Ancobon

ADVARSEL

Brug med ekstrem forsigtighed hos patienter med nedsat nyrefunktion. Luk overvågning af hæmatologisk nyre- og leverstatus for alle patienter er vigtig. Disse instruktioner skal gennemgås grundigt inden administration af Ancobon.

Beskrivelse til Ancobon

Ancobon (flucytosin) Et antifungalt middel er tilgængeligt som 250 mg og 500 mg kapsler til oral administration. Foruden den aktive ingrediens i flucytosin indeholder hver kapsel majsstivelse -lactose og talkum. 250 mg kapselskal indeholder sort jernoxid d

Kemisk flucytosin er 5-fluorocytosin A fluoreret pyrimidin, der er relateret til fluorouracil og floxuridin. Det er et hvidt til off-white krystallinsk pulver med en molekylvægt på 129,09 og følgende strukturelle formel:

Anvendelser til Ancobon

Ancobon er kun indikeret i behandlingen af ​​alvorlige infektioner forårsaget af modtagelige stammer af Candida og/eller Cryptococcus .

Candida: Septicæmi endokarditis og infektioner i urinsystemet er blevet effektivt behandlet med flucytosin. Begrænsede forsøg med lungeinfektioner retfærdiggør brugen af ​​flucytosin.

Cryptococcus: Meningitis og lungeinfektioner er blevet behandlet effektivt. Undersøgelser i septicemier og urinvejsinfektioner er begrænset, men der er rapporteret om gode responser.

Kan epinephrin forårsage et hjerteanfald

Ancobon skal bruges i kombination med amphotericin B til behandling af systemisk candidiasis og cryptococcosis på grund af fremkomsten af ​​resistens over for Ancobon (se Mikrobiologi ).

Dosering til Ancobon

Den sædvanlige dosering af Ancobon er 50 til 150 mg/kg/dag administreret i opdelte doser med 6 timers intervaller. Kvalme eller opkast kan reduceres eller undgås, hvis kapslerne får nogle få ad gangen over en periode på 15 minutter. Hvis bolle eller serumkreatinin er forhøjet, eller hvis der er andre tegn på nedsat nyrefunktion, skal den indledende dosis være på det lavere niveau (se ADVARSELS ).

Ancobon skal bruges i kombination med amphotericin B til behandling af systemisk candidiasis og cryptococcosis på grund af fremkomsten af ​​resistens over for Ancobon (se Mikrobiologi ).

Hvor leveret

Ancobon ® (flucytosin) kapsler leveres som kapsler indeholdende 250 mg og 500 mg flucytosin som følger:

Opbevares ved 25 ° C (77 ° F); Udflugter tilladt til 15 ° til 30 ° C (59 ° til 86 ° F).

Fremstillet til: Bausch Health US LLC Bridgewater NJ 08807 USA. Fremstillet af: Bausch Health Companies Inc. Steinbach MB R5G 1Z7 Canada. Revideret â

Bivirkninger for Ancobon

De bivirkninger, der er forekommet under behandling med Ancobon, er grupperet i henhold til organsystemet.

Kardiovaskulær: Hjertestop myocardial toksicitet ventrikulær dysfunktion.

Respiratorisk: Respiratorisk arrestation brystsmerter dyspnø.

Dermatologisk: Udslæt kløe urticaria -fotosensitivitet.

Gastrointestinal: Kvalme emesis abdominal smerte diarré Anorexia tør mundtarmighed duodenal ulcus gastrointestinal blødning akut leverskade inklusive lever nekrose med mulig dødelig resultat hos svækkede patienter hepatiske dysfunktionsgårns ulcerøs colitis enterocolitis bilirubin elevation øgede lever enzymes.

Genitourinary: Azotæmi kreatinin og bollehøjde krystalluri nyresvigt.

Hæmatologisk: Anæmi agranulocytose aplastisk anæmi eosinophilia leukopenia pancytopenia thrombocytopenia og dødelige tilfælde af knoglemarvs aplasia.

Neurologisk: Ataxia høretab Hovedpine paræstesi Parkinsonisme Perifer neuropati Pyrexia Vertigo Sedation kramper.

Psykiatrisk: Forvirring Hallucinationer Psychosis.

Diverse: Træthed Hypoglykæmi Hypokalæmi Svaghed Allergiske reaktioner Lyells syndrom.

For at rapportere mistænkte bivirkninger kontakt Bausch Health US LLC på 1-800-3214576 eller FDA på 1-800-FDA-1088 eller www.fda.gov/medwatch.

