Brilinta

ADVARSEL

(A) Blødningsrisiko (b) Aspirindosis og Brilinta -effektivitet

1. Blødningsrisiko
   • Brilinta som andre antiplateletagenter kan forårsage betydelig undertiden dødelig blødning.
   • Brug ikke Brilinta hos patienter med aktiv patologisk blødning eller en historie med intrakraniel blødning.
   • Start ikke Brilinta hos patienter, der gennemgår presserende koronar bypass -transplantationskirurgi (CABG).
   • Hvis det er muligt, skal du styre blødning uden at afbryde Brilinta. At stoppe Brilinta øger risikoen for efterfølgende kardiovaskulære begivenheder.
2. Aspirindosis og Brilinta -effektivitet
   • Vedligeholdelsesdoser af aspirin over 100 mg reducerer effektiviteten af ​​Brilinta og bør undgås.

Beskrivelse af Brilinta

Brilinta indeholder ticagrelor A Cyclopentyltriazolopyrimidininhibitor af blodpladeaktivering og aggregering formidlet af P2Y12 ADP-receptoren. Kemisk er det (1S2S3R5S) -3- [7-{[(1R2S) -2- (34-difluorophenyl) cyclopropyl] amino} -5 (propylthio) -3H- [123] -triazolo [45-D] pyrimidin-3-yl] -5- (2-hydroxyethoxy) cyclopeane-12-diol. Den empiriske formel for ticagrelor er C ₂₃ H ₂₈ F ₂ N ₆ O ₄ S og dens molekylvægt er 522,57. Den kemiske struktur af ticagrelor er:

Ticagrelor er et krystallinsk pulver med en vandig opløselighed på ca. 10 ug/ml ved stuetemperatur.

Brilinta 90 mg tabletter til oral administration indeholder 90 mg ticagrelor og følgende ingredienser: mannitol dibasisk calciumphosphatnatriumstivelse glycolat hydroxypropylcellulose magnesium stearat hydroxypropylmethylcellulos titaniumderioxid talcpolyethylen Glycol 400 og ferricid Yellowid.

Brilinta 60 mg tabletter til oral administration indeholder 60 mg ticagrelor og følgende ingredienser: mannitol dibasisk calciumphosphatnatriumstivelse glycolat hydroxypropylcellulose magnesium stearat hydroxypropylmethylcellulose titaniumdioxidpolyethylene glycol 400 ferric oxide Black and Ferricid Red.

Anvendelser til Brilinta

Akut koronarsyndrom eller en historie med myokardieinfarkt

Brilinta er indikeret for at reducere risikoen for kardiovaskulær (CV) dødsmyokardieinfarkt (MI) og slagtilfælde hos patienter med akut koronarsyndrom (ACS) eller en History of MI. I mindst de første 12 måneder efter ACS er det bedre end Clopidogrel.

Brilinta reducerer også risikoen for stenttrombose hos patienter, der er blevet stentet til behandling af ACS [se Kliniske studier ].

Koronararteriesygdom, men ingen forudgående slagtilfælde eller myokardieinfarkt

Brilinta er indikeret for at reducere risikoen for en første MI eller slagtilfælde hos patienter med koronararteriesygdom (CAD) med høj risiko for sådanne begivenheder [se Kliniske studier ]. While use is not limited to this setting the efficacy of Brilinta was established in a population with type 2 diabetes mellitus (T2DM).

Akut iskæmisk slagtilfælde eller forbigående iskæmisk angreb (TIA)

Brilinta er indikeret for at reducere risikoen for slagtilfælde hos patienter med akut iskæmisk slagtilfælde (NIH-slagtilfælde score ≤5) eller højrisiko forbigående iskæmisk angreb (TIA) [Se Kliniske studier ].

Dosering til Brilinta

Generelle instruktioner

Rådgiv patienter, der går glip af en dosis Brilinta om at tage deres næste dosis på det planlagte tidspunkt.

For patienter, der ikke er i stand til at sluge tabletter, kan hele Brilinta -tabletterne knuses blandet med vand og beruset. Blandingen kan også administreres via et nasogastrisk rør (CH8 eller større) [se Klinisk farmakologi ]. Do not administer Brilinta with another oral P2Y ₁₂ blodpladeinhibitor. Undgå aspirin i doser højere end anbefalet [se Kliniske studier ].

Akut koronarsyndrom eller en historie med myokardieinfarkt

Inititér behandling med en 180 mg belastningsdosis Brilinta. Administrer den første 90 mg vedligeholdelsesdosis af Brilinta 6 til 12 timer efter belastningsdosis. Administrer 90 mg Brilinta to gange dagligt i det første år efter en ACS -begivenhed. Efter et år administrerer 60 mg Brilinta to gange dagligt.

Start Brilinta med en daglig vedligeholdelsesdosis af aspirin på 75 mg til 100 mg. Imidlertid skal du overveje en enkelt antiplatelet -terapi med Brilinta baseret på den udviklende risiko for trombotisk versus blødningsbegivenheder [Se, at der har gennemgået den udviklende risiko for trombotisk versus blødningsbegivenheder [se ADVARSELS ANd PRECAUTIONS og Kliniske studier ].

Koronararteriesygdom, men ingen forudgående slagtilfælde eller myokardieinfarkt

Administrer 60 mg Brilinta to gange dagligt.

Brug generelt Brilinta med en daglig vedligeholdelsesdosis af aspirin på 75 mg til 100 mg [se Kliniske studier ].

Akut iskæmisk slagtilfælde eller forbigående iskæmisk angreb (TIA)

Start behandling med en 180 mg belastningsdosis Brilinta og fortsæt derefter med 90 mg to gange dagligt i op til 30 dage. Administrer den første vedligeholdelsesdosis 6 til 12 timer efter belastningsdosis.

Brug Brilinta med en belastningsdosis af aspirin (300 mg til 325 mg) og en daglig vedligeholdelsesdosis af aspirin på 75 mg til 100 mg [se Kliniske studier ].

Hvor leveret

Dosering Forms And Strengths

Brilinta (Ticagrelor) 90 mg leveres som en rund biconvex gul filmbelagt tablet markeret med en 90 over t på den ene side.

Brilinta (Ticagrelor) 60 mg leveres som en rund biconvex lyserød filmovertrukket tablet markeret med 60 over t på den ene side.

Opbevaring og håndtering

Brilinta (Ticagrelor) 90 mg leveres som en rund biconvex gul filmbelagt tablet med en 90 over t på den ene side:

Flasker på 60 - Nd C 0186-0777-60
100 tæller hospitalsenhedsdosis - NdC 0186-0777-39

Brilinta (Ticagrelor) 60 mg leveres som en rund biconvex lyserød filmovertrukket tablet med en 60 over t på den ene side:

Flasker på 60 - NdC 0186-0776-60

Opbevaring og håndtering

Opbevares ved 25 ° C (77 ° F); Udflugter tilladt til 15 til 30 ° C (59 til 86 ° F) [se USP -kontrolleret stuetemperatur].

Distribueret af: AstraZeneca Pharmaceuticals LP Wilmington de 19850. Revideret: Nov 2024

Bivirkninger for Brilinta

Følgende bivirkninger diskuteres også andetsteds i mærkningen:

• Blødning [se ADVARSELS ANd PRECAUTIONS ]
• Dyspnø [se ADVARSELS ANd PRECAUTIONS ]

Kliniske forsøg oplever

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og muligvis ikke afspejler de satser, der er observeret i praksis.

Brilinta has been evaluated for safety in more than 58000 patients.

Blødning i Platon (reduktion i risiko for trombotiske begivenheder i ACS)

Figur 1 er et plot af tid til den første ikke-CABG-store blødningsbegivenhed.

Figur 1 -Kaplan-Meier estimat af tid til første ikke-cabg Platon-defineret større blødningsbegivenhed (Platon)

Hyppigheden af ​​blødning i Platon opsummeres i tabel 1 og 2.. Cirka halvdelen af ​​de ikke-CABG-større blødningsbegivenheder var i de første 30 dage.

Tabel 1-Ikke-CABG-relaterede Bleeds (Platon)

Ingen baseline -demografisk faktor ændrede den relative risiko for blødning med Brilinta sammenlignet med clopidogrel.

Hos Platon gennemgik 1584 patienter CABG -operation. Procentdelene af de patienter, der blødes, er vist i figur 2 og tabel 2.

