Aptiom

Det kemiske navn på APTIOM (Eslicarbazepinacetat) er (S) -10-acetoxy-1011-dihydro-5hdibenz [BF] azepin-5-carboxamid. Aptiom er en Dibenz [BF] azepin-5-carboxamidderivat. Dens molekylære formel er C ₁₇ H ₁₆ N ₂ O ₃ og dens molekylvægt er 296,32. Den kemiske struktur er:

Aptiom er en hvid til off-white lugtfri krystallinsk fast stof. Det er uopløseligt i hexan meget lidt opløseligt i vandige opløsningsmidler og opløselige i organiske opløsningsmidler, såsom acetone acetonitril og methanol.

Hver aptiom -tablet indeholder 200 mg 400 mg 600 mg eller 800 mg eslicarbazepinacetat og følgende inaktive ingredienser: croscarmellose natriummagnesiumstarat og povidon.

Bruger til Aptiom

Aptiom er indikeret til behandling af anfald af delvis begyndelse hos patienter 4 år og ældre.

Dosering til aptiom

Vigtige administrationsinstruktioner

Instruer patienter om at administrere aptiom enten som hel eller som knuste tabletter. Instruer patienter om at tage aptiom enten med eller uden mad. Aptiom -doseringsregimet afhænger af aldersvægt og nyrefunktion.

Generelle doseringsanbefalinger

Monoterapi og supplerende terapi

Voksne patienter

Den anbefalede indledende dosering af APTIOM er 400 mg administreret oralt en gang dagligt. For nogle patienter kan behandling initieres ved 800 mg en gang dagligt, hvis behovet for anfaldsreduktion opvejer en øget risiko for bivirkninger under initiering [se Bivirkninger ]. Dosering skal øges i ugentlige trin på 400 mg til 600 mg baseret på klinisk respons og tolerabilitet på en anbefalet vedligeholdelsesdosis på 800 mg til 1600 mg en gang dagligt. For patienter på aptiom monoterapi bør 800 mg en gang daglig vedligeholdelsesdosis generelt overvejes hos patienter, der ikke er i stand til at tolerere en 1200 mg daglig dosis. For patienter på aptiom -supplerende terapi bør den 1600 mg daglige dosis generelt overvejes hos patienter, der ikke opnåede et tilfredsstillende respons med en 1200 mg daglig dosis.

Pædiatriske patienter (4 til 17 år)

Hos pædiatriske patienter 4 til 17 år er den anbefalede doseringsregime afhængig af kropsvægt og administreres oralt en gang dagligt. Den anbefalede indledende dosering af APTIOM er vist i tabel 1. dosering skal øges baseret på klinisk respons og tolerabilitet ikke hyppigere end en gang om ugen. Titreringsforøgelser bør ikke overstige dem, der er vist i tabel 1. Den daglige vedligeholdelsesdosis bør ikke overstige vedligeholdelsesdoseringen for hvert kropsvægtområde vist i tabel 1.

Tabel 1: Aptiom En gang daglig doseringsplan for pædiatriske patienter 4 til 17 år

Doseringsændringer med andre antiepileptiske lægemidler

Nogle bivirkninger forekommer hyppigere, når patienter tager aptiom supplerende med carbamazepin [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ]. Carbamazepin reducerer dog plasmakoncentrationen af ​​eslicarbazepin [se Lægemiddelinteraktioner ]. Når aptiom og carbamazepin tages samtidigt, kan dosis af APTIOM eller carbamazepin muligvis justeres baseret på effektivitet og tolerabilitet. For patienter, der tager andre enzyminducerende AED'er (dvs. phenobarbital phenytoin og primidon) kan der være behov for højere doser af Aptiom [se Lægemiddelinteraktioner ].

Aptiom bør ikke tages som en supplerende terapi med oxcarbazepin.

Doseringsændringer hos patienter med nedsat nyrefunktion

Hos patienter med moderat og alvorlig nedsat nyrefunktion (dvs. kreatinin clearance <50 mL/min) the initial titration og maintenance dosages should generally be reduced by 50%. Titration og maintenance dosages may be adjusted according to clinical response [see Brug i specifikke populationer og Klinisk farmakologi ].

Patienter med nedsat leverfunktion

Dosisjusteringer er ikke påkrævet hos patienter med mild til moderat leverfunktion. Brug af aptiom hos patienter med alvorlig levering af leveren er ikke undersøgt, og brug hos disse patienter anbefales ikke [se Brug i specifikke populationer og Klinisk farmakologi ].

Seponering af aptiom

Når der ophører aptiom, reducerer doseringen gradvist og undgår pludselig seponering for at minimere risikoen for øget anfaldsfrekvens og status epilepticus [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ].

Hvor leveret

Doseringsformularer og styrker

Aptiom-tabletter fås i følgende former og farve (tabel 2) med respektive ensidige gravering:

Tabel 2: Aptiom -tabletpræsentationer

Aptiom Tabletter er hvide aflange og med funktionel score på den ene side (200 mg 600 mg og 800 mg) eller hvid cirkulær bi-konveks og almindelig på den ene side (400 mg) og identificeret med styrke-specifik ensidig gravering på den anden side ESL 200 (200 mg) ESL 400 (400 mg) ESL 600 (600 MG) eller ESL 800 (800 mg). Tabletter leveres i følgende styrker og pakkekonfigurationer (tabel 6):

Tabel 6: Pakkekonfiguration til aptiom -tabletter

Opbevaring og håndtering

Opbevar aptiom -tabletter ved 20 ° C til 25 ° C (68 ° F til 77 ° F); Udflugter tilladt til 15 ° C til 30 ° C (59 ° F til 86 ° F) [se USP -kontrolleret stuetemperatur].

Fremstillet til: Sunovion Pharmaceuticals Inc. Marlborough MA 01752 USA. Revideret: Mar 2019

Bivirkninger for Aptiom

Følgende bivirkninger er beskrevet mere detaljeret i afsnittet Advarsler og forholdsregler på etiketten:

• Selvmordsadfærd og ideation [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ]
• Alvorlige dermatologiske reaktioner [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ]
• Lægemiddelreaktion med eosinophilia og systemiske symptomer (kjole)/multiorgan overfølsomhed [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ]
• Anafylaktiske reaktioner og angioødem [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ]
• Hyponatræmi [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ]
• Neurologiske bivirkninger [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ]
• Lægemiddelinduceret leverskade [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ]
• Unormale skjoldbruskkirtelfunktionstest [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ]
• Pancytopenia agranulocytosis og leukopeni [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ]

Kliniske forsøg oplever

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og muligvis ikke afspejler de satser, der er observeret i praksis.

Voksne patienter

I monoterapiforsøg hos patienter med anfald af delvis begyndte [undersøgelse 1 og undersøgelse 2 se Kliniske studier ] 365 patienter modtog aptiom, hvoraf 225 blev behandlet i mere end 12 måneder og 134 i mere end 24 måneder. Af patienterne i disse forsøg var 95% mellem 18 og 65 år gamle; 48% var mandlige og 84% var kaukasiske. På tværs af kontrollerede og ukontrollerede forsøg hos patienter, der modtog supplerende terapi til anfald af delvis begyndende, modtog 1195 patienter, hvoraf 586 blev behandlet i mere end 6 måneder og 462 i længere end 12 måneder. I placebo-kontrollerede adjunktive terapiforsøg hos patienter med anfald af delvis begyndte (undersøgelse 3-undersøgelse 4 og undersøgelse 5) 1021 patienter modtog APTIOM. Af patienterne i disse forsøg var ca. 95% mellem 18 og 60 år gamle ca. 50% mandlige og ca. 80% var kaukasiske.

Monoterapi Historiske kontrolforsøg

I monoterapi -epilepsiforsøgene (undersøgelse 1 og undersøgelse 2) randomiserede 13% af patienterne til at modtage aptiom i de anbefalede doser på 1200 mg og 1600 mg en gang dagligt fra forsøgene som et resultat af en bivirkning. Den bivirkning, der oftest (≥1% på APTIOM), der førte til seponering, var hyponatræmi.

Bivirkninger, der blev observeret i disse undersøgelser, var generelt svarende til dem, der blev observeret og tilskrevet lægemiddel i supplerende placebokontrollerede undersøgelser. Da disse undersøgelser ikke omfattede en placebo -kontrolgruppe, kunne kausalitet ikke fastlægges.

Dizziness kvalme somnolens og træthed blev alle rapporteret ved lavere hændelser under AED -tilbagetrækningsfasen og monoterapipasen sammenlignet med titreringsfasen.

Adjunktive terapi kontrollerede forsøg

I de kontrollerede adjunktive terapi -epilepsiforsøg (undersøgelse 3 -undersøgelse 4 og undersøgelse 5) var seponeringshastigheden som følge af enhver bivirkning 14% for 800 mg dosis 25% for 1200 mg dosis og 7% i personer randomiseret til placebo. De bivirkninger, der oftest (≥1% i enhver APTIOM -behandlingsgruppe og større end placebo), der førte til seponering i faldende rækkefølge af frekvens, var svimmelhed kvalme opkast ataksi diplopi somnolens hovedpine sløret syn Vertigo asthenia træthed rash dysarthria og tremor.

