Azilect

Beskrivelse for azilekt

Azilect®-tabletter indeholder rasagilin (som mesylat) et propargylaminbaseret lægemiddel indikeret til behandling af idiopatisk Parkinsons sygdom. Det betegnes kemisk som: 1H-IND-1AMIN 2 3-dihydro-N-2-propynyl- (1R)-methansulfonat. Den empiriske formel med rasagilin mesylat er (c ₁₂ H ₁₃ N) kap ₄ SÅ ₃ og dens molekylvægt er 267,34.

Dens strukturelle formel er:

Rasagilin-mesylat er et hvidt til off-white pulver frit opløseligt i vand eller ethanol og sparsomt opløseligt i isopropanol. Hver Azilect -tablet til oral administration indeholder rasagilin mesylat svarende til 0,5 mg eller 1 mg rasagilinbase.

Hver Azilect -tablet indeholder også følgende inaktive ingredienser: Mannitol -stivelse Pregelatiniseret stivelse kolloidal siliciumdioxid stearinsyre og talkum.

Bruger til Azilect

Azilect (Rasagilin -tabletter) er indikeret til behandling af Parkinsons sygdom (PD).

Dosering til azilekt

Generelle doseringsanbefalinger

Når azilekt er ordineret som monoterapi eller som supplerende terapi hos patienter, der ikke tager levodopa -patienter, kan det starte azilekt i den anbefalede dosis på 1 mg indgivet oralt en gang dagligt.

Hos patienter, der tager levodopa med eller uden andre PD -lægemidler (f.eks. Dopaminagonist amantadin -antikolinergika), er den anbefalede indledende dosis af Azilect 0,5 mg en gang dagligt. Hvis patienten tolererer den daglige 0,5 mg dosis, men en tilstrækkelig klinisk respons opnås ikke kan dosis øges til 1 mg en gang dagligt. Når azilect bruges i kombination med levodopa, kan en reduktion af levodopa -dosis overvejes baseret på individuel respons.

De anbefalede doser af azilekt bør ikke overskrides på grund af risikoen for hypertension [se Advarsler og forholdsregler ].

Patienter, der tager ciprofloxacin eller andre CYP1A2 -hæmmere

Patienter, der tager samtidige ciprofloxacin eller andre CYP1A2 -hæmmere, bør ikke overstige en dosis af Azilect 0,5 mg en gang dagligt [se Advarsler og forholdsregler Lægemiddelinteraktioner og Klinisk farmakologi ].

Patienter med nedsat leverfunktion

Patienter med mild leverfunktion bør ikke overstige en dosis af Azilect 0,5 mg en gang dagligt. Azilect bør ikke bruges til patienter med moderat eller alvorlig leverfunktion [se Advarsler og forholdsregler Brug i specifikke populationer og Klinisk farmakologi ].

Hvor leveret

Doseringsformularer og styrker

Azilect 0,5 mg tabletter : Hvid til off-white rund flad skrå tabletter, der blev afbydet med Gil 0.5 på den ene side og slette på den anden side.

Azilect 1 mg tabletter : Hvid til off-white rund flad skrå tabletter, der blev afbydet med Gil 1 på den ene side og slette på den anden side.

Opbevaring og håndtering

Azilect 0,5 mg tabletter

Hvid til off-white runde flade skrå tabletter, der blev afbydet med Gil 0.5 på den ene side og slette på den anden side. Leveres som flasker med 30 tabletter ( NDC 68546-142-56).

Azilect 1 mg tabletter

Hvid til off-white runde flade skrå tabletter, der blev afbydet med Gil 1 på den ene side og slette på den anden side. Leveres som flasker med 30 tabletter ( NDC 68546-229-56).

Opbevaring

Opbevares ved 25 ° C (77 ° F) med udflugter, der er tilladt til 15 ° -30 ° C (59 ° -86 ° F).

Markedsført af: Teva Neuroscience Inc. Overland Park KS 66211 Distribueret af: Teva Pharmaceuticals USA Inc. North Wales PA 19454. Revideret: juni 2020

Bivirkninger for Azilect

Følgende bivirkninger er beskrevet mere detaljeret i afsnittet Advarsler og forholdsregler på etiketten:

• Hypertension [se Advarsler og forholdsregler ]
• Serotons syndrom [se Advarsler og forholdsregler ]
• Falder i søvn under aktiviteter i dagligdagen og somnolens [se Advarsler og forholdsregler ]
• Hypotension / ortostatisk hypotension [se Advarsler og forholdsregler ]
• Dyskinesi [se Advarsler og forholdsregler ]
• Hallucinationer / psykotisk lignende opførsel [se Advarsler og forholdsregler ]
• Impulskontrol /tvangsmæssig adfærd [se Advarsler og forholdsregler ]
• Tilbagetrækning-fremkommende hyperpyrexia og forvirring [se Advarsler og forholdsregler ]

Kliniske forsøg oplever

Da kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, kan sammenlignes med forekomsten af ​​bivirkninger i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og afspejler muligvis ikke antallet af bivirkninger, der er observeret i praksis.

Under den kliniske udvikling af Azilect Parkinsons sygdomme modtog patienter azilekt som indledende monoterapi (undersøgelse 1) og som adjungeret terapi (undersøgelse 2 undersøgelse 3 undersøgelse 4). Da populationerne i disse undersøgelser er forskellige ikke kun i den supplerende anvendelse af dopaminagonister eller levodopa under azilektbehandling, men også i sværhedsgraden og varigheden af ​​deres sygdom, præsenteres de bivirkninger, der præsenteres separat for hver undersøgelse.

Monoterapi brug af azilekt

I undersøgelse 1 ca. 5% af de 149 patienter, der blev behandlet med Azilect, afbrød behandlingen på grund af bivirkninger sammenlignet med 2% af de 151 patienter, der modtog placebo.

Den eneste bivirkning, der førte til seponering af mere end en patient, var hallucinationer.

De mest almindeligt observerede bivirkninger i undersøgelse 1 (forekomst hos azilekt-behandlede patienter 3% eller større end forekomsten hos placebo-behandlede patienter) inkluderede influenza syndrom arthralgi-depression og dyspepsi. Tabel 1 viser bivirkninger, der forekom hos 2% eller større af patienter, der fik azilekt som monoterapi og var numerisk hyppigere end i placebogruppen i undersøgelse 1.

Tabel 1: Bivirkninger* i undersøgelse 1

Der var ingen signifikante forskelle i sikkerhedsprofilen baseret på alder eller køn.

ADJUNCT BRUG AF AZILECT

Azilect blev undersøgt som en supplerende terapi uden levodopa (undersøgelse 2) eller som en supplerende terapi til levodopa med nogle patienter, der også tog dopaminagonister COMT -hæmmere antikolinergika eller amantadin (undersøgelse 3 og undersøgelse 4).

I undersøgelse 2 ophørte ca. 8% af de 162 patienter, der blev behandlet med Azilect, behandling på grund af bivirkninger sammenlignet med 4% af de 164 patienter, der modtog placebo.

Bivirkninger, der førte til seponering af mere end en patient, var kvalme og svimmelhed.

De mest almindeligt observerede bivirkninger i undersøgelse 2 (forekomst hos azilekt-behandlede patienter 3% eller større end forekomst hos placebo-behandlede patienter) inkluderede perifert ødemer Fall Arthralgia hoste og søvnløshed. Tabel 2 viser bivirkninger, der forekom hos 2% eller mere hos patienter, der fik azilekt som supplerende terapi uden levodopa og numerisk hyppigere end i placebogruppen i undersøgelse 2.

Tabel 2: Bivirkninger* i undersøgelse 2

I undersøgelse 3 blev rapportering af bivirkninger betragtet som mere pålidelig end undersøgelse 4; Derfor er det kun de bivirkningsdata fra undersøgelse 3, der er præsenteret nedenfor.

I undersøgelse 3 ca. 9% af de 164 patienter, der blev behandlet med Azilect 0,5 mg/dag, og 7% af de 149 patienter, der blev behandlet med Azilect 1 mg/dag, ophørte med behandling på grund af bivirkninger sammenlignet med 6% af de 159 patienter, der modtog placebo. De bivirkninger, der førte til seponering af mere end en Azilect-behandlet patient, var diarré vægttab hallucination og udslæt.

De mest almindeligt observerede bivirkninger i undersøgelse 3 (forekomst hos azilekt-behandlede patienter 3% eller større end forekomsten i placebo-behandlede patienter) inkluderede dyskinesias utilsigtet skade på vægttab Postural hypotension opkast anorexia arthralgia abdominal smerte kvalme forstoppelse tør mund udslæt abneormale drømme falder og tenosynovitis.

