CD CD

Beskrivelse til Cardizem CD

Cardizem® (Diltiazem Hydrochloride) er en calciumioncellulær tilstrømningsinhibitor (langsom kanalblokker eller calciumantagonist). Kemisk diltiazem hydrochlorid er 15-benzothiazepin-4 (5H) -En 3- (acetyloxy) -5- [2- (dimethylamino) ethyl] -2 3-dihydro-2- (4-methoxyphenyl)-monohydrochlorid ()-- cis -. Den kemiske struktur er:

Diltiazem hydrochlorid er et hvidt til off-white krystallinsk pulver med en bitter smag. Det er opløseligt i vandmethanol og chloroform. Det har en molekylvægt på 450,98. Cardizem CD er formuleret som en kapsel, der er en gang om dagen, indeholdende 120 mg 180 mg 240 mg 300 mg eller 360 mg diltiazem hydrochlorid. De 120 mg 180 mg 240 mg og 300 mg kapsler indeholder også: acetyl tributyl citrat ammonio methacrylat copolymer spredning sort jernoxid (300 mg) ricinusolie ethylcellulose fd

Bruger til Cardizem CD

Cardizem CD er indikeret til behandling af hypertension. Det kan bruges alene eller i kombination med andre antihypertensive medicin.

Cardizem CD er indikeret til håndtering af kronisk stabil angina og angina på grund af koronararteriespasme.

Dosering til Cardizem CD

Patienter, der kontrolleres på diltiazem alene eller i kombination med andre medicin, kan skiftes til Cardizem CD -kapsler ved den nærmeste ækvivalente samlede daglige dosis. Der kan være behov for højere doser af Cardizem -CD hos nogle patienter. Overvåge patienter nøje. Efterfølgende titrering til højere eller lavere doser kan være nødvendig. Der er begrænset generel klinisk erfaring med doser over 360 mg, men doser til 540 mg er blevet undersøgt i kliniske forsøg. Forekomsten af ​​bivirkninger øges, når dosis øges med første grad af AV-blokering af svimmelhed og sinus bradykardi, der bærer det stærkeste forhold til dosis.

Hypertension

Juster doseringen til individuelle patientbehov. Når det bruges som monoterapi rimelige startdoser er 180 til 240 mg en gang dagligt, selvom nogle patienter muligvis reagerer på lavere doser. Maksimal antihypertensiv effekt observeres normalt ved 14 dages kronisk terapi; Derfor skal du planlægge doseringsjusteringer i overensstemmelse hermed. Det sædvanlige doseringsområde, der blev undersøgt i kliniske forsøg, var 240 til 360 mg en gang dagligt. EN

Angina

Doseringer til behandling af angina skal justeres til hver patients behov, der starter med en dosis på 120 eller 180 mg en gang dagligt. Individuelle patienter kan reagere på højere doser på op til 480 mg en gang dagligt. Når det er nødvendigt, kan titrering udføres over en periode på 7 til 14-dages.

Samtidig brug med andre kardiovaskulære midler

Sublingual ntg

Kan tages efter behov for at afbryde akutte anginalangreb under diltiazem -hydrochloridbehandling.

Profylaktisk nitratterapi

Diltiazem-hydrochlorid kan sikkert være coadministreret med kort- og langtidsvirkende nitrater.

Betablokkere

(se Advarsler og forholdsregler .)

Antihypertensiver

Diltiazem -hydrochlorid har en additiv antihypertensiv effekt, når den bruges sammen med andre antihypertensive midler. Derfor kan doseringen af ​​diltiazem -hydrochlorid eller de samtidige antihypertensiva muligvis justeres, når man tilføjer den ene til den anden.

Hvor leveret

Cardizem® CD (Diltiazem Hydrochloride) Kapsler med udvidet frigivelse

Opbevaringsbetingelser

Opbevares ved 25 ° C (77 ° F); Udflugter tilladt til 15 ° til 30 ° C (59 ° til 86 ° F) [Se USP -kontrolleret stuetemperatur ]. Undgå overdreven fugtighed.

Distribueret af: Bausch Health US LLC Bridgewater NJ 08807 USA. Fremstillet af: Bausch Health Companies Inc. Steinbach MB R5G 1Z7 Canada. Revideret: Apr 2024

Bivirkninger for Cardizem CD

Alvorlige bivirkninger har været sjældne i undersøgelser, der er udført til dato, men det skal erkendes, at patienter med nedsat ventrikulær funktion og hjertelednings abnormiteter normalt er blevet udelukket fra disse undersøgelser.