Figur 2-'Major Fatal/Life-truende' CABG-relateret blødning med dage fra sidste dosis af studiemedicin til CABG Procedure (Platon)

X-akse er dage fra den sidste dosis af undersøgelsesmedicin før CABG. Platon -protokollen anbefalede en procedure til tilbageholdelse af undersøgelseslægemiddel inden CABG eller anden større operation uden at fjerne blindt. Hvis kirurgi var elektiv eller ikke-presserende undersøgelsesmedicin blev afbrudt midlertidigt som følger: hvis lokal praksis var at tillade, at antiplatelet-effekter kunne spredes før operation, var kapsler (blindet clopidogrel) tilbageholdt 5 dage før operationen og tabletter (blindet ticagrelor) var med et minimum på 24 timer og maksimalt 72 timer før operationen. Hvis lokal praksis skulle udføre kirurgi uden at vente på spredning af antiplatelet -effekter, blev kapsler og tabletter tilbageholdt 24 timer før operationen, og anvendelse af aprotinin eller andre hæmostatiske midler var tilladt. Hvis lokal praksis skulle bruge IPA -overvågning til at bestemme, hvornår operationen kunne udføres, blev både kapsler og tabletter tilbageholdt på samme tid, og de sædvanlige overvågningsprocedurer fulgte. T ticagrelor; C clopidogrel.

Tabel 2-CABG-relateret blødning (Platon)

Da antiplateletterapi blev stoppet 5 dage før CABG -større blødning forekom i 75% af Brilinta -behandlede patienter og 79% på clopidogrel.

Andre bivirkninger i Plato

Bivirkninger, der opstod med en hastighed på 4% eller mere i Platon, er vist i tabel 3.

Tabel 3-Procentdel af patienter, der rapporterer ikke-hæmoragiske bivirkninger mindst 4% eller mere i enten gruppe og hyppigere på Brilinta (Platon)

Blødning i Pegasus (sekundær forebyggelse hos patienter med en historie med myokardieinfarkt)

Det samlede resultat af blødningsbegivenheder i Pegasus -undersøgelsen er vist i tabel 4.

Tabel 4 - Blødende begivenheder (Pegasus)

Blødningsprofilen af ​​Brilinta 60 mg sammenlignet med aspirin alene var konsistent på tværs af flere foruddefinerede undergrupper (f.eks. Efter alderskønsvægt Race Geografiske region samtidige forhold samtidig terapi-stent og medicinsk historie) for Timi-major og Timi-store eller mindre blødningshændelser.

Andre bivirkninger i Pegasus

Bivirkninger, der opstod i Pegasus med en hastighed på 3% eller mere, er vist i tabel 5.

Tabel 5-Ikke-hæmoragiske bivirkninger rapporteret hos> 3,0% af patienterne i Ticagrelor 60 mg behandlingsgruppe (Pegasus)

Blødning i Themis (Forebyggelse af større CV -begivenheder hos patienter med CAD og type 2 -diabetes mellitus)

Kaplan-Meier-tidskurven til den første Timi-store blødningsbegivenhed er vist i figur 3.

Figur 3 -Time to First Timi Major Bleeding Event (Themis)

T = ticagrelor; P = placebo; N = antal patienter

De blødende begivenheder i Themis er vist nedenfor i tabel 6.

Tabel 6 - Blødende begivenheder (THEMIS)

Blødning i Thales (reduktion i risiko for slagtilfælde hos patienter med akut iskæmisk slagtilfælde eller TIA)

Kaplan-meier-kurven for tidsforløbet for gusto alvorlige blødningshændelser er vist i figur 4.

Figur 4 -tidsforløb af gusto alvorlige blødningsbegivenheder

KM%: Kaplan-Meier-procentdel evalueret på dag 30; T = ticagrelor; P = placebo; N = antal patienter Ønsker alvorlig: Enhver af følgende: dødelig blødning intrakraniel blødning (ekskl. Asymptomatiske hæmoragiske transformationer af iskæmiske hjerneinfarkt og eksklusive mikrohæmrementer <10 mm evident only on gradient-echo magnetic resonance imaging) bleeding that caused hemodynamic compromise requiring intervention (e.g. systolic blood pressure <90 mmg Hg that required blood or fluid replacement or vasopressor/inotropic support or surgical intervention).

Intrakraniel blødning og dødelig blødning i Thales

I alt var der 21 intrakraniale blødninger (ICHS) for Brilinta og 6 ICH'er til placebo. Dødelige blødninger næsten alle ICH forekom i 11 for Brilinta og i 2 for placebo.

Bradycardia

I en Holter -substudy på ca. 3000 patienter i Platon havde flere patienter ventrikulære pauser med Brilinta (NULL,0%) end med clopidogrel (NULL,5%) i den akutte fase; Priserne var henholdsvis 2,2% og 1,6% efter 1 måned. Platon Pegasus Themis og Thales udelukkede patienter med øget risiko for bradykardiske begivenheder (f.eks. Patienter, der har syge sinus syndrom 2 ^nd eller 3 ^Rd grad AV-blok eller bradykardisk-relateret synkop og ikke beskyttet med en pacemaker).

Lab abnormiteter

Urinsyre i serum

I platon -serum -urinsyreniveauet steg ca. 0,6 mg/dL fra baseline på Brilinta 90 mg og ca. 0,2 mg/dL på clopidogrel. Forskellen forsvandt inden for 30 dage efter ophør af behandlingen. Rapporter om gigt var ikke forskellige mellem behandlingsgrupper i Platon (NULL,6% i hver gruppe).

I PEGASUS -serum -urinsyreniveauet steg ca. 0,2 mg/dL fra baseline på Brilinta 60 mg, og der blev ikke observeret nogen forhøjelse af aspirin alene. Gigt forekom mere almindeligt hos patienter på Brilinta end hos patienter på aspirin alene (NULL,5% 1,1%). Gennemsnitlige urinsyrekoncentrationer faldt efter behandlingen blev stoppet.

Serumkreatinin

I Platon blev A> 50% stigning i serumkreatininniveauer observeret hos 7,4% af patienterne, der fik Brilinta 90 mg sammenlignet med 5,9% af patienterne, der fik clopidogrel. Stigningerne gik typisk ikke videre med løbende behandling og faldt ofte med fortsat terapi. Bevis for reversibilitet ved seponering blev observeret selv hos dem med den største ved behandlingsstigninger. Behandlingsgrupper i Platon var ikke forskellige for nyre-relaterede alvorlige bivirkninger, såsom akut nyresvigt kronisk nyresvigt, toksisk nefropati eller oliguri.

I PEGASUS -serumkreatininkoncentration steg med> 50% hos ca. 4% af patienterne, der fik Brilinta 60 mg, svarende til aspirin alene. Hyppigheden af ​​nyrelaterede bivirkninger var ens for ticagrelor og aspirin alene uanset alder og baseline nyrefunktion.

Oplevelse af postmarketing

Følgende bivirkninger er blevet identificeret under anvendelse af Brilinta efter godkendelse. Fordi disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af en ukendt størrelse, er det ikke altid muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til lægemiddeleksponering.

Blod- og lymfesystemforstyrrelser: Trombotisk thrombocytopenisk purpura (TTP) er sjældent rapporteret ved brug af Brilinta. TTP er en alvorlig betingelse, der kan forekomme efter en kort eksponering ( <2 weeks) og requires prompt treatment.

Immunsystemforstyrrelser: Overfølsomhedsreaktioner inklusive angioødem [se Kontraindikationer ].

Respiratoriske lidelser: Central søvnapnø Cheyne-Stokes Respiration

Hud og subkutane vævsforstyrrelser: Udslæt

Lægemiddelinteraktioner for Brilinta

Stærke CYP3A -hæmmere

Stærke CYP3A -hæmmere øger eksponeringen for Ticagrelor og øger derfor risikoen for blødning af dyspnø og andre bivirkninger. Undgå brug af stærke hæmmere af CYP3A (f.eks. Ketoconazol itraconazol voriconazol Clarithromycin Nefazodon ritonavir saquinavir nelfinavir indinavir atazanavir og telithromycin) [se Klinisk farmakologi ].

Stærke CYP3A -inducere

Stærke CYP3A -inducere reducerer eksponering for ticagrelor i væsentlig grad og reducerer således effektiviteten af ​​Ticagrelor. Undgå brug med stærke inducerere af CYP3A (f.eks. Rifampin Phenytoin Carbamazepin og Phenobarbital) [Se Klinisk farmakologi ].

