Cafcit

Beskrivelse til CAFCIT

Både koffeincitratinjektion USP til intravenøs administration og koffeincitrat oral opløsning USP er klar farveløs steril ikke-pyrogen konserveringsfri vandige opløsninger justeret til pH 4,7. Hver ML indeholder 20 mg koffeincitrat (svarende til 10 mg koffeinbase) fremstillet i opløsning ved tilsætning af 10 mg koffeinanhydrus til 5,0 mg citronsyre monohydrat 8,3 mg natriumcitrat dihydrat og vand til injektion.

Koffein Et centralnervesystemstimulerende middel er en lugtfri hvid krystallinsk pulver o r granulat med en bitter smag. Det er sparsomt opløseligt i vand og ethanol ved stuetemperatur. Det kemiske navn på koffein er 3 7-Dihydro-1 P3 7-Trimethyl-1H-Purine-26-Dione. I nærvær af citronsyre danner det koffeincitratsalt i opløsning. Den strukturelle formel og molekylvægt af koffeincitrat følger.

Anvendelser til CAFCIT

CAFCIT (koffeincitrat) er indikeret til behandling af apnø af for tidlighed.

Dosering til cafcit

Før påbegyndelse af CAFCIT (koffeincitrat) baseline -serumniveauer af koffein skal måles hos spædbørn, der tidligere blev behandlet med teofyllin, da for tidlige spædbørn metaboliserer teofyllin til koffein. Ligeledes bør baseline -serumniveauer af koffein måles hos spædbørn født af mødre, der forbrugte koffein inden fødslen, da koffein let krydser placenta.

Den anbefalede belastningsdosis og vedligeholdelsesdoser af CAFCIT følger.

Bemærk, at dosis af koffeinbase er halvdelen af ​​dosis, når den udtrykkes som koffeincitrat (f.eks. 20 mg koffeincitrat svarer til 10 mg koffeinbase). Serumkoncentrationer af koffein kan muligvis overvåges med jævne mellemrum under hele behandlingen for at undgå toksicitet. Alvorlig toksicitet har været forbundet med serumniveauer større end 50 mg/l. CAFCIT skal inspiceres visuelt for partikler og misfarvning inden administration. Hætteglas, der indeholder misfarvet opløsning eller synlige partikler, skal kasseres.

Lægemiddelkompatibilitet

For at teste for lægemiddelkompatibilitet med almindelige intravenøse opløsninger eller medicin 20 ml cafcit

Injektion blev kombineret med 20 ml af en opløsning eller medicin med undtagelse af en Intralipid® -blanding, der blev kombineret som 80 ml/80 ml. Det fysiske udseende af de kombinerede opløsninger blev evalueret for nedbør. Blandingerne blev blandet i 10 minutter og derefter analyseret for koffein. Blandingerne blev derefter kontinuerligt blandet i 24 timer med yderligere prøveudtagning til koffeinassays ved 2 4 8 og 24 timer.

Baseret på denne test af cafcit -injektion er 60 mg/3 ml kemisk stabil i 24 timer ved stuetemperatur, når det kombineres med følgende testprodukter.

• Dextrose injektion USP 5%
• 50% dextrose -injektion USP
• Intralipid® 20% IV Fedtemulsion
• Aminosyn® 8,5% krystallinsk aminosyreopløsning
• Dopamin HCI -injektion USP 40 mg/ml fortyndet til 0,6 mg/ml med dextrose -injektion USP 5%
• Calciumgluconatinjektion USP 10% (NULL,465 mEq/Ca ² /ml)
• Heparin natriuminjektion USP 1000 enheder/ml fortyndet til 1 enhed/ml med dextrose -injektion USP 5%
• Fentanylcitratinjektion USP 50 mcg/ml fortyndet til 10 mcg/ml med dextrose -injektion USP 5%

Hvor leveret

CAFCIT®-injektion (koffeincitratinjektion USP) fås som en klar farveløs steril ikke-pyrogen konserveringsfri vandig opløsning i 3 ml farveløse glashætteglas. Hætteglassene er forseglet med en teflon-faced grå gummiprop og en aluminiumsoverseal med en hvid flip-off trykt med til intravenøs brug kun i rødt.