Lægemiddelinteraktioner for Ancobon

Cytosin -arabinosid er det rapporteret, at et cytostatisk middel inaktiverer Antifungal -aktiviteten af ​​Ancobon ved konkurrencedygtig inhibering. Lægemidler, der forringer glomerulær filtrering, kan forlænge den biologiske halveringstid for flucytosin.

Advarsler for Ancobon

Ancobon must be given with extreme caution to patients with impaired renal function. Since Ancobon is excreted primarily by the kidneys renal impairment may lead to accumulation of the drug. Ancobon serum concentrations should be monitored to determine the adequacy of renal excretion in such patients. Dosage adjustments should be made in patients with renal insufficiency to prevent progressive accumulation of active drug.

Ancobon must be given with extreme caution to patients with bone marrow depression. Patients may be more prone to depression of bone marrow function if they: 1) have a hematologic disease 2) are being treated with radiation or drugs which depress bone marrow or 3) have a history of treatment with such drugs or radiation. Bone marrow toxicity can be irreversible og may lead to death in immunosuppressed patients. Frequent monitoring of hepatic function og of the hematopoietic system is indicated during therapy.

belize rejser

5-fluorouracil er en metabolit af flucytosin. Dihydropyrimidindehydrogenase er et nøgleenzym involveret i metabolismen og eliminering af 5-fluorouracil. Derfor øges risikoen for alvorlig medikamenttoksicitet, når Ancobon bruges hos personer med mangel i DPD. Mulige medikamenttoksiciteter inkluderer mucositis diarré neutropeni og neurotoksicitet. Bestemmelse af DPD -aktivitet kan overvejes, hvor lægemiddeltoksicitet bekræftes eller mistænkes. I tilfælde af mistænkt medikamenttoksicitet skal du overveje at stoppe Ancobon -behandling.

Forholdsregler for Ancobon

Generel

Før terapi med Ancobon indføres elektrolytter (på grund af hypokalæmi) og patientens hæmatologiske og nyrestatus skal bestemmes (se ADVARSELS ). Close monitoring of the patient during therapy is essential.

Laboratorieundersøgelser

Da nedsat nyrefunktion kan forårsage progressiv akkumulering af medikamentblodkoncentrationerne, og nyrefunktionen skal overvåges under terapi. Hæmatologisk status (leukocyt og thrombocyttælling) og leverfunktion (alkalisk phosphatase SGOT og SGPT) skal bestemmes med hyppige intervaller under behandlingen som angivet.

Interaktioner om lægemiddel/laboratorieprøve

Måling af serumkreatininniveauer skal bestemmes af Jaffé -reaktionen, da Ancobon ikke forstyrrer bestemmelsen af ​​kreatininværdier ved hjælp af denne metode. Det mest automatiserede udstyr til måling af kreatinin bruger Jaffé -reaktionen.

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Flucytosin har ikke gennemgået tilstrækkelig dyreforsøg til evaluering af kræftfremkaldende potentiale. Det mutagene potentiale af flucytosin blev evalueret i AMES-type undersøgelser med fem forskellige mutanter af S. typhimurium, og der blev ikke påvist nogen mutagenicitet i nærvær eller fravær af aktivering af enzymer. Flucytosin var ikke -mutagen i tre forskellige reparationsassay -systemer (dvs. rec uvr og pol).

Der har ikke været tilstrækkelige forsøg hos dyr på virkningerne af flucytosin på fertilitet eller reproduktiv ydeevne. Fertiliteten og reproduktiv ydelse af afkom (F1 -generation) af mus behandlet med 100 mg/kg/dag (345 mg/m²/dag eller 0,059 gange den menneskelige dosis) 200 mg/kg/dag (690 mg/m²/dag eller 0,118 gange den menneskelige dosis) eller 400 mg/kg/dag (1380 mg/m²/dag eller 0,118 gange den menneskelige dosis) eller 400 mg/kg/dag Flucytosin på dag 7 til 13 drægtighed blev undersøgt; I utero -behandlingen havde ingen negativ indvirkning på afkomets fertilitet eller reproduktive ydeevne.