Tabel 3 viser bivirkninger, der forekom hos 2% eller større af patienter behandlet med azilekt 1 mg/dag, og som var numerisk hyppigere end placebogruppen i undersøgelse 3.

Tabel 3: Bivirkninger* i undersøgelse 3

Flere af de mere almindelige bivirkninger virkede dosisrelaterede inklusive vægttab postural hypotension og tør mund. Der var ingen signifikante forskelle i sikkerhedsprofilen baseret på alder eller køn. Under alle Parkinsons sygdomsfase 2/3 kliniske forsøg var den langsigtede sikkerhedsprofil svarende til den, der blev observeret med kortere eksponering for varighed.

Oplevelse af postmarketing

Følgende bivirkninger er blevet identificeret under postapproval brug af azilekt. Fordi disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler.

Hud og subkutane vævsforstyrrelser: Melanom

Lægemiddelinteraktioner for Azilect

Meperidin

Alvorlige undertiden dødelige reaktioner er blevet udfældet med samtidig brug af meperidin (f.eks. Demerol og andre tradenavne) og MAO-hæmmere inklusive selektive MAO-B-hæmmere [se Kontraindikationer ].

Dextromethorphan

Den samtidige anvendelse af azilekt og dextromethorphan var ikke tilladt i kliniske studier. Kombinationen af ​​MAO -hæmmere og dextromethorphan er rapporteret at forårsage korte episoder af psykose eller bisarr opførsel. Derfor er dextromethorphan i betragtning af Azilect's Mao -hæmmende aktivitet Kontraindikationer ].

MAO -hæmmere

Azilect er kontraindiceret til brug sammen med andre MAO -hæmmere på grund af den øgede risiko for ikke -selektiv MAO -hæmning, der kan føre til en hypertensiv krise [se Kontraindikationer ].

Sympatomimetiske medicin

Den samtidige anvendelse af azilekt og sympatomimetiske medikamenter blev ikke tilladt i kliniske studier. Alvorlige hypertensive reaktioner har fulgt administrationen af ​​sympatomimetik og ikke -selektive MAO -hæmmere. Der er rapporteret om hypertensiv krise hos patienter, der tager den anbefalede dosis af azilekt og sympatomimetiske medikamenter. Der er rapporteret om alvorlig hypertension hos patienter, der tager den anbefalede dosis af azilekt og oftalmiske dråber indeholdende sympatomimetiske medicin.

Fordi azilect er en selektiv MAOI -hypertensive reaktioner forventes normalt ikke med den samtidige anvendelse af sympatomimetiske medikamenter. Ikke desto mindre skal der udvises forsigtighed, når man samtidig ved hjælp af anbefalede doser af azilekt med sympatomimetiske medikamenter, herunder nasale orale og oftalmiske dekongestanter og kolde retsmidler.

Antidepressiva

Samtidig brug af azilekt med en af ​​mange klasser af antidepressiva (f.eks. Ssris SNRIS triazolopyridin tricyklisk eller tetracykliske antidepressiva) anbefales ikke [se Advarsler og forholdsregler og Klinisk farmakologi ]. Concomitant use of AZILECT og MAO inhibitors is contraindicated [see Kontraindikationer ].

hæver Claritin d blodtrykket

Ciprofloxacin eller andre CYP1A2 -hæmmere

Rasagilin -plasmakoncentrationer kan stige op til 2 gange hos patienter ved anvendelse af samtidig ciprofloxacin og andre CYP1A2 -hæmmere. Dette kan resultere i øgede bivirkninger. Patienter, der tager samtidige ciprofloxacin eller andre CYP1A2 -hæmmere, bør ikke overstige en dosis af Azilect 0,5 mg en gang dagligt [se Advarsler og forholdsregler og Klinisk farmakologi ].

Tyramin/Rasagiline -interaktion

Mao i mave -tarmkanalen og leveren (primært type A) giver beskyttelse mod eksogene aminer (f.eks. Tyramin), der har kapacitet, hvis det absorberes intakt til at forårsage en tyraminreaktion med hypertension inklusive kliniske syndromer, der kaldes hypertensiv hastighedskrise eller nødsituation. Fødevarer og medicin, der indeholder store mængder eksogene aminer (f.eks. Fra fermenteret ostesilde over-the-counter hoste/kolde medikamenter) kan forårsage frigivelse af norepinephrin, hvilket resulterer i en stigning i systemisk blodtryk.

Resultaterne af en speciel tyraminudfordringsundersøgelse indikerer, at rasagilin er selektiv til MAO-B ved anbefalede doser og kan bruges uden diæt tyraminbegrænsning. Visse fødevarer kan imidlertid indeholde meget høje mængder (dvs. 150 mg eller større) tyramin og kan potentielt forårsage en hypertensiv reaktion hos individuelle patienter, der tager azilekt på grund af øget følsomhed over for tyramin. Selektivitet til inhibering af MAO-B mindskes på en dosisrelateret måde, når dosis gradvist øges over de anbefalede daglige doser.

Der var ingen tilfælde af hypertensiv krise i det kliniske udviklingsprogram, der var forbundet med 1 mg daglig azilektbehandling, hvor de fleste patienter ikke fulgte diæt tyraminbegrænsning.

Der har været efter markedsføringsrapporter om patienter, der oplevede signifikant forhøjet blodtryk (inklusive sjældne tilfælde af hypertensiv krise) efter indtagelse af ukendte mængder tyraminrige fødevarer, mens de tog anbefalede doser af azilekt. Patienter skal rådes til at undgå fødevarer, der indeholder en meget stor mængde tyramin, mens de tager anbefalede doser af azilekt [se Advarsler og forholdsregler ].

Dopaminergiske antagonister

Det er muligt, at dopaminantagonister, såsom antipsykotika eller metoclopramid, kan mindske effektiviteten af ​​Azilect.

Stofmisbrug og afhængighed

Kontrolleret stof

Azilect er ikke et kontrolleret stof.

Misbrug

Undersøgelser udført hos mus og rotter afslørede ikke noget potentiale for stofmisbrug og afhængighed. Kliniske forsøg har ikke afsløret noget bevis for potentialet for misbrugstolerance eller fysisk afhængighed; Systematiske undersøgelser hos mennesker, der er designet til at evaluere disse effekter, er dog ikke blevet udført.

Afhængighed

Undersøgelser udført hos mus og rotter afslørede ikke noget potentiale for stofmisbrug og afhængighed. Kliniske forsøg har ikke afsløret noget bevis for potentialet for misbrugstolerance eller fysisk afhængighed; Systematiske undersøgelser hos mennesker, der er designet til at evaluere disse effekter, er dog ikke blevet udført.

Advarsler for Azilect

Inkluderet som en del af FORHOLDSREGLER afsnit.

Forholdsregler for Azilect

Hypertension

Forværring af hypertension kan forekomme under behandling med azilekt. Justering af medicin kan være nødvendig, hvis forhøjelsen af ​​blodtrykket opretholdes. Overvåg patienter for ny begyndelse af hypertension eller hypertension, der ikke kontrolleres tilstrækkeligt efter at have startet Azilect.

I undersøgelse 3 azilect (1 mg/dag) produceret i forbindelse med levodopa en øget forekomst af betydelig blodtrykshøjde (systolisk> 180 eller diastolisk> 100 mm Hg) på 4% sammenlignet med 3% for placebo [se Bivirkninger ].

Når det anvendes som et supplement til levodopa (undersøgelser 3 og 4) var risikoen for at udvikle høje blodtryk efter behandling (f.eks. Systolisk> 180 eller diastolisk> 100 mm Hg) kombineret med en signifikant stigning fra baseline (f.eks. Systolisk> 30 eller diastolisk> 20 mm Hg) højere for Azilect (2%) sammenlignet med placebo (1%).

Diættyraminbegrænsning er ikke påkrævet under behandling med anbefalede doser af Azilect. Imidlertid kan visse fødevarer, der kan indeholde meget høje mængder (dvs. mere end 150 mg) tyramin, der potentielt kan forårsage alvorlig hypertension på grund af tyramin -interaktion (inklusive forskellige kliniske syndromer, der benævnes hypertensiv presserende krise eller nødsituation) hos patienter, der tager azilekt endda i de anbefalede doser på grund af øget følsomhed over for tyrami. Patienter bør rådes til at undgå fødevarer, der indeholder en meget stor mængde tyramin, mens de tager anbefalede doser af azilekt på grund af potentialet for store stigninger i blodtryk, inklusive kliniske syndromer, der kaldes hypertensiv hastighedskrise eller nødsituation. Azilect er en selektiv hæmmer af MAO-B ved de anbefalede doser på 0,5 eller 1 mg dagligt. Selektivitet til inhibering af MAO-B mindskes på en dosisrelateret måde, når dosis gradvist øges over de anbefalede daglige doser.

