Binosto

Beskrivelse til Binosto

Binosto (alendronatnatrium) er et bisphosphonat, der fungerer som en specifik hæmmer af osteoklasteret knogleresorption. Bisphosphonater er syntetiske analoger af pyrophosphat, der binder til den hydroxyapatit, der findes i knogler.

Alendronatnatrium beskrives kemisk som (4 amino-1-hydroxybutyliden) bisphosphonsyre monosodiumsalt trihydrat. Den molekylære formel af alendronatnatrium er C ₄ H ₁₂ Nnao ₇ P ₂ • 3H ₂ O og dens molekylvægt er 325,12. Den strukturelle formel for alendronatnatrium er

Alendronat -natrium er et hvidt eller næsten hvidt krystallinsk pulver, der er opløseligt i vand meget lidt opløselig i methanol og praktisk talt uopløselig i methylenchlorid.

Binosto til oral administration er en brusende tabletformulering, der skal opløses i vand før brug. Hver individuel tablet indeholder 91,37 mg alendronatnatrium, hvilket svarer til 70 mg fri alendronsyre. Hver tablet indeholder også følgende inaktive ingredienser: Monosodium citrat vandfri citronsyre vandfrit natriumhydrogencarbonat og natriumcarbonat vandfri som bufferingsmidler jordbærsmag esulfame kalium og sukkralose.

Når den brusende tablet er opløst i vand, er alendronatnatriumet til stede i en citratebufferet opløsning.

Anvendelser til Binosto

Behandling af osteoporose hos postmenopausale kvinder

Binosto brusende tablet 70 mg er indikeret til behandling af osteoporose hos kvinder efter menopausale. Til behandling af osteoporose øger alendronatnatrium knoglemasse og reducerer forekomsten af ​​brud, inklusive hofte- og rygsøjlen (rygsøjle komprimeringsfrakturer). [Se Kliniske studier ]

Behandling for at øge knoglemassen hos mænd med osteoporose

Binosto er indikeret til behandling for at øge knoglemassen hos mænd med osteoporose [se Kliniske studier ].

Vigtige brugsbegrænsninger

Den optimale brugsvarighed er ikke bestemt. Binostos sikkerhed og effektivitet til behandling af osteoporose er baseret på kliniske data om fire års varighed. Alle patienter på bisphosphonatbehandling bør have behov for fortsat terapi revurderet med periodisk grundlag. Patienter med lavrisiko for brud bør overvejes til ophør med lægemiddel efter 3 til 5 års brug. Patienter, der afbryder terapi, bør have deres risiko for brud igen med brud igen.

Dosering til Binosto

Behandling af osteoporose hos postmenopausale kvinder

Den anbefalede dosering er en 70 mg brusende tablet en gang ugentligt.

Behandling for at øge knoglemassen hos mænd med osteoporose

Den anbefalede dosering er en 70 mg brusende tablet en gang ugentligt.

Vigtige administrationsinstruktioner

Instruer patienter om at gøre følgende for at sikre tilstrækkelig lægemiddelabsorption og mindske risikoen for esophageal bivirkninger

1. Tag Binosto ved at opstå for dagen og mindst 30 minutter før den første maddrik eller medicin på dagen.
   • Patienter bør ikke sluge den uopløste brusende tablet bør ikke tygge den brusende tablet eller lade den brusende tablet opløses i deres mund på grund af risikoen for oropharyngeal irritation [se Advarsler og forholdsregler ].
   • Opløs den brusende tablet i 4 ounces stuetemperatur almindeligt vand (ikke mineralvand eller aromatiseret vand).
2. Vent mindst 5 minutter efter, at brusningen stopper, og rør derefter den bufret opløsning i cirka 10 sekunder og indtages.
3. Undgå at ligge i mindst 30 minutter efter at have taget Binosto og indtil efter deres første mad på dagen.
4. Tag ikke binosto ved sengetid eller før du opstår for dagen. Manglende overholdelse af disse instruktioner kan øge risikoen for esophageal bivirkninger [se Advarsler og forholdsregler ].

Anbefalinger til supplement til Calcium og D -vitamin

Instruer patienter om at tage supplerende calcium og D -vitamin, hvis diætindtagelse er utilstrækkeligt [se Advarsler og forholdsregler ]. Patients at increased risk for vitamin D insufficiency (e.g. over the age of 70 years nursing home-bound or chronically ill) may need vitamin D supplementation. Patients with gastrointestinal malabsorption syndromes may require higher doses of vitamin D supplementation and measurement of 25- hydroxyvitamin D should be considered.

Administrationsinstruktioner til ubesvarede doser

Hvis den engang ugentlige dosis er savnet, instruerer patienter om at tage en dosis om morgenen, efter at de huskede. De bør ikke tage 2 doser på samme dag, men skulle vende tilbage til at tage en dosis en gang om ugen som oprindeligt planlagt på deres valgte dag.

Hvor leveret

Dosering Forms And Strengths

Binosto Strømmende tabletter er runde fladvendte hvide til off-white tabletter 25 mm i diameter med skrå kanter med M-nedfældet på den ene side indeholdende 91,37 mg alendronatnatrium, hvilket svarer til 70 mg fri alendronsyre. Efter opløsning har opløsningen en pH på 4,8-5,4.

Opbevaring og håndtering

Binosto Strømmende tabletter er runde flade overfor hvide til off-white tabletter med skrå kanter og m udslettet på den ene side. Binosto -brusende tabletter 70 mg findes i blemmer lavet af aluminiumsfoliekomposit som følger:

NDC 17139-400-04 karton indeholdende 4 enheder af brug blærer

Opbevares ved 20 ° C til 25 ° C (68 ° F til 77 ° F) udflugter, der er tilladt til 15 ° C til 30 ° C (59 ° F til 86 ° F) [Se USP -kontrolleret stuetemperatur .] Beskyt mod fugt. Butikstabletter i original blisterpakke indtil brug.

Fremstillet til: Ascend Therapeutics Herndon VA 20170. Revideret: Okt 2020

Bivirkninger for Binosto

Kliniske forsøg oplever

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og afspejler muligvis ikke de hastigheder, der er observeret i klinisk praksis.

Sikkerheden af ​​binosto (alendronat natrium) brusende tablet 70 mg er baseret på kliniske forsøgsdata af alendronatnatrium 10 mg dagligt og alendronat natrium 70 mg ugentligt.

Behandling af osteoporose hos postmenopausale kvinder

Daglig dosering

Sikkerheden af ​​alendronatnatrium 10 mg dagligt i behandlingen af ​​postmenopausal osteoporose blev vurderet i fire kliniske forsøg, der tilmeldte 7453 kvinder i alderen 44-84 år. Undersøgelse 1 og undersøgelse 2 blev identisk designet treårige placebokontrollerede dobbeltblinde multicenterundersøgelser (USA og multinationale N = 994); Undersøgelse 3 var den treårige vertebral brudkohort af brudinterventionsforsøget [FIT] (n = 2027), og undersøgelse 4 var den fireårige kliniske brudkohort af FIT (n = 4432). Samlet set blev 3620 patienter udsat for placebo og 3432 patienter udsat for alendronat. Patienter med allerede eksisterende gastrointestinal sygdom og samtidig anvendelse af ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler blev inkluderet i disse kliniske forsøg. I undersøgelse 1 og undersøgelse 2 modtog alle kvinder 500 mg elementært calcium som carbonat. I undersøgelse 3 og undersøgelse 4 modtog alle kvinder med diæt calciumindtagelse mindre end 1000 mg pr. Dag 500 mg calcium og 250 IE vitamin D pr. Dag.