De hyppigst rapporterede bivirkninger hos patienter, der fik APTIOM i doser på 800 mg eller 1200 mg (≥4% og ≥2% større end placebo), var svimmelhed somnolens kvalme hovedpine diplopia opkast træthed vertigo ataksia sløret vision og tremor.

Hvilke milligram kommer cialis ind

Tabel 4 giver forekomsten af ​​bivirkninger, der forekom hos ≥2% af personer med anfald af delvis begyndelse i enhver APTIOM-behandlingsgruppe, og som forekomsten var større end placebo under de kontrollerede kliniske forsøg. Bivirkninger under titrering var mindre hyppige for patienter, der begyndte terapi ved en indledende dosis på 400 mg i 1 uge og steg derefter til 800 mg sammenlignet med patienter, der indledte terapi ved 800 mg.

Tabel 4: Forekomst af bivirkninger i samlede kontrollerede kliniske forsøg med supplerende terapi hos voksne (begivenheder ≥2% af patienterne i APTIOM 800 mg eller 1200 mg dosisgruppe og hyppigere end i placebogruppen)

Pædiatriske patienter (4 til 17 år)

Kliniske undersøgelser af pædiatriske patienter 4 til 17 år blev udført, som understøtter sikkerheden og tolerabiliteten af ​​APTIOM til behandling af partielle anfald. På tværs af undersøgelser hos pædiatriske patienter med anfald af delvis begyndte 393 patienter i alderen 4 til 17 år, hvoraf 265 modtog aptiom i mindst 1 år. Bivirkninger rapporteret i kliniske undersøgelser af pædiatriske patienter 4 til 17 år svarede til dem, der blev set hos voksne patienter.

Andre bivirkninger med Aptiom -brug

Sammenlignet med placebo APTIOM -anvendelse var der forbundet med lidt højere frekvenser af fald i hæmoglobin og hæmatokritstigninger i total kolesteroltriglycerider og LDL og stigninger i kreatinphosphokinase.

Bivirkninger baseret på køn og race

Ingen significant gender differences were noted in the incidence of adverse reactions. Although there were few non-Caucasian patients no differences in the incidences of adverse reactions compared to Caucasian patients were observed.

Oplevelse af postmarketing

Følgende bivirkninger er blevet identificeret under postapproval brug af aptiom. Fordi disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler:

Hæmatologiske og lymfatiske systemer: Leukopenia agranulocytose thrombocytopenia megaloblastisk anæmi og pancytopeni [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ]

Metabolisme og ernæringsforstyrrelser: Syndrom af upassende antidiuretisk hormonsekretion (SIADH) [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ]

Lægemiddelinteraktioner for Aptiom

Andre antiepileptiske stoffer

Flere AED'er (f.eks. Carbamazepin phenobarbital phenytoin og primidon) kan inducere enzymer, der metaboliserer aptiom og kan forårsage nedsatte plasmakoncentrationer af esslicarbazepin [se Klinisk farmakologi ]. Higher doses of Aptiom may be needed [see Dosering og administration ].

CYP2C19 -underlag

Aptiom can inhibit CYP2C19 which can cause increased plasma concentrations of drugs that are metabolized by this isoenzyme (e.g. Phable Clobazam og omeprazol) [see Klinisk farmakologi ]. Dose adjustment may be needed.

CYP3A4 -underlag

Forgæves Undersøgelser antyder, at aptiom kan inducere CYP3A4 -faldende plasmakoncentrationer af medikamenter, der metaboliseres af dette isoenzym (f.eks. Simvastatin lovastatin) [se Klinisk farmakologi ]. Dose adjustment of Simvastatin og lovastatin may be needed if a clinically significant change in lipids is noted.

Orale prævention

Fordi samtidig brug af aptiom og ethinylestradiol og levonorgestrel er forbundet med lavere plasmaniveauer af disse hormoner, som kvinder af reproduktivt potentiale bør bruge yderligere eller alternativ ikke-hormonel fødselsbekæmpelse.

Stofmisbrug og afhængighed

Kontrolleret stof

Aptiom is not a controlled substance.

Misbrug

Receptpligtig stofmisbrug er den forsætlige ikke-terapeutiske anvendelse af et lægemiddel endnu en gang for dets givende psykologiske eller fysiologiske virkninger. Narkotikamisbrug, der udvikler sig efter gentagne stofmisbrug, er kendetegnet ved et stærkt ønske om at tage et lægemiddel på trods af skadelige konsekvenser vanskeligheder med at kontrollere dets anvendelse, hvilket giver en højere prioritet til stofbrug end forpligtelser øget tolerance og til tider fysisk tilbagetrækning. Narkotikamisbrug og stofmisbrug er adskilt og adskilt fra fysisk afhængighed (for eksempel er misbrug muligvis ikke ledsaget af fysisk afhængighed) [se Afhængighed ].

I en menneskelig misbrugsundersøgelse i rekreative beroligende misbrugere viste Aptiom ingen bevis for misbrug. I fase 1 1,5% af de raske frivillige rapporterede Aptiom Eufori sammenlignet med 0,4%, der tog placebo.

Afhængighed

Fysisk afhængighed er kendetegnet ved abstinenssymptomer efter pludselig seponering eller en betydelig dosisreduktion af et lægemiddel.

Der var nogle beviser for fysisk afhængighed eller et tilbagetrækningssyndrom med aptiom i en fysisk afhængighedsundersøgelse udført hos raske frivillige, der blev opretholdt i en daglig dosis på 800 mg aptiom i 4 uger før seponering. Det primære endepunkt var den maksimale ændring fra baseline med stabil tilstand i den samlede score for lægens tilbagetrækningstjekliste (PWC-34) i den 21-dages seponeringsperiode. Aptiom og placebo viste sig at være ækvivalent på det primære slutpunkt. To ud af 8 sekundære endepunkter (visuelle analoge skalaer for angst og kvalme) viste en vis stigning i disse symptomer for individer, der blev opretholdt på APTIOM og ophørte mod personer, der blev opretholdt på placebo. Generelt bør AED'er ikke pludselig afbrydes hos patienter med epilepsi på grund af risikoen for øget anfaldsfrekvens og status epilepticus.

Advarsler om aptiom

Inkluderet som en del af 'FORHOLDSREGLER' Afsnit

Forholdsregler for aptiom

Selvmordsadfærd og ideation

Antiepileptiske lægemidler (AED'er) inklusive APTIOM øger risikoen for selvmordstanker eller adfærd hos patienter, der tager disse lægemidler til enhver indikation. Patienter, der er behandlet med enhver AED for enhver indikation, skal overvåges for fremkomsten eller forværring af depression selvmordstanker eller adfærd og/eller eventuelle usædvanlige ændringer i humør eller adfærd.

Samlede analyser af 199 placebokontrollerede kliniske forsøg (mono-og supplerende terapi) på 11 forskellige AED'er viste, at patienter, der blev randomiseret til en af ​​AED'erne, havde cirka dobbelt så stor risiko (justeret relativ risiko 1,8 95% konfidensinterval [CI]: 1,2 2,7) af selvmordstænkning eller adfærd sammenlignet med patienter randomiseret til placebo. I disse forsøg, der havde en median behandlingsvarighed på 12 uger, var den estimerede forekomst af selvmordsadfærd eller ideation blandt 27863 AED-behandlede patienter 0,43% sammenlignet med 0,24% blandt 16029 placebo-behandlede patienter, der repræsenterede en stigning på ca. et tilfælde af selvmordstænkning eller opførsel for hver 530 patienter, der blev behandlet. Der var fire selvmord hos lægemiddelbehandlede patienter i forsøgene og ingen i placebo-behandlede patienter, men antallet af begivenheder er for lille til at tillade enhver konklusion om lægemiddeleffekt på selvmord.

Den øgede risiko for selvmordstanker eller adfærd med AED'er blev observeret så tidligt som en uge efter start af behandling med AED'er og vedvarede i den vurderede behandlings varighed. Fordi de fleste forsøg, der var inkluderet i analysen, ikke strækkede sig ud over 24 uger, kunne risikoen for selvmordstanker eller adfærd ud over 24 uger ikke vurderes.

Risikoen for selvmordstanker eller adfærd var generelt konsistent blandt lægemidler i de analyserede data. Fundet af øget risiko med AED'er med forskellige handlingsmekanismer og på tværs af en række indikationer antyder, at risikoen gælder for alle AED'er, der bruges til enhver indikation. Risikoen varierede ikke væsentligt efter alder (5-100 år) i de analyserede kliniske forsøg.

Tabel 3 viser absolut og relativ risiko ved indikation for alle evaluerede AED'er.