Watson 3202 -pille med røde prikker

Graviditet

Teratogene effekter

Flucytosin viste sig at være teratogen (vertebrale fusioner) i rotten ved doser på 40 mg/kg/dag (298 mg/m²/dag eller 0,051 gange den humane dosis) indgivet på dage 7 til 13 af drægtighed. Ved højere doser (700 mg/kg/dag; 5208 mg/m²/dag eller 0,89 gange blev den menneskelige dosis indgivet på dag 9 til 12 drægtighed) spalte læbe og gane og mikrognathia rapporteret. Flucytosin var ikke teratogen hos kaniner op til en dosis på 100 mg/kg/dag (1423 mg/m²/dag eller 0,243 gange den menneskelige dosis) administreret på dag 6 til 18 af drægtighed. Hos mus 400 mg/kg/dag med flucytosin (1380 mg/m²/dag eller 0,236 gange den humane dosis), der blev administreret på dag 7 til 13 drægtighed, var forbundet med en lav forekomst af spalte gane, som ikke var statistisk signifikant. Undersøgelser med gravide rotter har vist, at flucytosin injiceret intraperitonealt krydser placenta -barrieren. Der er ingen tilstrækkelige og godt kontrollerede studier hos gravide kvinder. Ancobon bør kun bruges under graviditet, hvis den potentielle fordel retfærdiggør den potentielle risiko for fosteret.

Sygeplejerske mødre

Det vides ikke, om dette stof udskilles i human mælk. Fordi mange lægemidler udskilles i human mælk, og på grund af potentialet for alvorlige bivirkninger hos sygeplejebørn fra Ancobon bør der træffes en beslutning om at afbryde sygepleje eller at afbryde stoffet under hensyntagen til stoffets betydning for moren.

Pædiatrisk brug

Effektiviteten og sikkerheden af ​​Ancobon er ikke systematisk undersøgt hos pædiatriske patienter. Et lille antal nyfødte er blevet behandlet med 25 til 200 mg/kg/dag flucytosin med og uden tilsætning af amphotericin B til systemisk candidiasis. Der blev ikke rapporteret om uventede bivirkninger hos disse patienter. Det skal dog bemærkes, at hypokalæmi og syreemi blev rapporteret hos en patient, der modtog flucytosin i kombination med amphotericin B, og anæmi blev observeret hos en anden patient, der modtog flucytosin alene. Forbigående thrombocytopeni blev bemærket hos to yderligere patienter, hvoraf den ene også modtog amphotericin B.

Overdoseringsoplysninger til Ancobon

Der er ingen erfaring med forsætlig overdosering. Det er rimeligt at forvente, at overdosering kan frembringe markante manifestationer af de kendte kliniske bivirkninger. Langvarige serumkoncentrationer på over 100 mcg/ml kan være forbundet med en øget forekomst af toksicitet, især gastrointestinal (diarré kvalme opkast) hæmatologisk (leukopeni -trombocytopeni) og hepatisk (hepatitis).

Ved håndtering af overdosering anbefales gastrisk skylning eller brugen af ​​en emetik. Tilstrækkelig væskeindtag skal opretholdes ved den intravenøse rute om nødvendigt, da Ancobon udskilles uændret via nyrekanalen. De hæmatologiske parametre skal overvåges ofte; Lever- og nyrefunktion skal overvåges omhyggeligt. Hvis der opstår nogen abnormiteter i nogen af ​​disse parametre, der er passende terapeutiske foranstaltninger, bør indføres.

Da hæmodialyse har vist sig at hurtigt reducere serumkoncentrationer hos anuriske patienter, kan denne metode overvejes ved håndtering af overdosering.

Kontraindikationer for Ancobon

Ancobon is contraindicated in patients with a known hypersensitivity to the drug.

Ancobon is contraindicated in patients with known complete dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) enzyme deficiency (see ADVARSELS ).

Klinisk farmakologi for Ancobon

Flucytosin absorberes hurtigt og praktisk talt fuldstændigt efter oral administration. Ancobon metaboliseres ikke markant, når den gives mundtligt til mennesket. Biotilgængelighed estimeret ved at sammenligne området under kurven for serumkoncentrationer efter oral og intravenøs administration viste 78% til 89% absorption af den orale dosis. Maksimale serumkoncentrationer på 30 til 40 mcg/ml blev nået inden for 2 timer efter administration af en 2 g oral dosis til normale forsøgspersoner. Andre undersøgelser afslørede gennemsnitlige serumkoncentrationer på ca. 70 til 80 mcg/ml 1 til 2 timer efter en dosis hos patienter med normal nyrefunktion, der modtog et 6-ugers regime med flucytosin (150 mg/kg/dag, der blev givet i opdelte doser hver 6 timer) i kombination med amfotericin B. Halvering i de fleste af sunde emner varierede mellem 2,4 og 4.8 timer. Flucytosin udskilles via nyrerne ved hjælp af glomerulær filtrering uden signifikant rørformet reabsorption. Mere end 90% af den samlede radioaktivitet efter oral administration blev udvundet i urinen som intakt lægemiddel. Flucytosin er deamineret (sandsynligvis af tarmbakterier) til 5-fluorouracil. Området under kurven (AUC) -forholdet på 5-fluorouracil og flucytosin er 4%. Cirka 1% af dosis er til stede i urinen som a-fluoro-ß-uroido-propionsyre-metabolit. En lille del af dosis udskilles i fæces.