Opioider

Som med andre orale P2Y ₁₂ Inhibitorer Samarbejdet af opioidagonister forsinker og reducerer absorptionen af ​​ticagrelor og dens aktive metabolit formodentlig på grund af bremset gastrisk tømning [se Klinisk farmakologi ]. Consider the use of a parenteral anti-platelet agent in acute coronary syndrome patients requiring co-administration of morphine or other opioid agonists.

Simvastatin lovastatin rosuvastatin

Brilinta increases serum concentrations of simvastatin og lovastatin because these drugs are metabolized by CYP3A4. Avoid simvastatin og lovastatin doses greater than 40 mg [see Klinisk farmakologi ].

Brilinta øger serumkoncentrationen af ​​rosuvastatin, fordi rosuvastatin er et BCRP -underlag [se Klinisk farmakologi ].

Digoxin

Brilinta inhibits the P-glycoprotein transporter; monitor digoxin levels with initiation of or change in Brilinta therapy [see Klinisk farmakologi ].

hvor meget hydroxyzin kan jeg tage

Advarsler om Brilinta

Inkluderet som en del af 'FORHOLDSREGLER' Afsnit

Forholdsregler for Brilinta

Risiko for blødning

Lægemidler, der hæmmer blodpladefunktionen inklusive Brilinta øger risikoen for blødning [se Seponering af Brilinta hos patienter, der er behandlet for koronar arteriesygdom og Bivirkninger ].

Patienter behandlet for akut iskæmisk slagtilfælde eller TIA

Patienter ved NIHSS> 5 og patienter, der modtog thrombolyse, blev udelukket fra Thales, og brug af Brilinta hos sådanne patienter anbefales ikke.

Seponering af Brilinta hos patienter, der er behandlet for koronar arteriesygdom

Afbrydelse af Brilinta vil øge risikoen for myokardieinfarkt og død hos patienter, der behandles for koronararteriesygdom. Hvis Brilinta skal være midlertidigt afbrudt (f.eks. For at behandle blødning eller til betydelig operation) genstarter det så hurtigt som muligt. Når det er muligt, afbryder terapi med Brilinta i fem dage før operationen, der har en stor risiko for blødning. Genoptag Brilinta, så snart hæmostase er opnået.

Dyspnø

I kliniske forsøg udviklede ca. 14% (Platon og Pegasus) til 21% (THEMIS) af patienter, der blev behandlet med Brilinta, dyspnø. Dyspnø var normalt mild til moderat i intensitet og blev ofte opløst under fortsat behandling, men førte til undersøgelsesmedicinsk seponering hos 0,9% (Platon) 1,0% (thales) 4,3% (PEGASUS) og 6,9% (Themis) af patienterne.

I en substudy af Platon gennemgik forsøgspersoner lungefunktionstest uanset om de rapporterede dyspnø. Der var ingen indikation af en negativ indvirkning på lungefunktionen vurderet efter en måned eller efter mindst 6 måneders kronisk behandling.

Hvis en patient udvikler ny langvarig eller forværret dyspnø, der er bestemt til at være relateret til Brilinta, kræves der ingen specifik behandling; Fortsæt Brilinta uden afbrydelse, hvis det er muligt. I tilfælde af utålelig dyspnø, der kræver seponering af Brilinta, skal du overveje at ordinere et andet antiplateletagent.

Bradyarytmier

Brilinta can cause ventricular pauses [see Bivirkninger ]. Bradyarytmier including AV block have been reported in the postmarketing setting. Patients with a history of sick sinus syndrome 2 ^nd eller 3 ^Rd Grad AV-blok eller Bradycardia-relateret synkope, der ikke var beskyttet af en pacemaker, blev udelukket fra kliniske studier og kan have en øget risiko for at udvikle bradyarytmier med ticagrelor.

Alvorlig nedskrivning i leveren

Undgå brug af Brilinta hos patienter med alvorlig nedskrivning i leveren. Alvorlig nedskrivning i leveren vil sandsynligvis øge serumkoncentrationen af ​​ticagrelor. Der er ingen undersøgelser af Brilinta -patienter med alvorlig nedskrivning i leveren [se Klinisk farmakologi ].

Central søvnapnø

Central Sleep Apnea (CSA) inklusive Cheyne-Stokes Respiration (CSR) er rapporteret i eftermarkedsføringsindstillingen hos patienter, der tager ticagrelor, herunder tilbagefald eller forværring af CSA/CSR efter genoplivning. Hvis der er mistanke om central søvnapnø, overvej yderligere klinisk vurdering.

Laboratorietest interferenser

Falske negative funktionelle tests for heparin induceret thrombocytopenia (HIT)

Brilinta has been reported to cause false negative results in platelet functional tests (including the heparin-induced platelet aggregation (HIPA) assay) for patients with Heparin Induced Thrombocytopenia (HIT). This is related to inhibition of the P2Y ₁₂ -receptor på de sunde donorplader i testen af ​​ticagrelor i den berørte patients serum/plasma. Oplysninger om samtidig behandling med Brilinta er påkrævet til fortolkning af hit -funktionelle tests. Baseret på mekanismen for Brilinta Interferens Brilinta forventes ikke at påvirke PF4 -antistofprøvning for HIT.

Oplysninger om patientrådgivning

Rådgiv patienten om at læse den FDA-godkendte patientmærkning ( Medicin vejledning ).

Rådgive patienter daglige doser af aspirin bør ikke overstige 100 mg og for at undgå at tage andre medicin, der indeholder aspirin.

Rådgive patienter om, at de:

• Vil blø og blå mærker lettere
• Vil tage længere tid end normalt at stoppe blødning
• Bør rapportere enhver uventet langvarig eller overdreven blødning eller blod i deres afføring eller urin.

Rådgive patienter om at kontakte deres læge, hvis de oplever uventet åndenød, især hvis de er alvorlige.

Rådgiv patienter om at informere læger og tandlæger om, at de tager Brilinta inden nogen operation eller tandprocedure.

Rådgive kvinder om, at amning ikke anbefales under behandling med Brilinta [se Brug i specifikke populationer ].

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Carcinogenese

Ticagrelor var ikke kræftfremkaldende i musen ved doser op til 250 mg/kg/dag eller i den mandlige rotte ved doser op til 120 mg/kg/dag (19 og 15 gange MRHD på 90 mg to gange dagligt på basis af henholdsvis AUC). Uterincarcinomer uterusadenocarcinomer og hepatocellulære adenomer blev set i kvindelige rotter i doser på 180 mg/kg/dag (29 gange den maksimale anbefalede dosis på 90 mg to gange dagligt på basis af AUC), hvori 60 mg/kg/dag (8-foldet MRHD baseret på en carcinogenic i kvinden.

Mutagenese

Ticagrelor demonstrerede ikke genotoksicitet, når den blev testet i Ames -bakteriel mutagenicitetstest muselymfomassay og rotte mikronukleus -testen. Den aktive O-demethylerede metabolit demonstrerede ikke genotoksicitet i AMES-assay- og muselymfomassayet.

Værdiforringelse af fertiliteten

Ticagrelor havde ingen indflydelse på mandlig fertilitet ved doser op til 180 mg/kg/dag eller på kvindelig fertilitet i doser op til 200 mg/kg/dag (> 15 gange MRHD på grundlag af AUC). Doser på ≥10 mg/kg/dag, der blev givet til kvindelige rotter, forårsagede en øget forekomst af uregelmæssig varighed østruscyklusser (NULL,5 gange MRHD baseret på AUC).

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Risikooversigt

Tilgængelige data fra sagsrapporter med Brilinta-brug hos gravide kvinder har ikke identificeret en lægemiddelassocieret risiko for større fødselsdefekter, der spontanabort eller ugunstige moder- eller fosterresultater. Ticagrelor givet til gravide rotter og gravide kaniner under organogenese forårsagede strukturelle abnormaliteter i afkom ved mødre doser ca. 5 til 7 gange den maksimale anbefalede humane dosis (MRHD) baseret på kropsoverfladeareal. Da Ticagrelor blev givet til rotter under sen drægtighed og amning hvalpedød og virkninger på hvalpsvæksten blev set cirka 10 gange MRHD (se Data ).

Den estimerede baggrundsrisiko for store fødselsdefekter og spontanabort for den angivne befolkning er ukendt. Alle graviditeter har en baggrundsrisiko for tab af fødselsdefekt eller andre bivirkninger. I den amerikanske generelle befolkning er den estimerede baggrundsrisiko for større fødselsdefekter og spontanabort i klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2 til 4% og 15 til 20%.