Følgende tabel viser de mest almindelige bivirkninger, der er rapporteret i placebo-kontrolleret angina- og hypertensionforsøg hos patienter, der modtager Cardizem-CD op til 360 mg med hastigheder i placebo-patienter vist til sammenligning.

Cardizem CD Capsule Placebo-kontrollerede angina- og hypertensionforsøg kombineret

Derudover blev følgende begivenheder rapporteret sjældent (mindre end 1%) i angina- eller hypertensionforsøg:

Kardiovaskulær

Kongestive hjertesvigt af hjertebanken synkope ventrikulære ekstrasystoler.

Nervesystem

Unormale drømme amnesi depression gang abnormalitet hallucinationer søvnløshed nervøsitet paræstesi personlighed ændrer somnolens tinnitus tremor.

Gastrointestinal

Anorexia forstoppelse diarré tør mund dysgeusia dyspepsi milde højder af SGOT SGPT LDH og alkalisk phosphatase (se Advarsler Akut leverskade ) Tørst opkast vægtforøgelse.

er Roxanol det samme som morfin

Dermatologisk

Petechiae -fotosensitivitet Evolidus urticaria.

Andre

Amblyopia CPK øger dyspnøen epistaxis øjeirritation hyperglykæmi hyperuricæmi impotens muskelkramper næsen overbelastning nocturia osteoartikulær smerte polyuri seksuelle vanskeligheder.

Følgende begivenheder efter markedsføring er rapporteret sjældent hos patienter, der modtager diltiazem hydrochlorid: akut generaliseret exanthematøs pustulose allergiske reaktioner alopecia angioødem (inklusive ansigt eller periorbital ødem) asystol erythema multiforme (inklusive stevens-johnson syndrom toksisk epidermal necrolyser) exfoleiveiveiving Dermatitis ekstrapyramidale symptomer Gingival Hyperplasia Hemolytisk anæmi Forøgede blødningstid Leukopenia-fotosensitivitet (inklusive lichenoid keratose og hyperpigmentering ved soleksponerede hudområder) purpura retinopati myopati og thrombocytopeni. Derudover er der observeret begivenheder, såsom myokardieinfarkt, som ikke let kan skelnes fra sygdommens naturhistorie hos disse patienter. Der er rapporteret om et antal veldokumenterede tilfælde af generaliseret udslæt nogle karakteriseret som leukocytoclastisk vaskulitis. Imidlertid er der endnu ikke etableret en endelig årsag og virkningsforhold mellem disse begivenheder og diltiazem -hydrochloridbehandling.

For at rapportere mistænkte bivirkninger kontakt Bausch Health US LLC på 1-800-321- 4576 eller FDA på 1-800-FDA-1088 eller www.fda.gov/medwatch.

Lægemiddelinteraktioner for Cardizem CD

På grund af potentialet for additive effekter er langsom titrering berettiget hos patienter, der får diltiazem -hydrochlorid, samtidig med andre midler, der vides at påvirke hjertekontraktilitet og/eller ledning (se Advarsler ). Farmakologiske undersøgelser indikerer, at der kan være additive effekter i forlængelse af AV-ledning, når man bruger betablokkere eller digitalis samtidig med Cardizem CD (se Advarsler ).

Diltiazem er både et substrat og en hæmmer af PG-P og cytochrome P450 3A4-enzymsystemet, som kan påvirke eksponeringen for diltiazem og samtidig lægemiddel, der metaboliseres af disse veje. Patienter med nyre- og/eller levetilskrivning kan især være i fare for eksponeringsændringer.

Anæstetika

Depressionen af ​​hjertets kontraktilitetskonduktivitet og automatik såvel som den vaskulære udvidelse, der er forbundet med anæstetika, kan styrkes af calciumkanalblokkere. Når det anvendes samtidig titrat anæstetika og calciumblokkere langsomt.

Benzodiazepiner

Undersøgelser viste, at diltiazem øgede AUC for midazolam og triazolam med 3- til 4 gange og Cmax med 2 gange sammenlignet med placebo. Eliminationshalveringstiden for midazolam og triazolam steg også (NULL,5 til 2,5 gange) under samtidig administration med diltiazem. Disse farmakokinetiske virkninger, der ses under diltiazem -samtidig administration, kan resultere i øgede kliniske effekter (f.eks. Langvarig sedation) af både Midazolam og Triazolam.

