Coartem

Beskrivelse for coartem

Coartem -tabletter indeholder en fast kombination af 2 antimalaria -aktive ingredienser Artemether et artemisinindivat og lumefantrin. Begge komponenter er blodskizontocider. Det kemiske navn på Artemether er (3 R 5a S 6 R 8a S 9 R 10 S 12 R 12a R ) -10-methoxy-369-trimethyldecahydro-312-epoxypyrano [43- j ] -12- benzodioxepin. Artemether er et hvidt krystallinsk pulver, der er frit opløseligt i acetoneopløselig i methanol og ethanol og praktisk talt uopløselig i vand. Det har den empiriske formel c ₁₆ H ₂₆ O ₅ med en molekylvægt på 298,4 og følgende strukturelle formel:

Det kemiske navn på lumefantrin er (1 Rs ) -2- (dibutylamino) -1-{(9 Z ) -27-dichlor-9-[(4- chlorophenyl) methylen] -9 H -Fluorene-4-yl} ethanol. Lumefantrin er et gult krystallinsk pulver, der er frit opløseligt i NN-dimethylformamid chloroform og ethylacetat; opløselig i dichlormethan; let opløselig i ethanol og methanol; og uopløselig i vand. Det har den empiriske formel c ₃₀ H ₃₂ Cl ₃ Nej med en molekylvægt på 528,9 og følgende strukturelle formel:

Coartem -tabletter er til oral administration. Hver coartem -tablet indeholder 20 mg artemether og 120 mg lumefantrin. De inaktive ingredienser er kolloidal siliciumdioxid croscarmellose natrium hypromellose magnesium stearat mikrokrystallinsk cellulose og polysorbat 80.

Anvendelser til Coartem

Coartem -tabletter er indikeret til behandling af akutte ukomplicerede malariainfektioner på grund af Plasmodium falciparum Hos patienter 2 måneders alder og ældre med en kropsvægt på 5 kg og derover. Coartem -tabletter har vist sig at være effektive i geografiske regioner, hvor der er rapporteret om modstand mod chloroquin [se Clinical Studies ].

Begrænsninger af brug

• Coartem -tabletter er ikke godkendt til patienter med svær eller kompliceret A. Falciparum malaria.
• Coartem -tabletter er ikke godkendt til forebyggelse af malaria.

Dosering til coartem

Administrationsinstruktioner

Coartem -tabletter skal tages med mad. Patienter med akut malaria er ofte modvillig mod mad. Patienter bør opfordres til at genoptage normal spisning, så snart mad kan tolereres, da dette forbedrer absorptionen af ​​Artemether og lumefantrin.

For patienter, der ikke er i stand til at sluge tabletterne, såsom spædbørn og børn, kan coartem -tabletter blive knust og blandet med en lille mængde vand (1 til 2 teskefulde) i en ren beholder til administration umiddelbart før brug. Beholderen kan skylles med mere vand, og indholdet sluges af patienten. Den knuste tabletpræparat skal følges, når det er muligt ved mad/drikke (f.eks. Mælkeformel budding bouillon og grød).

I tilfælde af opkast inden for 1 til 2 timer efter administration bør der tages en gentagelsesdosis. Hvis den gentagne dosis opkastes, skal patienten få en alternativ antimalarial til behandling.

Dosering hos voksne patienter (større end 16 år)

En 3-dages behandlingsplan med i alt 6 doser anbefales til voksne patienter med en kropsvægt på 35 kg og derover:

Fire tabletter som en enkelt initial dosis 4 tabletter igen efter 8 timer og derefter 4 tabletter to gange dagligt (morgen og aften) i de følgende 2 dage (samlet forløb på 24 tabletter).

For patienter, der vejer mindre end 35 kg [se Dosering og administration ].

Dosering hos pædiatriske patienter

En 3-dages behandlingsplan med i alt 6 doser anbefales som nedenfor:

5 kg til mindre end 15 kg kropsvægt: En tablet som en indledende dosis 1-tablet igen efter 8 timer og derefter 1 tablet to gange dagligt (morgen og aften) i de følgende 2 dage (samlet forløb på 6 tabletter).

15 kg til mindre end 25 kg kropsvægt: To tabletter som en indledende dosis 2 tabletter igen efter 8 timer og derefter 2 tabletter to gange dagligt (morgen og aften) i de følgende 2 dage (samlet forløb på 12 tabletter).

25 kg til mindre end 35 kg kropsvægt: Tre tabletter som en indledende dosis 3 tabletter igen efter 8 timer og derefter 3 tabletter to gange dagligt (morgen og aften) i de følgende 2 dage (samlet forløb på 18 tabletter).

Tetanus booster bivirkninger hos voksne

35 kg kropsvægt og derover: Fire tabletter som en enkelt initial dosis 4 tabletter igen efter 8 timer og derefter 4 tabletter to gange dagligt (morgen og aften) i de følgende 2 dage (samlet forløb på 24 tabletter).

Dosering hos patienter med lever- eller nyrefunktion

Der er ikke udført nogen specifikke farmakokinetiske undersøgelser hos patienter med lever- eller nyrefunktion. De fleste patienter med akut malaria er til stede med en vis grad af beslægtet lever- og/eller nyrefunktion. I kliniske studier adskiller den bivirkningsprofil ikke sig hos patienter med mild eller moderat leverfunktion sammenlignet med patienter med normal leverfunktion. Ingen specifikke dosisjusteringer er nødvendige for patienter med mild eller moderat leverfunktion.