Tabel 3: Risiko for selvmordstanker eller adfærd ved indikation for antiepileptiske lægemidler i den samlede analyse

Den relative risiko for selvmordstanker eller adfærd var højere i kliniske forsøg hos patienter med epilepsi end i kliniske forsøg hos patienter med psykiatriske eller andre tilstande, men de absolutte risikoforskelle var ens for epilepsi og psykiatriske indikationer.

Enhver, der overvejer at ordinere aptiom eller enhver anden AED, skal afbalancere denne risiko med risikoen for ubehandlet sygdom. Epilepsi og mange andre sygdomme, som AED'er er ordineret, er i sig selv forbundet med sygelighed og dødelighed og en øget risiko for selvmordstanker og adfærd. Hvis selvmordstanker og adfærd dukker op under behandlingen, skal receptpligtige overveje, om fremkomsten af ​​disse symptomer hos en given patient kan være relateret til den sygdom, der behandles.

Patienter, deres plejere og familier skal informeres om, at AED'er øger risikoen for selvmordstanker og adfærd og bør rådes om behovet for at være opmærksomme på fremkomsten eller forværring af tegn og symptomer på depression; eventuelle usædvanlige ændringer i humør eller adfærd; eller fremkomsten af ​​selvmordstankers adfærd eller tanker om selvskading. Bekymringsadfærd skal straks rapporteres til sundhedsudbydere.

Alvorlige dermatologiske reaktioner

Alvorlige dermatologiske reaktioner, herunder Stevens-Johnson syndrom (SJS) og toksisk epidermal nekrolyse (ti), er rapporteret i forbindelse med APTIOM-anvendelse. Der er også rapporteret om alvorlige og til tider dødelige dermatologiske reaktioner, herunder ti og SJ'er hos patienter, der anvender oxcarbazepin eller carbamazepin, som er kemisk relateret til APTIOM. Rapporteringshastigheden for disse reaktioner, der er forbundet med oxcarbazepinbrug, overstiger estimaterne af baggrundsforekomst med en faktor på 3 til 10 gange. Rapporteringsraterne for APTIOM er ikke bestemt.

Risikofaktorer for udvikling af alvorlige og potentielt dødelige dermatologiske reaktioner med aptiom -anvendelse er ikke identificeret.

Hvis en patient udvikler en dermatologisk reaktion, mens den tager aptiom, ophører Aptiom-brug, medmindre reaktionen tydeligvis ikke er lægemiddelrelateret. Patienter med en tidligere dermatologisk reaktion med oxcarbazepin carbamazepin eller aptiom bør normalt ikke behandles med aptiom [se Kontraindikationer ].

Lægemiddelreaktion med eosinophilia og systemiske symptomer (kjole)/multiorgan overfølsomhed

Lægemiddelreaktion med eosinophilia og systemiske symptomer (kjole), også kendt som multiorgan -overfølsomhed, er rapporteret hos patienter, der tager APTIOM. Kjole kan være dødelig eller livstruende. Klædning er typisk, selvom det ikke udelukkende præsenterer med feberudslæt og/eller lymfadenopati i forbindelse med andet organdsysteminddragelse, såsom hepatitis nefritis hæmatologiske abnormiteter myocarditis eller myositis, der undertiden ligner en akut virusinfektion. Eosinophilia er ofte til stede. Fordi denne lidelse er variabel i dens udtryk, kan andre organsystemer, der ikke er nævnt her, være involveret. Det er vigtigt at bemærke, at tidlige manifestationer af overfølsomhed såsom feber eller lymfadenopati kan være til stede, selvom udslæt ikke er tydeligt. Hvis sådanne tegn eller symptomer er til stede, skal patienten straks evalueres. APTIOM skal afbrydes og ikke genoptages, hvis en alternativ etiologi for tegn eller symptomer ikke kan fastlægges. Patienter med en forudgående kjole -reaktion med enten oxcarbazepin eller aptiom bør ikke behandles med aptiom [se Kontraindikationer ].

Anafylaktiske reaktioner og angioødem

Sjældne tilfælde af anafylaksi og angioødem er rapporteret hos patienter, der tager aptiom. Anafylaksi og angioødem, der er forbundet med laryngeal ødemer, kan være dødeligt. Hvis en patient udvikler nogen af ​​disse reaktioner efter behandling med aptiom, skal lægemidlet afbrydes. Patienter med en tidligere reaktion af anafylaktisk type med enten oxcarbazepin eller aptiom bør ikke behandles med aptiom [se Kontraindikationer ].

Hyponatræmi

Klinisk signifikant hyponatræmi (natrium <125 mEq/L) can develop in patients taking Aptiom. Measurement of serum sodium og chloride levels should be considered during maintenance treatment with Aptiom particularly if the patient is receiving other medications known to decrease serum sodium levels og should be performed if symptoms of hyponatremia develop (e.g. kvalme/opkast malaise hovedpine lethargy forvirring irritabilitet muscle svaghed/spasms obtundation or increase in seizure frequency or severity). Cases of symptomatic hyponatremia og syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion (SIADH) have been reported during postmarketing use. I clinical trials patients whose treatment with Aptiom was discontinued because of hyponatremia generally experienced normalization of serum sodium within a few days without additional treatment.

I de kontrollerede voksne adjunktive epilepsiforsøg 4/415 patienter (NULL,0%) behandlet med 800 mg og 6/410 (NULL,5%) patienter behandlet med 1200 mg APTIOM havde mindst et serumnatriumværdi mindre end 125 meq/L sammenlignet med ingen af ​​de patienter, der blev tildelt placebo. En højere procentdel af APTIOM-behandlede patienter (NULL,1%) end placebo-behandlede patienter (NULL,7%) oplevede fald i natriumværdier på mere end 10 MEQ/L. Disse effekter var dosisrelaterede og optrådte generelt inden for de første 8 uger efter behandlingen (så tidligt som efter 3 dage). Alvorlige livstruende komplikationer blev rapporteret med aptiom-associeret hyponatræmi (så lav som 112 mEq/L) inklusive anfald alvorlig kvalme/opkast, hvilket fører til dehydrering alvorlig gangstabilitet og skade. Nogle patienter krævede indlæggelse og seponering af APTIOM. Samtidig hypochloræmi var også til stede hos patienter med hyponatræmi. Hyponatræmi blev også observeret i voksne monoterapiforsøg og i pædiatriske forsøg. Afhængig af sværhedsgraden af ​​hyponatræmi kan dosis af Aptiom muligvis reduceres eller afbrydes.

Neurologiske bivirkninger

Svimmelhed og forstyrrelse i gang og koordinering

Aptiom causes dose-related increases in adverse reactions related to svimmelhed og disturbance in gait og coordination (svimmelhed ataxia vertigo balance disorder gait disturbance nystagmus og abnormal coordination) [see Bivirkninger ]. I controlled adult adjunctive epilepsy trials these events were reported in 26% og 38% of patients rogomized to receive Aptiom at doses of 800 mg og 1200 mg/day respectively compared to 12% of placebo-treated patients. Events related to svimmelhed og disturbance in gait og coordination were more often serious in Aptiom-treated patients than in placebo-treated patients (2% vs. 0%) og more often led to study withdrawal in Aptiom-treated patients than in placebo-treated patients (9% vs. 0.7%). There was an increased risk of these adverse reactions during the titration period (compared to the maintenance period) og there also may be an increased risk of these adverse reactions in patients 60 years of age og older compared to younger adults. Nausea og opkast also occurred with these events. Adverse reactions related to svimmelhed og disturbance in gait og coordination were also observed in adult monotherapy trials og pediatric trials.

Forekomsten af ​​svimmelhed var større med den samtidige anvendelse af aptiom og carbamazepin sammenlignet med brugen af ​​aptiom uden carbamazepin i voksne og pædiatriske forsøg. Overvej derfor doseringsmodifikationer af både aptiom og carbamazepin, hvis disse lægemidler bruges samtidig [se Dosering og administration ].

Somnolens og træthed

Aptiom causes dose-dependent increases in somnolence og træthed-related adverse reactions (træthed asthenia malaise hypersomnia sedation og lethargy). I the controlled adult adjunctive epilepsy trials these events were reported in 13% of placebo patients 16% of patients rogomized to receive 800 mg/day Aptiom og 28% of patients rogomized to receive 1200 mg/day Aptiom. Somnolence og træthed-related events were serious in 0.3% of Aptiom-treated patients (og 0 placebo patients) og led to discontinuation in 3% of Aptiom-treated patients (og 0.7% of placebo-treated patients). Somnolence og træthed-related reactions were also observed in adult monotherapy trials og in pediatric trials.