Data

Dyredata

I reproduktive toksikologiske undersøgelser modtog gravide rotter ticagrelor under organogenese i doser fra 20 til 300 mg/kg/dag. 20 mg/kg/dag er omtrent det samme som MRHD på 90 mg to gange dagligt for et 60 kg menneske på en mg/m ² basis. Der forekom bivirkninger i afkom i doser på 300 mg/kg/dag (NULL,5 gange MRHD på en mg/m ² Basis) og inkluderede supernumerær leverlob og ribben ufuldstændige ossifikation af sternebrae fordrevet artikulering af bækken og mishapen/forkert justeret sternebrae. Ved midten af ​​dosis på 100 mg/kg/dag (NULL,5 gange MRHD på en mg/m ² Basis) Forsinket udvikling af lever og skelet blev set. Da gravide kaniner modtog ticagrelor under organogenese i doser fra 21 til 63 mg/kg/dag fostre udsat for den højeste moderdosis på 63 mg/kg/dag (NULL,8 gange MRHD på en mg/m ² Basis) havde forsinket udvikling af galdeblæren og ufuldstændig ossifikation af Hyoid Pubis og Sternebrae forekom.

I en prenatal/postnatal undersøgelse modtog gravide rotter ticagrelor i doser på 10 til 180 mg/kg/dag under sen drægtighed og amning. Pupdød og virkninger på hvalpevækst blev observeret ved 180 mg/kg/dag (ca. 10 gange MRHD på en mg/m ² basis). Relativt mindre effekter såsom forsinkelser i pinna-udfoldelse og øjenåbning forekom i doser på 10 og 60 mg/kg (ca. halvdelen og 3,2 gange MRHD på en mg/m ² basis).

Amning

Risikooversigt

Der er ingen data om tilstedeværelsen af ​​ticagrelor eller dens metabolitter i human mælk virkningerne på det ammede spædbarn eller virkningerne på mælkeproduktionen. Ticagrelor og dens metabolitter var til stede i rottemælk ved højere koncentrationer end i moderlig plasma. Når et lægemiddel er til stede i dyremælk, er det sandsynligt, at stoffet vil være til stede i human mælk. Amning anbefales ikke under behandling med Brilinta.

Pædiatrisk brug

Sikkerheden og effektiviteten af ​​Brilinta er ikke etableret hos pædiatriske patienter. Der blev ikke påvist effektivitet i en passende og godt kontrolleret undersøgelse udført i 101 Brilinta-behandlede pædiatriske patienter i alderen 2 til <18 for reducing the rate of vaso-occlusive crises in sickle cell disease.

Geriatrisk brug

Cirka halvdelen af ​​patienterne i Platon Pegasus Themis og Thales var ≥65 år og mindst 15% var ≥75 år. Der blev ikke observeret nogen samlede forskelle i sikkerhed eller effektivitet mellem ældre og yngre patienter.

Leverskrivning i leveren

Ticagrelor metaboliseres af leveren og nedsat leverfunktion kan øge risici for blødning og andre bivirkninger. Undgå brug af Brilinta hos patienter med alvorlig nedskrivning i leveren. Der er begrænset erfaring med Brilinta hos patienter med moderat leverfunktion; Overvej risikoen og fordelene ved behandling, der bemærker den sandsynlige stigning i eksponering for ticagrelor. Ingen doseringsjustering er nødvendig hos patienter med mild leverfunktion [se ADVARSELS ANd PRECAUTIONS og Klinisk farmakologi ].

Nedskærmning af nyren

Ingen doseringsjustering er nødvendig hos patienter med nedsat nyrefunktion [se Klinisk farmakologi ].

Patienter med nyresygdom i slutstadiet ved dialyse

Klinisk effektivitet og sikkerhedsundersøgelser med Brilinta tilmeldte sig ikke patienter med nyresygdom i slutstadiet (ESRD) på dialyse. Hos patienter med ESRD opretholdt på intermitterende hæmodialyse ingen klinisk signifikant forskel i koncentrationer af ticagrelor og dens metabolit- og blodpladeinhibering forventes sammenlignet med dem, der er observeret hos patienter med normal nyrefunktion [se Klinisk farmakologi ]. It is not known whether these concentrations will lead to similar efficacy og safety in patients with ESRD on dialysis as were seen in Platon Pegasus Themis og Thales.

Overdisoplysninger til Brilinta

Der er i øjeblikket ingen kendt behandling for at vende virkningerne af Brilinta og Ticagrelor er ikke dialyzbar. Behandling af overdosering skal følge lokal standard medicinsk praksis. Blødning er den forventede farmakologiske virkning af overdosering. Hvis der opstår blødning, skal der træffes passende støttende foranstaltninger.

Blodpladetransfusion vendte ikke antiplateleteffekten af ​​Brilinta hos raske frivillige og vil sandsynligvis ikke være til klinisk fordel hos patienter med blødning.

Andre effekter af overdosis kan omfatte gastrointestinale effekter (kvalme af kvadratopkastning) eller ventrikulære pauser. Overvåg EKG.

Kontraindikationer for Brilinta

Historie om intrakraniel blødning

Brilinta is contraindicated in patients with a history of intracranial hemorrhage (ICH) because of a high risk of recurrent ICH in this population [see Kliniske studier ].

Aktiv blødning

Brilinta is contraindicated in patients with active pathological bleeding such as peptic ulcer or intracranial hemorrhage [see ADVARSELS ANd PRECAUTIONS og Bivirkninger ].

Overfølsomhed

Brilinta is contraindicated in patients with hypersensitivity (e.g. angioedema) to Ticagrelor or any component of the product.

Klinisk farmakologi for Brilinta

Handlingsmekanisme

Ticagrelor og dets vigtigste metabolit interagerer reversibelt med blodplade P2Y12 ADP-receptor for at forhindre signaltransduktion og blodpladeaktivering. Ticagrelor og dens aktive metabolit er omtrent ekvipotente.

Farmakodynamik

Inhiberingen af ​​blodpladeaggregering (IPA) af Ticagrelor og Clopidogrel blev sammenlignet i en 6-ugers undersøgelse, der undersøgte både akutte og kroniske blodpladeinhiberingseffekter som respons på 20 μM ADP som blodpladeaggregeringsagonist.

Begyndelsen af ​​IPA blev evalueret på dag 1 af undersøgelsen efter belastningsdoser på 180 mg ticagrelor eller 600 mg clopidogrel. Som vist i figur 5 var IPA højere i Ticagrelorgruppen på alle tidspunkter. Den maksimale IPA -effekt af ticagrelor blev nået ca. 2 timer og blev opretholdt i mindst 8 timer.

Offset af IPA blev undersøgt efter 6 uger på ticagrelor 90 mg to gange dagligt eller clopidogrel 75 mg dagligt igen som respons på 20 μM ADP.

Som vist i figur 6 var den maksimale IPA -iPA efter den sidste dosis af ticagrelor 88% og 62% for clopidogrel. Indsatsen i figur 6 viser, at IPA efter 24 timer i Ticagrelorgruppen (58%) svarede til IPA i Clopidogrel -gruppen (52%), hvilket indikerer, at patienter, der går glip af en dosis Ticagrelor, stadig ville opretholde IPA svarende til TROUGH IPA hos patienter, der blev behandlet med clopidogrel. Efter 5 dage svarede IPA i Ticagrelorgruppen til IPA i placebogruppen. Det vides ikke, hvordan hverken blødningsrisiko eller trombotisk risikospor med IPA for enten Ticagrelor eller Clopidogrel.

Figur 5: Gennemsnitlig hæmning af blodpladeaggregering (± SE) efter enkelt orale doser af placebo 180 mg ticagrelor eller 600 mg clopidogrel

Figur 6: Gennemsnitlig hæmning af blodpladeaggregering (IPA) efter 6 uger på placebo ticagrelor 90 mg to gange dagligt eller clopidogrel 75 mg dagligt

hvordan man rejser på et budget

Overgang fra clopidogrel til Brilinta resulterede i en absolut IPA -stigning på 26,4% og fra Brilinta til Clopidogrel resulterede i et absolut IPA -fald på 24,5%. Patienter kan overføres fra clopidogrel til Brilinta uden afbrydelse af antiplateleteffekt [se Dosering og administration ].

Farmakokinetik

Ticagrelor demonstrerer dosis proportional farmakokinetik, der er ens hos patienter og raske frivillige.