Blandt patienter behandlet med alendronat 10 mg eller placebo i undersøgelse 1 og undersøgelse 2 og alle patienter i undersøgelse 3 og undersøgelse 4 Forekomsten af ​​dødelighed af al årsagen var 1,8% i placebogruppen og 1,8% i alendronatgruppen. Forekomsten af ​​alvorlige bivirkninger var 30,7% i placebogruppen og 30,9% i alendronatgruppen. Procentdelen af ​​patienter, der afbrød undersøgelsen på grund af enhver klinisk bivirkning, var 9,5% i placebogruppen og 8,9% i alendronatgruppen. Bivirkninger fra disse undersøgelser, der blev overvejet af efterforskerne som muligvis sandsynligvis eller bestemt lægemiddelrelateret i større end eller lig med 1% af patienterne behandlet med enten alendronat eller placebo, er vist i tabel 1.

Kan prednison forårsage smerter og smerter

Tabel 1: Osteoporose -behandlingsundersøgelser i postmenopausale kvinder bivirkninger betragtes som muligvis sandsynligvis eller bestemt lægemiddelrelateret af efterforskerne og rapporteret i større end eller lig med 1% af patienterne

Sjældent udslæt og erythema har fundet sted.

Gastrointestinal Adverse Reactions

En patient behandlet med alendronatnatrium (10 mg/dag), der havde en historie med mavesårssygdom og gastrektomi, og som tog samtidig aspirin, udviklede et anastomotisk mavesår med mild blødning, som blev betragtet som lægemiddelrelateret. Aspirin and alendronate sodium were discontinued and the patient recovered. I undersøgelsen 1 og undersøgelse 2-populationer havde 49-54% en historie med gastrointestinale lidelser ved baseline og 54-89% anvendte ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler eller aspirin på et tidspunkt under undersøgelserne [se Advarsler og forholdsregler ].

Laboratorietestresultater

I dobbeltblinde multicenterkontrollerede undersøgelser blev asymptomatisk mildt og kortvarigt fald i serumkalcium og fosfat observeret hos henholdsvis ca. 18% og 10% af patienter, der tog alendronat mod ca. 12% og 3% af dem, der tog placebo. Imidlertid er forekomsten af ​​fald i serumkalcium til mindre end 8,0 mg/dL (NULL,0 mM) og serumphosphat til mindre end eller lig med 2,0 mg/dL (NULL,65 mM) ens i begge behandlingsgrupper.

Ugentlig dosering

Sikkerheden af ​​alendronatnatrium 70 mg en gang ugentligt til behandling af postmenopausal osteoporose blev vurderet i et år dobbeltblind multicenterundersøgelse, der sammenlignede alendronat 70 mg en gang ugentligt og alendronat 10 mg dagligt. De samlede sikkerheds- og tolerabilitetsprofiler på en gang ugentlige alendronat 70 mg og alendronat 10 mg dagligt var ens. De bivirkninger, som efterforskerne overvejede som muligvis sandsynligvis eller bestemt lægemiddelrelateret i større end eller lig med 1% af patienterne i begge behandlingsgrupper, er vist i tabel 2.

Tabel 2: Osteoporose -behandlingsundersøgelser i postmenopausale kvinder bivirkninger betragtes som muligvis sandsynligvis eller bestemt lægemiddel relateret af efterforskerne og rapporteret i større end eller lig med 1% af patienterne

Osteoporose hos mænd

I to placebokontrollerede dobbeltblinde multicenterundersøgelser hos mænd (en to-årig undersøgelse af alendronatnatrium 10 mg/dag og en et års undersøgelse af en gang ugentlig alendronat natrium 70 mg) satserne for ophør af terapi på grund af enhver klinisk bivirkning var 2,7% for alendronat 10 mg/dag vs. 10,5% for placering af placering af placering og 6,4% for ugentligt aldenrel. 8,6% for placebo. De bivirkninger, som efterforskerne overvejede som muligvis sandsynligvis eller bestemt lægemiddelrelateret i større end eller lig med 2% af patienterne behandlet med enten alendronat eller placebo, præsenteres i følgende tabel.

Tabel 3: Osteoporoseundersøgelser hos mænds bivirkninger betragtes som muligvis sandsynligvis eller bestemt lægemiddel relateret af efterforskerne og rapporteret i større end eller lig med 2% af patienterne

Oplevelse efter markedsføring

Følgende bivirkninger er blevet identificeret under anvendelse af alendronatnatrium efter godkendelse. Fordi disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler.

Krop som helhed: Overfølsomhedsreaktioner inklusive urticaria og angioødem. Forbigående symptomer på myalgi -ubehagelig astheni og feber er rapporteret med alendronat typisk i forbindelse med påbegyndelse af behandling. Symptomatisk hypokalcæmi har forekommet generelt i forbindelse med disponerende forhold. Perifert ødem.

Gastrointestinal: Esophagitis Esophageal erosioner Esophageal mavesår Esophageal stramning eller perforering og oropharyngeal ulceration. Gastriske eller duodenalsår, der er nogle alvorlige og med komplikationer, er også rapporteret [se Dosering og administration ; Advarsler og forholdsregler ].

Dental: Lokaliseret osteonecrose af kæben, der generelt er forbundet med tandekstraktion og/eller lokal infektion med forsinket helbredelse, er rapporteret [se Advarsler og forholdsregler ].

Muskuloskeletal: knogleled og/eller muskelsmerter lejlighedsvis alvorligt og ude af stand [se Advarsler og forholdsregler ]; fælles hævelse; Lavenergi femoral skaft og subtrochanteriske brud [se Advarsler og forholdsregler ].

Nervesystem: svimmelhed and vertigo.

Lunge: Akutte astmaforværringer

Hud: Udslæt (lejlighedsvis med fotosensitivitet) kløe alopecia alvorlige hudreaktioner inklusive Stevens-Johnson-syndrom og toksisk epidermal nekrolyse.

Særlige sanser: uveitis scleritis eller episcleritis. Cholesteatoma af den eksterne auditive kanal (fokal osteonecrosis).

Lægemiddelinteraktioner for Binosto

Calciumtilskud/antacida

Samtidig administration af Binosto og calciumantacida eller orale medikamenter, der indeholder multivalente kationer, vil forstyrre absorptionen af ​​Binosto. Instruerer derfor patienter om at vente mindst en halv time efter at have taget Binosto, før de tager andre mundtlige medicin.

Aspirin

I kliniske studier blev forekomsten af ​​øvre gastrointestinale bivirkninger forøget hos patienter, der fik samtidig terapi med daglige doser af alendronatnatrium større end 10 mg og aspirincontaining -produkter.

Ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er)

Binosto may be administered to patients taking NSAIDs. In a 3-year controlled clinical study (n=2027) during which a majority of patients received concomitant NSAIDs the incidence of upper gastrointestinal adverse events was similar in patients taking alendronate sodium 5 or 10 mg/day compared to those taking placebo. However since NSAID use is associated with gastrointestinal irritation caution should be used during concomitant use with Binosto.

Levothyroxin

Alendronats biotilgængelighed blev lidt reduceret, da Binosto og Levothyroxine blev administreret til raske forsøgspersoner [se Klinisk farmakologi ].

Advarsler for Binosto

Inkluderet som en del af FORHOLDSREGLER afsnit.

Forholdsregler for Binosto

Øvre gastrointestinale bivirkninger

Binosto like other bisphosphonates administered orally may cause local irritation of the upper gastrointestinal mucosa. Because of these possible irritant effects and a potential for worsening of the underlying disease caution should be used when Binosto is given to patients with active upper gastrointestinal problems (such as known Barrett's esophagus dysphagia other esophageal diseases gastritis duodenitis or ulcers).

Esophageal bivirkninger, såsom esophagitis esophageal mavesår og esophageal erosioner lejlighedsvis med blødning og sjældent efterfulgt af esophageal strenghed eller perforering er rapporteret hos patienter, der får behandling med orale bisphosphonater, herunder alendronatnatrium. I nogle tilfælde har disse været alvorlige og krævede indlæggelse. Læger bør derfor være opmærksomme på tegn eller symptomer, der signaliserer en mulig esophageal reaktion, og patienter bør instrueres i at afbryde Binosto og søge lægehjælp, hvis de udvikler dysfagi -odynophagia retrosternsmerter eller ny eller forværrer halsbrand.