Serotons syndrom

Serotonin-syndrom er rapporteret med samtidig anvendelse af et antidepressivt middel (f.eks. Selektiv serotonin genoptagelsesinhibitorer-SSRIS serotonin-norepinephrin genoptagelsesinhibitorer-SNRIS tricykliske antidepressiva (E.G. Tranylcypromin) eller selektive MAO-B-hæmmere, såsom selegilin (eldepryl) og rasagilin (Azilect). Serotonin -syndrom er også rapporteret med samtidig anvendelse af azilekt med meperidin tramadolmetadon eller propoxyphen. Azilect er kontraindiceret til brug med meperidin tramadol methadonpropoxyphen og Mao-hæmmere (Maois) inklusive andre selektive MAO-B-hæmmere [se Kontraindikationer og Lægemiddelinteraktioner ].

I postmarkedsperioden er der rapporteret potentielt livstruende serotoninsyndrom hos patienter behandlet med antidepressiva samtidigt med azilekt. Samtidig brug af azilekt med en af ​​mange klasser af antidepressiva (f.eks. Ssris SNRIS triazolopyridin tricyklisk eller tetracykliske antidepressiva) anbefales ikke [se Lægemiddelinteraktioner ].

Symptomerne på serotoninsyndrom har inkluderet adfærdsmæssige og kognitive/mentale statusændringer (f.eks. Forvirring Hypomani Hallucinationer Agitation Delirium Hovedpine og koma) Autonome effekter (f.eks Hyperreflexia manifesteret af Clonus og Tremor). Serotonin -syndrom kan resultere i død.

Azilect kliniske forsøg tillader ikke samtidig anvendelse af fluoxetin eller fluvoxamin med azilekt, og den potentielle lægemiddelinteraktion mellem Azilect og antidepressiva er ikke undersøgt systematisk. Selvom et lille antal Azilect-behandlede patienter samtidig blev udsat for antidepressiva (tricykliske n = 115; SSRIS n = 141) var eksponeringen både i dosis og antallet af personer ikke tilstrækkelige til at udelukke muligheden for en uhensigtsmæssig reaktion fra at kombinere disse agenter. Mindst 14 dage bør gå mellem ophør af azilekt og initiering af behandling med et SSRI SNRI -tricyklisk tetracyklisk eller triazolopyridin -antidepressivt middel. På grund af de lange halveringstider af visse antidepressiva (f.eks. Fluoxetin og dens aktive metabolit) skal mindst fem uger (måske længere, især hvis fluoxetin er blevet ordineret kronisk og/eller i højere doser) Lægemiddelinteraktioner ].

Faldeing Asleep During Activities Of Daily Living And Somnolence

Det er rapporteret, at det at falde i søvn, mens den er involveret i aktiviteter i dagligdagen, altid forekommer i en indstilling af eksisterende eksisterende somnolens, selvom patienter muligvis ikke giver en sådan historie. Af denne grund bør ordinerende overvåge patienter for døsighed eller søvnighed, fordi nogle af begivenhederne forekommer godt efter påbegyndelse af behandling med dopaminerg medicin. Rekressører bør også være opmærksomme på, at patienter muligvis ikke anerkender døsighed eller søvnighed, før de direkte stiller spørgsmålstegn ved døsighed eller søvnighed under specifikke aktiviteter.

Tilfælde af patienter, der blev behandlet med Azilect og andre dopaminergiske medikamenter, har rapporteret, at de faldt i søvn, mens de deltog i aktiviteter i dagligdagen, herunder drift af motorkøretøjer, som undertiden resulterede i ulykker. Selvom mange af disse patienter rapporterede somnolens, mens de var på azilekt med andre dopaminergiske medikamenter, opfattede nogle, at de ikke havde nogen advarselsskilte, såsom overdreven døsighed og troede, at de var opmærksomme umiddelbart før begivenheden. Nogle af disse begivenheder er rapporteret mere end 1 år efter påbegyndelse af behandlingen.

I undersøgelse 3 var somnolens en almindelig forekomst hos patienter, der fik azilekt og var hyppigere hos patienter med Parkinsons sygdom, der modtog azilekt end hos respektive patienter, der fik placebo (6% azilekt sammenlignet med 4% placebo) [se Bivirkninger ].

Før behandling med azilektive patienter skal tilrådes potentialet til at udvikle døsighed og specifikt spurgte om faktorer, der kan øge risikoen med azilekt, såsom samtidig beroligende medicin tilstedeværelsen af ​​søvnforstyrrelser og samtidig medicin, der øger rasagilin -plasma -niveauer (f.eks. Ciprofloxacin) [se Lægemiddelinteraktioner ]. If a patient develops significant daytime sleepiness or episodes of falling asleep during activities that require active participation (e.g. driving a motor vehicle conversations eating) AZILECT should ordinarily be discontinued. If a decision is made to continue these patients on AZILECT advise them to avoid driving og other potentially dangerous activities. There is insufficient information to establish that dose reduction will eliminate episodes of falling asleep while engaged in activities of daily living.

Ciprofloxacin eller andre CYP1A2 -hæmmere

Rasagilin -plasmakoncentrationer kan stige op til 2 gange hos patienter ved anvendelse af samtidig ciprofloxacin og andre CYP1A2 -hæmmere. Patienter, der tager samtidige ciprofloxacin eller andre CYP1A2 -hæmmere, bør ikke overstige en dosis af Azilect 0,5 mg en gang dagligt [se Dosering og administration Lægemiddelinteraktioner og Klinisk farmakologi ].

Leverskrivning i leveren

Rasagilinplasmakoncentration kan stige hos patienter med nedsat leverfunktion. Patienter med mild leverafdækning bør gives dosis af Azilect 0,5 mg en gang dagligt. Azilect bør ikke bruges til patienter med moderat eller alvorlig leverfunktion [se Dosering og administration og Klinisk farmakologi ].

Hypotension / ortostatisk hypotension

I undersøgelse 3 forekommer forekomsten af ​​ortostatisk hypotension bestående af et systolisk blodtryksfald (≥ 30 mm Hg) eller et diastolisk blodtryk (≥ 20 mm Hg) efter stående var 13% med azilekt (1 mg/dag) sammenlignet med 9% med placebo [se Bivirkninger ].

Ved dosis på 1 mg var hyppigheden af ​​ortostatisk hypotension (til enhver tid under undersøgelsen) ca. 44% for azilekt vs 33% for placebo for mild til moderat systolisk blodtryksafstand (≥ 20 mm Hg) 40% for Azilect vs 33% for placebo for mild til moderat diastolisk blodtrykedal (≥ 10 mm Hg) 7% for azile VS Systolisk blodtryksreduktion (≥ 40 mm Hg) og 9% for Azilect vs 6% for placebo til alvorlige diastoliske blodtryksredømmelser (≥20 mm Hg). Der var også en øget risiko for nogle af disse abnormiteter ved den nedre 0,5 mg daglige dosis og for en individuel patient, der havde mild til moderat eller svær ortostatisk hypotension for både systolisk og diastolisk blodtryk.

I undersøgelse 2, hvor Azilect blev givet som en supplerende terapi hos patienter, der ikke tog samtidig levodopa, var der 5 rapporter om ortostatisk hypotension hos patienter, der tog Azilect 1 mg (NULL,1%) og 1 rapport hos patienter, der tog placebo (NULL,6%) [se Bivirkninger ].

Kliniske forsøgsdata antyder endvidere, at ortostatisk hypotension forekommer hyppigst i de første to måneder af azilektbehandling og har en tendens til at falde over tid.

Nogle patienter, der blev behandlet med Azilect, oplevede en mildt øget risiko for signifikant fald i blodtrykket, der ikke var relateret til stående, men mens den var liggende.

Risikoen for hypotension efter behandling (f.eks. Systolisk <90 or diastolic < 50 mm Hg) combined with a significant decrease from baseline (e.g. systolic> 30 eller diastolisk> 20 mm Hg) var højere for azilekt 1 mg (NULL,2%) sammenlignet med placebo (NULL,3%).

Der var ingen klar øget risiko for at sænke blodtrykket eller postural hypotension forbundet med azilekt 1 mg/dag som monoterapi.

