post-prandial glukose er blevet vurderet i kliniske forsøg [se Kliniske studier ].

Farmakokinetik

Absorption

Undersøgelser med enkelt orale doser af glimepirid hos raske forsøgspersoner og med flere orale doser hos patienter med type 2-diabetes viste maksimale lægemiddelkoncentrationer (CMAX) 2 til 3 timer efter dosis. Når glimepirid blev givet med måltider, blev den gennemsnitlige Cmax og AUC (område under kurven) reduceret med henholdsvis 8% og 9%.

Glimepiride akkumuleres ikke i serum efter flere dosering. Farmakokinetikken af ​​glimepirid adskiller sig ikke mellem raske forsøgspersoner og patienter med type 2 -diabetes. Clearance af glimepirid efter oral administration ændres ikke over 1 mg til 8 mg dosisområdet, der indikerer lineær farmakokinetik.

Hos raske forsøgspersoner var de intra- og interindividuelle variationer af glimepirid farmakokinetiske parametre henholdsvis 15-23% og 24-29%.

Bivirkninger af ginkgo biloba -kosttilskud

Fordeling

Efter intravenøs dosering i raske individer var mængden af ​​distribution (VD) 8,8 L (113 ml/kg), og den samlede kropsafstand (CL) var 47,8 ml/min. Proteinbinding var større end 99,5%.

Metabolisme

Glimepirid metaboliseres fuldstændigt ved oxidativ biotransformation efter enten en intravenøs eller oral dosis. De vigtigste metabolitter er cyclohexylhydroxy -methylderivatet (M1) og carboxylderivatet (M2). Cytochrome P450 2C9 er involveret i biotransformationen af ​​glimepirid til M1. M1 metaboliseres yderligere til M2 efter en eller flere cytosoliske enzymer. M2 er inaktiv. Hos dyr besidder M1 ca. en tredjedel af den farmakologiske aktivitet af glimepirid, men det er uklart, om M1 resulterer i klinisk meningsfulde effekter på blodsukker hos mennesker.

Udskillelse

Når ¹⁴ C-kampirid blev givet oralt til 3 raske mandlige forsøgspersoner ca. 60% af den samlede radioaktivitet blev udvundet i urinen på 7 dage. M1 og M2 tegnede sig for 80-90% af radioaktiviteten, der blev genvundet i urinen. Forholdet mellem M1 og M2 i urinen var ca. 3: 2 hos to forsøgspersoner og 4: 1 i et individ. Cirka 40% af den samlede radioaktivitet blev genvundet i fæces. M1 og M2 tegnede sig for ca. 70% (forholdet mellem M1 og M2 var 1: 3) af radioaktiviteten, der blev genvundet i fæces. Intet forældremedicin blev udvundet fra urin eller fæces. Efter intravenøs dosering hos patienter blev der ikke observeret nogen signifikant udskillelse af galden af ​​glimepirid eller dets M1 -metabolit.

Geriatriske patienter

En sammenligning af glimepirid-farmakokinetik hos patienter med type 2-diabetes ≤ 65 år, og de> 65 år blev evalueret i en multiple-dosis undersøgelse under anvendelse af Amaryl 6 mg dagligt. Der var ingen signifikante forskelle i glimepirid farmakokinetik mellem de to aldersgrupper. Den gennemsnitlige AUC i stabil tilstand for de ældre patienter var ca. 13% lavere end for de yngre patienter; Den gennemsnitlige vægtjusterede godkendelse for de ældre patienter var ca. 11% højere end for de yngre patienter.

Køn

Der var ingen forskelle mellem mænd og kvinder i farmakokinetikken i glimepirid, når der blev foretaget justering for forskelle i kropsvægt.

Race

Der er ikke foretaget undersøgelser for at vurdere virkningerne af race på glimepirid-farmakokinetik, men i placebo-kontrollerede forsøg med amaryl hos patienter med type 2-diabetes var reduktionen i HBA sammenlignelig hos kaukasiere (n = 536) sorte (n = 63) og latinamerikanere (n = 63).