Risikoen for alvorlige esophageal -negative oplevelser ser ud til at være større hos patienter, der ligger efter at have taget orale bisphosphonater, herunder alendronatnatrium og/eller som fortsat tager orale bisphosphonater inklusive alendronatnatrium efter at have udviklet symptomer, der antyder esophageal irritation. Derfor er det meget vigtigt, at de fulde doseringsinstruktioner leveres til og forstås af patienten [se Dosering og administration ]. In patients who cannot comply with dosing instructions due to mental disability therapy with Binosto should be used under appropriate supervision.

Der har været efter markedsføringsrapporter om gastriske og duodenalsår med oral bisphosphonat, brug nogle alvorlige og med komplikationer, selvom der ikke blev observeret nogen øget risiko i kontrollerede kliniske forsøg [se Bivirkninger ].

Mineralmetabolisme

Hypocalcæmi skal korrigeres, inden behandlingen påbegyndes med Binosto [se Kontraindikationer ]. Other disorders affecting mineral metabolism (such as vitamin D deficiency) should also be effectively treated. In patients with these conditions serum calcium and symptoms of hypocalcemia should be monitored during therapy with Binosto.

Formodentlig på grund af virkningerne af Binosto på stigende knoglemineral små asymptomatiske fald i serumkalcium og fosfat kan forekomme. Patienter skal modtage tilstrækkelig indtagelse af calcium- og vitamin D.

Muskuloskeletal Pain

I efter markedsføringserfaring er der rapporteret alvorlig og lejlighedsvis ude af stand til knogleled og/eller muskelsmerter hos patienter, der tager bisphosphonater, der er godkendt til behandling af osteoporose [se Bivirkninger ]. This category of drugs includes Binosto. Most of the patients were postmenopausal women. The time to onset of symptoms varied from one day to several months after starting the drug. Discontinue use if severe symptoms develop. Most patients had relief of symptoms after stopping. A subset had recurrence of symptoms when rechallenged with the same drug or another bisphosphonate.

I placebo-kontrollerede kliniske undersøgelser af alendronatnatrium var procentdelene af patienter med disse symptomer ens i alendronatnatrium- og placebogrupperne.

Osteonecrosis af kæben

Osteonecrosis af kæben (ONJ), som kan forekomme spontant, er generelt forbundet med tandekstraktion og/eller lokal infektion med forsinket heling og er rapporteret hos patienter, der tager bisphosphonater, herunder alendronatnatrium. Kendte risikofaktorer for osteonecrose af kæben inkluderer invasive tandprocedurer (f.eks. Tandekstraktion Dentalimplantater Boney Surgery) Diagnose af kræftsamperne terapier (f.eks. Kemoterapi-kortikosteroider Angiogenese hæmmere) Dårlig mundhygiejne og co-morbid disorders (f.eks dårligt passende proteser). Risikoen for ONJ kan stige med varigheden af ​​eksponering for bisphosphonater. For patienter, der kræver invasive tandprocedurer, kan seponering af bisphosphonatbehandling reducere risikoen for ONJ. Klinisk vurdering af den behandlende læge og/eller mundkirurg bør vejlede styringsplanen for hver patient baseret på individuel fordel/risikovurdering.

Patienter, der udvikler osteonecrose af kæben, mens de er på bisphosphonatbehandling, skal modtage pleje af en oral kirurg. Hos disse patienter kan omfattende tandkirurgi til behandling af ONJ forværre tilstanden. Afbrydelse af bisphosphonatbehandling bør overvejes på baggrund af individuel fordel/risikovurdering.

Atypiske subtrochanteriske og diaphyseale lårbensfrakturer

Atypiske lavenergi eller lave traumefrakturer af lårbensakslen er rapporteret hos bisphosphonatetreated patienter. Disse brud kan forekomme overalt i lårbensakslen fra lige under den mindre trochanter til over den supracondylære bluss og er tværgående eller korte skrå i orientering uden bevis for findeling. Kausalitet er ikke etableret, da disse brud også forekommer hos osteoporotiske patienter, der ikke er blevet behandlet med bisphosphonater.

Atypiske lårbenfrakturer forekommer oftest med minimale eller ingen traumer til det berørte område. De kan være bilaterale, og mange patienter rapporterer prodromale smerter i det berørte område, der normalt præsenterer som kedelige ømme lår smerter uger til måneder, før der opstår en komplet brud. En række rapporter bemærker, at patienter også modtog behandling med glukokortikoider (f.eks. Prednison) på brudstidspunktet.

Enhver patient med en historie med bisphosphonateksponering, der præsenterer med lår- eller lyskesmerter, skal mistænkes for at have et atypisk brud og bør evalueres for at udelukke en ufuldstændig lårbensbrud. Patienter, der præsenterer med et atypisk brud, bør også vurderes for symptomer og tegn på brud i den kontralaterale lem. Afbrydelse af bisphosphonatbehandling bør overvejes i afventning af en risiko/fordelevurdering på individuelt grundlag.

Nedskærmning af nyren

Binosto is not recommended for patients with creatinine clearance <35 mL/min.

Patienter, der er følsomme over for højt natriumindtag

Hver Binosto -brusende tablet indeholder 603 mg natrium svarende til ca. 1532 mg salt (NaCl). Brug forsigtighed hos patienter, der skal begrænse deres natriumindtag, inklusive nogle patienter med en historie med hjertesvigthypertension eller andre hjerte -kar -sygdomme [se Oplysninger om patientrådgivning ].

Oplysninger om patientrådgivning

Se FDA-godkendt patientmærkning (medicinguide).

Instruer patienter om at læse medicinguiden, før de starter terapi med Binosto og for at læse den igen, hver gang recept er fornyet.

Osteoporose -anbefalinger inklusive calcium- og D -vitamintilskud

Instruer patienter om at tage supplerende calcium og D -vitamin, hvis det daglige diætindtag er utilstrækkeligt. Vægtbærende træning skal overvejes sammen med ændringen af ​​visse adfærdsfaktorer, såsom cigaretrygning og/eller overdreven alkoholforbrug, hvis disse faktorer findes.

Doseringsinstruktioner

Instruer patienter om, at det er nødvendigt at følge alle doseringsinstruktioner til Binosto:

• Binosto should only be taken upon arising for the day and must be taken at least 30 minutes before the first food beverage or medication of the day. Instruct patients not to attempt to swallow chew or suck on the tablet because of a potential for oropharyngeal ulceration.
• Instruer patienter om kun at opløse den brusende tablet i 4 ounces stuetemperatur almindeligt vand (ikke mineralvand eller aromatiseret vand).
• Instruer patienter om at vente mindst 5 minutter efter, at brusningen stopper, og rør derefter opløsningen i cirka 10 sekunder og forbruger derefter indholdet.
• Instruer patienter om at undgå at ligge i mindst 30 minutter efter at have taget Binosto og indtil efter deres første mad på dagen.
• Instruer patienter om ikke at tage Binosto ved sengetid eller før du opstår for dagen.
• Instruer patienter, der venter mindre end 30 minutter eller tager Binosto med maddrikke (bortset fra almindeligt vand) eller andre medicin vil mindske effekten af ​​Binosto ved at reducere sin absorption i kroppen [se Lægemiddelinteraktioner ]. Even dosing with orange juice or coffee has been shown to markedly reduce the absorption of Binosto [see Klinisk farmakologi ].
• Informer patienter om, at manglende overholdelse af disse instruktioner kan øge deres risiko for spiserørsproblemer. [se Advarsler og forholdsregler ].
• Instruer patienter om, at hvis de udvikler symptomer på spiserørssygdom (såsom vanskeligheder eller smerter ved at sluge retrosternsmerter eller nye eller forværre halsbrand), bør de stoppe med at tage Binosto og konsultere deres læge. [se Advarsler og forholdsregler ].
• Instruer patienter om, at hvis de går glip af en dosis på en gang ugentlig binosto, skulle de tage en dosis om morgenen, efter at de husker det. De bør ikke tage 2 doser på samme dag, men skulle vende tilbage til at tage en dosis en gang om ugen som oprindeligt planlagt på deres valgte dag.