Når det blev anvendt som et supplement til levodopa -postural hypotension blev også rapporteret som en bivirkning hos ca. 6% af patienterne, der blev behandlet med Azilect 0,5 mg 9% af patienterne, der blev behandlet med Azilect 1 mg og 3% af patienterne, der blev behandlet med placebo. Postural hypotension førte til ophør med lægemiddel og for tidlig tilbagetrækning fra kliniske forsøg hos en (NULL,7%) patient behandlet med azilekt 1 mg/dag ingen patienter behandlet med azilekt 0,5 mg/dag og ingen placebo-behandlede patienter.

Dyskinesi

Når det bruges som et supplement til levodopa azilect, kan det forårsage dyskinesi eller styrke dopaminergiske bivirkninger og forværre den eksisterende dyskinesi. I undersøgelse 3 var forekomsten af ​​dyskinesi 18% for patienter behandlet med 0,5 mg eller 1 mg azilekt som et supplement til levodopa og 10% for patienter behandlet med placebo som et supplement til levodopa. At reducere dosis af levodopa kan mindske denne bivirkning [se Bivirkninger ].

Hallucinationer / Psychotic-Like Behavior

I monoterapi -undersøgelsen (undersøgelse 1) var forekomsten af ​​hallucinationer rapporteret som en bivirkning 1,3% hos patienter behandlet med Azilect 1 mg og 0,7% hos patienter behandlet med placebo. I undersøgelse 1 rapporterede forekomsten af ​​hallucinationer som en bivirkning og førende til ophør med tilknytning og for tidlig tilbagetrækning 1,3% hos patienter, der blev behandlet med Azilect 1 mg og 0% i placebo-behandlede patienter.

Når de blev undersøgt som en supplerende terapi uden levodopa (undersøgelse 2) blev hallucinationer rapporteret som en bivirkning hos 1,2% af patienterne behandlet med 1 mg/dag Azilect og 1,8% af patienterne behandlet med placebo. Hallucinationer førte til ophør med lægemidler og for tidlig tilbagetrækning fra det kliniske forsøg hos 0,6% af patienterne behandlet med azilekt 1 mg/dag og i ingen af ​​de placebo-behandlede patienter.

hvor man kan bo mexico city

Når det blev undersøgt som et supplement til levodopa (undersøgelse 3), var forekomsten af ​​hallucinationer ca. 5% hos patienter behandlet med Azilect 0,5 mg/dag 4% hos patienter behandlet med Azilect 1 mg/dag og 3% hos patienter behandlet med placebo. Forekomsten af ​​hallucinationer, der førte til ophør med tilknytning og for tidlig tilbagetrækning, var ca. 1% hos patienter, der blev behandlet med 0,5 mg azilekt og 1 mg azilekt/dag og 0% i placebo-behandlede patienter [se Bivirkninger ].

Rapporter efter markedsføring indikerer, at patienter kan opleve ny eller forværring af mental status og adfærdsændringer, som kan være alvorlige, herunder psykotisk-lignende opførsel under behandling med azilekt eller efter at have startet eller øget dosis af azilekt. Andre lægemidler, der er ordineret til at forbedre symptomerne på Parkinsons sygdom, kan have lignende effekter på tænkning og adfærd. Denne unormale tænkning og opførsel kan bestå af en eller flere af en række manifestationer, herunder paranoid ideations vrangforestillinger hallucinationer forvirring psykotisk-lignende adfærd desorientering aggressiv adfærd agitation og delirium.

Patienter skal informeres om muligheden for at udvikle hallucinationer og instrueres i at rapportere dem til deres sundhedsudbyder straks, hvis de udvikler sig.

Patienter med en større psykotisk lidelse bør normalt ikke behandles med azilekt på grund af risikoen for at forværre psykosen med en stigning i den centrale dopaminergiske tone. Derudover kan mange behandlinger af psykose, der reducerer den centrale dopaminergiske tone, reducere effektiviteten af ​​azilekt [se Lægemiddelinteraktioner ].

Overvej dosisreduktion eller stop af medicinen, hvis en patient udvikler hallucinationer eller psykotiske lignende adfærd, mens du tager azilekt.

Impulskontrol / tvangsmæssig adfærd

Sagsrapporter antyder, at patienter kan opleve intense trang til at gamble øgede seksuelle trang til intense trang til at bruge penge på at spise spisning og/eller andre intense trang, og manglende evne til at kontrollere disse trang, mens de tager en eller flere af medicinen inklusive azilekt, der øger den centrale dopaminerg tone, og som generelt bruges til behandling af Parkinsons sygdom. I nogle tilfælde blev det rapporteret, at ikke alle disse trang var stoppet, når dosis blev reduceret, eller medicinen blev afbrudt. Fordi patienter muligvis ikke genkender denne opførsel som unormal, er det vigtigt for ordinerende at specifikt spørge patienter eller deres plejere om udviklingen af ​​nye eller øgede spil opfordrer trakes seksuelle trang ukontrollerede udgifter eller andre trang, mens de behandles med azilekt. Overvej dosisreduktion eller stop af medicinen, hvis en patient udvikler sådanne trang, mens de tager azilekt.

Tilbagetrækning-fremkommende hyperpyrexi og forvirring

Et symptomkompleks, der ligner neuroleptisk malignt syndrom (kendetegnet ved forhøjet temperaturmuskelstivhed ændret bevidsthed og autonom ustabilitet) uden nogen anden åbenlyst etiologi er rapporteret i forbindelse med hurtig doseringsreduktion af eller ændringer i medikamenter, der øger den centrale dopaminerg tone.

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Carcinogenese

To-årige carcinogenicitetsundersøgelser blev udført i mus ved orale doser på 0 1 15 og 45 mg/kg/dag og i rotter ved orale doser på 0,3 1 og 3 mg/kg/dag (hanner) eller 0 0,5 2 5 og 17 mg/kg/dag (hunner). Hos rotter var der ingen stigning i tumorer i nogen testet dosis. Plasmaeksponeringer (AUC) ved den højeste testede dosis var ca. 33 og 260 gange hos henholdsvis mandlige og kvindelige rotter, at hos mennesker i den maksimale anbefalede humane dosis (MRHD) på 1 mg/dag.

Hos mus var der en stigning i lungetumorer (kombinerede adenomer/carcinomer) ved 15 og 45 mg/kg hos mænd og hunner. Ved den laveste dosis testede plasma -AUC'er var AUC'er cirka 5 gange dem, der forventes hos mennesker ved MRHD.

Det kræftfremkaldende potentiale af rasagilin, der administreres i kombination med levodopa/carbidopa, er ikke blevet undersøgt.

Mutagenese

Rasagilin var reproducerbart klastogen i in vitro -kromosomale aberrationsassays i humane lymfocytter i nærvær af metabolisk aktivering og var mutagen og clastogen i in vitro mus -lymfom TK -assay i fravær og tilstedeværelse af metabolisk aktivering. Rasagilin var negativ i in vitro bakteriel omvendt mutation (AMES) assay og i in vivo micronucleus assay i mus. Rasagilin var også negativ i in vivo micronucleus -assayet hos mus, når de blev administreret i kombination med levodopa/carbidopa.

Værdiforringelse af fertiliteten

Rasagilin havde ingen indflydelse på parringsydelse eller fertilitet hos rotter behandlet før og i hele parringsperioden og fortsatte hos kvinder gennem drægtighedsdag 17 ved orale doser på op til 3 mg/kg/dag (ca. 30 gange plasmaet AUC hos mennesker ved MRHD). Effekten af ​​rasagilin, der administreres i kombination med levodopa/carbidopa på parring og fertilitet, er ikke blevet undersøgt.

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Risikooversigt

Der er ingen tilstrækkelige data om udviklingsrisici forbundet med brugen af ​​azilekt hos gravide kvinder. I dyreforsøg resulterede oral administration af rasagilin til rotter under drægtighed og amning i nedsat overlevelse og reduceret kropsvægt i afkom i doser, der ligner dem, der blev anvendt klinisk. Når de blev administreret til gravide dyr i kombination med levodopa/carbidopa, var der øgede forekomster af føtal skeletvariationer i rotter og stigninger i embryofetal død og hjerte -kar -abnormiteter i kaniner [se Data ].

I den amerikanske generelle befolkning er den estimerede baggrundsrisiko for store fødselsdefekter og spontanabort i klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2% til 4% og 15% til 20%. Baggrundsrisikoen ved store fødselsdefekter og spontanabort for den angivne befolkning er ukendt.