I kliniske studier var den bivirkningsprofil ikke forskellig hos patienter med mild eller moderat nyrefunktion sammenlignet med patienter med normal nyrefunktion. Der var få patienter med alvorlig nedsat nyrefunktion i kliniske studier. Der er ingen signifikant renal udskillelse af lumefantrine artemether og dihydroartemisinin (DHA) hos raske frivillige, mens klinisk erfaring i denne population er begrænset, anbefales der ikke nogen dosisjustering.

Der skal udvises forsigtighed, når man administrerer coartem -tabletter hos patienter med svær lever- eller nyrefunktion [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ].

Hvor leveret

Doseringsformularer og styrker

Coartem -tabletter indeholder 20 mg artemether og 120 mg lumefantrin. Coartem -tabletter leveres som gule runde flade tabletter med skrå kanter og scores på den ene side. Tabletter er præget af N/C på den ene side og CG på den anden side.

Opbevaring og håndtering

Coartem (Artemether/Lumefantrine) tabletter

20 mg/120 mg tabletter -Yellow runde flade tabletter med skrå kanter og scorede på den ene side. Tabletter er præget af N/C på den ene side og CG på den anden. Flaske på 24 NDC 0078-0568-45

Opbevares ved 20 ° C til 25 ° C (68 ° F til 77 ° F); Udflugter tilladt til 15 ° C til 30 ° C (59 ° F til 86 ° F) [se USP -kontrolleret stuetemperatur ].

Dispens i tæt beholder (USP).

Distribueret af: Novartis Pharmaceuticals Corporation East Hanover New Jersey 07936. Revideret: Aug 2019

Bivirkninger for Coartem

Følgende alvorlige og ellers vigtige bivirkninger diskuteres mere detaljeret i andre sektioner af mærkning:

• Overfølsomhedsreaktioner [se Kontraindikationer ]
• Forlængelse af QT -intervallet [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ]
• Brug af QT -forlængelse af medikamenter og andre antimalarialer [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ]
• Lægemiddelinteraktioner with CYP3A4 [see Advarsler og FORHOLDSREGLER ]
• Lægemiddelinteraktioner with CYP2D6 [see Advarsler og FORHOLDSREGLER ]

Clinical Trials Experience

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og afspejler muligvis ikke den hastighed, der er observeret i praksis.

Dataene beskrevet nedenfor afspejler eksponering for et 6-dosis regime af Coartem-tabletter i 1979-patienter, herunder 647 voksne (ældre end 16 år) og 1332 børn (16 år og yngre). For 6-dosis-regimet-coartem-tabletter blev undersøgt hos aktivkontrollerede (366 patienter) og ikke-kontrollerede open-label-forsøg (1613 patienter). Den 6-dosis coartem-tabletterpopulation var patienter med malaria i alderen 2 måneder og 71 år: 67% (1332) var 16 år og yngre og 33% (647) var ældre end 16 år. Mænd repræsenterede henholdsvis 73% og 53% af de voksne og pædiatriske populationer. Størstedelen af ​​voksne patienter blev indskrevet i studier i Thailand, mens størstedelen af ​​pædiatriske patienter blev indskrevet i Afrika.

Tabel 1 og 2 viser de hyppigst rapporterede bivirkninger (større end eller lig med henholdsvis 3%) hos voksne og børn, der modtog 6-dosis-regimet af Coartem-tabletter. Bivirkninger indsamlet i kliniske forsøg inkluderede tegn og symptomer ved baseline, men kun behandling fremkommende bivirkninger defineret som begivenheder, der dukkede op eller forværres efter behandlingsstart, er præsenteret nedenfor. Hos voksne var de hyppigst rapporterede bivirkninger hovedpine anorexia svimmelhed og astheni. Hos børn var de bivirkninger pyrexia hoste opkast anoreksi og hovedpine. De fleste bivirkninger var milde, der ikke førte til seponering af undersøgelsesmedicin og opløst.

I begrænsede komparative undersøgelser syntes den bivirkningsprofil for coartem -tabletter ligner den for et andet antimalariumregime.

Opfyldelse af coartem-tabletter på grund af bivirkninger, der forekom hos 1,1% af patienterne, der blev behandlet med 6-dosis-regimet samlet: 0,2% (1/647) hos voksne og 1,6% (21/1332) hos børn.