Patienter på natriumbegrænsning

Informer patienter, der er ordineret natriumbegrænsede diæter, som Binosto indeholder 603 mg natrium, hvilket svarer til ca. 1532 mg NaCI pr. Tablet.

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Harderisk kirtel (en retro-orbital kirtel, der ikke var til stede i mennesker), blev øget i højdosis hunmus (p = 0,003) i en 92-ugers oral carcinogenicitetsundersøgelse i doser af alendronat på 1 3 og 10 mg/kg/dag (Males) eller 1 2 og 5 mg/kg/dag (kvinder). Disse doser svarer til 0,12 til 1,2 gange en maksimal anbefalet daglig dosis på 40 mg baseret på overfladeareal Mg/m². Relevansen af ​​dette fund for mennesker er ukendt.

Parafollicular celle (skjoldbruskkirtel) adenomer blev forøget hos højdosis mandlige rotter (p = 0,003) i en 2-årig oral carcinogenicitetsundersøgelse ved doser på 1 og 3,75 mg/kg kropsvægt. Disse doser svarer til 0,26 og 1 gange en 40 mg human daglig dosis baseret på overfladeareal Mg/m². Relevansen af ​​dette fund for mennesker er ukendt.

Alendronatnatrium var ikke genotoksisk i in vitro -mikrobiel mutagenese -assay med og uden metabolisk aktivering i en in vitro -pattedyrcelle -mutagenese -assay i en in vitro -alkalisk elueringsassay i rottehepatocytter og i en in vivo kromosomal aberrationsanalyse i mus. I en in vitro -kromosomal aberrationsassay i kinesiske hamster -æggestokkceller gav alendronat imidlertid tvetydige resultater.

Alendronat -natrium havde ingen indflydelse på fertilitet (mand eller kvinde) hos rotter ved orale doser op til 5 mg/kg/dag (NULL,3 gange en 40 mg human daglig dosis baseret på overfladeareal mg/m²).

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Risikooversigt

Tilgængelige data om brugen af ​​Binosto hos gravide kvinder er utilstrækkelige til at informere en medikamentassocieret risiko for ugunstige moderlige eller fosterresultater. Afbryd Binosto, når graviditet genkendes.

I dyreproduktionsundersøgelser viste daglig oral administration af alendronat til rotter fra før han parrede sig gennem enden af ​​drægtighed eller amning nedsat overlevelse af efterimplantation og nedsat hvalpens kropsvægtstart startende ved doser svarende til mindre end halvdelen af ​​den højeste anbefalede 40 mg klinisk daglig dosis (baseret på kropsoverfladeareal Mg/m²). Oral administration af alendronat til rotter under organogenese resulterede i reduceret føtal ossifikation startende ved doser 3 gange den 40 mg kliniske daglige dosis. Der blev ikke observeret lignende føtalvirkninger hos gravide kaniner doseret oralt under organogenese i doser svarende til ca. 10 gange den 40 mg kliniske daglige dosis.

Forsinket eller mislykket levering af afkom langvarig fødsel og sen graviditetsmødre og føtal dødsfald på grund af mødrehypokalcæmi forekom i rotter ved orale doser så lave som en tiende de 40 mg kliniske daglige dosis (se Data ).

Bisphosphonater er inkorporeret i den knoglematrix, hvorfra de gradvist frigøres over en periode på år. Mængden af ​​bisphosphonat inkorporeret i voksen knogler og tilgængelig til frigivelse i den systemiske cirkulation er direkte relateret til dosis og varighed af bisphosphonatbrug. Følgelig baseret på virkningsmekanismen for bisphosphonater er der en potentiel risiko for føtal skade overvejende skelet, hvis en kvinde bliver gravid efter at have afsluttet et kursus med bisphosphonatterapi. Virkningen af ​​variabler, såsom tid mellem ophør af bisphosphonatterapi til befrugtning, det særlige anvendte bisphosphonat, og indgivelsesvejen (intravenøs kontra oral) på risikoen er ikke blevet undersøgt.

Den estimerede baggrundsrisiko for større fødselsdefekter og spontanabort for den (er), der er angivet, er ukendt. Alle graviditeter har en baggrundsrisiko for tab af fødselsdefekter eller andre negative resultater. I den amerikanske generelle befolkning er den estimerede baggrundsrisici for vigtige fødselsdefekter og spontanabort i klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2-4% og 15-20%.

Data

Dyredata

Reproduktionsundersøgelser hos rotter doseret mundtligt fra før parring til slutningen af ​​drægtighed eller amning viste nedsat overlevelse efterimplantation, der starter ved 2 mg/kg/dag og nedsatte kropsvægtforøgelse fra 1 mg/kg/dag doser svarende til mindre end halvdelen af ​​de 40 mg klinisk daglig dosis baseret på kropsoverfladeareal mg/m². Forekomst af ufuldstændig føtal ossifikation i rygsøjle og sternebrale knogler blev forøget hos rotter doseret oralt under organogenese, der startede ved 10 mg/kg/dag (ca. 3 gange den 40 mg kliniske daglige dosis). Der blev ikke observeret lignende føtalvirkninger hos gravide kaniner doseret oralt under organogenese ved op til 35 mg/kg/dag (svarende til ca. 10 gange den 40 mg kliniske daglige dosis).

Både total og ioniseret calcium faldt i gravide rotter doseret oralt med 15 mg/kg/dag alendronat (ca. 4 gange de 40 mg kliniske daglige dosis), hvilket resulterede i forsinkelser og leveringsvejl. Lovdsat fødsel på grund af moderlig hypokalcæmi blev observeret, når rotter blev behandlet fra før parring gennem drægtighed, der startede ved 0,5 mg/kg/dag (ca. en tiende den 40 mg kliniske daglige dosis). Modnotoksicitet (dødsfald i sen graviditet) forekom også hos kvindelige rotter behandlet oralt med 15 mg/kg/dag (ca. 4 gange den 40 mg kliniske daglige dosis) i forskellige drægtighedsperioder. Disse mødredødsfald blev mindsket, men ikke fjernet ved ophør af behandling. Calciumtilskud i drikkevandet eller ved subkutan minipump til rotter doseret oralt med 15 mg/kg/dag alendronat kunne ikke forbedre hypocalcæmi eller forhindre de dystocia-relaterede maternale og neonatale dødsfald. Imidlertid forhindrede intravenøs calciumtilskud moderlig, men ikke neonatal dødsfald.

Amning

Risikooversigt

Det vides ikke, om alendronat er til stede i human modermælk, der påvirker produktion af human mælk eller har effekter på det ammede spædbarn. De udviklingsmæssige og sundhedsmæssige fordele ved amning bør overvejes sammen med mors kliniske behov for Binosto og eventuelle bivirkninger på det ammede barn fra Binosto eller fra den underliggende moderlige tilstand.

Pædiatrisk brug

Binosto is not indicated for use in pediatric patients.

Sikkerheden og effektiviteten af ​​alendronatnatrium blev undersøgt i en randomiseret dobbeltblind placebokontrolleret to-årig undersøgelse af 139 pædiatriske patienter i alderen 4-18 år med svær osteogenese ufuldkommen (OI). Hundrede og ni-patienter blev randomiseret til 5 mg alendronatnatrium dagligt (vægt mindre end 40 kg) eller 10 mg alendronat natrium dagligt (vægt større end eller lig med 40 kg) og 30 patienter til placebo.â

Den samlede sikkerhedsprofil for alendronatnatrium hos osteogenese Imperfecta -patienter, der blev behandlet i op til 24 måneder, svarede generelt til den hos voksne med osteoporose behandlet med alendronatnatrium. Der var imidlertid en øget forekomst af opkast hos osteogenese -ufuldstændige patienter behandlet med alendronatnatrium sammenlignet med placebo. I løbet af den 24-måneders behandlingsperiode blev opkastet observeret hos 32 af 109 (NULL,4%) patienter behandlet med alendronatnatrium og 3 af 30 (10%) patienter behandlet med placebo.