Data

Dyredata

I en kombineret parring/fertilitet og embryofetaludviklingsundersøgelse hos gravide rotter blev der ikke observeret nogen effekt på embryofetaludvikling ved orale doser op til 3 mg/kg/dag (ca. 30 gange plasmaeksponeringen (AUC) hos mennesker ved den maksimale anbefalede humane dosis [MRHD 1 mg/dag]).

Hos gravide kaniner administreret rasagilin i hele perioden med organogenese ved orale doser på op til 36 mg/kg/dag blev der ikke observeret nogen udviklingstoksicitet. Ved den højeste dosis, der blev testet, var plasmaet AUC cirka 800 gange det hos mennesker ved MRHD.

Hos gravide rotter indgivet rasagilin (0 0,1 0,3 1 mg/kg/dag) oralt under drægtighed og laktationsafkom overlevelse blev reduceret, og afkom kropsvægt blev reduceret ved 0,3 mg/kg/dag og 1 mg/kg/dag (10 og 16 gange plasma auc hos mennesker ved MRHD). Dosis uden virkning (NULL,1 mg/kg) for ugunstige udviklingseffekter svarer til MRHD på et kropsoverfladeareal (mg/m²). Effekten af ​​rasagilin på fysisk og adfærdsudvikling blev ikke vurderet tilstrækkeligt i denne undersøgelse.

Rasagilin kan gives som en supplerende terapi til levodopa/carbidopa -behandling. Hos gravide rotter administreret rasagilin (0 0,1 0,3 1 mg/kg/dag) og levodopa/carbidopa (80/20 mg/kg/dag) (alene og i kombination) oralt i hele perioden med organogenese var der en øget forekomst af fetalskelet -variationer i fostre fra rotter behandlet med rasagiline i kombination med levodopa/carbidopa ved Mg/kg/dag (ca. 8 gange Rasagilin -plasma AUC hos mennesker ved MRHD og svarer til MRHD af levodopa/carbidopa [800/200 mg/dag] på mg/m² basis). Hos gravide kaniner doserede oralt i hele perioden med organogenese med rasagilin alene (3 mg/kg) eller i kombination med levodopa/carbidopa (rasagilin: 0,1 0,6 1,2 mg/kg levodopa/carbidopa: 80/20 mg/kg/dag) En stigning i embryofetal død blev bemærket ved Rasagiline doses af 0,6 og 1,2 Mg/kg/dag, når den administreres i kombination med levodopa/carbidopa (ca. 7 og 13 gange henholdsvis Rasagilin -plasma AUC hos mennesker ved MRHD). Der var en stigning i hjerte-kar-abnormiteter med levodopa/carbidopa alene (svarende til MRHD på mg/m²-basis) og i større grad, når rasagilin (i alle doser; 1-13 gange rasagilin plasma AUC hos mennesker ved MRHD) blev administreret i kombination med levodopa/carbidopa.

Amning

Risikooversigt

Der er ingen data om tilstedeværelsen af ​​rasagilin i human mælk eller virkningerne på det ammede spædbarn. Hos rotter blev rasagilin vist at hæmme prolactinsekretion. Den kliniske relevans hos mennesker er ukendt, og der er ingen data om virkningerne af rasagilin på prolactinsekretion eller mælkeproduktion hos mennesker.

De udviklingsmæssige og sundhedsmæssige fordele ved amning bør overvejes sammen med mors kliniske behov for azilekt og eventuelle bivirkninger på det ammede spædbarn fra azilekt eller fra den underliggende moderlige tilstand.

Pædiatrisk brug

Sikkerheden og effektiviteten hos pædiatriske patienter er ikke blevet fastlagt.

Geriatrisk brug

Cirka halvdelen af ​​patienterne i kliniske forsøg var 65 år og derover. Der var ingen signifikante forskelle i sikkerhedsprofilen for de geriatriske og nongeriatriske patienter.

Leverskrivning i leveren

Rasagilinplasmakoncentration kan øges hos patienter med mild (op til 2 gange børne-pugh score 5-6) moderat (op til 7 gange børnepugh score 7-9) og alvorlig (børne-pugh score 10-15) lever nedsat. Patienter med mild nedsat leverfunktion bør ikke overstige en dosis på 0,5 mg/dag. Azilect bør ikke bruges til patienter med moderat eller alvorlig leverfunktion [se Dosering og administration Advarsler og forholdsregler og Klinisk farmakologi ].

Nedskærmning af nyren

Dosisjustering af Azilect er ikke påkrævet for patienter med mild eller moderat nyrefunktion, fordi azilect -plasmakoncentrationer ikke øges hos patienter med moderat nyrefunktion. Rasagilin er ikke undersøgt hos patienter med alvorlig nedsat nyrefunktion [se Klinisk farmakologi ].

Overdoseringsoplysninger til Azilect

I en dosis -eskaleringsundersøgelse hos patienter på kronisk levodopa -terapi behandlet med 10 mg Azilect var der tre rapporter om hjerte -kar -bivirkninger (inklusive hypertension og postural hypotension), som løste efter behandlingsopgang efter behandling.

Selvom der ikke er observeret nogen tilfælde af overdosering med azilekt under det kliniske udviklingsprogram, er den følgende beskrivelse af præsentation af symptomer og klinisk forløb baseret på overdoseringsbeskrivelser af ikke -selektive MAO -hæmmere.

Skiltene og symptomerne på ikke -selektiv Maoi -overdosering vises muligvis ikke med det samme. Forsinkelser på op til 12 timer efter indtagelse af medikamentet og udseendet af tegn kan forekomme. Syndromets topintensitet kan muligvis ikke nås før i en dag efter overdoseringen. Døden er rapporteret efter overdosis; Derfor anbefales øjeblikkelig indlæggelse med kontinuerlig patientobservation og overvågning i mindst to dage efter indtagelse af sådanne lægemidler i overdosering stærkt.

Alvorligheden af ​​de kliniske tegn og symptomer på overdosering af maoi varierer og kan være relateret til mængden af ​​forbruget medikament. De centrale nervøse og kardiovaskulære systemer er fremtrædende involveret.

Tegn og symptomer på Maoi overdosis kan omfatte: døsighed svimmelhed svage irritabilitet hyperaktivitet agitation alvorlig hovedpine hallucinationer trismus opisthotonos kramper og koma; hurtig og uregelmæssig pulshypertension hypotension og vaskulær sammenbrud; Forkordial smerte respiratorisk depression og fiasko hyperpyrexia diaphorese og kølig klam hud.

Der er ingen specifik modgift til overdosis af azilekt. Følgende forslag tilbydes baseret på antagelsen om, at overdosis af azilekt kan modelleres efter ikke -selektiv MAO -hæmmerforgiftning. Behandling af overdosering med ikke -selektive MAO -hæmmere er symptomatisk og støttende. Respiration bør understøttes af passende foranstaltninger, herunder styring af luftvejsbrug af supplerende ilt og mekanisk ventilatorisk hjælp efter behov. Kropstemperatur skal overvåges nøje. Intensiv styring af hyperpyrexia kan være påkrævet. Vedligeholdelse af væske- og elektrolytbalance er vigtig. Af denne grund i tilfælde af overdosis med azilekt diæt tyraminbegrænsning bør observeres i flere uger for at reducere risikoen for hypertensiv tyraminreaktion.

Et giftkontrolcenter skal indkaldes til de mest aktuelle behandlingsretningslinjer.

En postmarkedsrapport beskrev en enkelt patient, der udviklede et ikke -dødeligt serotoninsyndrom efter indtagelse af 100 mg azilekt i et selvmordsforsøg. En anden patient, der blev behandlet i fejl med 4 mg azilekt dagligt og tramadol, udviklede også et serotoninsyndrom. En patient, der blev behandlet i fejl med 3 mg azilekt dagligt, oplevede vekslende episoder med vaskulære udsving bestående af hypertension og ortostatisk hypotension.

Kontraindikationer for azilekt

Azilect er kontraindiceret til brug med meperidin tramadol methadonpropoxyphen og Mao-hæmmere (Maois) inklusive andre selektive MAO-B-hæmmere på grund af risiko for serotoninsyndrom [se Advarsler og forholdsregler ]. At least 14 days should elapse between discontinuation of AZILECT og initiation of treatment with these medications.

Azilect er kontraindiceret til brug med St. John's Wort og med cyclobenzaprin.

Azilect er kontraindiceret til brug med dextromethorphan på grund af risiko for episode af psykose eller bizar adfærd.