Tabel 1: Bivirkninger, der forekommer hos 3% eller mere af voksne patienter behandlet i kliniske forsøg med 6-dosis-regimet af Coartem-tabletter

Tabel 2: Bivirkninger, der forekommer hos 3% eller flere af pædiatriske patienter behandlet i kliniske forsøg med 6-dosisregimet af Coartem-tabletter

Clinically significant adverse reactions reported in adults og/or children treated with the 6-dose regimen of Coartem -tabletter which occurred in clinical studies at less than 3% regardless of causality are listed below:

Blod- og lymfesystemforstyrrelser: eosinophilia

Øre- og labyrintforstyrrelser: ringer

Øjenlidelser: konjunktivitis

Gastrointestinale lidelser: Forstoppelse dyspepsi dysfagi peptisk mavesår

Generelle lidelser: Gangforstyrrelse

Infektioner og angreb: abscess acrodermatitis bronchitis ear infection gastroenteritis helminthic infection hook-worm infection impetigo influenza lower respiratory tract infection malaria nasopharyngitis oral herpes pneumonia respiratory tract infection subcutaneous abscess upper respiratory tract infection urinary tract infection

Undersøgelser: Alaninaminotransferase øgede aspartataminotransferase Forøget hæmatokrit nedsat lymfocytmorfologi abnormalt blodpladetælling faldt blodpladetælling Forøget antal hvide blodlegemer faldt nedsat hvide blodlegemer øget øget

Metabolisme og ernæringsforstyrrelser: Hypokalæmi

Muskuloskeletale og bindevævsforstyrrelser: Rygsmerter

Nervesystemforstyrrelser: Ataxia clonus Fine Motor Delay Hyperreflexia Hypoesthesia nystagmus rystelse

Psykiatriske lidelser: Agitation humørsvingninger

Nyre- og urinforstyrrelser: Hematuria -proteinuri

Respiratorisk thorax- og mediastinal lidelser: Astma faryngo-laryngeal smerte

Hud og subkutane vævsforstyrrelser: Urticaria

Oplevelse af postmarketing

Følgende bivirkninger er blevet identificeret under postapproval brug af coartem -tabletter. Fordi disse begivenheder rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler.

• Overfølsomhedsreaktioner: Anaphylaxis urticaria angioødem og alvorlige hudreaktioner (bullous udbrud) er rapporteret.
• Blod- og lymfesystemforstyrrelser: Tilfælde af forsinket hæmolytisk anæmi er rapporteret efter behandling med artemether-lumefantrin for det meste, når de anvendes til behandling af svær malaria hos patienter, der oprindeligt blev behandlet med IV/parenteral artesunat. Coartem -tabletter bør ikke bruges til behandling af svær malaria, da det ikke er en godkendt indikation.

Lægemiddelinteraktioner for Coartem

Rifampin

Oral administration af rifampin En stærk CYP3A4 -inducer med coartem -tabletter resulterede i signifikante fald i eksponering for artemether DHA (metabolit af artemether) og lumefantrin med henholdsvis 89% 85% og 68% sammenlignet med eksponeringsværdier efter coartem -tabletter alene. Samtidig brug af stærke inducere af CYP3A4, såsom rifampincarbamazepin -fenytoin og St. John's Wort er kontraindiceret med coartem -tabletter [se Kontraindikationer og Klinisk farmakologi ].

Ketoconazol

Samtidig oral administration af ketoconazol En potent CYP3A4 -hæmmer med en enkelt dosis coartem -tabletter resulterede i en moderat stigning i eksponering for Artemether DHA og lumefantrin i en undersøgelse af 15 raske forsøgspersoner. Ingen dosisjustering af coartem -tabletter er nødvendig, når de administreres med ketoconazol eller andre potente CYP3A4 -hæmmere. På grund af potentialet for øgede koncentrationer af lumefantrin, hvilket kan føre til QT -forlængelse, skal coartem -tabletter anvendes forsigtigt med lægemidler, der hæmmer CYP3A4 [se Advarsler og FORHOLDSREGLER og Klinisk farmakologi ].

Antiretrovirale lægemidler

Både artemether og lumefantrin metaboliseres af CYP3A4. Antiretrovirale lægemidler, såsom proteaseinhibitorer og ikke-nukleosid-omvendt transkriptaseinhibitorer, vides at have variable mønstre for inhiberingsinduktion eller konkurrence for CYP3A4. Derfor er virkningerne af antiretrovirale lægemidler på eksponeringen for Artemether DHA og Lumefantrine også varierende [se Klinisk farmakologi ]. Coartem -tabletter should be used cautiously in patients on antiretroviral drugs because decreased artemether DHA og/or lumefantrine concentrations may result in a decrease of antimalarial efficacy of Coartem -tabletter og increased lumefantrine concentrations may cause QT prolongation [see Advarsler og FORHOLDSREGLER ].

Forudgående brug af mefloquine

Administration af 3 doser af mefloquin fulgte 12 timer senere af et 6-dosisregime af Coartem-tabletter i 14 raske frivillige demonstrerede ingen virkning af mefloquin på plasmakoncentrationer af artemether eller Artemether/DHA-forholdet. Imidlertid blev eksponering for lumefantrin reduceret muligvis på grund af lavere absorption sekundært til et mefloquin-induceret fald i galdeproduktionen. Patienter skal overvåges for nedsat effektivitet, og fødevareforbruget bør fremmes med administration af coartem -tabletter [se Advarsler og FORHOLDSREGLER og Klinisk farmakologi ].

Hormonelle prævention

In vitro blev metabolismen af ​​ethinyl østradiol og levonorgestrel ikke induceret af Artemether DHA eller lumefantrin. Imidlertid er det rapporteret, at artemether svagt inducerer i mennesker aktiviteten af ​​CYP2C19 CYP2B6 og CYP3A. Derfor kan coartem -tabletter potentielt reducere effektiviteten af ​​hormonelle prævention. Patienter, der bruger hormonel prævention, skal rådes til at bruge en alternativ ikke-hormonel præventionsmetode eller tilføje en barriere-metode til prævention under behandling med coartem [se Advarsler og FORHOLDSREGLER Brug i specifikke populationer og Klinisk farmakologi ].