Betablokkere

Kontrollerede og ukontrollerede indenlandske undersøgelser antyder, at samtidig anvendelse af diltiazem-hydrochlorid og betablokkere normalt tolereres godt, men tilgængelige data er ikke tilstrækkelige til at forudsige virkningerne af samtidig behandling hos patienter med venstre ventrikulær dysfunktion eller hjertelednings abnormiteter.

Administration af diltiazem -hydrochlorid samtidigt med propranolol hos fem normale frivillige resulterede i øgede propranololniveauer i alle forsøgspersoner, og biotilgængeligheden af ​​propranolol blev øget ca. 50%. In vitro propranolol ser ud til at være forskudt fra dets bindingssteder af Diltiazem. Hvis kombinationsterapi initieres eller trækkes tilbage i forbindelse med propranolol, kan en justering i propranololdosis være berettiget (se Advarsler ).

Buspirone

Hos ni raske forsøgspersoner øgede diltiazem signifikant den gennemsnitlige buspiron AUC 5,5 gange og Cmax 4,1-fold sammenlignet med placebo. Buspironens T½ og Tmax blev ikke signifikant påvirket af diltiazem. Forbedrede effekter og øget toksicitet af buspiron kan være mulig under samtidig administration med diltiazem. Efterfølgende dosisjusteringer kan være nødvendige under samtidig administration og bør være baseret på klinisk vurdering.

Carbamazepin

Samtidig administration af diltiazem med carbamazepin er rapporteret at resultere i forhøjede serumniveauer af carbamazepin (40% til 72% stigning), hvilket resulterer i toksicitet i nogle tilfælde.

Cimetidin

En undersøgelse hos seks raske frivillige har vist en signifikant stigning i peak diltiazem plasmaniveauer (58%) og AUC (53%) efter et 1-ugers forløb med cimetidin ved 1200 mg pr. Dag og en enkelt dosis diltiazem 60 mg. Ranitidin producerede mindre ubetydelige stigninger. Effekten kan medieres af cimetidins kendte inhibering af levercytochrome P450 Det enzymsystem, der er ansvarlig for førstepass -metabolismen af ​​diltiazem. Patienter, der i øjeblikket modtager diltiazem -terapi, skal overvåges omhyggeligt for en ændring i farmakologisk virkning, når de initierer og ophørte terapi med cimetidin. En justering i diltiazem -dosis kan være berettiget.

Clonidin

Sinus bradykardi, der resulterer i hospitalisering og indsættelse af pacemaker, er rapporteret i forbindelse med brugen af ​​clonidin samtidigt med Diltiazem. Overvåg hjerterytmen hos patienter, der får samtidig diltiazem og clonidin. Cyclosporin: En farmakokinetisk interaktion mellem diltiazem og cyclosporin er blevet observeret under undersøgelser, der involverede nyr- og hjertetransplantationspatienter. I nyre- og hjertetransplantationsmodtagere var en reduktion af cyclosporindosis i området fra 15% til 48% nødvendigt for at opretholde cyclosporintrugkoncentrationer svarende til dem, der blev set før tilsætning af diltiazem. Hvis disse midler skal administreres samtidigt, skal cyclosporinkoncentrationer overvåges, især når diltiazem -terapi initieres justeret eller afbrydes. Effekten af ​​cyclosporin på diltiazem -plasmakoncentrationer er ikke blevet evalueret.

Digitalis

Administration af diltiazem -hydrochlorid med digoxin hos 24 sunde mandlige forsøgspersoner øgede plasma digoxinkoncentrationer ca. 20%. En anden efterforsker fandt ingen stigning i digoxinniveauer hos 12 patienter med koronararteriesygdom. Overvåg digoxinniveauer, når du initierer justering og ophør diltiazem hydrochloridbehandling for at undgå mulig over- eller under-digitalisering (se Advarsler ).

Ivabradine

Samtidig brug af diltiazem øger eksponeringen for Ivabradine og kan forværre bradykardi og ledningsforstyrrelser. Undgå samtidig brug af Ivabradine og Diltiazem.

Quinidin

Diltiazem øger markant AUC (0-∞) af quinidin med 51% t½ med 36% og reducerer sin cloral med 33%. Overvåg for quinidin -bivirkninger, og juster dosis i overensstemmelse hermed.