Hætteglassene indeholder 3 ml opløsning i en koncentration på 20 mg/ml koffeincitrat (60 mg/hætteglas) svarende til 10 mg/ml koffeinbase (30 mg/hætteglas).

CAFCIT® -injektion (koffein citratinjektion USP) leveres som:

NDC 0641-6164-10 3 ml

Enkelt dosis hætteglas pakket i en karton på 10

Opbevares ved 20 ° til 25 ° C (68 ° til 77 ° F) [se USP -kontrolleret stuetemperatur ].

Ikke lavet med naturgummi latex.

Konserveringsmiddel gratis. Kun kun til enkelt dosis. Kasser ubrugt del.

For at rapportere mistænkte bivirkninger skal du kontakte Hikma Pharmaceuticals USA Inc. på 1-877845-0689 eller FDA på 1-800-FDA-1088 eller www.fda.gov/medwatch. For produktundersøgelse skal du ringe til 1-877-845-0689.

Fremstilling af: NJ 07724 USA. Revideret: dec

Bivirkninger for Cafcit

Generelt var det rapporterede antal bivirkninger i den dobbeltblinde periode i det kontrollerede forsøg ens for cafcit (koffeincitrat) og placebogrupper. Følgende tabel viser bivirkninger, der opstod i den dobbeltblinde periode i det kontrollerede forsøg, og som var hyppigere hos cafcit-behandlede patienter end placebo.

Bivirkninger, der forekom oftere hos cafcit-behandlede patienter end placebo under dobbeltblind terapi

Foruden tilfælde over tre tilfælde af nekrotisering af enterocolitis blev der diagnosen hos patienter, der fik cafcit (koffeincitrat) i undersøgelsens åbne mærker.

Tre af de spædbørn, der udviklede nekrotiserende enterocolitis under retssagen, døde. Alle var blevet udsat for koffein. To blev randomiseret til koffein, og en placebo-patient blev reddet med open-label-koffein for ukontrolleret apnø.

Bivirkninger, der er beskrevet i den offentliggjorte litteratur, inkluderer: Stimulering af centralnervesystemet (dvs. irritabilitetsgræshed Jitteriness) Kardiovaskulære effekter (dvs. takycardia Forøget venstre ventrikulær output og øget slagtilfælde) gastrointestinale effekter (dvs. øget gastrisk aspirat gastrointestinal intolerance) ændringer i serum glucose (i.e.e.e.e.e.e Anda Anda og Anda og Anda Anda og Anda Anda Anda og Anda Anda Anda Anda og Anda Anda Anda Anda Anda Anda Anda Anda Anda Andycemia Andycemia Andycemia Andycemia Andycemia Andycemia Andycemia Andycemia Andyce. Hyperglykæmi) og nyreeffekter (dvs. øget urinstrømningshastighed øgede kreatininklarering og øget natrium- og calciumudskillelse). Offentliggjorte langsigtede opfølgningsundersøgelser har ikke vist koffein at have negativ indflydelse på neurologisk udvikling eller vækstparametre.

Et offentliggjort randomiseret placebokontrolleret klinisk forsøg hos for tidlige spædbørn med fødselsvægte på 5001250 gram undersøgte sikkerheden for koffeincitrat i apnø for for tidlighed (NCT00182312). Denne undersøgelse randomiserede cirka 2000 for tidlige spædbørn med en gennemsnitlig svangerskabsalder på 27 uger ved fødslen. Den medianvarighed af koffeinbehandling var 37 dage. Før udskrivning af hjemmedød var ultrasonografiske tegn på hjerneskade og nekrotiserende enterocolitis ikke mere almindelige i koffeincitratgruppen sammenlignet med placebo. Ved opfølgning på både 18 måneder og 5 år var korrigeret aldersdød ikke mere almindelig i koffeincitratbehandlet gruppe sammenlignet med placebo, og heller ikke koffeincitrat anvendte negativt neuroudviklingsresultater.