CYP2D6 -underlag

Lumefantrin inhiberer CYP2D6 in vitro. Administration af coartem -tabletter med lægemidler, der metaboliseres ved CYP2D6, kan øge plasmakoncentrationerne markant af det coadministrerede lægemiddel og øge risikoen for bivirkninger. Mange af lægemidlet, der metaboliseres af CYP2D6, kan forlænge QT -intervallet og bør ikke administreres med coartem -tabletter på grund af den potentielle additive effekt på QT -intervallet (f.eks. Flecainide imipramin amitriptyline clomipramine) [se Advarsler og FORHOLDSREGLER og Klinisk farmakologi ].

Sekventiel brug af kinin

En enkelt dosis intravenøs kinin (10 mg/kg kropsvægt) samtidig med den endelige dosis af et 6-dosisregime af coartem-tabletter demonstrerede ingen virkning af intravenøs kinin på den systemiske eksponering af DHA eller lumefantrin. Kinineksponering blev heller ikke ændret. Eksponering for Artemether blev reduceret. Dette fald i eksponering for artemether menes ikke at være klinisk signifikant. Imidlertid skal kinin og andre lægemidler, der forlænger QT-intervallet, anvendes forsigtigt efter behandling med coartem-tabletter på grund af den lange eliminerings halveringstid for lumefantrin og potentialet for additive QT-effekter; EKG -overvågning anbefales, hvis brug af lægemidler, der forlænger QT -intervallet, er medicinsk krævet [se Advarsler og FORHOLDSREGLER og Klinisk farmakologi ].

Interaktion med stoffer, der er kendt for at forlænge QT -intervallet

Coartem-tabletter skal bruges med forsigtighed, når de administreres med lægemidler, der kan forårsage langvarigt QT-interval, såsom antiarytmik af klasser IA og III-neuroleptika og antidepressivmidler Visse antibiotika, herunder nogle agenter af følgende klasser: Macrolides fluoroquinoloner imidazol og triazol anti-fungale agenter Advarsler og FORHOLDSREGLER ].

Advarsler for Coartem

Inkluderet som en del af FORHOLDSREGLER afsnit.

Forholdsregler for Coartem

Forlængelse af QT -intervallet

Nogle antimalaria (f.eks. Halofantrin -kinin -quinidin) inklusive coartem -tabletter er blevet forbundet med forlængelse af QT -intervallet på elektrokardiogrammet (EKG).

Coartem -tabletter bør undgås hos patienter:

• Med medfødt forlængelse af QT -intervallet (f.eks. Langt QT -syndrom) eller enhver anden klinisk tilstand, der er kendt for at forlænge QTC -intervallet, såsom patienter med en historie med symptomatiske hjertearytmier med klinisk relevant bradykardi eller med svær hjertesygdom.
• Med en familiehistorie med medfødt forlængelse af QT -intervallet eller pludselig død.
• Med kendte forstyrrelser af elektrolytbalance f.eks. Hypokalæmi eller hypomagnesæmi.
• Modtagelse af andre medicin, der forlænger QT-intervallet, såsom klasse IA (quinidinprocainamid-disopyramid) eller klasse III (amiodaron sotalol) anti-arrytmiske midler; antipsykotika (pimozide ziprasidon); antidepressiva; Visse antibiotika (makrolidantibiotika fluoroquinolon antibiotika imidazol og triazol antifungale midler) [se Klinisk farmakologi ].
• Modtagelse af medicin, der metaboliseres af cytochrome enzymet CYP2D6, som også har hjertevirkninger (f.eks Lægemiddelinteraktioner With CYP2D6 Lægemiddelinteraktioner og Klinisk farmakologi ].

Brug af QT forlænger medikamenter og andre antimalarialer

Halofantrin- og coartem-tabletter bør ikke administreres inden for 1 måned efter hinanden på grund af den lange eliminationshalveringstid for lumefantrin (3 til 6 dage) og potentielle additive effekter på QT-intervallet [se Forlængelse af QT -intervallet og Klinisk farmakologi ].

Antimalarials bør ikke gives samtidig med coartem -tabletter, medmindre der ikke er nogen anden behandlingsmulighed på grund af begrænsede sikkerhedsdata.

Lægemidler, der forlænger QT-intervallet, inklusive antimalarialer, såsom kinin og quinidin, skal anvendes forsigtigt efter coartem-tabletter på grund af den lange elimineringshalveringstid for lumefantrin (3 til 6 dage) og potentialet for additive effekter på QT-intervallet; EKG -overvågning anbefales, hvis brug af lægemidler, der forlænger QT -intervallet, er medicinsk krævet [se Forlængelse af QT -intervallet Lægemiddelinteraktioner og Klinisk farmakologi ].

Hvis mefloquin administreres umiddelbart før coartem-tabletter, kan der være en nedsat eksponering for lumefantrin muligvis på grund af et mefloquin-induceret fald i galdeproduktionen. Derfor bør patienter overvåges for nedsat effektivitet, og fødevareforbruget bør fremmes, mens de tager coartem -tabletter [se Dosering og administration Lægemiddelinteraktioner og Klinisk farmakologi ].