Rifampin

Samtidig administration af rifampin med diltiazem sænkede diltiazem -plasmakoncentrationerne til ikke -påviselige niveauer. Undgå samtidig administration af diltiazem med rifampin eller enhver kendt CYP3A4 -inducer.

Statiner

Diltiazem er en hæmmer af CYP3A4 og har vist sig at øge AUC for nogle statiner markant. Risikoen for myopati og rhabdomyolyse med statiner, der metaboliseres af CYP3A4, kan øges med samtidig brug af diltiazem. Brug en ikke-CYP3A4-metaboliseret statin sammen med diltiazem; Ellers overvåger for tegn og symptomer på eventuelle statinrelaterede bivirkninger og justerer doserne i overensstemmelse hermed.

I en sund frivillig crossover-undersøgelse (n = 10) samtidig administration af en enkelt 20 mg dosis simvastatin i slutningen af ​​et 14-dages regime med 120 mg BID diltiazem SR resulterede i en 5-fold stigning i gennemsnitlig simvastatin AUC versus simvastatin alene. Personer med øget gennemsnitlig stabilitetseksponering af Diltiazem viste en større foldforøgelse i simvastatineksponering. Computerbaserede simuleringer viste, at ved en daglig dosis på 480 mg diltiazem kan forventes en 8- til 9 gange gennemsnitlig stigning i simvastatin AUC. Hvis samtidig administration af simvastatin med diltiazem kræves, skal du begrænse de daglige doser af simvastatin til 10 mg og diltiazem til 240 mg.

I et ti-subjekt randomiseret open-label 4-vejs crossover-studie-samtidig administration af diltiazem (120 mg bud diltiazem SR i 2 uger) med en enkelt 20 mg dosis af lovastatin resulterede i 3- til 4 gange stigning i gennemsnitlig lovastatin AUC og CMAX versus lovastatin alene. I den samme undersøgelse var der ingen signifikant ændring i 20 mg enkelt dosis pravastatin AUC og Cmax under diltiazem -samtidig administration. Diltiazem -plasmaniveauer blev ikke signifikant påvirket af lovastatin eller pravastatin.

Alkohol

Alkohol increases the rate at which CD CD releases diltiazem in vitro. This effect may lead to more rapid absorption and an increase in the systemic exposure of diltiazem and associated doserelated adverse reactions. Avoid consumption of alcohol with CD CD (se Klinisk farmakologi ).

Advarsler for Cardizem CD

Hjerteledning

Diltiazem Hydrochlorid forlænger AV -knudepunktets ildfaste perioder uden signifikant forlængende sinus -knudeindvindingstid undtagen hos patienter med syg sinussyndrom. Denne effekt kan sjældent resultere i unormalt langsomme hjertefrekvenser (især hos patienter med syg sinussyndrom) eller anden- eller tredjegrads AV-blok (13 af 3290 patienter eller 0,40%). Samtidig brug af diltiazem med betablokkere eller digitalis kan resultere i additive effekter på hjerteledning. En patient med Prinzmetal's angina udviklede perioder med asystol (2 til 5 sekunder) efter en enkelt dosis på 60 mg diltiazem (se Bivirkninger ).

Kongestiv hjertesvigt

Selvom Diltiazem har en negativ inotropisk virkning i isolerede dyrevævspræparater, har hæmodynamiske undersøgelser hos mennesker med normal ventrikulær funktion ikke vist en reduktion i hjerteindeks eller konsistente negative effekter på kontraktilitet (DP/DT). En akut undersøgelse af oral diltiazem hos patienter med nedsat ventrikulær funktion (udsprøjtningsfraktion 24% ± 6%) viste forbedring i indekser for ventrikulær funktion uden signifikant fald i kontraktil funktion (DP/DT). Forværring af kongestiv hjertesvigt er rapporteret hos patienter med eksisterende svækkelse af ventrikulær funktion. Erfaring med brugen af ​​diltiazem -hydrochlorid i kombination med betablerer hos patienter med nedsat ventrikulær funktion er begrænset. Der skal udvises forsigtighed, når du bruger denne kombination.

Hypotension

Fald i blodtrykket forbundet med diltiazem -hydrochloridbehandling kan lejlighedsvis resultere i symptomatisk hypotension.