Lægemiddelinteraktioner for Cafcit

Cytochrome P450 1A2 (CYP1A2) vides at være det vigtigste enzym involveret i metabolismen af ​​koffein. Derfor har koffein potentialet til at interagere med lægemidler, der er substrater for CYP1A2, hæmmer CYP1A2 eller inducerer CYP1A2.

Der findes få data om lægemiddelinteraktioner med koffein hos for tidlige nyfødte. Baseret på voksne data med lavere doser af koffein kan det være nødvendigt efter samtidig administration af lægemidler, der rapporteres at reducere koffeineliminering (f.eks. Kimetidin og ketoconazol) og højere koffeindoser kan være nødvendige efter samtidig administration af medikamenter, der øger koffeinelimination (f.eks. Phenobarbital og phenytoin).

Koffein administreret samtidig med ketoprofen reducerede urinvolumenet hos fire sunde frivillige. Den kliniske betydning af denne interaktion hos for tidligt nyfødte er ikke kendt.

Interconversion mellem koffein og teofyllin er rapporteret hos for tidlige nyfødte. Den samtidige brug af disse lægemidler anbefales ikke.

Advarsler for Cafcit

Nekrotiserende enterocolitis

Under det dobbeltblinde placebokontrollerede kliniske forsøg udviklede 6 tilfælde af nekrotiserende enterocolitis blandt de 85 undersøgte spædbørn (koffein = 46 placebo = 39) med 3 tilfælde, hvilket resulterede i død. Fem af de seks patienter med nekrotiserende enterocolitis blev randomiseret til eller var blevet udsat for CAFCIT (koffeincitrat).

Rapporter i den offentliggjorte litteratur har rejst et spørgsmål om den mulige sammenhæng mellem brugen af ​​methylxanthiner og udvikling af nekrotiserende enterocolitis, skønt en årsagssammenhæng mellem methylxanthinbrug og nekrotiserende enterocolitis ikke er blevet fastlagt. I et offentliggjort randomiseret placebokontrolleret klinisk forsøg, der undersøgte brugen af ​​koffeincitrat i apnø af for tidlighed hos ca. 2000 patienter, var det ikke mere almindeligt at nekrotisere enterocolitis hos koffeinbehandlede patienter sammenlignet med placebo. Som med alle for tidlige spædbørn, der behandles med CAFCIT, skal man overvåges omhyggeligt for udviklingen af ​​nekrotiserende enterocolitis.

Forholdsregler for Cafcit

Generel

Apnø for prematuritet er en diagnose af udelukkelse. Andre årsager til apnø (f.eks. Forstyrrelser i centralnervesystemet Primær lungesygdom anæmi sepsis metaboliske forstyrrelser Kardiovaskulære abnormiteter eller obstruktiv apnø) skal udelukkes eller behandles korrekt inden påbegyndelse af cafcit (koffeincitrat).

Koffein er et centralnervesystemstimulerende middel, og i tilfælde af anfald af koffein er der rapporteret om overdosering af overdosering af koffein. Cafcit skal bruges med forsigtighed hos spædbørn med anfaldsforstyrrelser.

Varigheden af ​​behandlingen af ​​apnø for for tidlighed i det placebokontrollerede forsøg var begrænset til 10 til 12 dage. Effektiviteten af ​​CAFCIT i længere tidsperioder er ikke fastlagt. Sikkerhed og effektivitet af CAFCIT til brug i den profylaktiske behandling af pludseligt spædbarnsdødssyndrom (SIDS) eller før ekstubation hos mekanisk ventilerede spædbørn er heller ikke blevet etableret.