Lægemiddelinteraktioner With CYP3A4

Når coartem -tabletter samtidig administreres med substrater af CYP3A4, kan det resultere i nedsatte koncentrationer af substratet og potentielt tab af substrateffektivitet. Når coartem -tabletter samtidig administreres med en inhibitor af CYP3A4 inklusive grapefrugtjuice, kan det resultere i øgede koncentrationer af artemether og/eller lumefantrin og forstærke QT -forlængelse. Når coartem -tabletter er coadministreret med inducerere af CYP3A4, kan det resultere i nedsatte koncentrationer af artemether og/eller lumefantrin og tab af antimalariel effektivitet [se Kontraindikationer og Lægemiddelinteraktioner ].

Lægemidler, der har en blandet effekt på CYP3A4, især antiretrovirale lægemidler, såsom HIV-proteaseinhibitorer og ikke-nukleosid-omvendt transkriptaseinhibitorer, og dem, der har indflydelse på QT-intervallet, skal anvendes med forsigtighed hos patienter, der tager coartem-tabletter [se Lægemiddelinteraktioner ].

Coartem -tabletter kan reducere effektiviteten af ​​hormonelle prævention. Derfor bør patienter, der bruger hormonelle prævention, rådes til at bruge en alternativ ikke-hormonel præventionsmetode eller tilføje en barriere-metode til prævention under behandling med coartem [se Lægemiddelinteraktioner ].

Lægemiddelinteraktioner With CYP2D6

Administration af coartem -tabletter med lægemidler, der metaboliseres ved CYP2D6, kan øge plasmakoncentrationerne markant af det coadministrerede lægemiddel og øge risikoen for bivirkninger. Mange af lægemidlet, der metaboliseres af CYP2D6, kan forlænge QT -intervallet og bør ikke administreres med coartem -tabletter på grund af den potentielle additive effekt på QT -intervallet (f.eks. Flecainide imipramin amitriptyline clomipramine) [se Forlængelse af QT -intervallet Lægemiddelinteraktioner og Klinisk farmakologi ].

Genopblussen

Fødevarer forbedrer absorptionen af ​​artemether og lumefantrin efter administration af coartem -tabletter. Patienter, der forbliver modvillige til mad under behandlingen, bør overvåges nøje, da risikoen for rekruttering kan være større [se Dosering og administration ].

I tilfælde af rekrutterende A. Falciparum Infektion efter behandling med coartem -tabletter skal patienter behandles med et andet antimalarium lægemiddel.

Hepatisk og nyre nedsat

Coartem -tabletter er ikke undersøgt for effektivitet og sikkerhed hos patienter med alvorlig lever- og/eller nyresvækkelse [se Dosering og administration ].

Plasmodium vivax -infektion

Coartem -tabletter er vist i begrænsede data (43 patienter) for at være effektive til behandling af det erythrocytiske trin af P. vivax -infektion. Imidlertid kræver tilbagefaldende malaria forårsaget af P. vivax yderligere behandling med andre antimalariske midler for at opnå radikal kur, dvs. udrydde eventuelle hypnozoites -former, der kan forblive sovende i leveren.

Oplysninger om patientrådgivning

Rådgive patienter om at læse den FDA-godkendte patientmærkning ( Patientinformation ).

Administrationsinstruktioner

Instruer patienter om at tage coartem -tabletter med mad. Patienter, der ikke har et passende indtag af mad, er i fare for rekruttering af malaria [se Dosering og administration ].

Overfølsomhed

Patienter med kendt overfølsomhed over for Artemether Lumefantrine eller for nogen af ​​excipienserne bør ikke modtage coartem -tabletter [se Kontraindikationer ].

Forlængelse af QT -intervallet

• Instruer patienter om at informere deres læge om enhver personlig eller familiehistorie om QT -forlængelse eller proarrytmiske tilstande såsom hypokalæmi bradykardi eller nylig myokardisk iskæmi [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ].
• Instruer patienter om at informere deres læge, hvis de tager andre medicin, der forlænger QT -intervallet, såsom klasse IA (quinidinprocainamid -disopyramid) eller klasse III (amiodaron sotalol) antiarrytmiske midler; antipsykotika (pimozide ziprasidon); antidepressiva; Visse antibiotika (makrolidantibiotika fluoroquinolon antibiotika imidazol og triazol antifungale midler) [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ].
• Instruer patienter om at underrette deres læger, hvis de har symptomer på forlængelse af QT -intervallet inklusive langvarige hjertebanken eller et tab af bevidsthed [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ].

Lægemiddelinteraktioner With CYP2D6

Instruer patienter om at undgå medicin, der metaboliseres af cytochrome enzymet CYP2D6, mens de modtager coartem -tabletter, da disse lægemidler også har hjertevirkninger (f.eks. Flecainidimipramin amitriptyline clomipramine) [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ].

Svangerskabsforebyggelse

Rådgive patienter om, at brug af coartem kan reducere effektiviteten af ​​hormonelle prævention. Rådgiv patienter, der bruger hormonelt prævention til at bruge en alternativ ikke-hormonel præventionsmetode eller tilføje en barriere-metode til prævention under behandling med coartem [se Lægemiddelinteraktioner og Brug i specifikke populationer ].