Kognitiv dysfunktion

Aptiom causes dose-dependent increases in cognitive dysfunction-related events in adults (memory impairment disturbance in attention amnesia forvirringal state aphasia speech disorder slowness of thought disorientation og psychomotor retardation). I the controlled adult adjunctive epilepsy trials these events were reported in 1% of placebo patients 4% of patients rogomized to receive 800 mg/day Aptiom og 7% of patients rogomized to receive 1200 mg/day Aptiom. Cognitive dysfunction-related events were serious in 0.2% of Aptiom-treated patients (og 0.2% of placebo patients) og led to discontinuation in 1% of Aptiom-treated patients (og 0.5% of placebo-treated patients). Cognitive dysfunction events were also observed in adult monotherapy trials.

Visuelle ændringer

Aptiom causes dose-dependent increases in events related to visual changes including diplopia sløret vision og impaired vision. I the controlled adult adjunctive epilepsy trials these events were reported in 16% of patients rogomized to receive Aptiom compared to 6% of placebo patients. Eye events were serious in 0.7% of Aptiom-treated patients (og 0 placebo patients) og led to discontinuation in 4% of Aptiom-treated patients (og 0.2% of placebo-treated patients). There was an increased risk of these adverse reactions during the titration period (compared to the maintenance period) og also in patients 60 years of age og older (compared to younger adults). The incidence of diplopia was greater with the concomitant use of Aptiom og Carbamazepin compared to the use of Aptiom without Carbamazepin (up to 16% vs. 6% respectively) [see Dosering og administration ]. Similar adverse reactions related to visual changes were also observed in adult monotherapy trials og in pediatric trials.

Farlige aktiviteter

Rekressører bør rådgive patienter mod at deltage i farlige aktiviteter, der kræver mental årvågenhed, såsom drift af motoriske køretøjer eller farlige maskiner, indtil effekten af ​​APTIOM er kendt.

Tilbagetrækning af AED'er

Som med alle antiepileptiske lægemidler skal aptiom gradvist trækkes tilbage på grund af risikoen for øget anfaldsfrekvens og status epilepticus, men hvis der er behov for tilbagetrækning på grund af en alvorlig bivirkning, kan hurtig seponering overvejes.

Lægemiddel induceret leverskade

Hepatiske effekter, der spænder fra milde til moderate højder i transaminaser (> 3 gange den øvre normale grænse) til sjældne tilfælde med samtidige forhøjelser af total bilirubin (> 2 gange den øvre normalgrænse) er rapporteret med aptiom brug. Baselinevalueringer af leverlaboratorieundersøgelser anbefales. Kombinationen af ​​transaminaseforhøjelser og forhøjet bilirubin uden bevis for hindring anerkendes generelt som en vigtig forudsigelse af svær leverskade. APTIOM skal afbrydes hos patienter med gulsot eller andet bevis for betydelig leverskade (f.eks. Laboratoriebevis).

Unormale skjoldbruskkirtelfunktionstest

Dosisafhængige fald i serum T3 og T4 (frie og samlede) værdier er blevet observeret hos patienter, der tager aptiom. Disse ændringer var ikke forbundet med andre unormale skjoldbruskkirtelfunktionstest, der antyder hypothyreoidisme. Unormale skjoldbruskkirtelfunktionstest skal evalueres klinisk.

Hæmatologiske bivirkninger

Sjældne tilfælde af Pancytopenia agranulocytose og leukopeni er rapporteret under anvendelse af postmarketing hos patienter behandlet med APTIOM. Afbrydelse af APTIOM bør overvejes hos patienter, der udvikler pancytopenia agranulocytose eller leukopeni.

Oplysninger om patientrådgivning

Se FDA-godkendt patientmærkning ( Patientinformation ).

Informer patienter og plejere om tilgængeligheden af ​​en medicinguide og instruerer dem til at læse medicinvejledningen inden du tager aptiom. Instruer patienter og plejere om, at APTIOM kun skal tages som foreskrevet.

Selvmordsadfærd og ideation

Rådgiver patienter deres plejere og familier om, at AED'er inklusive APTIOM kan øge risikoen for selvmordstanker og adfærd og rådgive dem om behovet for at være opmærksomme på fremkomsten eller forværring af symptomer på depression eventuelle usædvanlige ændringer i humør eller adfærd eller fremkomsten af ​​selvmordstankers adfærd eller tanker om selvharm. Instruer patienter plejere og familier til at rapportere adfærd af bekymring for sundhedsudbydere [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ].

Alvorlige dermatologiske reaktioner

Rådgiv patienter og plejere om risikoen for potentielt dødelige alvorlige hudreaktioner. Uddann patienter og plejere om de tegn og symptomer, der kan signalere en alvorlig hudreaktion. Instruer patienter og plejere om at konsultere deres sundhedsudbyder med det samme, hvis der opstår en hudreaktion under behandling med aptiom [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ].

Kjole/multi-organ-overfølsomhed

Instruer patienter og plejere om, at en feber, der er forbundet med tegn på andet organdsysteminddragelse (f.eks. Rash Lymphadenopathy Hepatic Dysfunction) kan være lægemiddelrelateret og bør rapporteres til deres sundhedsudbyder med det samme [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ].

Anafylaktiske reaktioner og angioødem

Rådgiv patienter og plejere af livstruende symptomer, der antyder anafylaksi eller angioødem (hævelse i ansigtets øjne, tunge eller vanskeligheder med at sluge eller trække vejret), der kan forekomme med aptiom. Instruere dem om straks at rapportere disse symptomer til deres sundhedsudbyder [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ].

Hyponatræmi

Rådgiv patienter og plejere om, at APTIOM kan reducere serumnatriumkoncentrationer, især hvis de tager andre medicin, der kan sænke natrium. Rådgive patienter og plejere om at rapportere symptomer på lavt natrium, såsom kvalme træthed mangel på energi irritabilitet forvirring muskelsvaghed/spasmer eller hyppigere eller mere alvorlige anfald [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ].

Neurologiske bivirkninger

Rådgiver patienter og plejere om, at APTIOM kan forårsage svimmelhed Gait Disturance Somnolence/Træthed Kognitiv dysfunktion og visuelle ændringer. Disse bivirkninger, hvis de observeres, er mere tilbøjelige til at forekomme i titreringsperioden sammenlignet med vedligeholdelsesperioden. Rådgive patienter om ikke at køre eller betjene maskiner, før de har fået tilstrækkelig erfaring med Aptiom til at måle, om det påvirker deres evne til at køre eller betjene maskiner [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ].

Tilbagetrækning af aptiom

Rådgive patienter og plejere om ikke at afbryde brugen af ​​APTIOM uden at konsultere deres sundhedsudbyder. Aptiom bør gradvist trækkes tilbage for at minimere potentialet ved øget anfaldsfrekvens og status epilepticus [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ].

Hæmatologiske bivirkninger

Rådgiv patienter og plejere om, at der er rapporteret om sjældne rapporter om blodforstyrrelser hos patienter behandlet med Aptiom. Instruer patienter om straks at konsultere deres læge, hvis de oplever symptomer, der tyder på blodforstyrrelser [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ].

Interaktion med orale prævention

Informer patienter og plejere om, at APTIOM kan reducere effektiviteten af ​​hormonelle prævention. Anbefal, at kvindelige patienter med fødedygtige potentielle bruger yderligere eller alternative ikke-hormonelle former for prævention under behandling med aptiom og efter behandling er blevet afbrudt i mindst en menstruationscyklus eller indtil ellers instrueret af deres sundhedsudbyder [se Lægemiddelinteraktioner ].

Graviditetsregister

Opmuntrer patienter til at tilmelde sig det nordamerikanske antiepileptiske lægemiddel graviditetsregister, hvis de bliver gravide. Dette register indsamler oplysninger om sikkerheden ved AED'er under graviditet. At tilmelde patienter kan ringe 1-888-233-2334 (gratis) [se Brug i specifikke populationer ].

Ingennclinical Toxicology

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Carcinogenese

I en to-årig carcinogenicitetsundersøgelse hos mus blev eslicarbazepinacetat administreret oralt i doser på 100 250 og 600 mg/kg/dag. En stigning i forekomsten af ​​hepatocellulære adenomer og carcinomer blev observeret ved 250 og 600 mg/kg/dag hos mænd og ved 600 mg/kg/dag hos kvinder. Dosis, der ikke er forbundet med en stigning i tumorer (100 mg/kg/dag), er mindre end MRHD (1600 mg/dag for monoterapi) på en mg/m ² basis.

Mutagenese

Eslicarbazepinacetat og eslicarbazepin var ikke mutagen i In vitro Ames Assay. I In vitro Assays i pattedyrceller Eslicarbazepinacetat og eslicarbazepin var ikke klastogene i humane perifere blodlymfocytter; Imidlertid var Eslicarbazepinacetat klastogen i kinesiske hamster -æggestokkekeller (CHO) med og uden metabolisk aktivering. Eslicarbazepinacetat var positiv i In vitro muselymfom Tk Assay i fravær af metabolisk aktivering. Eslicarbazepinacetat var ikke klastogent i forgæves Musmikronukleusassay.