Absorption

Brilinta can be taken with or without food. Absorption of Ticagrelor occurs with a median tmax of 1.5 h (range 1.0â€4.0). The formation of the major circulating metabolite AR-C124910XX (active) from Ticagrelor occurs with a median tmax of 2.5 h (range 1.5-5.0).

Den gennemsnitlige absolutte biotilgængelighed af ticagrelor er ca. 36%(område 30%-42%). Indtagelse af et måltid med højt fedtindhold havde ingen indflydelse på Ticagrelor Cmax, men resulterede i en stigning på 21% i AUC. Cmax af dens vigtigste metabolit blev reduceret med 22% uden ændring i AUC.

Brilinta as crushed tablets mixed in water given orally or administered through a nasogastric tube into the stomach is bioequivalent to whole tablets (AUC og Cmax within 80-125% for Ticagrelor og AR-C124910XX) with a median tmax of 1.0 hour (range 1.0 †4.0) for Ticagrelor og 2.0 hours (range 1.0 â€8.0) for AR-C124910XX.

Fordeling

Den stabile tilstandsvolumen af ​​distribution af ticagrelor er 88 L. ticagrelor, og den aktive metabolit er i vid udstrækning bundet til humane plasmaproteiner (> 99%).

Metabolisme

CYP3A4 er det vigtigste enzym, der er ansvarlig for ticagrelor -metabolisme og dannelsen af ​​dets vigtigste aktive metabolit. Ticagrelor og dets vigtigste aktive metabolit er svage P-glycoprotein-substrater og hæmmere. Den systemiske eksponering for den aktive metabolit er ca. 30-40% af eksponeringen af ​​ticagrelor. Ticagrelor er en BCRP -hæmmer.

Udskillelse

Den primære rute for eliminering af ticagrelor er levermetabolisme. Når radiomærket Ticagrelor administreres, er den gennemsnitlige genvinding af radioaktivitet ca. 84% (58% i fæces 26% i urin). Geninddrivelser af ticagrelor og den aktive metabolit i urin var begge mindre end 1% af dosis. Den primære elimineringsvej til den største metabolit af ticagrelor er mest sandsynligt, at galdesekretion er. Den gennemsnitlige T½ er cirka 7 timer for ticagrelor og 9 timer for den aktive metabolit.

Specifikke populationer

Virkningerne af alderskøn etnicitetsnedsættelsesnedsættelse og mild leverfunktion på farmakokinetikken for ticagrelor er vist i figur 7. Effekter er beskedne og kræver ikke dosisjustering.

Patienter med nyresygdom i slutstadiet ved hæmodialyse

Hos patienter med slutstadiets nyresygdom på hæmodialyse AUC og Cmax af Brilinta 90 mg administreret på en dag uden dialyse var henholdsvis 38% og 51% højere sammenlignet med personer med normal nyrefunktion. En lignende stigning i eksponeringen blev observeret, når Brilinta blev administreret umiddelbart før dialyse, der viser, at Brilinta ikke er dialyzbart. Eksponering af den aktive metabolit steg i mindre grad. IPA -effekten af ​​Brilinta var uafhængig af dialyse hos patienter med nyresygdom i slutstadiet og svarede til raske voksne med normal nyrefunktion.

Figur 7: Virkningen af ​​iboende faktorer på farmakokinetikken for ticagrelor

Effekter af andre stoffer på Brilinta

CYP3A4 er det vigtigste enzym, der er ansvarlig for ticagrelor -metabolisme og dannelsen af ​​dets vigtigste aktive metabolit. Virkningerne af andre lægemidler på farmakokinetikken for ticagrelor er vist i figur 8 som ændring i forhold til ticagrelor, der er givet alene (test/reference). Stærke CYP3A -hæmmere (f.eks. Ketoconazol itraconazol og clarithromycin) øger væsentligt Ticagrelor -eksponering. Moderat CYP3A -hæmmere har mindre effekter (f.eks. Diltiazem). CYP3A -inducere (f.eks. Rifampin) reducerer ticagrelor -blodniveauer væsentligt. P-gp-hæmmere (f.eks. Cyclosporin) øger eksponering for ticagrelor.

Co-administration af 5 mg intravenøs morfin med 180 mg belastningsdosis af Ticagrelor faldt observeret gennemsnitlig ticagrelor-eksponering med op til 25% hos raske voksne og op til 36% hos ACS-patienter, der gennemgik PCI. Tmax blev forsinket med 1-2 timer. Eksponering af den aktive metabolit faldt i lignende grad. Morfin co-administration forsinkede eller mindskede ikke blodpladshæmning hos raske voksne. Den gennemsnitlige blodpladeaggregation var højere op til 3 timer efter belastningsdosis hos ACS-patienter, der blev administreret med morfin.

Samtidig administration af intravenøs fentanyl med 180 mg belastningsdosis Ticagrelor hos ACS-patienter, der gennemgik PCI, resulterede i lignende effekter på Ticagrelor-eksponering og blodpladeinhibering.

Figur 8: Effekt af co-administrerede lægemidler på farmakokinetikken af ​​Ticagrelor

*Se Dosering og administration

Effekter af Brilinta på andre stoffer

In vitro-metabolismeundersøgelser viser, at Ticagrelor og dens vigtigste aktive metabolit er svage hæmmere af CYP3A4-potentielle aktivatorer af CYP3A5 og hæmmere af P-gp-transporteren. In vitro -metabolismeundersøgelser viser det. Ticagrelor er en BCRP -hæmmer. Ticagrelor og AR-C124910XX viste sig at have ingen hæmmende virkning på human CYP1A2 CYP2C19 og CYP2E1-aktivitet. Til specifikke in vivo -effekter på farmakokinetikken af ​​simvastatin atorvastatin ethinyl østradiol levonorgesterol tolbutamid digoxin og cyclosporin se figur 9.

Figur 9: Virkningen af ​​Brilinta på farmakokinetikken af ​​co-administrerede lægemidler

Farmakogenomik

I en genetisk substudy -kohort af Platon var hastigheden af ​​trombotiske CV -begivenheder i Brilinta -armen ikke afhængig af CYP2C19 -tab af funktionsstatus.

Kliniske studier

Akutte koronarsyndromer og sekundær forebyggelse efter myokardieinfarkt

Platon

Platon (NCT00391872) was a rogomized double-blind study comparing Brilinta (N = 9333) to clopidogrel (N = 9291) both given in combination with aspirin og other stogaRd therapy in patients with acute coronary syndromes (ACS) who presented within 24 hours of onset of the most recent episode of chest pain or symptoms. The study’s primary endpoint was the composite of first occurrence of caRdiovascular død non-fatal MI (excluding silent MI) or non-fatal stroke.

Patienter, der allerede var blevet behandlet med clopidogrel, kunne tilmeldes og randomiseres til enten at studere behandling. Patienter med tidligere intrakraniel blødning gastrointestinal blødning inden for de sidste 6 måneder eller med kendt blødning af diatese eller koagulationsforstyrrelse blev udelukket. Patienter, der tog antikoagulantia, blev udelukket fra deltagelse, og patienter, der udviklede en indikation til antikoagulation under forsøget, blev afbrudt fra undersøgelsesmedicin. Patienter kunne inkluderes, om der var hensigt at styre ACS medicinsk eller invasivt, men patientens randomisering blev ikke lagdelt af denne hensigt.

Alle patienter, der blev randomiseret til Brilinta, modtog en belastningsdosis på 180 mg efterfulgt af en vedligeholdelsesdosis på 90 mg to gange dagligt. Patienter i clopidogrelarmen blev behandlet med en indledende belastningsdosis af clopidogrel 300 mg, hvis clopidogrel -terapi ikke allerede var blevet givet. Patienter, der gennemgik PCI, kunne modtage yderligere 300 mg clopidogrel efter efterforskningsrevision. En daglig vedligeholdelsesdosis af aspirin 75-100 mg blev anbefalet, men højere vedligeholdelsesdoser af aspirin var tilladt i henhold til lokal vurdering. Patienter blev behandlet i mindst 6 måneder og i op til 12 måneder.

Platon -patienter var overvejende mandlige (72%) og kaukasiske (92%). Cirka 43% af patienterne var> 65 år og 15% var> 75 år. Medianeksponering for undersøgelsesmedicin var 276 dage. Cirka halvdelen af ​​patienterne modtog clopidogrel før studiet, og ca. 99% af patienterne modtog aspirin på et tidspunkt under Platon. Cirka 35% af patienterne modtog en statin ved baseline og 93% modtog en statin engang under Platon.