I en farmakokinetisk undersøgelse 6 af 24 pædiatriske osteogenese-ufuldstændige patienter, der modtog en enkelt oral dosis af alendronat-natrium 35 eller 70 mg, udviklede feber-influenza-lignende symptomer og/eller mild lymfocytopeni inden for 24 til 48 timer efter administration. Disse begivenheder, der varer ikke mere end 2 til 3 dage og reagerer på acetaminophen, er i overensstemmelse med en akut fase-respons, der er rapporteret hos patienter, der får bisphosphonater, herunder alendronatnatrium. [Se Bivirkninger ]

Geriatrisk brug

Af de patienter, der fik alendronatnatrium i brudinterventionsforsøget (FIT), var 71% (n = 2302) større end eller lig med 65 år og 17% (n = 550) var større end eller lig med 75 år. Af de patienter, der modtog alendronatnatrium i USA og multinationale osteoporosebehandlingsundersøgelser hos kvinder og osteoporoseundersøgelser hos mænd [se Kliniske studier ] Henholdsvis 45% og 54% var 65 år eller derover. Der blev ikke observeret nogen samlede forskelle i effektivitet eller sikkerhed mellem disse patienter og yngre patienter, men større følsomhed for nogle ældre personer kan ikke udelukkes.

Nedskærmning af nyren

Binosto is not recommended for patients with creatinine clearance less than 35 mL/min. No dosage adjustment is necessary in patients with creatinine clearance values between 35-60 mL/min [see Klinisk farmakologi ].

Hvordan hjælper wellbutrin med rygning

Leverskrivning i leveren

Da der er bevis for, at alendronat ikke metaboliseres eller udskilles i galden, blev der ikke udført nogen undersøgelser hos patienter med leverfunktion. Ingen doseringsjustering er nødvendig [se Klinisk farmakologi ].

Oplysninger om overdosering til Binosto

Betydelig dødelighed efter enkelt orale doser blev set hos hunrotter og mus ved henholdsvis 552 mg/kg (3256 mg/m²) og 966 mg/kg (2898 mg/m²). Hos mænd var disse værdier lidt højere 626 og 1280 mg/kg. Der var ingen dødelighed hos hunde ved orale doser op til 200 mg/kg (4000 mg/m²).

Ingen specifikke oplysninger er tilgængelige om behandling af overdosering med Binosto. Hypocalcæmi Hypophosphatemia og øvre gastrointestinale bivirkninger, såsom forstyrrelse af maven halsbrand esophagitis gastritis eller mavesår kan være resultatet af oral overdosering. Mælk eller antacida skal gives for at binde alendronat. På grund af risikoen for esophageal irritation bør opkast ikke induceres, og patienten skal forblive fuldt oprejst.

Dialyse ville ikke være gavnligt.

Kontraindikationer for Binosto

Binosto is contraindicated in patients with the following conditions:

• Abnormiteter i spiserøret, der forsinker spiserøret tømning, såsom strenghed eller achalasia [se Advarsler og forholdsregler ]
• Manglende evne til at stå eller sidde oprejst i mindst 30 minutter [se Dosering og administration ; Advarsler og forholdsregler ]

Administrer ikke Binosto til patienter med øget risiko for aspiration

• Hypocalcæmi [se Advarsler og forholdsregler ]
• Overfølsomhed over for enhver komponent i dette produkt. Overfølsomhedsreaktioner inklusive urticaria og angioødem er rapporteret [se Bivirkninger ].

Klinisk farmakologi for Binosto

Handlingsmekanisme

Dyrestudier har indikeret følgende handlingsmåde. På det cellulære niveau viser alendronat præferentiel lokalisering til steder med knogleresorption specifikt under osteoklaster. Osteoklasterne klæber normalt til knogleoverfladen, men mangler den rufflede kant, der er tegn på aktiv resorption. Alendronat forstyrrer ikke rekruttering eller tilknytning til osteoklast, men det hæmmer osteoklastaktivitet. Undersøgelser i mus om lokalisering af radioaktiv [ ³ H] alendronat i knogler viste ca. 10 gange højere optagelse på osteoklastoverflader end på osteoblastoverflader. Knogler undersøgt 6 og 49 dage efter [ ³ H] alendronatadministration hos henholdsvis rotter og mus viste, at normal knogler blev dannet oven på alendronatet, som blev inkorporeret inde i matrixen. Mens inkorporeret i knoglematrix alendronat ikke er farmakologisk aktiv. Således skal alendronat kontinuerligt administreres for at undertrykke osteoklaster på nyoprettede resorptionsoverflader. Histomorphometry i bavianer og rotter viste, at alendronatbehandling reducerer knogleromsætningen (dvs. antallet af steder, hvor knoglen ombygges). Derudover overstiger knogledannelse knogleresorption på disse ombygningssteder, der fører til progressive gevinster i knoglemasse.

Farmakodynamik

Alendronat er et bisphosphonat, der binder til knoglerhydroxyapatit og hæmmer specifikt aktiviteten af ​​osteoklaster knogleresorberende celler. Alendronat reducerer knogleresorptionen uden direkte effekt på knogledannelse, selvom sidstnævnte proces i sidste ende reduceres, fordi knogleresorption og dannelse kobles under knogleromsætningen.

Osteoporose hos postmenopausale kvinder

Osteoporose er kendetegnet ved lav knoglemasse, der fører til en øget risiko for brud. Diagnosen kan bekræftes ved konstatering af lav knoglemasse bevis for brud på røntgenstråle en historie med osteoporotisk brud eller højdtab eller kyphose, der indikerer vertebral (spinal) brud. Osteoporose forekommer hos både mænd og kvinder, men er mest almindelig blandt kvinder, der følger overgangsalderen, når knogleromsætningen øges, og hastigheden af ​​knogleresorption overstiger knogledannelse. Disse ændringer resulterer i progressivt knogletab og fører til osteoporose hos en betydelig del af kvinder over 50 år. Frakturer normalt af rygsøjlen og håndleddet er de almindelige konsekvenser. Fra alderen 50 til alderen 90 øges risikoen for hoftebrudd hos hvide kvinder 50 gange og risikoen for rygsøjlefraktur 15- til 30 gange. Det anslås, at ca. 40% af 50-årige kvinder vil opretholde en eller flere osteoporose-relaterede brud på rygsøjlen eller håndleddet i deres resterende levetid. Især hoftefrakturer er forbundet med betydelig sygelighed og dødelighed.

Daglige orale doser af alendronatnatrium (5 20 og 40 mg i seks uger) hos postmenopausale kvinder producerede biokemiske ændringer, der indikerer dosisafhængig inhibering af knogleresorption, herunder fald i urincalcium og urinmarkører af knoglekollagen-nedbrydning (såsom deoxypyridinolin og tværbindede N-Telopeptider af type I-kollagen). Disse biokemiske ændringer havde en tendens til at vende tilbage mod basisværdier allerede 3 uger efter seponering af terapi med alendronat og adskiller sig ikke fra placebo efter 7 måneder.