Akut leverskade

Mild forhøjelser af transaminaser med og uden samtidig højde i alkalisk phosphatase og bilirubin er blevet observeret i kliniske studier. Sådanne forhøjninger blev normalt kortvarige og ofte løst, selv med fortsat diltiazem -behandling. I sjældne tilfælde er betydelige højder i enzymer, såsom alkalisk phosphatase LDH SGOT SGPT og andre fænomener, der er i overensstemmelse med akut leverskade, blevet bemærket. Disse reaktioner havde en tendens til at forekomme tidligt efter terapi -initiering (1 til 8 uger) og har været reversible ved seponering af lægemiddelterapi. Forholdet til diltiazem hydrochlorid er usikkert i nogle tilfælde, men sandsynligt i nogle (se FORHOLDSREGLER ).

Forholdsregler for Cardizem CD

Generel

Diltiazem hydrochlorid metaboliseres i vid udstrækning af leveren og udskilles af nyrerne og i endog . Laboratorieparametre for nyre- og leverfunktion skal overvåges med regelmæssige intervaller. I subakute og kroniske hunde- og rotteundersøgelser var designet til at producere toksicitet høje doser af diltiazem forbundet med leverskader. I specielle subakutte leverundersøgelser var orale doser på 125 mg/kg og højere hos rotter forbundet med histologiske ændringer i leveren, som var reversible, når lægemidlet blev afbrudt. Hos hunde var doser på 20 mg/kg også forbundet med leverændringer; Imidlertid var disse ændringer reversible med fortsat dosering.

Dermatologisk events (se Bivirkninger ) kan være kortvarigt og kan forsvinde på trods af fortsat brug af diltiazem -hydrochlorid. Imidlertid er der rapporteret om hududbrud til erythema multiforme og/eller eksfoliativ dermatitis også sjældent rapporteret. Hvis en dermatologisk reaktion fortsætter, skal lægemidlet afbrydes.

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

En 24-måneders undersøgelse hos rotter ved oral doseringsniveauer på op til 100 mg/kg/dag og en 21-måneders undersøgelse i mus ved oral doseringsniveauer på op til 30 mg/kg/dag viste ingen tegn på kræftfremkaldende virkning. Der var heller ingen mutagen respons in vitro eller in vivo i pattedyrcelleanalyser eller in vitro i bakterier. Der blev ikke observeret noget bevis for nedsat fertilitet i en undersøgelse udført hos mandlige og kvindelige rotter ved orale doseringer på op til 100 mg/kg/dag.

Graviditet

Reproduktionsundersøgelser er blevet udført i musrotter og kaniner. Administration af doser, der spænder fra fem til ti gange større (på mg/kg -basis) end den anbefalede daglige terapeutiske dosis har resulteret i embryo og føtal dødelighed. Det er rapporteret, at disse doser i nogle undersøgelser forårsager skelet -abnormiteter. I de perinatale/postnatale undersøgelser var der en øget forekomst af dødfødsler i doser på 20 gange den menneskelige dosis eller større.

Der er ingen velkontrollerede studier hos gravide kvinder; Brug derfor kun diltiazem -hydrochlorid hos gravide kvinder, hvis den potentielle fordel berettiger den potentielle risiko for fosteret.

Sygeplejerske mødre

Diltiazem udskilles i human mælk. En rapport antyder, at koncentrationer i modermælk kan tilnærme serumniveauer. Hvis brug af cardizem -cd betragtes som væsentlig en alternativ metode til fodring af spædbørn bør indføres.

Pædiatrisk brug

Sikkerhed og effektivitet hos pædiatriske patienter er ikke etableret.

Geriatrisk brug

Kliniske undersøgelser af Diltiazem inkluderede ikke tilstrækkeligt antal forsøgspersoner i alderen 65 år og derover for at afgøre, om de reagerer forskelligt fra yngre emner. Andre rapporterede kliniske erfaringer har ikke identificeret forskelle i responser mellem de ældre og yngre patienter. Generelt skal valg af dosis for en ældre patient være forsigtig, der normalt starter ved den lave ende af doseringsområdet, der afspejler den større hyppighed af nedsat leverrenal eller hjertefunktion og af samtidig sygdom eller anden lægemiddelterapi.

Overdoseringsoplysninger til Cardizem CD

De orale LD50'er hos mus og rotter spænder fra 415 til 740 mg/kg og fra 560 til 810 mg/kg. De intravenøse LD50'er i disse arter var henholdsvis 60 og 38 mg/kg. Den orale LD50 hos hunde anses for at være over 50 mg/kg, mens dødeligheden blev set hos aber ved 360 mg/kg.

Den giftige dosis hos mennesker er ikke kendt. På grund af dets omfattende metabolisme kan blodniveauer efter en standarddosis af diltiazem variere over ti gange, der begrænser nytten af ​​blodniveauer i overdosisager.