Tabel 7 viser undersøgelsesresultaterne for det primære sammensatte endepunkt og bidraget fra hver komponent til det primære slutpunkt. Separate sekundære endepunktanalyser er vist for den samlede forekomst af CV -død MI og slagtilfælde og samlet dødelighed.

Tabel 7: Patienter med udgangsbegivenheder (Platon)

Kaplan-Meier-kurven (figur 10) viser tid til første forekomst af det primære sammensatte endepunkt for CV-død ikke-fatal MI eller ikke-dødelig slagtilfælde i den samlede undersøgelse.

Figur 10: Tid til første forekomst af CV -død MI eller slagtilfælde (Platon)

Kurverne adskiller sig med 30 dage [relativ risikoreduktion (RRR) 12%] og fortsætter med at afvige i hele 12-måneders behandlingsperiode (RRR 16%).

Blandt 11289 patienter med PCI, der modtog nogen stent under Platon, var der en lavere risiko for stenttrombose (NULL,3% for dømt bestemt) end med clopidogrel (NULL,9%) (HR 0,67 95% CI 0,50-0,91; P = 0,009). Resultaterne var ens for lægemiddel-eluerende og bare metalstenter.

En bred vifte af demografiske samtidige baseline -medicin og andre behandlingsforskelle blev undersøgt for deres indflydelse på resultatet. Nogle af disse er vist i figur 11. Sådanne analyser skal fortolkes med forsigtighed, da forskelle kan afspejle tilfældighedens spil blandt et stort antal analyser. De fleste af analyserne viser effekter, der er i overensstemmelse med de samlede resultater, men der er to undtagelser: en konstatering af heterogenitet efter region og en stærk indflydelse af vedligeholdelsesdosis af aspirin. Disse overvejes yderligere nedenfor.

De fleste af de viste egenskaber er baseline-egenskaber, men nogle afspejler bestemmelser efter randomisering (f.eks. Aspirinvedligeholdelsesdosis brug af PCI).

Figur 11: Undergruppeanalyser af (Platon)

Bemærk: Figuren ovenfor præsenterer effekter i forskellige undergrupper, hvoraf de fleste er baselineegenskaber, og de fleste af dem var forudindstillet. De 95% konfidensgrænser, der vises, tager ikke højde for, hvor mange sammenligninger der blev foretaget, og de afspejler heller ikke effekten af ​​en bestemt faktor efter justering for alle andre faktorer. Tilsyneladende homogenitet eller heterogenitet blandt grupper bør ikke være overfortolket.

Regionale forskelle

Resultater i resten af ​​verden sammenlignet med effekter i Nordamerika (USA og Canada) viser en mindre effekt i Nordamerika numerisk underordnet kontrollen og drevet af den amerikanske undergruppe. Den statistiske test for den amerikanske/ikke-amerikanske sammenligning er statistisk signifikant (p = 0,009), og den samme tendens er til stede for både CV-død og ikke-dødelig MI. De individuelle resultater og nominelle p-værdier som alle undergruppeanalyser har brug for forsigtig fortolkning, og de kan repræsentere tilfældige fund. Konsistensen af ​​forskellene i både CV-dødelighed og ikke-dødelige MI-komponenter understøtter imidlertid muligheden for, at konstateringen er pålidelig.

En lang række baseline- og proceduremæssige forskelle mellem USA og ikke-USA (inklusive tilsigtet invasiv vs. planlagt medicinsk styring af GPIIB/IIIa-hæmmere brug af lægemiddeludvikling vs. bare-metalstenter) blev undersøgt for at se, om de kunne redegøre for regionale forskelle, men med en undtagelse af aspirinvedligeholdelse diserede disse forskelle ikke at føre til forskelle i resultatet.

Aspirindosis

Platon -protokollen efterlod valget af aspirinvedligeholdelsesdosis op til efterforskeren, og brugsmønstre var forskellige på amerikanske steder fra steder uden for USA. Cirka 8% af ikke-amerikanske efterforskere administrerede aspirin-doser over 100 mg og ca. 2% administrerede doser over 300 mg. I USA modtog 57% af patienterne doser over 100 mg og 54% modtog doser over 300 mg. De samlede resultater favoriserede Brilinta, når de blev anvendt med doser med lav vedligeholdelsesdoser (≤100 mg) aspirin, og resultater analyseret ved aspirin -dosis var ens i USA og andre steder. Figur 10 viser samlede resultater ved median aspirin -dosis. Figur 12 viser resultater efter region og dosis.

Figur 12: CV -død MI -slag ved vedligeholdelsesaspirin -dosis i USA og uden for USA (Platon)

Som enhver ikke -planlagt undergruppeanalyse, især en, hvor karakteristikken ikke er en ægte baseline -egenskab (men kan bestemmes ved sædvanlig efterforskerpraksis), skal ovennævnte analyser behandles med forsigtighed. Det er dog bemærkelsesværdigt, at aspirin-dosis forudsiger resultatet i begge regioner med et lignende mønster, og at mønsteret er det samme for de to hovedkomponenter i den primære slutpoint CV-død og ikke-dødelig MI.

På trods af behovet for at behandle sådanne resultater synes der forsigtigt at være god grund til at begrænse dosering af aspirin vedligeholdelse af aspirin, der ledsager ticagrelor til 100 mg. Højere doser har ikke en etableret fordel i ACS -indstillingen, og der er et stærkt forslag om, at brug af sådanne doser reducerer effektiviteten af ​​Brilinta.

Pegasus

PEGASUS TIMI-54-undersøgelsen (NCT01225562) var en 21162-patient randomiseret dobbeltblind placebokontrolleret parallel-gruppeundersøgelse. To doser ticagrelor enten 90 mg to gange dagligt eller 60 mg to gange dagligt co-administreret med 75â150 mg aspirin blev sammenlignet med aspirinbehandling alene hos patienter med History of MI. Det primære endepunkt var sammensætningen af ​​første forekomst af CV-død ikke-dødelig MI og ikke-dødelig slagtilfælde. CV-død og dødelighed af al årsag blev vurderet som sekundære slutpunkter.

Patienterne var berettigede til at deltage, hvis de var ≥50 år gamle med en historie med MI 1 til 3 år før randomisering og havde mindst en af ​​følgende risikofaktorer for trombotiske kardiovaskulære begivenheder: alder ≥65 års diabetes mellitus, der krævede medicin mindst et andet tidligere MI -bevis for multivessel koronar arterie sygdom eller skabelse <60 mL/min. Patients could be rogomized regaRdless of their prior ADP receptor blocker therapy or a lapse in therapy. Patients requiring or who were expected to require renal dialysis during the study were excluded. Patients with any previous intracranial hemorrhage gastrointestinal bleeding within the past 6 months or with known bleeding diathesis or coagulation disoRder were excluded. Patients taking anticoagulants were excluded from participating og patients who developed an indication for anticoagulation during the trial were discontinued from study drug. A small number of patients with a history of stroke were included. Based on information external to Pegasus 102 patients with a history of stroke (90 of whom received study drug) were terminated early og no further such patients were enrolled.

Patienter blev behandlet i mindst 12 måneder og op til 48 måneder med en median opfølgningstid på 33 måneder.

Patienter var overvejende mandlige (76%) kaukasiske (87%) med en gennemsnitlig alder på 65 år, og 99,8%af patienterne modtog forudgående aspirinbehandling.

Kaplan-Meier-kurven (figur 13) viser tid til første forekomst af det primære sammensatte endepunkt for CV-død ikke-fatal MI eller ikke-dødelig slagtilfælde.

Figur 13: Tid til første forekomst af CV -død MI eller slagtilfælde (Pegasus)

TicarError bud CI = konfidensinterval; HR = fareforhold; km = Kaplan-Meier; N = antal patienter.

Både de 60 mg og 90 mg regimer af Brilinta i kombination med aspirin var bedre end aspirin alene til at reducere forekomsten af ​​CV -død MI eller slagtilfælde. De absolutte risikoreduktioner for Brilinta plus aspirin vs. aspirin alene var henholdsvis 1,27% og 1,19% for 60 og 90 mg regimerne. Selvom effektivitetsprofilerne for de to regimer var ens, havde den lavere dosis lavere risici for blødning og dyspnø.

Tabel 8 viser resultaterne for de 60 mg plus aspirinregime vs. aspirin alene.