Klinisk farmakologi for Azilect

Handlingsmekanisme

Azilect er en selektiv irreversibel MAO-B-hæmmer indikeret til behandling af idiopatiske Parkinsons sygdom. Resultaterne af et klinisk forsøg designet til at undersøge virkningerne af azilekt på blodtrykket, når det administreres med stigende doser af tyramin, indikerer den funktionelle selektivitet kan være ufuldstændig, når sunde forsøgspersoner indtager store mængder tyramin, mens de modtager anbefalede doser af azilekt. Selektiviteten til inhibering af MAO-B mindskes på en dosisrelateret måde.

Mao A flavinholdige enzym klassificeres i to vigtige molekylære arter A og B og er lokaliseret i mitokondrielle membraner i hele kroppen i nerveterminalens hjernelever og tarmslimhinde. MAO regulerer den metaboliske nedbrydning af catecholamines og serotonin i CNS og perifere væv. Mao-B er den vigtigste form i den menneskelige hjerne. I ex vivo-dyreforsøg i hjernelever og tarmvæv viste det sig, at rasagilin var en potent irreversibel monoaminoxidase-type B (MAO-B) selektiv inhibitor. Rasagilin ved den anbefalede terapeutiske dosis blev også vist at være en potent og irreversibel hæmmer af MAO-B i blodplader. De nøjagtige virkningsmekanismer for rasagilin er ukendte. En mekanisme antages at være relateret til dens MAO-B-hæmmende aktivitet, der forårsager en stigning i ekstracellulære niveauer af dopamin i striatum. Det forhøjede dopaminniveau og den efterfølgende øgede dopaminergiske aktivitet formidler sandsynligvis Rasagiline's fordelagtige virkninger, der ses i modeller af dopaminergmotorisk dysfunktion.

Farmakodynamik

Tyramine Challenge Test

Resultaterne af en tyraminudfordringsundersøgelse indikerer, at rasagilin ved anbefalede doser er relativt selektiv til inhibering af MAO-B og kan bruges uden diæt tyraminbegrænsning. Imidlertid kan visse fødevarer (f.eks. Ældre oste såsom Stilton Cheese) indeholde meget høje mængder tyramin (dvs. 150 mg eller større) og kan potentielt forårsage alvorlige hypertension forårsaget af tyramininteraktion hos patienter, der tager azilekt på grund af mild øget følsomhed over for Tyramin i anbefalede doser. Relativ selektivitet af Azilect til hæmning af MAO-B formindsket på en dosisrelateret måde, da dosis gradvist steg over den højeste anbefalede daglige dosis (1 mg) [Se Advarsler og forholdsregler og Lægemiddelinteraktioner ].

Blodplade Mao -aktivitet i kliniske studier

Undersøgelser i raske forsøgspersoner og i Parkinsons sygdomspatienter har vist, at rasagilin hæmmer blodplade Mao-B irreversible. Inhiberingen varer mindst 1 uge efter sidste dosis. Næsten 25-35% MAO-B-hæmning blev opnået efter en enkelt rasagilin-dosis på 1 mg/dag, og mere end 55% af MAO-B-hæmning blev opnået efter en enkelt rasagilindosis på 2 mg/dag. Over 90% inhibering blev opnået 3 dage efter rasagilin daglig dosering ved 2 mg/dag, og dette inhiberingsniveau blev opretholdt 3 dage efter dosering. Flere doser af rasagilin på 0,5 1 og 2 mg pr. Dag resulterede i komplet MAO-B-hæmning.

Farmakokinetik

Rasagilin i området 1-6 mg demonstrerede en mere end proportional stigning i AUC, mens Cmax var dosisproportional. Rasagilin gennemsnitlig steady-state halveringstid er 3 timer, men der er ingen sammenhæng mellem farmakokinetik med dens farmakologiske virkning på grund af dens irreversible inhibering af MAO-B.

Absorption

Rasagilin absorberes hurtigt ved at nå den maksimale plasmakoncentration (CMAX) på cirka 1 time. Den absolutte biotilgængelighed af rasagilin er ca. 36%.

Mad påvirker ikke Tmax af rasagilin, skønt Cmax og eksponering (AUC) reduceres med henholdsvis ca. 60% og 20%, når lægemidlet tages med et måltid med højt fedtindhold. Fordi AUC ikke påvirkes markant, kan Azilect administreres med eller uden mad.

Fordeling

Den gennemsnitlige distributionsvolumen ved stabil tilstand er 87 L, hvilket indikerer, at vævsbindingen af ​​rasagilin overstiger plasmaproteinbinding. Plasmaproteinbindende varierer fra 88-94% med gennemsnitlig omfang af binding på 61-63% til humant albumin over koncentrationsområdet på 1-100 ng/ml.

Metabolisme og eliminering

Rasagilin gennemgår næsten komplet biotransformation i leveren inden udskillelse. Metabolismen af ​​rasagilin fortsætter gennem to hovedveje: N-dealkylering og/eller hydroxylering til at give 1-aminoindan (AI) 3-hydroxy-N-propargyl-1 Aminoindan (3-OH-PAI) og 3-hydroxy-1-amininindan (3-OH-AI). In vitro -eksperimenter indikerer, at begge ruter med rasagilinmetabolisme er afhængige af cytochrome P450 (CYP) -systemet, hvor CYP1A2 er det vigtigste isoenzym involveret i rasagilinmetabolisme. Glucuronidkonjugering af rasagilin og dets metabolitter med efterfølgende urinudskillelse er den vigtigste eliminationsvej.

Efter mundtlig administration af ¹⁴ C-mærket Rasagilin-eliminering forekom primært via urin og sekundært via fæces (62% af den samlede dosis i urin og 7% af den samlede dosis i fæces over 7 dage) med en total beregnet genvinding på 84% af dosis over en periode på 38 dage. Mindre end 1% af rasagilin blev udskilt som uændret lægemiddel i urin.

Specifikke populationer

Leverskrivning i leveren

Efter gentagen dosisadministration (7 dage) af rasagilin (1 mg/dag) hos personer med mild leverfunktion (børnepugh score 5-6) blev AUC og Cmax forøget med henholdsvis 2 gange og 1,4 gange sammenlignet med raske forsøgspersoner. Hos personer med moderat leverfunktion (børne-pugh score 7-9) blev AUC og Cmax forøget med henholdsvis 7 gange og 2 gange sammenlignet med raske emner [se Dosering og administration og Advarsler og forholdsregler ].

Nedskærmning af nyren

Efter gentagen dosisadministration (8 dage) af rasagilin (1 mg/dag) hos personer med moderat nyring af nyrefunktionen svarede Rasagilineksponering (AUC) til Rasagiline-eksponering hos raske individer, mens de vigtigste metabolit 1-AI-eksponering (AUC) blev forøget 1,5 gange hos personer med moderat nyresynt sammenlignet med sunde individer. Fordi 1-AI ikke er en MAO-hæmmer, er der ikke behov for nogen dosisjustering for patienter med mild og moderat nedsat nyrefunktion. Data er ikke tilgængelige for patienter med alvorlig nedsat nyrefunktion.

Ældre

Da alderen har ringe indflydelse på rasagilin farmakokinetik kan det administreres i den anbefalede dosis hos ældre (≥ 65 år).

Pædiatrisk

Azilect er ikke undersøgt hos patienter under 18 år.

Køn

Den farmakokinetiske profil af rasagilin er ens hos mænd og kvinder.

Interaktioner med lægemiddel-lægemidler

Levodopa

En undersøgelse i Parkinsons sygdomspatienter, hvor virkningen af ​​levodopa/carbidopa (LD/CD) på rasagilin farmakokinetik ved stabil tilstand blev undersøgt, viste, at farmakokinetikken af ​​rasagilin ikke blev påvirket af sammenhængende administration af LD/CD.

Effekt af andre lægemidler på metabolismen af ​​Azilect

In vitro -metabolismeundersøgelser viste, at CYP1A2 var det største enzym, der var ansvarlig for metabolismen af ​​rasagilin. Der er potentialet for hæmmere af dette enzym til at ændre azilekten clearance, når det er coadministreret [se Dosering og administration og Advarsler og forholdsregler ].

Ciprofloxacin

Når ciprofloxacin blev en hæmmer af CYP1A2 administreret til raske frivillige (n = 12) ved 500 mg (bud) med rasagilin ved 2 mg/dag steg Rasagilin med 83%, og der var ingen ændring i eliminering af halveringstid [se Dosering og administration og Advarsler og forholdsregler ].

Theophylline

Coadministration af rasagilin 1 mg/dag og teofyllin Et substrat af CYP1A2 op til 500 mg to gange dagligt til raske forsøgspersoner (n = 24) påvirkede ikke farmakokinetikken for et hvilket som helst lægemiddel.