Kardiovaskulær

Selvom der ikke blev rapporteret om nogen tilfælde af hjerte-toksicitet i det placebo-kontrollerede forsøg, har koffein vist sig at øge hjerterytmen til venstre ventrikulær output og slagtilfælde i offentliggjorte undersøgelser. Derfor bør CAFCIT bruges med forsigtighed hos spædbørn med hjerte -kar -sygdom.

Nyre- og leversystemer

Cafcit should be administered with caution in infants with impaired renal or hepatic function. Serum concentrations of caffeine should be monitored og dose administration of Cafcit should be adjusted to avoid toxicity in this population. (See Klinisk farmakologi Eliminering og specielle befolkninger .)

Laboratorieundersøgelser

Før påbegyndelse af CAFCIT (koffeincitrat) baseline -serumniveauer af koffein skal måles hos spædbørn, der tidligere blev behandlet med teofyllin, da for tidlige spædbørn metaboliserer teofyllin til koffein. Ligeledes bør baseline -serumniveauer af koffein måles hos spædbørn født af mødre, der forbrugte koffein inden fødslen, da koffein let krydser placenta.

I det placebokontrollerede kliniske forsøg varierede koffeinniveauer fra 8 til 40 mg/l. Et terapeutisk plasmakoncentrationsområde af koffein kunne ikke bestemmes ud fra det placebokontrollerede kliniske forsøg. Der er rapporteret om alvorlig toksicitet i litteraturen, når serumkoffeinniveauer overstiger 50 mg/l. Serumkoncentrationer af koffein kan muligvis overvåges med jævne mellemrum under hele behandlingen for at undgå toksicitet.

I kliniske studier, der er rapporteret i litteraturtilfælde af hypoglykæmi og hyperglykæmi, er blevet observeret. Derfor kan serumglukose muligvis overvåges med jævne mellemrum hos spædbørn, der modtager cafcit.

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

I en 2-årig undersøgelse i Sprague-Dawley-rotter var koffein (som koffeinbase), der blev administreret i drikkevand, ikke kræftfremkaldende i mandlige rotter i doser op til 102 mg/kg eller i hunrotter i doser op til 170 mg/kg (ca. 2 og 4 gange henholdsvis den maksimale anbefalede intravenøse belastning af dosis for infuser på et mg/m grundler). I en 18-måneders undersøgelse i C57BL/6 mus blev der ikke set noget bevis for tumorigenicitet ved diætdoser op til 55 mg/kg (mindre end den maksimale anbefalede intravenøse belastningsdosis for spædbørn på mg/m² basis).

Koffein (som koffeinbase) øgede Sister Chromatid Exchange (SCE) SCE/Cell Metaphase (eksponeringstidafhængig) i en in vivo musemetafaseanalyse. Koffein forstærkede også genotoksiciteten af ​​kendte mutagener og forbedrede mikronukleformationen (5 gange) i folatmangel mus. Koffein øgede imidlertid ikke kromosomale afvigelser i in vitro -kinesisk hamster -ovariecelle (CHO) og human lymfocytassays og var ikke mutagen i et in vitro CHO/hypoxanthin -guaninphosphoribosyltransferase (HGPRT) genmutationsassay -analyse af cytotoksiske koncentrationer. Derudover var koffein ikke klastogen i en in vivo mus micronucleus assay.

Koffein (som koffeinbase) administreret til hanrotter ved 50 mg/kg/dag subkutant (ca. lig med den maksimale anbefalede intravenøse belastningsdosis til spædbørn på mg/m² basis) i 4 dage før parring med ubehandlede hunner forårsaget nedsat mandlig reproduktiv ydeevne ud over det til at forårsage embryotoksicitet. Derudover var langtidseksponering for høje orale doser af koffein (3 g over 7 uger) giftig for rotte-testikler som manifesteret af spermatogen celledegeneration.