Værdiforringelse af fertiliteten

Når Eslicarbazepinacetat (150 350 og 650 mg/kg/dag) blev oralt indgivet til han- og hunmus før og i hele parringsperioden og fortsatte i kvinder til drægtighed Dag 6 var der en stigning i embryoletalitet i alle doser. Den laveste testede dosis er mindre end MRHD på en mg/m ² basis.

Når Eslicarbazepinacetat (65 125 250 mg/kg/dag) blev oralt indgivet til mandlige og kvindelige rotter, før og i hele parringsperioden og fortsatte i kvinder til implantationsudlusning af østruscyklussen blev observeret ved den højeste dosis, der blev testet. Dataene hos rotter er af usikker relevans for mennesker på grund af forskelle i metabolisk profil mellem arter.

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Graviditet Exposure Registry

Der er et graviditetseksponeringsregister, der overvåger graviditetsresultater hos kvinder, der udsættes for AED'er, såsom aptiom under graviditet. Opmuntrer kvinder, der tager Aptiom under graviditet til at tilmelde sig det nordamerikanske antiepileptiske lægemiddel (NAAED) graviditetsregister ved at ringe til 1-888-233-2334 eller besøge https://www.aedpregnancyregistry.org.

Risikooversigt

Begrænsede tilgængelige data med APTIOM-brug hos gravide kvinder er utilstrækkelige til at informere en lægemiddelassocieret risiko for ugunstige udviklingsresultater. I orale undersøgelser udført hos gravide mus rotter og kaniner esslicarbazepinacetat demonstrerede udviklingstoksicitet inklusive øget forekomst af misdannelser (mus) embryoletalitet (rotter) og føtal væksthæmning (alle arter) ved klinisk relevante doser (se Data ). Advise a pregnant woman of the potential risk to a fetus.

I den amerikanske generelle befolkning er den estimerede baggrundsrisiko for større fødselsdefekter og spontanabort i klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2-4% og 15-20%. Baggrundsrisikoen for store fødselsdefekter og spontanabort for den angivne befolkning er ukendt.

rejseplan for nashville

Data

Dyredata

Når Eslicarbazepinacetat blev oralt indgivet (150 350 650 mg/kg/dag) til gravide mus i hele organogenese, blev der observeret forøgede forekomster af føtal misdannelser i alle doser, og føtal væksthæmning blev observeret i midten og høje doser. En dosis uden virkning til ugunstige udviklingseffekter blev ikke identificeret. Ved den laveste dosis testede plasma er Eslicarbazepin -eksponering (Cmax AUC) mindre end hos mennesker ved den maksimale anbefalede humane dosis (MRHD 1600 mg/dag).

Oral administration af Eslicarbazepinacetat (40 160 320 mg/kg/dag) til gravide kaniner i hele organogenese resulterede i føtal væksthæmning og øgede forekomster af skeletvariationer i midten og høje doser. Dosis uden virkning (40 mg/kg/dag) er mindre end MRHD på en mg/m ² basis.

Oral administration til gravide rotter (65 125 250 mg/kg/dag) i hele organogenese resulterede i embryoletalitet i alle doser øgede forekomster af skeletvariationer i midten og høje doser og fostervæksthæmning i den høje dosis. Den laveste testede dosis (65 mg/kg/dag) er mindre end MRHD på en mg/m ² basis.

Når Eslicarbazepinacetat blev oralt indgivet til hunmus under graviditet og amning (150 350 650 mg/kg/dag) blev drægtighedsperioden forlænget ved den højeste testede dosis. I afkom blev der observeret en vedvarende reduktion i afkom kropsvægt og forsinket fysisk udvikling og seksuel modning i midten og høje doser. Den laveste testede dosis (150 mg/kg/dag) er mindre end MRHD på en mg/m ² basis.

Når Eslicarbazepinacetat blev oralt indgivet (65 125 250 mg/kg/dag) til rotter under graviditet, og amning reducerede afkom kropsvægt blev set i midten og høje doser. Forsinket seksuel modning og et neurologisk underskud (nedsat motorisk koordinering) blev observeret i den højeste testede dosis. Dosis uden virkning for ugunstige udviklingseffekter (65 mg/kg/dag) er mindre end MRHD på en mg/m ² basis.

Rottedataene er af usikker relevans for mennesker på grund af forskelle i metabolisk profil mellem arter.

Amning

Eslicarbazepin er til stede i human mælk. Virkningerne af aptiom på det ammede spædbarn eller på mælkeproduktion er ukendte. De udviklingsmæssige og sundhedsmæssige fordele ved amning bør overvejes sammen med mors kliniske behov for aptiom og eventuelle bivirkninger på det ammede spædbarn fra Aptiom eller fra den underliggende moderlige tilstand.

Kvinder og mænd med reproduktivt potentiale

Svangerskabsforebyggelse

Anvendelse af aptiom med hormonelle prævention, der indeholder ethinylestradiol eller levonorgestrel, er forbundet med lavere plasmaniveauer af disse hormoner. Rådgiv kvinder om reproduktivt potentiale, der tager Aptiom, der bruger et prævention, der indeholder ethinylestradiol eller levonorgestrel til at bruge yderligere eller alternativ ikke-hormonel fødselsbekæmpelse [se Lægemiddelinteraktioner ].

Infertilitet

Eslicarbazepinacetat blev evalueret hos rotter og mus for potentiel negativ indvirkning på fertiliteten i forældrenes og første generation [se Ingennclinical Toxicology ]. I a fertility study in male og female mice adverse developmental outcomes were observed in embryos. I a fertility study in male og female rats impairment of female fertility by Eslicarbazepinacetat was shown.

Pædiatrisk brug

Sikkerhed og effektivitet af APTIOM er blevet etableret i aldersgrupperne 4 til 17 år. Brug af aptiom i disse aldersgrupper understøttes af bevis fra tilstrækkelige og velkontrollerede undersøgelser af APTIOM hos voksne med delvis begyndende anfald farmakokinetiske data fra voksne og pædiatriske patienter og sikkerhedsdata fra kliniske studier hos 393 pædiatriske patienter 4 til 17 år i alderen [se Bivirkninger og Klinisk farmakologi ].

Sikkerhed og effektivitet hos pædiatriske patienter under 4 år er ikke blevet fastlagt.

Dyredata

I en ungdoms dyreundersøgelse, hvor Eslicarbazepinacetat (40 80 160 mg/kg/dag) blev oralt indgivet til unge hunde i 10 måneder, der startede på postnatal dag 21 -bivirkninger på knoglevækst (nedsat knoglemineralindhold og tæthed) blev set i kvinder i alle doser i slutningen af ​​doseringsperioden, men ikke ved en slutning af en 2Mett -genvindingsperiode. Kvulteringer blev set i den højeste testede dosis. En dosis uden virkning til bivirkninger hos unge hunde blev ikke identificeret. Den laveste testede dosis er mindre end den maksimale anbefalede pædiatriske dosis (1200 mg/dag) på et kropsoverfladeareal (mg/m ² Basis.

En separat juvenil dyreundersøgelse blev udført for at vurdere mulige bivirkninger på immunsystemet. Eslicarbazepinacetat (10 40 80 mg/kg/dag) blev oralt indgivet til unge hunde i 17 uger, der startede på postnatal dag 21. Der blev ikke observeret nogen effekter på immunsystemet.

Geriatrisk brug

Der var utilstrækkeligt antal patienter ≥65 år gamle indskrevet i de kontrollerede adjunktive epilepsiforsøg (n = 15) til at bestemme effektiviteten af ​​APTIOM i denne patientpopulation. Farmakokinetikken af ​​APTIOM blev evalueret hos ældre sunde forsøgspersoner (n = 12) (figur 1). Selvom farmakokinetikken af ​​esplicarbazepin ikke påvirkes af aldersudvælgelse af alder, bør dosisvalg tage den større hyppighed af nedsat nyrefunktion og andre samtidige medicinske tilstande og lægemiddelterapier hos ældre patient. Dosisjustering er nødvendig, hvis CRCL er <50 mL/min [see Klinisk farmakologi ].

Patienter med nedsat nyrefunktion

Clearance af Eslicarbazepin reduceres hos patienter med nedsat nyrefunktion og er korreleret med kreatinin -clearance. Doseringsjustering er nødvendig hos patienter med CRCL <50 mL/min (Figure 1) [see Dosering og administration og Klinisk farmakologi ].

Patienter med nedsat leverfunktion

Dosisjusteringer er ikke påkrævet hos patienter med mild til moderat leverfunktion (figur 1). Brug af aptiom hos patienter med alvorlig levering af leveren er ikke blevet evalueret, og brug hos disse patienter anbefales ikke [se Klinisk farmakologi ].