Der har været rapporter om overdosering af diltiazem i beløb, der spænder fra <1 g to 18 g. Of cases with known outcome most patients recovered and in cases with a fatal outcome the majority involved multiple drug ingestion.

Begivenheder, der blev observeret efter diltiazem -overdosering, inkluderede Bradycardia hypotension hjerteblok og hjertesvigt. De fleste rapporter om overdosis beskrev en vis understøttende medicinsk foranstaltning og/eller lægemiddelbehandling. Bradycardia reagerede ofte positivt på atropin, ligesom hjerteblokken gjorde, skønt hjerte -stimulering også ofte blev anvendt til behandling af hjerteblok. Væsker og vasopressorer blev anvendt til at opretholde blodtrykket, og i tilfælde af hjertesvigt blev inotrope midler administreret. Derudover modtog nogle patienter behandling med ventilationsstøtte gastrisk skylning aktiveret kul og/eller intravenøs calcium.

I tilfælde af overdosis eller overdrevet respons bør der anvendes passende understøttende foranstaltninger ud over mave -tarm -dekontaminering. Diltiazem ser ikke ud til at blive fjernet ved peritoneal eller hæmodialyse. Begrænsede data antyder, at plasmaferese eller kulhemoperfusion kan fremskynde diltiazem eliminering efter overdosis. Baseret på de kendte farmakologiske virkninger af diltiazem og/eller rapporterede kliniske oplevelser kan følgende foranstaltninger overvejes:

Bradycardia: Administrer atropin (NULL,60 til 1,0 mg). Hvis der ikke er noget svar på vagal blokade administration af isoproterenol forsigtigt.

Hvornår er implanon effektiv efter indsættelse

Høj grad af blok: Behandl som for bradycardia ovenfor. Fast høj grad af AV-blokken skal behandles med hjertestimulering.

Hjertefejl: Administrer inotrope midler (isoproterenol dopamin eller dobutamin) og diuretika.

Hypotension: Vasopressorer (f.eks. Dopamin eller noradrenalin).

Faktisk behandling og dosering skal afhænge af sværhedsgraden af ​​den kliniske situation og vurdering og erfaring fra den behandlende læge.

Kontraindikationer til Cardizem CD

CD CD is contraindicated in (1) patients with sick sinus syndrome except in the presence of a functioning ventricular pacemaker (2) patients with second- or third-degree AV block except in the presence of a functioning ventricular pacemaker (3) patients with hypotension (less than 90 mm Hg systolic) (4) patients who have demonstrated hypersensitivity to the drug and (5) patients with acute myocardial infarction and pulmonary congestion documented by x-ray on admission.

Klinisk farmakologi for Cardizem CD

De terapeutiske virkninger af diltiazem antages at være relateret til dens evne til at hæmme den cellulære tilstrømning af calciumioner under membrandepolarisering af hjerte og vaskulær glat muskel.

Handlingsmekanismer

Hypertension

Diltiazem producerer sin antihypertensive virkning primært ved lempelse af vaskulær glat muskel og det resulterende fald i perifer vaskulær resistens. Størrelsen af ​​reduktion af blodtryk er relateret til graden af ​​hypertension; Således oplever hypertensive individer en antihypertensiv effekt, hvorimod der kun er et beskedent fald i blodtrykket hos normotenser.

Angina

Diltiazem har vist sig at give stigninger i træningstolerance sandsynligvis på grund af dens evne til at reducere myocardial iltbehov. Dette opnås via reduktioner i hjerterytme og systemisk blodtryk ved submaximale og maksimale arbejdsbelastninger. Diltiazem har vist sig at være en potent dilator af koronararterier både epicardial og subendokardial. Spontan og ergonovin-induceret koronararterie spasmer hæmmes af diltiazem.

I dyremodeller forstyrrer Diltiazem den langsomme indad (depolariserende) strøm i spændende væv. Det forårsager excitationskontraktion, der frakobling i forskellige myokardiske væv uden ændringer i konfigurationen af ​​handlingspotentialet. Diltiazem producerer afslapning af koronar vaskulær glat muskel og udvidelse af både store og små koronararterier på lægemiddelniveauer, der forårsager lidt eller ingen negativ inotropisk effekt. De resulterende stigninger i koronar blodgennemstrømning (epicardial og subendokardial) forekommer i iskæmiske og ikke-iskæmiske modeller og ledsages af dosisafhængige fald i systemisk blodtryk og falder i perifer resistens.