Nedskærmning af nyren

En enkeltdosis åben-labelundersøgelse Amaryl 3 mg blev administreret til patienter med mild moderat og alvorlig nyresvækkelse som estimeret af kreatinin-clearance (CLCR): gruppe I bestod af 5 patienter med mild nyrefunktion (CLCR> 50 ml/min) gruppe II bestod af 3 patienter med moderat nyrefaus (CLCR = 20-50 ML/MIN) og gruppe III bestod af 7 patienter med alvorlig nøjehalm (CLCR (CLCR = 20-50 ML/MIN) og gruppe III bestod af 7 patienter med alvorlig nedhyn <20 mL/min). Although glimepiride serum concentrations decreased with decreasing renal function Group III had a 2.3-fold higher mean AUC for M1 og an 8.6-fold higher mean AUC for M2 compared to corresponding mean AUCs in Group I. The apparent terminal half-life (T½) for glimepiride did not change while the half-lives for M1 og M2 increased as renal function decreased. Mean urinary excretion of M1 plus M2 as a percentage of dose decreased from 44.4% for Group I to 21.9% for Group II og 9.3% for Group III.

Leverskrivning i leveren

Det er ukendt, om der er en effekt af leverindtægter på amaryl farmakokinetik, fordi farmakokinetikken i Amaryl ikke er blevet evalueret tilstrækkeligt hos patienter med leverfunktion.

Overvægtige patienter

Farmakokinetikken af ​​glimepirid og dets metabolitter blev målt i en singletose -undersøgelse, der involverede 28 patienter med type 2 -diabetes, der enten havde normal kropsvægt eller var sykelig overvægtig. Mens Tmax -clearance og mængden af ​​distribution af glimepirid hos de morbide overvægtige patienter svarede til dem i den normale vægtgruppe, havde den morbide overvægtige lavere Cmax og AUC end dem med normal kropsvægt. De gennemsnitlige Cmax AUC0-24 AUC0-∞-værdier af glimepirid hos normale vs. morbide overvægtige patienter var 547 ± 218 ng/ml mod 410 ± 124 ng/ml 3210 ± 1030 timer · ng/ml vs. 3280 ± 1110 timer · Ng/ml og 4000 ± 1320 timer · ng/ml vs. 3280 ± 13000 timer · ng/ml henholdsvis.

Lægemiddelinteraktioner

Aspirin : I en randomiseret dobbeltblind to-periode crossover-undersøgelse fik raske forsøgspersoner enten placebo eller aspirin 1 gram tre gange dagligt i en samlet behandlingsperiode på 5 dage. På dag 4 i hver undersøgelsesperiode blev en enkelt 1 mg dosis af amaryl administreret. Amaryldoserne blev adskilt med en 14-dages udvaskningsperiode. CO-administration af aspirin og Amaryl resulterede i et 34% fald i den gennemsnitlige glimepirid AUC og et 4% fald i den gennemsnitlige glimepirid Cmax.

Colesevelam : Samtidig administration af colesevelam og glimepirid resulterede i reduktioner i glimepirid AUC0-∞ og Cmax på henholdsvis 18% og 8%. Da glimepirid blev administreret 4 timer før Colesevelam, var der ingen signifikant ændring i glimepirid AUC0 -∞ og Cmax -6% og 3% [se Dosering og administration og Lægemiddelinteraktioner ].

Cimetidin og ranitidin : I en randomiseret open-label 3-vejs crossover-undersøgelse modtog raske forsøgspersoner enten en enkelt 4 mg dosis af amaryl alene amaryl med ranitidin (150 mg to gange dagligt i 4 dage; amaryl blev administreret på dag 3) eller amaryl med cimetidin (800 mg dagligt i 4 dage; Amaryl blev administreret på dag 3). Co-administration af cimetidin eller ranitidin med en enkelt 4 mg oral dosis af amaryl ændrede ikke signifikant absorptionen og dispositionen af ​​glimepirid.

Propranolol : I en randomiseret dobbeltblind to-periode crossover-undersøgelse fik raske forsøgspersoner enten placebo eller propranolol 40 mg tre gange dagligt i en samlet behandlingsperiode på 5 dage. På dag 4 eller hver undersøgelsesperiode blev en enkelt 2 mg dosis amaryl administreret. Amaryldoserne blev adskilt med en 14-dages udvaskningsperiode. Samtidig administration af propranolol og amaryl øgede signifikant Glimepiride Cmax AUC og T½ med 23% 22% og 15% og nedsatte GlimePiride CL/F med 18%. Gendannelse af M1 og M2 fra urin blev ikke ændret.