Overdoseringsoplysninger til aptiom

Tegn symptomer og laboratoriefund med akut overdosis hos mennesker

Symptomer på overdosering er i overensstemmelse med de kendte bivirkninger af aptiom og inkluderer hyponatræmi (undertiden alvorlig) svimmelhed kvalme opkast somnolens eufori oral paræstesi ataksi -vandrende vanskeligheder og diplopi. Den maksimale dosering, der blev undersøgt i åbent monoterapi-behandling med open-label, efter tilbagetrækning af samtidig AED'er var 2400 mg en gang dagligt.

Behandling eller håndtering af overdosering

Der er ingen specifik modgift til overdosis med aptiom. Symptomatisk og understøttende behandling bør administreres efter behov. Fjernelse af lægemidlet ved gastrisk skylning og/eller inaktivering ved administration af aktivt kul bør overvejes.

Standard hæmodialyseprocedurer resulterer i delvis clearance af APTIOM. Hæmodialyse kan overvejes baseret på patientens kliniske tilstand eller hos patienter med betydelig nedsat nyrefunktion.

Kontraindikationer for aptiom

Aptiom is contraindicated in patients with a hypersensitivity to Eslicarbazepinacetat or oxcarbazepin [see Advarsler og FORHOLDSREGLER ].

Klinisk farmakologi for Aptiom

Handlingsmekanisme

Aptiom is extensively converted to eslicarbazepine which is considered to be responsible for therapeutic effects in humans. The precise mechanism(s) by which eslicarbazepine exerts anticonvulsant activity is unknown but is thought to involve inhibition of voltage-gated sodium channels.

Farmakodynamik

Effekten af ​​APTIOM på hjerte-repolarisering blev evalueret i en randomiseret dobbeltblind placebo-og aktivkontrolleret 4-periode crossover-forsøg hos raske voksne mænd og kvinder. Personer modtog aptiom 1200 mg en gang dagligt × 5 dage aptiom 2400 mg en gang dagligt × 5 dage en aktiv kontrol moxifloxacin 400 mg × 1 dosis på dag 5 og placebo en gang dagligt × 5 dage. Ved begge doser af APTIOM blev der ikke påvist nogen signifikant effekt på QTC -intervallet.

Farmakokinetik

Farmakokinetikken af ​​esplicarbazepin er lineær og dosisproportional i dosisområdet fra 400 mg til 1600 mg en gang dagligt både hos raske voksne personer og patienter. Den tilsyneladende halveringstid for esplicarbazepin i plasma var 13-20 timer hos voksne epilepsipatienter. Plasmakoncentrationer af stabil tilstand opnås efter 4 til 5 dage efter en gang daglig dosering.

Absorptionsfordelingsmetabolisme og udskillelse

Absorption

Aptiom is mostly undetectable (0.01% of the systemic exposure) after oral administration. Eslicarbazepine the major metabolite is primarily responsible for the pharmacological effect of Aptiom. Peak plasma concentrations (Cmax) of eslicarbazepine are attained at 1-4 hours post-dose. Eslicarbazepine is highly bioavailable because the amount of eslicarbazepine og glucuronide metabolites recovered in urine corresponded to more than 90% of an Aptiom dose. Food has no effect on the pharmacokinetics of eslicarbazepine after oral administration of Aptiom.

Fordeling

Bindingen af ​​Eslicarbazepin til plasmaproteiner er relativt lav ( <40%) og independent of concentration. In vitro Undersøgelser har vist, at plasmaproteinbinding ikke var relevant påvirket af tilstedeværelsen af ​​warfarin diazepam digoxin phenytoin eller tolbutamid. Tilsvarende blev bindingen af ​​warfarin diazepam digoxin phenytoin eller tolbutamid ikke signifikant påvirket af tilstedeværelsen af ​​eslicarbazepin. Den tilsyneladende mængde fordeling af eslicarbazepin er 61 L for kropsvægt på 70 kg baseret på population PK -analyse.

Metabolisme

Aptiom is rapidly og extensively metabolized to its major active metabolite eslicarbazepine by hydrolytic first-pass metabolism. Eslicarbazepine corresponds to 91% of systemic exposure. The systemic exposure to minor active metabolites of (R)-licarbazepine is 5% og oxcarbazepin is 1%. The inactive glucuronides of these active metabolites correspond to approximately 3% of systemic exposure.

I In vitro Undersøgelser i humane levermikrosomer Eslicarbazepin havde ingen klinisk relevant inhiberende virkning på aktiviteten af ​​CYP1A2 CYP2A6 CYP2B6 CYP2D6 CYP2E1 og CYP3A4 og kun en moderat inhiberende effekt på CYP2C19. Undersøgelser med Eslicarbazepin i friske humane hepatocytter viste ingen induktion af enzymer involveret i glucuronidering og sulfation af 7-hydroxy-coumarin. En mild aktivering af UGT1A1-medieret glucuronidering blev observeret i humane hepatiske mikrosomer.

Ingen apparent autoinduction of metabolism has been observed with Aptiom in humans.

Udskillelse

Aptiom metabolites are eliminated from the systemic circulation primarily by renal excretion in the unchanged og glucuronide conjugate forms. I total eslicarbazepine og its glucuronide account for more than 90% of total metabolites excreted in urine approximately two thirds in the unchanged form og one third as glucuronide conjugate. Andre minor metabolites account for the remaining 10% excreted in the urine. I healthy subjects with normal renal function the renal clearance of eslicarbazepine (approximately 20 mL/min) is substantially lower than glomerular filtration rate (80-120 mL/min) suggesting that renal tubular reabsorption occurs. The apparent plasma half-life of eslicarbazepine was 13-20 hours in epilepsy patients [see Dosering og administration og Brug i specifikke populationer ].

Specifikke populationer

Geriatriske patienter (≥65 år)

Den farmakokinetiske profil af esplicarbazepin blev ikke påvirket af ældre personer med kreatinin-clearance> 60 ml/min sammenlignet med raske forsøgspersoner (18-40 år) efter enkelt og gentagne doser på 600 mg aptiom i løbet af 8 dage efter dosering. Ingen dosisjustering er nødvendig hos voksne baseret på alder, hvis CRCL er ≥50 ml/min.

Pædiatriske patienter (4 til 17 år)

En farmakokinetisk undersøgelse af APTIOM blev udført hos 29 pædiatriske patienter med anfald af delvis begyndelse.

Begrænset farmakokinetisk prøveudtagning blev også udført under kontrolleret pædiatrisk supplerende terapi-delvis-begyndelsesbeslagsundersøgelser. Som hos voksne patienter er aptiom hurtigt og omfattende metaboliseret til sin vigtigste aktive metabolit eslicarbazepin. Farmakokinetikken af ​​esplicarbazepin er lineær og dosisproportional i dosisområdet fra 5 til 30 mg/kg/dag. Peak plasmakoncentrationer (CMAX) af Eslicarbazepin opnås ved 1-3 timer efter dosis.

En farmakokinetisk analyse af befolkningen viste, at kropsvægt signifikant korrelerer med clearance af esplicarbazepin hos pædiatriske patienter; Clearance steg med en stigning i kropsvægt. Et vægtbaseret doseringsregime er nødvendigt for at opnå Eslicarbazepine-eksponeringer hos pædiatriske patienter i alderen 4 til 17 år, der ligner dem, der er observeret hos voksne, der er behandlet ved effektive doser af APTIOM [se Dosering og administration ]. The apparent half-life of eslicarbazepine in plasma was 10-16 hours in pediatric patients with partial-onset seizures. Steady-state plasma concentrations are attained after 4 to 5 days of once-daily dosing.

Farmakokinetikken af ​​esplicarbazepin hos pædiatriske patienter er ens, når de bruges som monoterapi eller som supplerende terapi til behandling af partielle anfald.

Køn

Undersøgelser med raske forsøgspersoner og patienter viste, at farmakokinetik af esplicarbazepin ikke var påvirket af køn.

Race

Ingen clinically significant effect of race (Caucasian N=849 Black N=53 Asian N=65 og Andre N=51) on the pharmacokinetics of eslicarbazepine was noted in a population pharmacokinetic analysis of pooled data from the clinical studies.

Nedskærmning af nyren

Aptiom metabolites are eliminated from the systemic circulation primarily by renal excretion. The extent of systemic exposure of eslicarbazepine following an 800 mg single dose was increased by 62% in patients with mild renal impairment (CrCl 50-80 mL/min) by 2-fold in patients with moderate renal impairment (CrCl 30-49 mL/min) og by 2.5-fold in patients with severe renal impairment (CrCl <30 mL/min) in comparison to the healthy subjects (CrCl> 80 ml/min). Doseringsjustering anbefales hos patienter med kreatininklarering under 50 ml/min [se Dosering og administration og Brug i specifikke populationer ].

I patients with end stage renal disease repeated hemodialysis removed Aptiom metabolites from systemic circulation.