Brug af QT forlænger medikamenter og andre antimalarialer

Halofantrin- og coartem -tabletter bør ikke administreres inden for 1 måned efter hinanden på grund af potentielle additive effekter på QT -intervallet. Antimalarials bør ikke gives samtidig med coartem -tabletter, medmindre der ikke er nogen anden behandlingsmulighed på grund af begrænsede sikkerhedsdata [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ].

Sekventiel brug af kinin

QT forlænger medikamenter, herunder kinin og quinidin, skal anvendes forsigtigt efter coartem-tabletter på grund af den lange eliminationshalveringstid for lumefantrin og potentialet for additive effekter på QT-intervallet. EKG -overvågning anbefales, hvis brug af lægemidler, der forlænger QT -intervallet, er medicinsk krævet [se Lægemiddelinteraktioner ].

Forudgående brug af mefloquine

Closely monitor food intake in patients who received mefloquine immediately prior to treatment with Coartem -tabletter [see Lægemiddelinteraktioner ].

Lægemiddelinteraktioner With CYP3A4

Brug coartem -tabletter forsigtigt hos patienter, der får andre lægemidler, der er underlagsinhibitorer eller inducerere af CYP3A4, inklusive grapefrugtjuice, især dem, der forlænger QT -intervallet eller er antiretrovirale lægemidler. Samtidig administration af stærke inducere af CYP3A4, såsom rifampincarbamazepin -fenytoin og St. John's Wort er kontraindiceret med coartem -tabletter [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ].

Overfølsomhed Reactions

Informer patienter om, at coartem -tabletter kan forårsage overfølsomhedsreaktioner. Instruer patienter om at afbryde lægemidlet ved det første tegn på et hududslæt eller andre hudreaktioner En hurtig hjerteslagsproblemer med at sluge eller trække vejret til hævelse, der antyder angioødem (f.eks. Hævelse af læbens tunge ansigt tæthed i halsen heshed) eller andre symptomer på en allergisk reaktion [se Kontraindikationer ].

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Carcinogenese

Karcinogenicitetsundersøgelser blev ikke udført.

Mutagenese

Der blev ikke påvist noget bevis for mutagenicitet. Artemether-lumefantrine-kombinationen blev evalueret under anvendelse af Salmonella og Escherichia/pattedyrmikrosommutagenicitetstest genmutationstesten med kinesiske hamsterceller V79 Den cytogenetiske test på kinesiske hamsterceller i vitro og rotte mikronukleus-testen in vivo.

Værdiforringelse af fertiliteten

Graviditetshastigheder blev reduceret med cirka halvdelen hos hunrotter doseret i 2 til 4 uger med ArtemetherLumefantrine-kombinationen ved 1000 mg/kg (ca. 9 gange den kliniske dosis baseret på BSA-sammenligninger). Hanrotter doseret i 89 til 93 dage viste stigninger i unormal sæd (87% unormal) ved 30 mg/kg doser (ca. en tredjedel af den kliniske dosis). Højere doser (ca. 9 gange MRHD) resulterede i forøgede testvægte nedsatte sædmotilitet og 100% unormale sædceller.

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Risikooversigt

Offentliggjorte data fra kliniske studier og farmakovigilance -data har ikke etableret en tilknytning til artemether/lumefantrin -brug under graviditet og større fødselsdefekter Abonabort eller ugunstige moder- eller føtalresultater (se Data ).

Den estimerede baggrundsrisiko for store fødselsdefekter og spontanabort for den angivne befolkning er ukendt. Alle graviditeter har en baggrundsrisiko for tab af fødselsdefekt eller andre bivirkninger. I den amerikanske generelle befolkning er den estimerede baggrundsrisiko for større fødselsdefekter og spontanabort i klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2% til 4% og 15% til 20%.

Clinical Considerations

Sygdomsassocieret moderlig og/eller embryo/føtal risiko

Malaria during og after pregnancy increases the risk for adverse pregnancy og neonatal outcomes including maternal anemia severe malaria spontaneous abortion stillbirths preterm delivery low birth weight intrauterine growth restriction congenital malaria og maternal og neonatal mortality.

Data

Menneskelige data

Mens tilgængelige undersøgelser ikke definitivt kan fastlægge fraværet af risiko, er en metaanalyse af observationsundersøgelser, herunder over 500 Artemether-Lumefantrine, eksponerede kvinder i deres første trimester af graviditetsdata fra observations- og åbne etiketundersøgelser, herunder mere end 1200 gravide kvinder i deres anden eller tredje trimester, der er udsat for større fødefejl i forhold til andre antimalarier og farmakovilance-data, der ikke er udsat for en stigning i større fødsel, der er affisker, sammenlignet med andre antimalarier og lægemiddeldata, der ikke er udsat for en stigning i en stigning i den fødefunktion, der er mangler, sammenlignet med at skære fordele, og farmakovilance-data ikke har vist en stigning i en stigning i defejlfabor. Mødre- eller fosterresultater. Publicerede epidemiologiske undersøgelser har vigtige metodologiske begrænsninger, der hindrer fortolkning af data, herunder manglende evne til at kontrollere for konfundere, såsom underliggende modersygdom og moderlig brug af samtidig medicin og manglende information om dosis og varighed af brugen.