Langtidsbehandling af osteoporose med alendronat natrium 10 mg/dag (i op til fem år) reducerede urinudskillelse af markører af knogleresorptionsdeoxypyridinolin og tværbundne N-leopeptider af type L-kollagen med ca. 50% og 70% for at nå niveauer svarende til dem, der blev set hos sunde premenopausale kvinder. Lignende fald blev set hos patienter i osteoporoseforebyggelsesundersøgelser, der modtog alendronat natrium 5 mg/dag. Faldet i hastigheden af ​​knogleresorption, der blev indikeret af disse markører, var tydeligt allerede i 1 måned, og ved 3 til 6 måneder nåede et plateau, der blev opretholdt i hele behandlingsvarigheden med alendronatnatrium. I osteoporosebehandlingsundersøgelser reducerede alendronatnatrium 10 mg/dag markørerne for knogledannelse osteocalcin og knoglespecifik alkalisk phosphatase med ca. 50% og total serumalkalisk phosphatase med ca. 25 til 30% for at nå et plateau efter 6 til 12 måneder. I osteoporose forebyggede forebyggelsesundersøgelser alendronat natrium 5 mg/dag nedsat osteocalcin og total serumalkalisk phosphatase med henholdsvis ca. 40% og 15%. Lignende reduktioner i hastigheden af ​​knogleromsætning blev observeret hos postmenopausale kvinder i løbet af et års undersøgelser med en gang ugentlig alendronatnatrium 70 mg til behandling af osteoporose og en gang ugentlig alendronat natrium 35 mg til forebyggelse af osteoporose. Disse data indikerer, at hastigheden af ​​knogleromsætning nåede en ny stabil tilstand på trods af den progressive stigning i den samlede mængde alendronat, der blev deponeret i knoglen.

Som et resultat af inhibering af knogleresorptionsasymptomatiske reduktioner i serumkalcium- og fosfatkoncentrationer blev også observeret efter behandling med alendronat -natrium. I de langtidsundersøgelsesreduktioner fra baseline i serumkalcium (ca. 2%) og phosphat (ca. 4 til 6%) var de første måned efter påbegyndelsen af ​​alendronatnatrium 10 mg. Der blev ikke observeret yderligere fald i serumkalcium for den femårige behandlingsvarighed; Serumphosphat vendte imidlertid tilbage mod prestudy -niveauer i år tre til fem. Lignende reduktioner blev observeret med alendronat natrium 5 mg/dag. I et års undersøgelser med en gang ugentlige alendronat-natrium 35 og 70 mg blev der observeret lignende reduktioner ved 6 og 12 måneder. Reduktionen i serumphosphat kan ikke kun afspejle den positive knoglemineralbalance på grund af alendronatnatrium, men også et fald i nyrefosfatreabsorption.

Osteoporose hos mænd

Behandling af mænd med osteoporose med alendronatnatrium 10 mg/dag i to år reduceret urinudskillelse af tværbundne N-Telopeptider af type I-kollagen med ca. 60% og knoglespecifik alkalisk phosphatase med ca. 40%. Lignende reduktioner blev observeret i en et-årig undersøgelse hos mænd med osteoporose, der modtog en gang ugentligt alendronat-natrium 70 mg.

Farmakokinetik

Absorption

I forhold til en intravenøs (IV) referencedosis var den gennemsnitlige orale biotilgængelighed af alendronat hos kvinder 0,64% for doser, der spænder fra 5 til 70 mg, når de blev administreret efter en hurtig natten og to timer før en standardiseret morgenmad. Oral biotilgængelighed af 10 mg -tabletten hos mænd (NULL,59%) svarede til den hos kvinder, når de blev administreret efter en hurtig natten og 2 timer før morgenmaden.

Binosto 70 mg effervescent tablet and alendronate sodium 70 mg tablet are bioequivalent.

En undersøgelse, der evaluerede effekten af ​​mad på biotilgængeligheden af ​​Binosto, blev udført hos 119 raske kvinder. Biotilgængelighed blev reduceret (med ca. 50%), når 70 mg alendronatnatrium blev administreret 15 minutter før en standardiseret morgenmad sammenlignet med dosering 4 timer før spisning.

I undersøgelser af behandling og forebyggelse af osteoporose var alendronat effektiv, når de blev administreret mindst 30 minutter før morgenmaden.

Biotilgængelighed var ubetydelig, uanset om alendronatnatrium blev administreret med eller op til 2 timer efter en standardiseret morgenmad. Samtidig administration af alendronat med kaffe eller appelsinsaft reduceret biotilgængelighed med ca. 60%.

Fordeling

Prækliniske undersøgelser (hos hanrotter) viser, at alendronatnatriumbesiddelsesfordeling fordeler sig til blødt væv efter 1 mg/kg IV -administration, men derefter hurtigt omfordeles til knogler eller udskilles i urinen. Det gennemsnitlige steady-state-volumen af ​​distributionen eksklusiv knogler er mindst 28 L hos mennesker. Koncentrationer af lægemiddel i plasma efter terapeutiske orale doser er for lave (mindre end 5 ng/ml) til analytisk detektion. Proteinbinding i humant plasma er ca. 78%.

Metabolisme

Der er ingen beviser for, at alendronatnatrium metaboliseres hos dyr eller mennesker.

Udskillelse

Efter en enkelt IV -dosis på [14C] blev alendronat ca. 50% af radioaktiviteten udskilt i urinen inden for 72 timer, og lidt eller ingen radioaktivitet blev udvundet i fæces. Efter en enkelt 10 mg IV -dosis var renal clearance af alendronat 71 ml/min (64 78; 90% konfidensinterval [CI]), og systemisk clearance oversteg ikke 200 ml/min. Plasmakoncentrationer faldt med mere end 95% inden for 6 timer efter IV -administration. Den terminale halveringstid hos mennesker vurderes at overstige 10 år, der sandsynligvis afspejler frigivelse af alendronat fra skelettet. Baseret på ovenstående anslås det, at efter 10 års oral behandling med alendronatnatrium (10 mg dagligt) er mængden af ​​alendronat, der frigives dagligt fra skelettet, ca. 25% af den absorberede fra mave -tarmkanalen.

Specifikke populationer

Køn

Biotilgængelighed og brøkdel af en intravenøs dosis udskilt i urin var ens hos mænd og kvinder.

Hvilken slags stof er Ritalin

Geriatrisk

Biotilgængelighed og disposition (urinudskillelse) var ens hos ældre og yngre patienter. Ingen doseringsjustering er nødvendig hos ældre patienter.

Race

Farmakokinetiske forskelle på grund af race er ikke undersøgt.

Nedskærmning af nyren

Prækliniske undersøgelser viser, at der hos rotter med nyresvigt er stigende mængder af medikament til stede i plasma -nyre milt og skinneben. I sunde kontroller udskilles lægemiddel, der ikke deponeres i knogler, hurtigt udskilles i urinen. Der blev ikke fundet noget bevis for mætning af knogleroptagelse efter 3 ugers dosering med kumulative intravenøse doser på 35 mg/kg hos unge mandlige rotter. Selvom der ikke er foretaget nogen formel formindsættelse af nyren for nedsat, er det blevet udført hos patienter, er det sandsynligt, at som hos dyr eliminering af alendronat via nyren vil blive reduceret hos patienter med nedsat nyrefunktion. Derfor kan der forventes noget større ophobning af alendronat i knogler hos patienter med nedsat nyrefunktion.

Ingen doseringsjustering er nødvendig for patienter med kreatinin -clearance 35 til 60 ml/min. Binosto anbefales ikke til patienter med kreatinin -clearance mindre end 35 ml/min på grund af manglende erfaring med alendronat i nyresvigt.

Leverskrivning i leveren

Da der er bevis for, at alendronat ikke metaboliseres eller udskilles i galden, blev der ikke udført nogen undersøgelser hos patienter med leverfunktion. Ingen doseringsjustering er nødvendig.

Lægemiddelinteraktioner

Ranitidin

Intravenøs ranitidin viste sig at fordoble biotilgængeligheden af ​​oral alendronat. Den kliniske betydning af denne øgede biotilgængelighed, og om lignende stigninger vil forekomme hos patienter, der er givet oral H ₂ -antagonister er ukendt.