Antidepressiva

Alvorlig CNS-toksicitet (lejlighedsvis dødelig) forbundet med hyperpyrexi som en del af et serotoninsyndrom er rapporteret med kombineret behandling af et antidepressivt middel (f.eks. Fra en af ​​mange klasser, herunder tricyklisk eller tetracyklisk antidepressiva SSRIS Snris triazolopyridin antidepressiva) og ikke-selektiv maoi eller en selektiv mao-b-bin-bin (see-habitorere Advarsler og forholdsregler ].

Effekt af azilekt på andre lægemidler

Ingen yderligere in vivo -forsøg har undersøgt virkningen af ​​azilect på andre lægemidler, der metaboliseres af cytochrome P450 -enzymsystemet. In vitro-undersøgelser viste, at rasagilin i en koncentration på 1 mcg/ml (svarende til et niveau, der er 160 gange den gennemsnitlige cmax ~ 5,9-8,5 ng/ml i Parkinsons sygdomspatienter efter 1 mg Rasagiline multiple dosering) ikke inhibit cytochrome p450 isoenzymes cyp1a2 cyp2a6 cyp2 CYP2C19 CYP2D6 CYP2E1 CYP3A4 og CYP4A. Disse resultater indikerer, at rasagilin sandsynligvis ikke forårsager nogen klinisk signifikant interferens med substrater af disse enzymer.

Kliniske studier

Effektiviteten af ​​Azilect til behandling af Parkinsons sygdom blev etableret i fire 18 til 26-ugers randomiserede placebokontrollerede forsøg som indledende monoterapi eller supplerende terapi.

Monoterapi brug af azilekt

Undersøgelse 1 var en dobbeltblind randomiseret fast dosis parallel gruppe 26-ugers undersøgelse i tidlige Parkinsons sygdomspatienter, der ikke modtog nogen samtidig dopaminerg terapi i starten af ​​undersøgelsen. Størstedelen af ​​patienterne blev ikke behandlet med medicin mod Parkinsons sygdom, før de modtog Azilect.

I undersøgelse blev 1 404 patienter tilfældigt tildelt at modtage placebo (138 patienter) azilect 1 mg/dag (134 patienter) eller azilect 2 mg/dag (132 patienter). Patienter fik ikke lov til at tage levodopa dopaminagonister selegilin eller amantadin, men kunne tage stabile doser af antikolinerg medicin om nødvendigt. Den gennemsnitlige Parkinsons sygdomsvarighed var ca. 1 år (område 0 til 11 år).

Det primære mål for effektiviteten var ændringen fra baseline i den samlede score for den samlede Parkinsons sygdomsvurderingsskala (UPDRS) [mentation (del I) Aktiviteter i Daily Living (ADL) (del II) Motorfunktion (del III)]. UPDRS er en vurderingsskala med flere emner, der måler en patients evne til at udføre mentale og motoriske opgaver samt aktiviteter i dagligdagen. En reduktion i scoringen repræsenterer forbedringer, og en gavnlig ændring fra baseline forekommer som et negativt tal.

Azilect (1 eller 2 mg en gang dagligt) var bedre end placebo på det primære mål for effektivitet hos patienter, der fik seks måneders behandling og ikke på dopaminerg terapi. Effektiviteten af ​​Azilect 1 mg og 2 mg var sammenlignelig. Tabel 4 viser resultaterne af undersøgelse 1. Der var ingen forskelle i effektivitet baseret på alder eller køn mellem azilekt 1 mg/dag og placebo.

Tabel 4: Ændring i total UPDRS -score i undersøgelse 1

ADJUNCT BRUG AF AZILECT

Undersøgelse 2 var en dobbeltblind randomiseret placebokontrolleret parallel gruppe 18-ugers undersøgelse, der undersøgte azilekt 1 mg som adjungeret terapi til dopaminagonister uden levodopa. Patienterne var på en stabil dosis af dopaminagonist (ropinirol gennemsnit 8 mg/dag eller pramipexol gennemsnit 1,5 mg/dag) terapi i ≥ 30 dage, men i doser, der ikke er tilstrækkelige til at kontrollere Parkinsons sygdomssymptomer.

I undersøgelse 2 321 modtog patienter tilfældigt placebo (162 patienter) eller azilect 1 mg/dag (159 patienter) og havde en post-baseline-vurdering. Den gennemsnitlige Parkinsons sygdomsvarighed var cirka 2 år (område 0,1 til 14,5 år).

Det primære mål for effektiviteten var ændringen fra baseline i den samlede score for den samlede Parkinsons sygdomsvurderingsskala (UPDRS) [mentation (del I) Aktiviteter i Daily Living (ADL) (del II) Motorfunktion (del III)].

I undersøgelse 2 var azilect 1 mg bedre end placebo på det primære mål for effektiviteten (se tabel 5).

Tabel 5: Ændring i total UPDRS -score i undersøgelse 2

Sekundær resultatvurdering af de individuelle underskalaer af UPDRS indikerer, at UPDRS del III -motorunderskala primært var ansvarlig for den samlede Azilect -effekt på UPDRS -score (se tabel 6).

Tabel 6: Sekundære mål for effektivitet i undersøgelse 2

Undersøgelse 3 og undersøgelse 4 blev randomiserede multinationale forsøg udført i mere avancerede Parkinsons sygdomspatienter, der blev behandlet kronisk med levodopa og oplevet motoriske svingninger (inklusive, men ikke begrænset til slutningen af ​​dosis, der slides pludselig eller tilfældigt off osv.). Undersøgelse 3 blev udført i Nordamerika (U.S. og Canada) og sammenlignede azilekt 0,5 mg og 1 mg dagligt med placebo. Undersøgelse 4 blev udført uden for Nordamerika i Europa Argentina og Israel og sammenlignede Azilect 1 mg dagligt med placebo.

Patienterne havde Parkinsons sygdom i gennemsnit 9 år (område 5 måneder til 33 år) havde taget levodopa i gennemsnit 8 år (område 5 måneder til 32 år) og havde motoriske udsving i ca. 3 til 4 år (område 1 måned til 23 år). Patienter holdt hjemmeparkinsons sygdomsdagbøger lige før baseline og med specificerede intervaller under forsøget. Dagbøger registrerede en af ​​de følgende fire betingelser for hvert halvtimes interval over en 24-timers periode: på (periode med relativt god funktion og mobilitet) som enten på uden dyskinesi eller uden besværlig dyskinesi eller på med besværlig dyskinesi fra (periode med relativt dårlig funktion og mobilitet) eller sovende. Den besværlige dyskinesi er defineret som dyskinesi, der forstyrrer patientens daglige aktivitet. Alle patienter havde utilstrækkelig kontrol over deres motoriske symptomer med motoriske svingninger, der er typiske for avanceret scenesygdom på trods af at have modtaget levodopa/decarboxylaseinhibitor. Den gennemsnitlige dosis af levodopa taget med en dekarboxylaseinhibitor var ca. 700 til 800 mg (område 150 til 3000 mg/dag). Patienter fortsatte deres stabile doser af yderligere anti-PD-medicin ved indgangen til forsøgene. Cirka 65% af patienterne i begge undersøgelser tog også en dopaminagonist. I nord

Amerikansk undersøgelse (undersøgelse 3) Cirka 35% af patienterne tog entacapone med levodopa/decarboxylaseinhibitor. Størstedelen af ​​patienter, der tog entacapone, tog også en dopaminagonist.

I undersøgelse 3 og undersøgelse 4 var det primære mål for effektiviteten ændringen i det gennemsnitlige antal timer, der blev brugt i off -tilstand ved baseline sammenlignet med det gennemsnitlige antal timer, der blev brugt i off -staten i behandlingsperioden.

I undersøgelse blev 3 patienter tilfældigt tildelt at modtage placebo (159 patienter) azilect 0,5 mg/dag (164 patienter) eller azilect 1 mg/dag (149 patienter) i 26 uger. Patienterne var i gennemsnit 6 timer dagligt i off -staten ved baseline som bekræftet af hjemmedagbøger.

I undersøgelse blev 4 patienter tilfældigt tildelt at modtage placebo (229 patienter) azilect 1 mg/dag (231 patienter) eller en COMT -hæmmer (aktiv komparator) taget sammen med planlagte doser af levodopa/decarboxylaseinhibitor (227 patienter) i 18 uger. Patienter var i gennemsnit 5,6 timer dagligt i off -staten ved baseline som bekræftet af hjemmedagbøger.