Dyredata

Gravide rotter doseret mundtligt i perioden med organogenese [svangerskabsdage (GD) 7 til 17] ved 50 mg/kg/dag Artemether-Lumefantrine-kombination (svarende til 7 mg/kg/dag Artemether eller højere en dosis på mindre end halvdelen af ​​det maksimale anbefalede humane dosis (MRHD) på 1120 mg Artemether-Lumefantrine pr. I fostertab blev der observeret tidlige resorptioner og tab af efter implantation. Mg/kg/dag (svarende til 25 mg/kg/dag Artemether) ca. 3 gange MRHD (baseret på BSA-sammenligninger) resulterede i aborter preimplantationstab efter implantationstab og falder i antallet af levende fetuser. Cirka 2 gange MRHD. Undersøgelser af menneskelig risiko er uklar.

Amning

Risikooversigt

Der er ingen data om tilstedeværelsen af ​​artemether eller lumefantrin i human mælk Virkningerne på det ammede spædbarn eller virkningerne på mælkeproduktionen. Artemether og lumefantrin overføres til rottemælk. Når et lægemiddel overføres til dyremælk, er det sandsynligt, at lægemidlet også overføres til human mælk. De udviklingsmæssige og sundhedsmæssige fordele ved amning bør overvejes sammen med mors kliniske behov for coartem og eventuelle bivirkninger på det ammede spædbarn fra Coartem eller fra den underliggende moderlige tilstand.

Kvinder og mænd med reproduktivt potentiale

Svangerskabsforebyggelse

Brug af coartem kan reducere effektiviteten af ​​hormonelle prævention. Rådgiv patienter, der bruger hormonelle prævention til at bruge en alternativ ikke-hormonel præventionsmetode eller tilføje en barriere-metode til prævention under behandling med coartem [se Lægemiddelinteraktioner ].

Infertilitet

I dyrefrugtbarhedsundersøgelser resulterede administration af gentagne doser af artemether-lumefantrin-kombination til kvindelige rotter (i 2 til 4 uger) i graviditetshastigheder, der blev reduceret med halvdelen. Hos mandlige rotter doseret i cirka 3 måneder med artemether-lumefantrine kombination af unormale sædceller nedsat sædmotilitet og øget testvægt blev observeret [se Ikke -klinisk toksikologi ].

Pædiatrisk brug

Sikkerheden og effektiviteten af ​​coartem -tabletter er blevet fastlagt hos pædiatriske patienter i alderen 2 måneder og ældre med en kropsvægt på 5 kg og derover til behandling af akut ukompliceret malaria [se Clinical Studies ]. The safety og effectiveness of Coartem -tabletter have not been established in pediatric patients younger than 2 months old or who weigh less than 5 kg. Pediatric patients from non-endemic countries were not included in clinical trials.

Geriatrisk brug

Clinical studies of Coartem -tabletter did not include sufficient numbers of subjects aged 65 years og over to determine whether they respond differently from younger subjects. In general the greater frequency of decreased hepatic renal or cardiac function og of concomitant disease or other drug therapy in elderly patients should be considered when prescribing Coartem -tabletter.

Hepatisk og nyre nedsat

Der er ikke udført nogen specifikke farmakokinetiske undersøgelser hos patienter med hverken lever- eller nyrefunktion. Coartem -tabletter er ikke undersøgt for effektivitet og sikkerhed hos patienter med svær lever- og/eller nyrefunktion. Baseret på de farmakokinetiske data hos 16 raske forsøgspersoner, der ikke viser nogen eller ubetydelig renal udskillelse af lumefantrin artemether og DHA NO -dosisjustering til anvendelse af coartem -tabletter hos patienter med nyresvækkelse tilrådes. Ingen doseringsjustering er nødvendig hos patienter med mild til moderat leverfunktion [se Dosering og administration og Advarsler og FORHOLDSREGLER ].

Overdoseringsoplysninger til Coartem

Der er ingen oplysninger om overdoser af coartem -tabletter, der er højere end de anbefalede doser til behandling.

I tilfælde af mistænkt overdosering symptomatisk og understøttende terapi, der vil omfatte EKG og blodelektrolytovervågning, bør der gives efter behov.

Kontraindikationer for Coartem

Overfølsomhed

Kendt overfølsomhed over for Artemether Lumefantrine eller for nogen af ​​excipienserne af coartem -tabletter [se Bivirkninger ].

Stærke CYP3A4 -inducere

Samtidig administration af stærke inducerere af CYP3A4, såsom rifampincarbamazepin -fenytoin og St. Johns urt med coartem -tabletter, kan resultere i nedsatte koncentrationer af artemether og/eller lumefantrin og tab af antimalarial effektivitet [se Advarsler og FORHOLDSREGLER Lægemiddelinteraktioner og Klinisk farmakologi ].

Klinisk farmakologi for Coartem

Handlingsmekanisme

Coartem -tabletter En fast dosiskombination af artemether og lumefantrin i forholdet 1: 6 er et antimalarialt middel [se Mikrobiologi ].