Prednison

Hos raske forsøgspersoner producerede oral prednison (20 mg tre gange dagligt i fem dage) ikke en klinisk meningsfuld ændring i den orale biotilgængelighed af alendronat (en gennemsnitlig stigning i området fra 20 til 44%).

Calcium og multivalente kationer

Produkter, der indeholder calcium og andre multivalente kationer, vil sandsynligvis forstyrre absorptionen af ​​alendronat.

Levothyroxin

Den geometriske gennemsnitlige AUC (0-∞) og Cmax af alendronat faldt med 7% (punktestimat: 0,93; 90% CI: 0,79-1,08) og 9% (punktestimat: 0,91; 90% CI: 0,77-1,08), da en enkelt dosering af Binosto (70 mg alendronat) og 600 McG LevothooRexe blev givet til en enkelt dosse af 29 til 29 huse til 29 huse til 29 huse til 29 til 29 huse til 29 huse til 29 huse to to to to 29 huse to to to to to to 29 to healt to 29 huskere to 29 sunde to 29 huse to to to to to chusth heels to 29 sunde to 29 huse toh coundthally to 29 huskere og kvindelige emner.

Dyretoksikologi og/eller farmakologi

De relative inhiberende aktiviteter på knogleresorption og mineralisering af alendronat og etidronat blev sammenlignet i Schenk -assayet, som er baseret på histologisk undersøgelse af epifyserne af voksende rotter. I dette assay var den laveste dosis af alendronat, der blandede sig med knoglemineralisering (førte til osteomalacia) 6000 gange den antiresorptive dosis. Det tilsvarende forhold for etidronat var et til en. Disse data antyder, at alendronat, der administreres i terapeutiske doser, er meget usandsynligt, at der inducerer osteomalacia.

Kliniske studier

Behandling af osteoporose hos postmenopausale kvinder

Binosto (alendronate sodium) effervescent tablet 70 mg is bioequivalent to alendronate sodium tablet 70 mg. The fracture reduction efficacy and bone mineral density changes attributed to Binosto are based on clinical trial data of alendronate sodium 10 mg daily and alendronate sodium 70 mg weekly.

Daglig dosering

Effektiviteten af ​​alendronat natrium 10 mg dagligt blev vurderet i fire kliniske forsøg. Undersøgelse 1 En tre-årig multicenter dobbeltblind placebokontrolleret amerikansk klinisk undersøgelse tilmeldte 478 patienter med en BMD T-score ved eller under minus 2,5 med eller uden en tidligere vertebral brud; Undersøgelse 2 En tre-årig multicenter dobbeltblind placebo-kontrolleret multinationel klinisk undersøgelse tilmeldte 516 patienter med en BMD T-score ved eller under minus 2,5 med eller uden en tidligere vertebral brud; Undersøgelse 3 Den treårige undersøgelse af brudinterventionsforsøget (FIT) en undersøgelse, der tilmeldte sig 2027 postmenopausale patienter med mindst en baseline vertebral brud; og undersøgelse 4 Den fireårige undersøgelse af FIT: En undersøgelse, der tilmeldte sig 4432 postmenopausale patienter med lav knoglemasse, men uden en baseline vertebral brud.

Effekt på frakturforekomst

For at vurdere virkningerne af alendronatnatrium på forekomsten af ​​vertebrale frakturer (detekteret ved digitaliseret radiografi; ca. en tredjedel af disse var klinisk symptomatiske) blev USA og multinationale undersøgelser kombineret i en analyse, der sammenlignede placebo til den samlede doseringsgrupper i alendronatnatrium (5 eller 10 mg i tre år eller 20 mg i to år efter den samlede doseringsgrupper). Der var en statistisk signifikant reduktion i andelen af ​​patienter, der blev behandlet med alendronat, der oplevede en eller flere nye vertebrale frakturer i forhold til dem, der blev behandlet med placebo (NULL,2% mod 6,2%; en 48% relativ risikoreduktion). En reduktion i det samlede antal nye vertebrale frakturer (NULL,2 vs. 11,3 pr. 100 patienter) blev også observeret. I den samlede analyse havde patienter, der modtog alendronat, et tab i statur, der statistisk var signifikant mindre end blev observeret hos dem, der modtog placebo (-3,0 mm mod -4,6 mm). Frakturinterventionsforsøget (FIT) bestod af to undersøgelser i postmenopausale kvinder: den treårige undersøgelse af patienter, der havde mindst en baseline radiografisk vertebral brud og den fireårige undersøgelse af patienter med lav knoglemasse, men uden en baseline vertebral brud. I begge undersøgelser af FIT -96% af randomiserede patienter afsluttede undersøgelserne (dvs. havde et closeout -besøg i den planlagte afslutning af undersøgelsen); Cirka 80% af patienterne tog stadig studiemedicin efter afslutningen.

Brudinterventionsforsøg: Three-Year Study (patients with at least one baseline radiographic vertebral fracture)

Denne randomiserede dobbeltblinde placebo-kontrollerede 2027-patientundersøgelse (alendronat N = 1022; placebo N = 1005) demonstrerede, at behandling med alendronatnatrium resulterede i statistisk signifikante reduktioner i brudforekomst efter tre år som vist i tabel 4.

Tabel 4: Effekt af alendronatnatrium på brudforekomst i den treårige undersøgelse af FIT (patienter med rygsøjlefraktur ved baseline)

Endvidere i denne population af patienter med baseline vertebral brudbehandling med alendronatnatrium reducerede forekomsten af ​​hospitaliseringer signifikant (NULL,0% mod 30,7%).

I den treårige undersøgelse af fit-frakturer af hoften forekom hos 22 (NULL,2%) af 1005 patienter på placebo og 11 (NULL,1%) af 1022 patienter på alendronatnatrium P = 0,047. Figur 1 viser den kumulative forekomst af hoftebrudd i denne undersøgelse.

Figur 1: Kumulativ forekomst af hoftefrakturer i den treårige undersøgelse af FIT (patienter med radiografisk rygsøjlefraktur ved baseline)

Brudinterventionsforsøg: Four-Year Study (patients with low bone mass but without a baseline radiographic vertebral fracture)

Denne randomiserede dobbeltblinde placebokontrollerede 4432-patientundersøgelse (alendronat n = 2214; placebo n = 2218) undersøgte yderligere reduktionen i brudforekomst på grund af alendronatnatrium. Undersøgelsens hensigt var at rekruttere kvinder med osteoporose defineret som en baseline femoral hals BMD mindst to standardafvigelser under gennemsnittet for unge voksne kvinder. På grund af efterfølgende revisioner af de normative værdier for femoral hals BMD 31% af patienterne blev imidlertid fundet ikke at opfylde dette indgangskriterium, og denne undersøgelse omfattede således både osteoporotiske og ikke-osteoporotiske kvinder. Resultaterne er vist i tabel 5 for patienter med osteoporose.

Tabel 5: Effekt af alendronat på brudforekomst hos osteoporotiske* patienter i den fireårige undersøgelse af FIT (patienter uden vertebral brud ved baseline)

Frakturresultater på tværs af undersøgelser

I den treårige undersøgelse af fit alendronatnatrium reducerede procentdelen af ​​kvinder, der oplevede mindst en ny radiografisk rygsøjlefraktur fra 15,0% til 7,9% (47% relativ risikoreduktion P <0.001); in the Four-Year Study of FIT the percentage was reduced from 3.8% to 2.1% (44% relative risk reduction p=0.001); and in the combined U.S./Multinational studies from 6.2% to 3.2% (48% relative risk reduction p=0.034).

Alendronatnatrium reducerede procentdelen af ​​kvinder, der oplevede flere (to eller flere) nye rygsøjlefrakturer fra 4,2% til 0,6% (87% relativ risikoreduktion P <0.001) in the combined U.S./Multinational studies and from 4.9% to 0.5% (90% relative risk reduction p <0.001) in the Three-Year Study of FIT. In the  Four-Year Study of FIT alendronate sodium reduced the percentage of osteoporotic women experiencing multiple vertebral fractures from 0.6% to 0.1% (78% relative risk reduction p=0.035).