Graviditet

Graviditet Category C

Bekymring for teratogeniciteten af ​​koffein er ikke relevant, når den administreres til spædbørn. I undersøgelser, der blev udført hos voksne dyr, administreres koffein (som koffeinbase) til gravide mus som vedvarende frigivelse pellets ved 50 mg/kg (mindre end den maksimale anbefalede intravenøse belastningsdosis for spædbørn på mg/m² -basis) i perioden med organogenese forårsagede en lav forekomst af kløfter og eksencefaly i fetuserne. Der er ingen tilstrækkelige og godt kontrollerede studier hos gravide kvinder.

Overdoseringsoplysninger til cafcit

Efter overdoseringsserum -koffeinniveauer har varieret fra ca. 24 mg/l (en spontan sagsrapport, hvor et spædbarn udviste irritabilitet dårlig fodring og søvnløshed) til 350 mg/l. Alvorlig toksicitet har været forbundet med serumniveauer større end 50 mg/l (se FORHOLDSREGLER Laboratorieundersøgelser og Dosering og administration ). Tegn og symptomer rapporteret i litteraturen efter overdosis af koffein hos for tidlige spædbørn inkluderer feber tachypnea jitteriness søvnløshed Fin rystelse af ekstremiteterne Hypertonia opistonos tonic-kloniske bevægelser Ikke-purposeful kæbe og læbemærker kaster hyperglykæmi forhøjet blod Urea Nitrogen og forhøjet total leukyte-koncentration. Anfald er også rapporteret i tilfælde af overdosering. Et tilfælde af koffein overdosis kompliceret ved udvikling af intraventrikulær blødning og langvarig neurologiske følger er rapporteret. Et andet tilfælde af koffeincitrat overdosis (fra New Zealand; ikke cafcit) af anslået 600 mg koffeincitrat (ca. 322 mg/kg), der blev administreret over 40 minutter, blev kompliceret af takykardi ST -depression -respiratorisk hjertesvigt -gastrisk distentionsyreose og en alvorlig ekstravasationsforbrænding med vævsnekrose ved den periferiske intraveringsproblemerskedeskedningssted. Der er ikke rapporteret om dødsfald forbundet med overdosering af koffein hos for tidlige spædbørn.

Behandling af koffein overdosis er primært symptomatisk og understøttende. Koffeinniveauer har vist sig at falde efter udvekslingstransfusioner. Kvulteringer kan behandles med intravenøs administration af diazepam eller et barbiturat, såsom pentobarbital natrium.

Kontraindikationer for cafcit

Cafcit (caffeine citrate) is contraindicated in patients who have demonstrated hypersensitivity to any of its components.

Klinisk farmakologi for Cafcit

Handlingsmekanisme

Koffein er strukturelt relateret til andre methylxanthiner teofyllin og teobromin. Det er en bronchial glat muskelafslappende middel en CNS -stimulant en hjertemuskelstimulant og et vanddrivende middel.

Selvom virkningsmekanismen for koffein i apnø af prematuritet ikke er kendt, er der blevet antaget adskillige mekanismer. Disse inkluderer: (1) Stimulering af respiratorcentret (2) Forøget minutventilation (3) faldt tærskel til hypercapnia (4) Forøget respons på hypercapnia (5) forøget skeletmuskel tone (6) faldt membrantræthed (7) øget metabolisk hastighed og (8) øget iltforbrug.

De fleste af disse effekter er blevet tilskrevet antagonisme af adenosinreceptorer både A1 og A2 -undertyper ved koffein, som er blevet påvist i receptorbindingsassays og observeret ved koncentrationer, der tilnærmelsesvis blev opnået terapeutisk.

Farmakokinetik

Absorption

Efter oral administration af 10 mg koffeinbase/kg til for tidligt nyfødte det maksimale plasmaniveau (Cmax) for koffein varierede fra 6 til 10 mg/l, og den gennemsnitlige tid til at nå topkoncentration (Tmax) varierede fra 30 minutter til 2 timer. Tmax blev ikke påvirket af formelfodring. Den absolutte biotilgængelighed blev imidlertid ikke fuldt ud undersøgt hos for tidlige nyfødte.