Leverskrivning i leveren

Farmakokinetikken og metabolismen af ​​APTIOM blev evalueret hos raske forsøgspersoner og patienter med moderat leverafdækning (7-9 point på børnepugh-vurderingen) efter flere orale doser (se figur 1). Moderat leverfunktion påvirkede ikke farmakokinetikken for APTIOM. Der anbefales ingen dosisjustering hos patienter med mild til moderat leverfunktion.

Farmakokinetikken af ​​APTIOM er ikke undersøgt hos patienter med alvorlig leverfunktion.

Figur 1: Virkningen af ​​iboende faktorer på AUC af eslicarbazepin

3601 V Yellow Pill Street Value

Lægemiddelinteraktionsundersøgelser

Potentiale for andre AED'er til at påvirke Eslicarbazepin

Den potentielle virkning af andre AED'er på den systemiske eksponering (område under kurven AUC) af eslicarbazepin Den aktive metabolit af APTIOM er vist i figur 2:

Figur 2: Potentiel påvirkning af andre AED'er på AUC af eslicarbazepin

Potentiale for, at aptiom påvirker andre lægemidler

Den potentielle virkning af APTIOM på den systemiske eksponering (AUC) af andre lægemidler (inklusive AED'er) er vist i figur 3A og 3B:

Figur 3a: Potentiel påvirkning af aptiom på AUC af AED'er

Figur 3B: Potentiel indvirkning af Aptiom på AUC for ikke-AED'er

Kliniske studier

Monoterapi til anfald af delvis.

Effektiviteten af ​​APTIOM som monoterapi til anfald af delvis begyndte blev fastlagt i to identiske dosisblindede historiske kontrolforsøg i i alt 365 patienter med epilepsi (undersøgelse 1 og undersøgelse 2). I disse forsøg blev patienter randomiseret i et forhold på 2: 1 for at modtage enten APTIOM 1600 mg eller 1200 mg en gang dagligt, og deres respons blev sammenlignet med dem fra en historisk kontrolgruppe. Den historiske kontrolmetodologi er beskrevet i en publikation af French et al. [se Referencer ]. The historical control consisted of a pooled analysis ofthe control groups from 8 trials of similar design which utilized a subtherapeutic dose of an AED as a comparator. Statistical superiority to the historical control was considered to be demonstrated if the upper limit from a 2-sided 95% confidence interval for the percentage of patients meeting exit criteria in patients receivingAptiom remained below the lower 95% prediction interval of 65% derived from the historical control data.

I Study 1 og Study 2 patients ≥16 years of age experienced at least 4 seizures during the baseline period with no 28-day seizure free period while receiving 1 or 2 AEDs (both could not be sodium-channel blocking drugs og at least one AED was limited to 2/3 of a typical dose). Aptiom was titrated over a 1-to 2-week period followed by the gradual withdrawal of the background AED over a 6-week period followed by a 10-weekmonotherapy period.

The exit criteria were one or more of the following: (1) an episode of status epilepticus (2) emergence of ageneralized tonic-clonic seizure in patients who had not had one in the past 6 months (3) doubling of averagemonthly seizure count during any 28 consecutive days (4) doubling of highest consecutive 2-day seizure frequency during the entire treatment phase or (5) worsening of seizure Alvorlighed, der overvejes af undersøgelsen, kræver intervention. Det primære slutpunkt var den kumulative 112-dages udgangsrate i effektivitetspopulationen.

Derudover blev der i undersøgelser 1 og 2, hvis seponeringsgraden oversteg 10% patienter, tilfældigt blev tildelt TOBE, der blev talt som udgange.

De mest almindeligt anvendte baseline -AED'er var carbamazepin levetiracetam valproinsyre og lamotrigin.oxcarbazepin blev anvendt som baseline AED hos 6,6% af patienterne.

I Study 1 the Kaplan-Meier (K-M) estimate of the percentage of patients meeting at least 1 exit criterion was29% (95% CI: 21% 38%) in the 1600 mg group og 44% (95% CI 33% 58%) in the 1200 mg group. I Study 2 the K-M estimate of the percentage of patients meeting at least 1 exit criterion was 13% (95% CI: 8% 22%) in the 1600 mg group og 16% (95% CI: 8% 29%) in the 1200 mg group. The upper limit of the 2-sided 95%CI of both doses in both trials were below the threshold of 65% derived from the historical control data meeting the pre-specified criteria for efficacy (see Figure 4).

Figur 4: Kaplan-Meier estimater af kumulative 112-dages udgangsrater for undersøgelser 1 og 2

Adjunktiv terapi til anfald af delvis begyndte

Effektiviteten af ​​APTIOM som supplerende terapi i anfald af delvis begyndte blev etableret i tre randomiserede dobbeltblinde placebokontrollerede multicenterforsøg hos voksne patienter med epilepsi (undersøgelse 3 undersøgelse 4 og undersøgelse 5). Patienter, der blev tilmeldt, havde anfald af delvis begyndelse med eller uden sekundær generalisering og blev ikke tilstrækkeligt kontrolleret med 1 til 3 samtidige AED'er. I løbet af en 8-ugers baselineperiode blev patienter forpligtet til at have et gennemsnit på ≥4 delvis anfald pr. 28 dage uden anfaldsfri periode, der overstiger 21 dage. I disse tre forsøg havde patienter en median varighed af epilepsi på 19 år og en median baseline anfaldsfrekvens på 8 anfald pr. 28 dage. To tredjedele (69%) af forsøgspersoner anvendte 2 samtidige AED'er og 28% anvendte 1 samtidig AED. De mest almindeligt anvendte AED'er var carbamazepin (50%) lamotrigin (24%) valproinsyre (21%) og levetiracetam (18%). Oxcarbazepin blev ikke tilladt som en samtidig AED.

Undersøgelser 3 og 4 sammenlignede doseringer af APTIOM 400 800 og 1200 mg en gang dagligt med placebo. Undersøgelse 5 sammenlignede doseringer af APTIOM 800 og 1200 mg en gang dagligt med placebo. I alle tre forsøg efter en 8 -ugers baseline -fase, der etablerede en baseline -anfaldsfrekvens, blev forsøgspersoner randomiseret til en behandlingsarm. Patienter indgik i en behandlingsperiode bestående af en indledende titreringsfase (2 uger) og en efterfølgende vedligeholdelsesfase (12 uger). Den specifikke titreringsplan var forskellig mellem de tre undersøgelser. Således blev patienter startet på en daglig dosis på 400 mg eller 800 mg og steg derefter med 400 mg/dag efter en eller to uger, indtil den sidste daglige måldosis blev opnået.

Den standardiserede anfaldsfrekvens under vedligeholdelsesfasen over 28 dage var det primære effektivitetsendpunkt i alle tre forsøg. Tabel 5 viser resultaterne for det primære slutpunkt såvel som det sekundære slutpunkt for procentvis reduktion fra baseline i anfaldsfrekvens. APTIOM -behandlingen ved 400 mg/dag blev undersøgt i undersøgelser 3 og 4 og viste ikke signifikant behandlingseffekt. En statistisk signifikant effekt blev observeret med APTIOM -behandling ved doser på 800 mg/dag i studier 3 og 4, men ikke i undersøgelse 5 og ved doser på 1200 mg/dag i alle 3 undersøgelser.

Tabel 5: Standardiseret anfaldsfrekvens under vedligeholdelsesfasen over 28 dage og procentvis reduktion fra baseline i anfaldsfrekvens

Figur 5 viser ændringer fra baseline i den 28-dages samlede delvise anfaldsfrekvens efter kategori af reduktion i anfaldsfrekvens fra baseline for patienter behandlet med APTIOM og placebo i en integreret analyse på tværs af de tre kliniske forsøg. Patienter, i hvilke anfaldsfrekvensen steg, vises til venstre som værre. Patienter, i hvilke anfaldsfrekvensen faldt, er vist i fire kategorier.

Figur 5: Andel af patienter efter kategori af anfaldsreduktion for aptiom og placebo på tværs af alle tre dobbeltblinde forsøg

Referencer

Fransk Ja Wang S Warnock B Temkin N. Historisk kontrol monoterapi -design i behandlingen af ​​epilepsi. Epilepsi 2010; 51 (10): 1936-43.

Patientinformation til aptiom

Aptiom
(Ap tee 'om)
(Eslicarbazepinacetat) tabletter

Hvad er de vigtigste oplysninger, jeg skal vide om Aptiom?

• Stop ikke med at tage aptiom uden først at tale med din sundhedsudbyder.
  • At stoppe aptiom kan pludselig forårsage alvorlige problemer. At stoppe en anfaldsmedicin pludselig hos en patient, der har epilepsi, kan forårsage anfald, der ikke stopper (status epilepticus).

1. Som andre antiepileptiske lægemidler kan aptiom forårsage selvmordstanker eller handlinger i et meget lille antal mennesker omkring 1 ud af 500.