Hæmodynamiske og elektrofysiologiske effekter

Som andre calciumkanalantagonister mindsker Diltiazem sinoatrial og atrioventrikulær ledning i isolerede væv og har en negativ inotropisk virkning i isolerede præparater. I den intakte dyreforlængelse af AH -intervallet kan ses i højere doser.

Hos mennesker forhindrer Diltiazem spontan og ergonovin-provokeret koronar arterie spasmer. Det forårsager et fald i perifer vaskulær resistens og et beskedent fald i blodtrykket hos normotensive individer og i træningstoleranceundersøgelser hos patienter med iskæmisk hjertesygdom reducerer hjerterytme-blodtryksproduktet for enhver given arbejdsbyrde. Undersøgelser primært hos patienter med god ventrikulær funktion har ikke afsløret bevis for en negativ inotropisk virkning; Diastolisk tryk på hjerteudgangsudgang og venstre ventrikulært ende af diastolisk tryk er ikke blevet påvirket. Sådanne data har ingen forudsigelig værdi med hensyn til virkninger hos patienter med dårlig ventrikulær funktion, og øget hjertesvigt er rapporteret hos patienter med forudgående eksisterende svækkelse af ventrikulær funktion. Der er få data om samspillet mellem diltiazem og betablokkere hos patienter med dårlig ventrikulær funktion. Hvilende hjerterytme reduceres normalt lidt af diltiazem.

Hos hypertensive patienter producerer Cardizem CD antihypertensive effekter både i liggende og stående positioner. I en dobbeltblind parallel dosis-respons-undersøgelse, der anvender doser, der spænder fra 90 til 540 mg en gang daglig Cardizem-CD, sænkede diastolisk blodtryk på en tilsyneladende lineær måde over hele den undersøgte dosisområde. Ændringerne i diastolisk blodtryk målt ved truget for placebo 90 mg 180 mg 360 mg og 540 mg var henholdsvis –2,9 –4,5 –6,1 –9,5 og –10,5 mm Hg. Postural hypotension bemærkes sjældent ved pludselig at antage en opretstående position. Ingen refleks takykardi er forbundet med de kroniske antihypertensive effekter. Cardizem CD reducerer vaskulær resistens øger hjerteproduktionen (ved at øge slagvolumen) og producerer et lille fald eller ingen ændring i hjerterytmen. Under dynamisk træning inhiberes stigninger i diastolisk tryk, mens det maksimale opnåelige systoliske tryk normalt reduceres. Kronisk terapi med Cardizem CD producerer ingen ændring eller en stigning i plasma -katekolaminer. Der er ikke observeret nogen øget aktivitet af reninangiotensin-aldosteronaksen. Cardizem CD reducerer de nyre- og perifere virkninger af angiotensin II. Hypertensive dyremodeller reagerer på diltiazem med reduktioner i blodtryk og øget urinudgang og natriuresis uden en ændring i urinnatrium/ kaliumforhold.

I en dobbeltblind parallel dosis-responsundersøgelse af doser fra 60 mg til 480 mg en gang daglig Cardizem CD øgede tid til afslutning af træning på en lineær måde over hele den undersøgte dosisområde. Forbedringen i tid til afslutning af træning ved anvendelse af en Bruce -træningsprotokol målt ved truget for placebo 60 mg 120 mg 240 mg 360 mg og 480 mg var henholdsvis 29 40 56 51 69 og 68 sekunder. Da doser af cardizem -cd blev forøget, blev den samlede angina -frekvens reduceret. Cardizem CD 180 mg en gang dagligt eller placebo blev administreret i en dobbeltblind undersøgelse til patienter, der fik samtidig behandling med langtidsvirkende nitrater og/eller betablokkere. En signifikant stigning i tid til afslutning af træning og et signifikant fald i den samlede angina -frekvens blev observeret. I dette forsøg var den samlede hyppighed af bivirkninger i Cardizem CD -behandlingsgruppen den samme som placebogruppen.

Intravenøs diltiazem i doser på 20 mg forlænger AH -ledningstid og AV -knudefunktionelle og effektive ildfaste perioder med ca. 20%. I en undersøgelse, der involverede enkelt orale doser af diltiazem-hydrochlorid 300 mg i seks normale frivillige, var den gennemsnitlige maksimale PR-forlængelse 14% uden tilfælde af større end første grads AV-blok. Diltiazem-associeret forlængelse af AH-intervallet er ikke mere udtalt hos patienter med førstegangs hjerteblok. Hos patienter med syg sinussyndrom forlænger Diltiazem signifikant sinuscykluslængde (op til 50% i nogle tilfælde).