Halvdelen af ​​flucytosin forlænges hos patienter med nyreinsufficiens; Den gennemsnitlige halveringstid hos nefrektomiserede eller anuriske patienter var 85 timer (rækkevidde: 29,9 til 250 timer). Der blev fundet en lineær korrelation mellem elimineringshastighedskonstanten for flucytosin og kreatininklarering.

In vitro-undersøgelser har vist, at 2,9% til 4% flucytosin er proteinbundet over området af terapeutiske koncentrationer, der findes i blodet. Flucytosin trænger let ind i blod-hjerne-barrieren og opnår klinisk signifikante koncentrationer i cerebrospinalvæske.

Farmakokinetik hos pædiatriske patienter

Begrænsede data er tilgængelige vedrørende farmakokinetikken for Ancobon administreret til neonatale patienter, der behandles for systemisk candidiasis. Efter fem dage med kontinuerlig terapi median spidsniveauer hos spædbørn var 19,6 mcg/ml 27,7 mcg/ml og 83,9 mcg/ml ved doser på henholdsvis 25 mg/kg (n = 3) 50 mg/kg (n = 4) og 100 mg/kg (n = 3). Den gennemsnitlige tid til top serumniveauer var på 2,5 ± 1,3 timer svarende til det, der blev observeret hos voksne patienter. Der blev bemærket en hel del interindividuel variation, som ikke korrelerede med svangerskabsalder. Nogle patienter havde serumniveauer> 100 mcg/ml, der antydede et behov for overvågning af lægemiddelniveau under terapi. I en anden undersøgelse blev serumkoncentrationer bestemt under flucytosinterapi hos to patienter (total assays udført = 10). Median serumflucytosinkoncentrationer ved stabil tilstand blev beregnet til at være 57 ± 10 mcg/ml (doser på 50 til 125 mg/kg/dag normaliseret til 25 mg/kg pr. Dosis til sammenligning). Hos tre spædbørn, der modtog flucytosin 25 mg/kg/dag (fire opdelte doser), blev der observeret en median flucytosin-halveringstid på 7,4 timer ca. dobbelt så meget som set hos voksne patienter. Koncentrationen af ​​flucytosin i cerebrospinalvæsken hos et spædbarn var 43 mcg/ml 3 timer efter en 25 mg oral dosis og varierede fra 20 til 67 mg/l i en anden nyfødte, der modtog orale doser på 120 til 150 mg/kg/dag.

Mikrobiologi

Handlingsmekanisme

Flucytosin optages af svampeorganismer via enzymet cytosinpermease. Inde i svampecelle -flucytosin omdannes hurtigt til fluorouracil af enzymet cytosindeaminase. Fluorouracil udøver sin antifungale aktivitet gennem den efterfølgende omdannelse til adskillige aktive metabolitter, der inhiberer proteinsyntese ved at blive fejlagtigt inkorporeret i svampe -RNA eller forstyrre biosyntesen af ​​svampe -DNA gennem inhibering af enzym -thymidylatsyntetase.

Aktivitet in vitro

Flucytosin har vist sig at være aktiv mod de fleste stammer af følgende mikroorganismer både in vitro og i kliniske infektioner.

Candida albicans
Cryptococcus neoformans

Følsomhedstest

For specifikke oplysninger om fortolkningskriterier for følsomhedstest og tilknyttede testmetoder og kvalitetskontrolstandarder, der er anerkendt af FDA for dette lægemiddel, se: https://www.fda.gov/stic.

Lægemiddelresistens

Flucytosinresistens kan opstå fra en mutation af et enzym, der er nødvendigt for den cellulære optagelse eller metabolisme af flucytosin eller fra en forøget syntese af pyrimidiner, der konkurrerer med de aktive metabolitter af flucytosin (fluorerede antimetabolitter). Modstand mod flucytosin har vist sig at udvikle sig under monoterapi efter langvarig eksponering for lægemidlet.

Lægemiddelkombination

Antifungal synergisme mellem flucytosin og polyenantibiotika, især amfotericin B, er rapporteret in vitro. Ancobon administreres normalt i kombination med amphotericin B på grund af mangel på tværgående resistens og rapporteret synergistisk aktivitet af begge lægemidler.

Patientinformation til Ancobon

Ingen oplysninger leveret. Se ADVARSELS og FORHOLDSREGLER sektioner.