   Ring til en sundhedsudbyder med det samme, hvis du har nogen af ​​disse symptomer, især hvis de er nye værre eller bekymrer dig:

   • Tanker om selvmord eller døende
   • Ny eller værre depression
   • føler sig ophidset eller rastløs
   • Problemer med at sove (søvnløshed)
   • handler aggressivt at være vred eller voldelig
   • En ekstrem stigning i aktivitet og tale (Mania)
   • Forsøg på at begå selvmord
   • ny eller værre angst
   • Panikanfald
   • Ny eller værre irritabilitet
   • Handler på farlige impulser
   • Andre usædvanlige ændringer i adfærd eller humør

   Hvordan kan jeg se efter tidlige symptomer på selvmordstanker og handlinger?

   • Vær opmærksom på ændringer, især pludselige ændringer i humøradfærdstanker eller følelser.
   • Opbevar alle opfølgende besøg hos din sundhedsudbyder som planlagt.
   • Ring til din sundhedsudbyder mellem besøg efter behov, især hvis du er bekymret for symptomer. Selvmordstanker eller handlinger kan være forårsaget af andre ting end medicin. Hvis du har selvmordstanker eller handlinger, kan din sundhedsudbyder tjekke for andre årsager.
2. Aptiom may cause allergic reactions or serious problems which may affect organs og other parts of your body like the liver or blood cells. You may or may not have a udslæt with these types of reactions.

   Ring til din sundhedsudbyder med det samme, hvis du har noget af følgende:

   • Hævelse af dine ansigts øjne læber eller tunge
   • et hududslæt
   • Feber hævede kirtler eller ondt i halsen, der ikke går væk eller kommer og går
   • guling af din hud eller øjne
   • Alvorlig træthed eller svaghed
   • hyppige infektioner eller infektioner, der ikke går væk
   • Problemer med at sluge eller trække vejret
   • elveblest
   • smertefulde sår i munden eller omkring dine øjne
   • usædvanlig blå mærker eller blødning
   • Alvorlig muskelsmerter

• Aptiom may cause the level of sodium in your blood to be low. Symptoms of low blood sodium include:
  • kvalme
  • irritabilitet
  • Muskelsvaghed eller muskelspasmer
  • træthed mangel på energi
  • forvirring
  • hyppigere eller mere alvorlige anfald

Nogle lægemidler kan også forårsage lavt natrium i dit blod. Sørg for at fortælle din sundhedsudbyder om alle de andre medicin, du tager.

Hvad er Aptiom?

Aptiom is a prescription medicine used to treat partial-onset seizures.

Det vides ikke, om aptiom er sikker og effektiv hos børn under 4 år.

Hvem skal ikke tage aptiom?

Tag ikke aptiom, hvis du er allergisk over for eslicarbazepinacetat noget af de andre ingredienser i aptiom eller oxcarbazepin. Se slutningen på denne medicinvejledning for en komplet liste over ingredienser i aptiom.

Hvad skal jeg fortælle min sundhedsudbyder, før jeg tager aptiom?

Før du tager Aptiom, fortæl din sundhedsudbyder om alle dine medicinske tilstande, herunder hvis du:

• har eller har haft selvmordstanker eller handlinger depression eller humørproblemer
• Har lever nyre- eller blodproblemer
• er allergiske over for oxcarbazepin. Nogle mennesker, der er allergiske over for oxcarbazepin, kan også være allergiske over for aptiom.
• Brug præventionsmedicin. APTIOM kan forårsage, at din fødselsbekæmpelsesmedicin er mindre effektiv. Tal med din sundhedsudbyder om den bedste præventionsmetode, der skal bruges.
• er gravide eller planlægger at blive gravid. Aptiom kan skade din ufødte baby. Fortæl din sundhedsudbyder med det samme, hvis du bliver gravid, mens du tager Aptiom. Du og din sundhedsudbyder vil beslutte, om du skal tage aptiom, mens du er gravid.
  • Hvis du bliver gravid, mens du tager Aptiom, skal du tale med din sundhedsudbyder om at registrere sig hos det nordamerikanske antiepileptiske stof (NAAED) graviditetsregister. Formålet med dette register er at indsamle oplysninger om sikkerheden ved antiepileptisk medicin under graviditet. Du kan tilmelde dig dette register ved at ringe til 1-888-233-2334.
• er amning eller planlægger at amme. Aptiom passerer ind i modermælk. Du og din sundhedsudbyder skal diskutere, om du skal tage aptiom eller amning.

Fortæl din sundhedsudbyder om alle de medicin, du tager inklusive receptpligtige og over-the-counter medicin vitaminer og urtetilskud. At tage aptiom med visse andre lægemidler kan forårsage bivirkninger eller påvirke, hvor godt de fungerer. Start ikke eller stop andre medicin uden at tale med din sundhedsudbyder. Fortæl især din sundhedsudbyder, hvis du tager:

• oxcarbazepin
• Phenobarbital
• Carbamazepin
• Phable
• Simvastatin
• birth control medicin
• omeprazol
• Rosuvastatin
• Clobazam
• primidon

Spørg din sundhedsudbyder eller farmaceut om en liste over disse medicin, hvis du ikke er sikker. Kend de medicin, du tager. Opbevar en liste over dem, og vis den til din sundhedsudbyder og apotek, når du får en ny medicin.

Hvordan skal jeg tage aptiom?

• Tag Aptiom nøjagtigt som din sundhedsudbyder fortæller dig at tage det.
• Stop ikke med at tage aptiom uden at tale med din sundhedsudbyder. At stoppe aptiom pludselig kan forårsage alvorlige problemer, herunder anfald, der ikke stopper (status epilepticus).
• Din sundhedsudbyder kan ændre din dosis.
• Din sundhedsudbyder fortæller dig, hvor meget aptiom du skal tage.
• Aptiom can be taken with or without food.
• Aptiom can be taken as a whole tablet or crushed.
• Hvis du tager for meget Aptiom, skal du ringe til din sundhedsudbyder eller gå til det nærmeste hospitalets akutrum med det samme.
• Tal med din sundhedsudbyder om, hvad du skal gøre, hvis du går glip af en dosis.

Hvad skal jeg undgå, mens jeg tager aptiom?

• Kør ikke til at betjene tunge maskiner eller udføre farlige aktiviteter, før du ved, hvordan aptiom påvirker dig. Aptiom kan bremse din tænkning og motoriske færdigheder.

Hvad er de mulige bivirkninger af aptiom?

Se Hvad er de vigtigste oplysninger, jeg skal vide om Aptiom?

Aptiom may cause other serious side effects including:

• Problemer med nervesystemer. Aptiom may cause problems that can affect your nervous system. Symptoms of nervous system problems include:
  • svimmelhed
  • problemer med at koncentrere sig
  • Problemer med at gå eller med koordinering
  • synsproblemer
  • Følelse af søvnig og træt
• Leverproblemer. Aptiom may affect your liver. Symptoms of liver problems include:
  • gulning af din hud eller de hvide i dine øjne
  • mavesmerter
  • kvalme or opkast
  • Mørk urin
  • Tab af appetit

Få medicinsk hjælp med det samme, hvis du har nogen af ​​de symptomer, der er anført ovenfor eller anført i Hvad er den vigtigste information, jeg burde vide om Aptiom?

De mest almindelige bivirkninger af aptiom inkluderer:

• svimmelhed
• opkast
• søvnighed
• føler sig træt
• kvalme
• sløret vision
• hovedpine
• Shakakess
• Dobbelt vision
• Problemer med koordinering

Fortæl din sundhedsudbyder, hvis du har nogen bivirkning, der generer dig, eller som ikke forsvinder. Dette er ikke alle de mulige bivirkninger af aptiom. For mere information, spørg din sundhedsudbyder eller apotek. Ring til din læge for medicinsk rådgivning om bivirkninger. Du kan rapportere bivirkninger til FDA på 1-800-FDA-1088.

Hvordan skal jeg opbevare aptiom?

• Opbevar aptiom ved 68 ° F til 77 ° F (20 ° C til 25 ° C).
• Kast medicin sikkert, der er forældet eller ikke længere nødvendigt.

Opbevar aptiom og alle medicin uden for børns rækkevidde.

Hvad er ingredienserne i aptiom?

Aktiv ingrediens: Eslicarbazepinacetat

Iactive ingredients: Croscarmellose natriummagnesiumstearat og povidon

Generel information om den sikre og effektive anvendelse af APTIOM.

Medicin er undertiden ordineret til andre formål end dem, der er anført i en medicinguide. Brug ikke aptiom til en betingelse, som det ikke blev ordineret til. Giv ikke aptiom til andre mennesker, selvom de har de samme symptomer, som du har. Det kan skade dem.

Denne medicinguide opsummerer de vigtigste oplysninger om APTIOM. Hvis du gerne vil have flere oplysninger, skal du tale med din sundhedsudbyder. Du kan bede din farmaceut eller sundhedsudbyder om information om APTIOM, der er skrevet til sundhedsfagfolk.

Denne medicinguide er godkendt af U.S. Food and Drug Administration.