Kronisk oral administration af diltiazem -hydrochlorid til patienter i doser på op til 540 mg/dag har resulteret i små stigninger i PR -interval og producerer lejlighedsvis unormal forlængelse (se Advarsler ).

Farmakokinetik og stofskifte

Diltiazem er godt optaget af mave-tarmkanalen og er underlagt en omfattende første-pass-effekt, der giver en absolut biotilgængelighed (sammenlignet med intravenøs administration) på ca. 40%. Diltiazem gennemgår omfattende stofskifte, hvor kun 2% til 4% af det uændrede lægemiddel vises i urinen. Lægemidler, der inducerer eller hæmmer hepatiske mikrosomale enzymer, kan ændre diltiazem -disposition.

Total radioaktivitetsmåling efter kort IV -administration hos raske frivillige antyder tilstedeværelsen af ​​andre uidentificerede metabolitter, der opnår højere koncentrationer end diltiazem og fjernes langsommere; Halveringstid for total radioaktivitet er ca. 20 timer sammenlignet med 2 til 5 timer for diltiazem.

In vitro -bindingsundersøgelser viser, at Diltiazem er 70% til 80% bundet til plasmaproteiner. Konkurrencedygtige in vitro -ligandbindingsundersøgelser har også vist, at diltiazem -hydrochloridbinding ikke ændres af terapeutiske koncentrationer af digoxinhydrochlorothiazid -phenylbutazon -propranolololicylsyre eller warfarin. Plasma-eliminering af halveringstid efter enkelt eller multiple lægemiddeladministration er ca. 3,0 til 4,5 timer. Desacetyl diltiazem er også til stede i plasmaet på niveauer på 10% til 20% af moderlægemidlet og er 25% til 50% så potent som en koronar vasodilator som diltiazem. Minimum terapeutisk plasma -diltiazem -koncentration ser ud til at være i området fra 50 til 200 ng/ml. Der er en afgang fra linearitet, når dosisstyrker øges; Halveringstiden øges lidt med dosis. En undersøgelse, der sammenlignede patienter med normal leverfunktion med patienter med cirrhose, fandt en stigning i halveringstiden og en 69% stigning i biotilgængelighed hos de hepatiske nedsatte patienter. En enkelt undersøgelse hos ni patienter med alvorligt nedsat nyrefunktion viste ingen forskel i den farmakokinetiske profil af diltiazem sammenlignet med patienter med normal nyrefunktion.

CD CD Capsules

Sammenlignet med et regime af cardizem-tabletter i stabil tilstand absorberes mere end 95% af lægemidlet fra Cardizem CD-formuleringen. En enkelt 360 mg dosis af kapslen resulterer i detekterbare plasmaniveauer inden for 2 timer og top plasmaniveauer mellem 10 og 14 timer; Absorption forekommer i hele doseringsintervallet. Da Cardizem -cd'en blev fremtrædende med en indhold af indhold med højt fedtindhold, blev omfanget af Diltiazem -absorption ikke påvirket. Dosisdumping forekommer ikke. Den tilsyneladende eliminering halveringstid efter enkelt eller flere dosering er 5 til 8 timer. En afgang fra linearitet, der ligner den, der ses med cardizem -tabletter og Cardizem SR -kapsler, observeres. Efterhånden som dosis af Cardizem CD -kapsler øges fra en daglig dosis på 120 mg til 240 mg er der en stigning i området under kurven (AUC) på 2,7 gange. Når dosis øges fra 240 mg til 360 mg, er der en stigning i AUC på 1,6 gange.

I en in vitro -opløsningsundersøgelse steg frigivelseshastigheden for diltiazem fra Cardizem CD markant, efterhånden som alkoholprocenten i opløsningsmediet steg. Effekten af ​​alkohol på frigørelseshastigheden kan føre til en ændring i farmakokinetikken af ​​diltiazem, såsom en hurtigere absorption og/eller en stigning i den systemiske eksponering af diltiazem (se FORHOLDSREGLER Lægemiddelinteraktioner ).

Patientinformation til Cardizem CD

Ingen oplysninger leveret. Se Advarsler og forholdsregler afsnit.