Fordeling

Koffein distribueres hurtigt i hjernen. Koffeinniveauer i cerebrospinalvæsken hos for tidlige nyfødte tilnærmer deres plasmaniveauer. Den gennemsnitlige mængde fordeling af koffein hos spædbørn (NULL,8 til 0,9 l/kg) er lidt højere end hos voksne (NULL,6 l/kg). Plasmaproteinbindingsdata er ikke tilgængelige for nyfødte eller spædbørn. Hos voksne rapporteres den gennemsnitlige plasmaproteinbinding in vitro at være ca. 36%.

Metabolisme

Hepatisk cytochrome P450 1A2 (CYP1A2) er involveret i koffeinbiotransformation. Koffeinmetabolisme hos for tidligt nyfødte er begrænset på grund af deres umodne leverenzymsystemer.

Interconversion mellem koffein og teofyllin er rapporteret hos for tidlige nyfødte; Koffeinniveauer er ca. 25% af teofyllinniveauerne efter teofyllinadministrationen, og ca. 3 til 8% af den administrerede koffein forventes at konvertere til teofyllin.

Eliminering

Hos unge spædbørn er eliminering af koffein meget langsommere end hos voksne på grund af umoden lever og/eller nyrefunktion. Gennemsnitlig halveringstid (T½) og fraktion, der udskilles uændret i urin (AE) af koffein hos spædbørn, har vist sig at være omvendt relateret til svangerskab/postkonceptuel alder. Hos nyfødte er t½ ca. 3 til 4 dage, og AE er ca. 86% (inden for 6 dage). Efter 9 måneders alder er metabolismen af ​​koffein tilnærmelsesvis, der ses hos voksne (t½ = 5 timer og AE = 1%).

rejsende

Særlige befolkninger

Undersøgelser, der undersøger farmakokinetikken for koffein hos nyfødte med lever- eller nyreinsufficiens, er ikke blevet udført. CAFCIT (koffeincitrat) skal administreres med forsigtighed hos for tidlige nyfødte med nedsat nyre- eller leverfunktion. Serumkoncentrationer af koffein skal overvåges, og dosisadministration af CAFCIT skal justeres for at undgå toksicitet i denne population.

Kliniske studier

Et multicenter randomiseret dobbeltblindt forsøg sammenlignet cafcit (koffeincitrat) til placebo i femogfirs (85) for tidligt spædbørn (svangerskabsalder 28 til <33 weeks) with apnea of prematurity. Apnea of prematurity was defined as having at least 6 apnea episodes of greater than 20 seconds duration in a 24hour period with no other identifiable cause of apnea. A 1 ml/kg (20 mg/kg caffeine citrate providing 10 mg/kg as caffeine base) loading dose of Cafcit was administered intravenously followed by a 0,25 ml/kg (5 mg/kg caffeine citrate providing 2.5 mg/kg of caffeine base) daily maintenance dose administered either intravenously or orally (generally through a feeding tube). The duration of treatment in this study was limited to 10 to 12 days. The protocol allowed infants to be rescued&rldquo; with open-label caffeine citrate treatment if their apnea remained uncontrolled during the double-blind phase of the trial.

Procentdelen af ​​patienter uden apnø på behandlingsdag 2 (24 til 48 timer efter belastningsdosis) var signifikant større med CAFCIT end placebo. Følgende tabel opsummerer de klinisk relevante slutpunkter, der er evalueret i denne undersøgelse:

I denne 10 til 12 dages prøve var det gennemsnitlige antal dage med nul apnø -begivenheder 3 i Cafcit -gruppen og 1,2 i placebogruppen. Det gennemsnitlige antal dage med en 50% reduktion fra baseline i apnø -begivenheder var 6,8 i CAFCIT -gruppen og 4,6 i placebogruppen.

Patientinformation til Cafcit

Ingen oplysninger leveret. Se Advarsler og forholdsregler afsnit.