I undersøgelse 3 og undersøgelse 4 reducerede 1 mg en gang dagligt off -tid sammenlignet med placebo, når der blev tilføjet levodopa hos patienter, der oplever motoriske udsving (tabel 7 og 8). Den nedre dosis (NULL,5 mg) Azilect reducerede også signifikant off -tiden (tabel 7), men havde en numerisk mindre virkning end 1 mg dosis Azilect. I undersøgelse 4 reducerede den aktive komparator også off -tiden sammenlignet med placebo.

Tabel 7: Ændring i gennemsnitlig total dagligt off tid i undersøgelse 3

Tabel 8: Ændring i gennemsnitlig total dagligt off tid i undersøgelse 4

I undersøgelse 3 og undersøgelse 4 dosisreduktion af levodopa blev tilladt inden for de første 6 uger, hvis dopaminerge bivirkninger udviklede sig inklusive dyskinesi eller hallucinationer. I undersøgelse 3 blev levodopa -dosis reduceret hos 8% af patienterne i placebogruppen og hos 16% og 17% af patienterne i henholdsvis 0,5 mg/dag og 1 mg/dag azilektegrupper. Når levodopa blev reduceret, blev dosis reduceret med 7% 9% og 13% i placebo 0,5 mg/dag og 1 mg/daggrupper henholdsvis. I undersøgelse 4 levodopa dosis reduktion forekom hos 6% af patienterne i placebogruppen og i 9% i henholdsvis Azilect 1 mg/daggrupper. Når Levodopa blev reduceret, blev den reduceret med henholdsvis 13% og 11% i placebo og azilect -grupperne.

Der var ingen forskelle i effektivitet baseret på alder eller køn mellem azilekt 1 mg/dag og placebo.

Flere sekundære resultatvurderinger i de to undersøgelser viste statistisk signifikante forbedringer med rasagilin. Disse omfattede effekter på aktiviteterne i Daily Living (ADL) underskala af UPDR'erne, der blev udført i en off -periode, og den motoriske underskala af UPDR'erne, der blev udført i en on -periode. I begge skalaer repræsenterer en negativ respons forbedring. Tabel 9 og 10 viser disse resultater for undersøgelser 3 og 4.

Tabel 9: Sekundære mål for effektivitet i undersøgelse 3

Tabel 10: Sekundære mål for effektivitet i undersøgelse 4

Patientinformation til azilekt

Hypertension

Rådgive patienter om, at behandling med anbefalede doser af Azilect kan være forbundet med forhøjelser af blodtryk. Fortæl patienter, der oplever forhøjelse af blodtrykket, mens de tager Azilect for at kontakte deres sundhedsudbyder.

Risikoen for at anvende højere end anbefalede daglige doser af Azilect bør forklares, og en kort beskrivelse af den tyraminassocierede hypertensive reaktion tilvejebragt.

Rådgive patienter om at undgå visse fødevarer (f.eks. Alder ost), der indeholder en meget stor mængde tyramin, mens de tager anbefalede doser af azilekt på grund af potentialet for store stigninger i blodtrykket. Hvis patienter spiser mad meget rige på tyramin og føler sig ikke godt kort efter at have spist, skulle de kontakte deres sundhedsudbyder [se Advarsler og forholdsregler ].

Serotons syndrom

Bed patienterne om at informere deres læge, om de tager eller planlægger at tage nogen recept eller over-the-counter medicin, især antidepressiva og over-the-counter kolde medicin, da der er et potentiale for interaktion med Azilect. Fordi patienter ikke bør bruge meperidin eller visse andre smertestillende midler med azilekt, skal de kontakte deres sundhedsudbyder, før de tager smertestillende midler [se Kontraindikationer og Advarsler og forholdsregler ].

Faldeing Asleep During Activities Of Daily Living og Somnolence

Rådgive og advare patienter om potentialet for beroligende effekter forbundet med azilekt og andre dopaminergiske medikamenter, herunder somnolens og især muligheden for at falde i søvn, mens de deltager i aktiviteter i dagligdagen. Fordi somnolens kan være en hyppig bivirkning med potentielt alvorlige konsekvenser, bør patienter hverken køre en bil eller deltage i andre potentielt farlige aktiviteter, indtil de har fået tilstrækkelig erfaring med Azilect og andre dopaminergiske medikamenter til at måle, om det påvirker deres mentale og/eller motoriske ydeevne. Rådgiv patienter om, at hvis øget somnolens eller nye episoder med at falde i søvn under aktiviteter i dagligdagen (f.eks. At se tv -passager i en bil osv.) Er oplevet til enhver tid under behandlingen, bør de ikke køre eller deltage i potentielt farlige aktiviteter, indtil de har kontaktet deres læge. Patienter bør ikke drive betjeningsmaskiner eller arbejde i højder under behandlingen, hvis de tidligere har oplevet somnolens og/eller er faldet i søvn uden advarsel før brug af Azilect.

Bivirkninger af qvar 80 mg

På grund af mulige additive effekter rådgiver patienterne om at udvise forsigtighed, når patienter tager andre beroligende medicinalkohol eller andre depressivaer (f.eks. Benzodiazepiner antipsykotika antipsykotika) i kombination med azilekt eller når man tager samtidig medicin, der øger plasma -niveauer af rasagilin (f.eks. Ciprofloxacin) [se samtidig medicin Advarsler og forholdsregler ].

Ciprofloxacin eller andre CYP1A2 -hæmmere

Informer patienter om, at de skal kontakte deres sundhedsudbyder af azilekt, hvis de tager ciprofloxacin eller et lignende lægemiddel, der kan øge blodniveauerne af rasagilin på grund af behovet for at justere dosis af azilekt [se Dosering og administration og Advarsler og forholdsregler ].

Leverskrivning i leveren

Fortæl patienter, der har leverproblemer for at kontakte deres sundhedsudbyder vedrørende mulige ændringer i dosering af azilekt [se Advarsler og forholdsregler ].

Hypotension / ortostatisk hypotension

Patienter skal rådes om, at de kan udvikle ortostatisk hypotension med eller uden symptomer, såsom svimmelhed kvalme synkope og undertiden svede. Hypotension og/eller ortostatiske symptomer kan forekomme hyppigere under den indledende terapi eller med en stigning i dosis til enhver tid (der er set tilfælde efter ugers behandling). Følgelig bør patienter advares mod at stå hurtigt op efter at Advarsler og forholdsregler ].

Dyskinesi

Rådgive patienter, der tager azilekt som supplement til levodopa om, at der er en mulighed for dyskinesi eller øget dyskinesi [se Advarsler og forholdsregler ].

Hallucinationer / Psychotic-Like Behavior

Informer patienter om, at hallucinationer eller andre manifestationer af psykotisk lignende opførsel kan forekomme, når man tager azilekt. Rådgiv patienter om, at hvis de har en større psykotisk lidelse om, at azilekt normalt ikke bør bruges på grund af risikoen for at forværre psykosen. Patienter med en større psykotisk lidelse bør også være opmærksomme på, at mange behandlinger af psykose kan mindske effektiviteten af ​​azilekt [se Advarsler og forholdsregler ].

Impulskontrol/tvangsmæssig adfærd

Rådgiv patienter om, at de kan opleve intense trang til at gamble øgede seksuelle trang andre intense trang og manglende evne til at kontrollere disse trang, mens de tager en eller flere af de medicin, der øger den centrale dopaminergiske tone, og som generelt bruges til behandling af Parkinsons sygdom (inklusive azilekt). Selvom det ikke er bevist, at medicinen forårsagede disse begivenheder, blev disse trang rapporteret at have stoppet i nogle tilfælde, når dosis blev reduceret, eller medicinen blev stoppet. Rekressører bør spørge patienter om udviklingen af ​​nye eller øgede spiludtrængninger af seksuelle trang eller andre trang, mens de behandles med Azilect. Patienter skal informere deres læge, hvis de oplever nye eller øgede spiludtrækninger øgede seksuelle trang eller andre intense trang, mens de tager azilekt. Læger skal overveje dosisreduktion eller stoppe medicinen, hvis en patient udvikler sådanne trang, mens de tager azilekt [se Advarsler og forholdsregler ].

Tilbagetrækning-fremkommende hyperpyrexi og forvirring

Bed patienterne om at kontakte deres sundhedsudbyder, hvis de ønsker at afbryde Azilect [se Advarsler og forholdsregler ].

Manglende dosis

Instruer patienter om at tage azilekt som foreskrevet. Hvis en dosis går glip af patienten, skal patienten ikke dobbelt op dosis af azilekt. Den næste dosis skal tages på det sædvanlige tidspunkt den følgende dag.

Graviditet

Rådgive patienter om at underrette deres sundhedsudbyder, hvis de er gravide eller planlægger at blive gravide [se Brug i specifikke populationer ].