Warfarin : I en open-label tovejs crossover-undersøgelse modtog raske forsøgspersoner 4 mg Amaryl dagligt i 10 dage. Enkelt 25 mg doser af warfarin blev administreret 6 dage før starten af ​​Amaryl og på dag 4 af Amaryl -administration. Den samtidige administration af Amaryl ændrede ikke farmakokinetikken af ​​R- og S-Warfarin-enantiomerer. Der blev ikke observeret nogen ændringer i warfarin -plasmaproteinbinding. Amaryl resulterede i et statistisk signifikant fald i den farmakodynamiske respons på warfarin. Reduktionerne i det gennemsnitlige område under proThrombin Time (PT) -kurven og maksimale PT -værdier under amarylbehandling var henholdsvis 3,3% og 9,9% og er usandsynligt, at de er klinisk relevante.

Kliniske studier

Monoterapi

I alt 304 patienter med type 2-diabetes, der allerede blev behandlet med sulfonylurea-terapi, deltog i en 14-ugers multicenter randomiseret dobbeltblind placebokontrolleret forsøg, der vurderede sikkerheden og effektiviteten af ​​amaryl-monoterapi. Patienter afbrød deres sulfonylurea-terapi indgik derefter i en 3-ugers placebo-udvaskningsperiode efterfulgt af randomisering i 1 ud af 4 behandlingsgrupper: placebo (n = 74) amaryl 1 mg (n = 78) amaryl 4 mg (n = 76) og amaryl 8 mg (n = 76). Alle patienter, der blev randomiseret til amaryl, startede 1 mg dagligt. Patienter, der blev randomiseret til amaryl 4 mg eller 8 mg, havde blindet tvungen titrering af amaryldosis ved ugentlige intervaller først til 4 mg og derefter til 8 mg, så længe dosis blev tolereret, indtil den randomiserede dosis blev nået. Patienter, der blev randomiseret til den 4 mg-dosis, nåede den tildelte dosis i uge 2.. Patienter, der blev randomiseret til 8 mg-dosis, nåede den tildelte dosis i uge. Mg eller 8 mg. Sammenlignet med placebo -behandling med amaryl 1 mg 4 mg og 8 mg dagligt gav statistisk signifikante forbedringer i HbA1c sammenlignet med placebo (tabel 3).

Tabel 3: 14-ugers monoterapiundersøgelse, der sammenligner amaryl med placebo hos patienter, der tidligere var behandlet med sulfonylureapi*

I alt 249 patienter, der var behandlingsnaive, eller som havde modtaget begrænset behandling med antidiabetisk terapi i fortiden, blev randomiseret til at modtage 22 ugers behandling med enten amaryl (n = 123) eller placebo (n = 126) i et multicenter randomiseret dobbeltblind placebokontrolleret dosis-titreringsforsøg. Startdosis af amaryl var 1 mg dagligt og blev titreret opad eller nedad med 2-ugers intervaller til et mål FPG på 90-150 mg/dL. Blodglukoseniveau for både FPG og PPG blev analyseret i laboratoriet. Efter 10 ugers dosisjustering blev patienter opretholdt ved deres optimale dosis (1 2 3 4 6 eller 8 mg) i de resterende 12 uger af forsøget. Behandling med Amaryl gav statistisk signifikante forbedringer i HBA1C og FPG sammenlignet med placebo (tabel 4).

Tabel 4: 22-ugers monoterapi-forsøg, der sammenligner amaryl med placebo hos patienter, der var behandlingsnaive eller som ikke havde nogen nylig behandling med antidiabetisk terapi*

Patientinformation til amaryltabletter

Informer patienter om vigtigheden af ​​overholdelse af diætinstruktioner om et regelmæssigt træningsprogram og regelmæssig test af blodglukose.

Informer patienter om de potentielle bivirkninger af amaryl inklusive hypoglykæmi og vægtøgning.

Forklar symptomerne og behandlingen af ​​hypoglykæmi såvel som tilstande, der disponerer for hypoglykæmi. Patienter skal informeres om, at evnen til at koncentrere sig og reagere kan være nedsat som et resultat af hypoglykæmi. Dette kan udgøre en risiko i situationer, hvor disse evner er især vigtige, såsom at køre eller betjene andre maskiner.

Patienter med diabetes bør rådes til at informere deres sundhedsudbyder, hvis de er gravid og overvejer at amme graviditet eller overvejer amning.