Tabel 8: Forekomster af det primære sammensatte endepunkt Primære sammensatte endepunktkomponenter og sekundære endepunkter (Pegasus)

I PEGASUS var den relative risikoreduktion (RRR) for det sammensatte endepunkt fra 1 til 360 dage (17% RRR) og fra 361 dage og fremover (16% RRR) ens.

Behandlingseffekten af ​​Brilinta 60 mg over aspirin virkede lignende på tværs af de fleste foruddefinerede undergrupper se figur 14.

Figur 14: Undergruppeanalyser af ticagrelor 60 mg (Pegasus)

Bemærk: Figuren ovenfor præsenterer effekter i forskellige undergrupper, som alle er baseline-egenskaber, og de fleste af dem var forud specificeret. De 95% konfidensgrænser, der vises, tager ikke højde for, hvor mange sammenligninger der blev foretaget, og de afspejler heller ikke effekten af ​​en bestemt faktor efter justering for alle andre faktorer. Tilsyneladende homogenitet eller heterogenitet blandt grupper bør ikke være overfortolket.

Koronararteriesygdom, men ingen forudgående slagtilfælde eller myokardieinfarkt

Themis

Themis-undersøgelsen (NCT01991795) var en dobbeltblind parallel gruppeundersøgelse, hvor 19220-patienter med CAD og type 2-diabetes mellitus (T2DM), men ingen historie med MI eller slagtilfælde blev randomiseret til to gange dagligt Brilinta eller placebo på en baggrund på 75-150 mg som aspirin. Det primære endepunkt var sammensætningen af ​​den første forekomst af CV -død MI og slagtilfælde. CV-død MI iskæmisk slagtilfælde og død af al årsag blev vurderet som sekundære endepunkter.

Patienterne var berettigede til at deltage, hvis de var ≥ 50 år gamle med CAD defineret som en historie med PCI eller CABG eller angiografisk bevis på ≥ 50% lumenstenose af mindst 1 koronararterie og T2DM behandlet i mindst 6 måneder med glukosesrænkende medicin. Patienter med tidligere intracerebral blødning gastrointestinal blødning inden for de sidste 6 måneder kendte blødning af diathese og koagulationsforstyrrelse blev udelukket. Patienter, der tog antikoagulantia eller ADP -receptorantagonister, blev udelukket fra deltagelse, og patienter, der udviklede en indikation for disse medicin under forsøget, blev afbrudt fra undersøgelsesmedicin.

ting gør i budapest

Patienter blev behandlet for en median på 33 måneder og op til 58 måneder.

Patienter var overvejende mandlige (69%) med en gennemsnitlig alder på 66 år. Ved baseline havde 80% en historie med koronar arterie revaskularisering; 58% havde gennemgået PCI 29% havde gennemgået en CABG og 7% havde gennemgået begge dele. Andelen af ​​patienter, der blev undersøgt i USA, var 12%. Patienter i Themis havde etableret CAD og andre risikofaktorer, der satte dem på højere kardiovaskulær risiko.

Brilinta was superior to placebo in reducing the incidence of Cv død MI or stroke. The effect on the composite endpoint was driven by the individual components MI og stroke; see Table 9.

Tabel 9: Primær sammensat endepunkt Primære endepunktkomponenter og sekundære endepunkter (THEMIS)

Kaplan-Meier-kurven (figur 15) viser tid til første forekomst af det primære sammensatte endepunkt for CV-død MI eller slagtilfælde.

Figur 15: Tid til første forekomst af CV -død MI eller slagtilfælde (Themis)

T = ticagrelor; P = placebo; N = antal patienter.

Behandlingseffekten af ​​Brilinta syntes lignende på tværs af patientundergrupper se figur 16.

Figur 16: Undergruppeanalyser af Ticagrelor (Themis)

Bemærk: Figuren ovenfor præsenterer effekter i forskellige undergrupper, som alle er baselineegenskaber. De 95% konfidensgrænser, der vises, tager ikke højde for, hvor mange sammenligninger der blev foretaget, og de afspejler heller ikke effekten af ​​en bestemt faktor efter justering for alle andre faktorer. Tilsyneladende homogenitet eller heterogenitet blandt grupper bør ikke være overfortolket.

Akut iskæmisk slagtilfælde eller forbigående iskæmisk angreb (TIA)

Thales

Thales-undersøgelsen (NCT03354429) var en 11016-patient randomiseret dobbeltblind parallel-gruppe-undersøgelse af Brilinta 90 mg to gange dagligt versus placebo hos patienter med akut iskæmisk slagtilfælde eller kortvarigt iskæmisk angreb (TIA). Det primære slutpunkt var den første forekomst af sammensætningen af ​​slagtilfælde og død op til 30 dage. Iskæmisk slagtilfælde blev vurderet som et af de sekundære endepunkter.

Patienterne var berettigede til at deltage, hvis de var ≥40 år gamle med ikke-cardioembolisk akut iskæmisk slagtilfælde (NIHSS-score ≤5) eller TIA med høj risiko (defineret som ABCD ² Resultat ≥6 eller ipsilateral aterosklerotisk stenose ≥50% i den indre carotis eller en intrakraniel arterie). Patienter, der modtog thrombolyse eller trombektomi inden for 24 timer før randomisering, var ikke berettigede.

Patienter blev randomiseret inden for 24 timer efter begyndelsen af ​​et akut iskæmisk slagtilfælde eller TIA for at modtage 30 dage af enten Brilinta (90 mg to gange dagligt med en indledende belastningsdosis på 180 mg) eller placebo på en baggrund af aspirin oprindeligt 300-325 mg derefter 75-100 mg dagligt. Medianbehandlingsvarigheden var 31 dage.

Brilinta was superior to placebo in reducing the rate of the primary endpoint (composite of stroke og død) corresponding to a relative risk reduction (RRR) of 17% og an absolute risk reduction (ARR) of 1.1% (Table 10). The effect was driven primarily by a significant reduction in the stroke component of the primary endpoint (19% RRR 1.1% ARR).

Tabel 10: Forekomster af det primære sammensatte endepunkt Primære sammensatte endepunktkomponenter og sekundært slutpunkt (Thales)

Kaplan-Meier-kurven (figur 17) viser tiden til første forekomst af det primære sammensatte endepunkt for slagtilfælde og død.

Figur 17: Tid til første forekomst af slagtilfælde eller død (Thales)

Km%: Kaplan-Meier percentage evaluated at Day 30; T=Ticagrelor; P=placebo; N=Number of patients

Brilinta’s treatment effect on stroke og on død accrued over the first 10 days og was sustained at 30 days. Although not studied this suggests that shorter treatment could result in similar benefit og reduced bleeding risk.

Behandlingseffekten af ​​Brilinta var generelt konsistent på tværs af foruddefinerede undergrupper (figur 18).

Figur 18: Undergruppeanalyser af ticagrelor 90 mg (Thales)

Bemærk: Figuren ovenfor præsenterer effekter i forskellige undergrupper, som alle er baselineegenskaber og blev forudindstillet. De 95% konfidensgrænser, der vises, tager ikke højde for, hvor mange sammenligninger der blev foretaget, og de afspejler heller ikke effekten af ​​en bestemt faktor efter justering for alle andre faktorer. Tilsyneladende homogenitet eller heterogenitet blandt grupper bør ikke være overfortolket.

På dag 30 var der en absolut reduktion på 1,2% (95% CI: -2,1% -0,3%) i forekomsten af ​​ikke-hæmoragisk slagtilfælde og død (ekskl. Dødelig blødning), der favoriserer Ticagrelor (294 begivenheder: 5,3%) i forhold til placebo (359 begivenheder: 6,5%) i intention-til-behandlingen. I den samme befolkning var der en absolut stigning på 0,4% (95% CI: 0,2% 0,6%) i forekomsten af ​​gusto alvorlig blødning ugunstig for ticagrelor -arm (28 begivenheder: 0,5%) sammenlignet med placebo -armen (7 begivenheder: 0,1%).

Patientinformation til Brilinta

Brilinta ^®
(Brih-lin-tah)
(Såledesgrelor) tabletter

Hvad er de vigtigste oplysninger, jeg skal vide om Brilinta?