Således reducerede alendronatnatrium forekomsten af ​​radiografiske vertebrale frakturer hos osteoporotiske kvinder, uanset om de havde en tidligere radiografisk vertebral brud eller ej.

Effekt på knoglemineraltæthed

Knoglemineraltæthedseffektiviteten af ​​alendronatnatrium 10 mg en gang dagligt i postmenopausale kvinder 44 til 84 år med osteoporose (lændehvirvelsøjle-knoglemineraltæthed [BMD] af mindst 2 standardafvigelser under premenopausal middelværdi) blev demonstreret i 4 dobbelt-blind placebo-controlled kliniske undersøgelser af 2 eller 3 år € € ™ ™ € € € € ™ € € € ™ € € € € € € € € € € € € € € ™ ™ € € € € ™ € € € € € € € € € € € € € € € € € ™ € € € € € € € € € € € € € € € its duration.

Figur 2 viser de gennemsnitlige stigninger i BMD for lændehvirvelsøjlehalsen og trochanter hos patienter, der fik alendronatnatrium 10 mg/dag i forhold til placebo-behandlede patienter ved tre år for hver af disse undersøgelser.

Figur 2: Osteoporose -behandlingsundersøgelser hos postmenopausale kvinder stiger i BMD alendronat natrium 10 mg/dag på tre år

Ved 3 år blev der set signifikante stigninger i BMD -relativ både til baseline og placebo på hvert målested i hver undersøgelse hos patienter, der modtog alendronat 10 mg/dag. Den samlede BMD -krop steg også markant i hver undersøgelse, hvilket antydede, at stigningerne i knoglemasse på rygsøjlen og hoften ikke forekom på bekostning af andre skeletsteder. Stigninger i BMD var tydelige allerede i 3 måneder og fortsatte gennem de 3 år af behandlingen. (Se figurer nedenfor for resultaterne af lændehvirvelsøjle.) I den 2-årige udvidelse af disse undersøgelser resulterede behandling af 147 patienter med alendronatnatrium 10 mg/dag i fortsatte stigninger i BMD ved lændehvirvelsøjlen og trochanter (absolutte yderligere stigninger mellem år 3 og 5: lumbar rygsøjle 0,94%; trochanter 0,88%). BMD ved lårbenshalsen og den samlede krop blev opretholdt. Alendronatnatrium var på samme måde effektiv uanset aldersløbets baselinehastighed for knogleromsætning og baseline BMD i det undersøgte interval (mindst 2 standardafvigelser under det premenopausale middelværdi).

Figur 3: Osteoporosebehandling i undersøgelser i postmenopausal kvinder tidsforløbseffekt af alendronat natrium 10 mg/dag versus placebo: lænde rygsøjle BMD procent ændring fra baseline

Hos patienter med postmenopausal osteoporose behandlet med alendronat natrium 10 mg/dag i et eller to år blev virkningerne af behandling af behandlingen vurderet. Efter seponering var der ingen yderligere stigninger i knoglemasse, og hastighederne for knogletab svarede til placebogrupperne.

Knoglerhistologi

Benhistologi hos 270 postmenopausale patienter med osteoporose behandlet med alendronatnatrium ved doser, der spænder fra 1 til 20 mg/dag i et to eller tre år, afslørede normal mineralisering og struktur såvel som det forventede fald i knogleromsætning i forhold til placebo. Disse data sammen med den normale knoglerhistologi og øget knoglestyrke observeret hos rotter og bavianer udsat for langvarig alendronatbehandling understøtter den konklusion, at knoglen dannes under terapi med alendronatnatrium er af normal kvalitet.

Effekt på højden

Alendronatnatrium over en tre- eller fireårig periode var forbundet med statistisk signifikante reduktioner i tab af højde vs. placebo hos patienter med og uden baseline radiografiske vertebrale frakturer. Ved afslutningen af ​​pasformerne var forskelle mellem behandlingen mellem behandlingen 3,2 mm i den treårige undersøgelse og 1,3 mm i den fireårige undersøgelse.

Ugentlig dosering

Den terapeutiske ækvivalens af en gang ugentlig alendronatnatrium 70 mg (n = 519) og alendronatnatrium 10 mg dagligt (n = 370) blev demonstreret i en et-årig dobbeltblind multicenterundersøgelse af postmenopausale kvinder med osteoporose. I den primære analyse af kompletterere var gennemsnitlige stigninger fra baseline i lændehvirvelsøjle BMD ved 1 år 5,1% (NULL,8 5,4%; 95% CI) i 70 mg en gang ugentlig gruppe (n = 440) og 5,4% (NULL,0 5,8%; 95% CI) i 10 mg daglig gruppe (n = 330). De 2 behandlingsgrupper var også ens med hensyn til BMD -stigninger på andre skeletsteder. Resultaterne af intention-to-treat-analysen var i overensstemmelse med den primære analyse af komplette.

Behandling for at øge knoglemassen hos mænd med osteoporose

Effektiviteten af ​​alendronatnatrium hos mænd med hypogonadal eller idiopatisk osteoporose blev påvist i to kliniske studier.

Daglig dosering

En to-årig dobbeltblind placebokontrolleret multicenterundersøgelse af alendronat natrium 10 mg en gang dagligt tilmeldte i alt 241 mænd i alderen 31 og 87 (gennemsnit 63). Alle patienter i forsøget havde enten: 1) en BMD T -score mindre end eller lig med -2 ​​ved lårbenshalsen og mindre end eller lig med -1 ved lændehvirvelsøjlen eller 2) en baseline -osteoporotisk brud og en BMD T -score mindre end eller lig med -1 ved lårbenshalsen. Ved to år stiger gennemsnittet i forhold til placebo hos BMD hos mænd, der modtog alendronat natrium 10 mg/dag, var signifikante på følgende steder: lændehvirvelsøjle 5,3%; femoral hals 2,6%; trochanter 3,1%; og den samlede krop 1,6%. Behandling med alendronatnatrium reducerede også højdtab (alendronat -0,6 mm vs. placebo -2,4 mm).

Ugentlig dosering

En et-årig dobbeltblind placebokontrolleret multicenterundersøgelse af en gang ugentlig alendronat natrium 70 mg tilmeldte i alt 167 mænd i alderen 38 og 91 (gennemsnit 66). Patienter i undersøgelsen havde enten: 1) en BMD T -score mindre end eller lig med -2 ​​ved lårbenshalsen og mindre end eller lig med -1 ved lændehvirvelsøjlen 2) en BMD T -score mindre end eller lig med -2 ​​ved lumbar rygsøjlen og mindre end eller lig med -1 ved lårbenshalsen eller 3) en baseline -landeoporotisk fraktur og en bmd t -SCORE end ornescore. -1 ved lårbenshalsen. På et år stiger gennemsnittet i forhold til placebo i BMD hos mænd, der modtog alendronat natrium 70 mg en gang ugentligt, var signifikante på følgende steder: lændehvirvelsøjle 2,8%; Femoral hals 1,9%; trochanter 2,0%; og samlet krop 1,2%. Disse stigninger i BMD svarede til dem, der blev set på et år i Alendronate-natrium 10 mg en gang dagligt undersøgelse.

I begge undersøgelser var BMD -svar ens uanset alder (større end eller lig med 65 år mod mindre end 65 år) gonadal funktion (baseline testosteron Mindre end 9 ng/dl vs. større end eller lig med 9 ng/dL) eller baseline BMD (lårbenshals og lændehvirvelsøjle T -score mindre end eller lig med -2,5 vs. større end -2,5).

Patientinformation til Binosto

Ingen oplysninger leveret. Se Advarsler og forholdsregler afsnit.