Brilinta is used to lower your chance of having or dying from a heart attack or stroke. Brilinta (og similar drugs) can cause bleeding that can be serious og sometimes lead to død . I tilfælde af alvorlig blødning, såsom intern blødning, kan blødningen resultere i behovet for blodtransfusioner eller kirurgi. Mens du tager Brilinta:

• Du kan mærker og bløder lettere
• Det er mere sandsynligt, at du har næseblødninger
• Det vil tage længere tid end normalt for enhver blødning at stoppe

Ring til din sundhedsudbyder med det samme, hvis du har nogen af ​​disse tegn eller symptomer på blødning, mens du tager Brilinta:

• blødning, der er alvorlig, eller at du ikke kan kontrollere
• lyserød rød eller brun urin
• Opkast blod eller dit opkast ligner kaffegrunde
• Rød eller sort afføring (ligner tjære)
• hosteing up blood or blodpropper

Stop ikke med at tage Brilinta uden at tale med sundhedsudbyderen, der ordinerer det til dig. Mennesker, der behandles med en stent og holder op med at tage Brilinta for tidligt, har en højere risiko for at få en blodprop i stenten, der har et hjerteanfald eller dø. Hvis du stopper Brilinta på grund af blødning eller af andre grunde, kan din risiko for et hjerteanfald eller slagtilfælde stige.

Din sundhedsudbyder kan instruere dig om at stoppe med at tage Brilinta 5 dage før operationen. Dette vil hjælpe med at mindske din risiko for blødning med din operation eller procedure. Din sundhedsudbyder skal fortælle dig, hvornår du skal begynde at tage Brilinta igen så hurtigt som muligt efter operationen.

At tage Brilinta med aspirin

Brilinta is taken with aspirin unless your healthcare provider specifically tells you otherwise. Talk to your healthcare provider about the dose of aspirin that you should take with Brilinta. In most cases you should not take a dose of aspirin higher than 100 mg daily. Do not take doses of aspirin higher than what your healthcare provider tells you to take. Tell your healthcare provider if you take other medicines that contain aspirin og do not take new over-the-counter medicines with aspirin in them.

Hvad er Brilinta?

Brilinta is a prescription medicine used to:

• Reducer din risiko for dødsfald og slagtilfælde hos mennesker med en blokering af blodgennemstrømning til hjertet (akut koronarsyndrom eller ACS) eller en historie med et hjerteanfald. Brilinta kan også reducere din risiko for blodpropper i din stent hos mennesker, der har modtaget stenter til behandling af ACS.
• Reducer din risiko for et første hjerteanfald eller slagtilfælde hos mennesker, der har en tilstand, hvor blodstrømmen til hjertet er reduceret (koronararteriesygdom eller CAD), der har en høj risiko for at have et hjerteanfald eller slagtilfælde.
• Reducer din risiko for slagtilfælde hos mennesker, der har et slagtilfælde (akut iskæmisk slagtilfælde) eller mini-streg (kortvarigt iskæmisk angreb eller TIA).

Det vides ikke, om Brilinta er sikker og effektiv hos børn.

Tag ikke Brilinta, hvis du:

• har en historie med blødning i hjernen
• Blødning nu
• er allergiske over for ticagrelor eller nogen af ​​ingredienserne i Brilinta. Se slutningen på denne medicinvejledning for en komplet liste over ingredienser i Brilinta.

Før du tager Brilinta, fortæl din sundhedsudbyder om alle dine medicinske tilstande, hvis du:

• har haft blødningsproblemer i fortiden
• har haft nogen nylig alvorlig skade eller operation
• Planlæg at have operation eller en tandprocedure. Se Hvad er de vigtigste oplysninger, jeg skal vide om Brilinta?
• Har en historie med mavesår eller kolonpolypper
• Har lunge- eller åndedrætsproblemer såsom KOLS eller astma
• har leverproblemer
• har en historie med slagtilfælde
• er gravide eller planlægger at blive gravid. Det vides ikke, om Brilinta vil skade din ufødte baby. Du og din sundhedsudbyder skal beslutte, om du vil tage Brilinta.
• er amning eller planlægger at amme. Det vides ikke, om Brilinta passerer ind i din modermælk. Du skal ikke amme under behandling med Brilinta. Tal med din sundhedsudbyder om den bedste måde at fodre din baby under behandling med Brilinta.

Fortæl alle dine sundhedsudbydere og tandlæger, at du tager Brilinta. De skulle tale med sundhedsudbyderen, der ordinerede Brilinta til dig, før du har nogen operation eller procedure.

Fortæl din sundhedsudbyder om alle de medicin, du tager inklusive receptpligtige og over-the-counter medicin vitaminer og urtetilskud. Brilinta may affect the way other Lægemidler fungerer og andre lægemidler kan påvirke, hvordan Brilinta fungerer. Visse lægemidler kan øge din risiko for blødning.

Kend de medicin, du tager. Opbevar en liste over dem for at vise din sundhedsudbyder og apotek, når du får en ny medicin.

Hvordan skal jeg tage Brilinta?

• Tag Brilinta nøjagtigt som foreskrevet af din sundhedsudbyder.
• Din sundhedsudbyder fortæller dig, hvor mange Brilinta -tabletter du skal tage, og hvornår du skal tage dem.
• Tag Brilinta med aspirin, medmindre din sundhedsudbyder specifikt fortæller dig andet. Se Hvad er de vigtigste oplysninger, jeg skal vide om Brilinta?
• Du kan tage Brilinta med eller uden mad.
• Tag Brilinta to gange hver dag omkring de samme tider hver dag.
• Hvis du går glip af din planlagte dosis Brilinta, skal du tage din næste dosis på det planlagte tidspunkt. Tag ikke 2 doser på samme tid, medmindre din sundhedsudbyder beder dig om det.
• Hvis du tager for meget Brilinta, skal du ringe til din sundhedsudbyder eller det lokale giftkontrolcenter eller gå til det nærmeste akuttrum med det samme.

Hvis du ikke er i stand til at sluge tabletten (r) hele Du kan knuse Brilinta -tabletten (er) og blande den med vand. Drik alt vandet med det samme. Genopfyld glasset med vand og drik alt vandet.

Brilinta may also be given through certain nasogastric (NG) tubes . Ask your healthcare provider for instructions on how to take Brilinta through a NG tube.

Hvad er de mulige bivirkninger af Brilinta?

Brilinta can cause serious side effects including:

• Se hvad er de vigtigste oplysninger, jeg skal vide om Brilinta?

Åndenød. Fortæl din sundhedsudbyder, hvis du har ny forværring eller uventet åndenød, når du er i hvile om natten, eller når du laver nogen aktivitet.

Langsom eller uregelmæssig hjerteslag.

Uregelmæssig vejrtrækning. Fortæl din sundhedsudbyder, hvis du udvikler uregelmæssige vejrtrækningsmønstre, når du sover eller vågen, såsom at fremskynde at bremse eller korte pauser i vejrtrækning. Din sundhedsudbyder vil beslutte, om du har brug for yderligere evaluering.

Dette er ikke alle de mulige bivirkninger af Brilinta.

Ring til din læge for medicinsk rådgivning om bivirkninger. Du kan rapportere bivirkninger til FDA på 1-800-FDA-1088.

Hvordan skal jeg opbevare Brilinta?

• Opbevar Brilinta ved stuetemperatur mellem 68 ° F til 77 ° F (20 ° C til 25 ° C).

Hold Brilinta og alle medicin uden for børns rækkevidde.

Generel information om sikker og effektiv anvendelse af Brilinta.

Medicin er undertiden ordineret til andre formål end dem, der er anført i en medicinguide. Brug ikke Brilinta til en betingelse, som den ikke blev ordineret til. Giv ikke Brilinta til andre mennesker, selvom de har de samme symptomer, du har. Det kan skade dem. Du kan bede din farmaceut eller sundhedsudbyder om information om Brilinta, der er skrevet til sundhedsfagfolk.

Hvad er ingredienserne i Brilinta?

Aktiv ingrediens: Ticagrelor

90 mg tabletter:

Hvad bruges hydromorphone 2 mg til

Inaktive ingredienser: Mannitol -dibasisk calciumphosphatnatriumstivelse glycolat hydroxypropylcellulose magnesiumstearat hydroxypropylmethylcellulos titandioxid talkum polyethylenglycol 400 og ferric oxid gul.

60 mg tabletter:

Inaktive ingredienser: Mannitol dibasisk calciumphosphatnatriumstivelse glycolat hydroxypropylcellulose magnesiumstarat hydroxypropylmethylcellulos titandioxid polyethylenglycol 400 jernoxid sort og ferrisk oxidrød.

Denne medicinguide er godkendt af U.S. Food and Drug Administration.