Farmakokinetik

Absorption

Efter administration af coartem -tabletter til raske frivillige og patienter med malaria artemether absorberes med maksimale plasmakoncentrationer nået ca. 2 timer efter dosering. Absorption af lumefantrin En meget lipofil forbindelse starter efter en forsinkelse på op til 2 timer med maksimale plasmakoncentrationer ca. 6 til 8 timer efter administration. Den enkelte dosis (4 tabletter) farmakokinetiske parametre for Artemether DHA En aktiv antimalarial metabolit af artemether og lumefantrin hos voksne caukasiske raske frivillige er angivet i tabel 3. flere dosisdata efter 6-dosisregimen for coartem-tabletter hos voksne malaria-patienter er angivet i tabel 4.

Tabel 3: Enkelt dosis farmakokinetiske parametre ^a For Artemether Dihydroartemisinin og Lumefantrine under Fed -forhold

Mad forbedrer absorptionen af ​​både Artemether og Lumefantrine. Hos raske frivillige blev den relative biotilgængelighed af Artemether forøget mellem 2 til 3 gange og den af ​​lumefantrin 16 gange, når coartem-tabletter blev taget efter et højt fedtindhold sammenlignet under fastede forhold. Patienterne skal opfordres til at tage coartem -tabletter med et måltid, så snart mad kan tolereres [se Dosering og administration ].

Fordeling

Artemether og lumefantrine are both highly bound to human serum proteins in vitro (95.4% og 99.7% respectively). Dihydroartemisin is also bound to human serum proteins (47% to 76%). Protein binding to human plasma proteins is linear.

Biotransformation

I humane levermikrosomer og rekombinante CYP450 -enzymer blev metabolismen af ​​Artemether katalyseret overvejende af CYP3A4/5. Dihydroartemisinin (DHA) er en aktiv metabolit af Artemether. Metabolismen af ​​Artemether blev også katalyseret i mindre grad af CYP2B6 CYP2C9 og CYP2C19. In vitro -undersøgelser med artemether ved terapeutiske koncentrationer afslørede ingen signifikant inhibering af de metaboliske aktiviteter af CYP1A2 CYP2A6 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP2E1 CYP3A4/5 og CYP4A9/11. In vitro -undersøgelser med Artemether DHA og lumefantrin ved terapeutiske koncentrationer afslørede ingen signifikant induktion af de metaboliske aktiviteter af CYP1A1 CYP1A2 CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 CYP3A4 eller CYP3A5.

Under gentagen administration af coartem -tabletter faldt systemisk eksponering af artemether markant, mens koncentrationer af DHA steg, skønt ikke i en statistisk signifikant grad. Artemether/DHA -området under kurven (AUC) -forholdet er 1,2 efter en enkelt dosis og 0,3 efter 6 doser givet over 3 dage. Dette antyder, at der var induktion af enzymer, der var ansvarlige for metabolismen af ​​Artemether.

I humane levermikrosomer og i rekombinante CYP450-enzymer blev lumefantrin hovedsageligt metaboliseret af CYP3A4 til desbutyl-lumefantrin. Den systemiske eksponering for metabolit-desbutyl-lumefantrin var mindre end 1% af eksponeringen for moderforbindelsen. In vitro lumefantrin hæmmer signifikant aktiviteten af ​​CYP2D6 ved terapeutiske plasmakoncentrationer.

Forsigtighed anbefales, når man kombinerer coartem -tabletter med substraterinhibitorer eller inducerere af CYP3A4, især antiretrovirale lægemidler og dem, der forlænger QT -intervallet (f.eks. Makrolidantibiotika pimozide) [se Kontraindikationer Advarsler og FORHOLDSREGLER og Lægemiddelinteraktioner ].

Coadministration af coartem -tabletter med CYP2D6 -substrater kan resultere i forøgede plasmakoncentrationer af CYP2D6 -substratet og øge risikoen for bivirkninger. Derudover kan mange af lægemidlet, der metaboliseres af CYP2D6, forlænge QT -intervallet og bør ikke administreres med coartem -tabletter på grund af den potentielle additive effekt på QT -intervallet (f.eks. Fletsimipramin amitriptyline clomipramine) [se Advarsler og FORHOLDSREGLER og Lægemiddelinteraktioner ].

Eliminering

Artemether og DHA are cleared from plasma with an elimination half-life of about 2 hours. Lumefantrin is eliminated more slowly with an elimination half-life of 3 to 6 days in healthy volunteers og in patients with falciparum malaria . Demographic characteristics such as sex og weight appear to have no clinically relevant effects on the pharmacokinetics of artemether og lumefantrine.

Hos 16 raske frivillige blev hverken lumefantrin eller artemether fundet i urinen efter administration af coartem -tabletter og urinudskillelse af DHA udgjorde mindre end 0,01% af artemether -dosis.

Specifikke populationer

Hepatisk og nyre nedsat

Der er ikke udført nogen specifikke farmakokinetiske undersøgelser hos patienter med hverken lever- eller nyrefunktion. Der er ingen signifikant renal udskillelse af lumefantrine artemether og DHA hos raske frivillige, og mens klinisk erfaring i denne population er begrænset, anbefales der ikke nogen dosisjustering i nedsat nyrefunktion [Se Dosering og administration ].

Pædiatriske patienter

PK for Artemether DHA og Lumefantrine blev opnået i 2 pædiatriske undersøgelser ved sparsom prøveudtagning under anvendelse af en populationsbaseret tilgang. PK -estimater afledt fra en sammensat plasmakoncentrationsprofil for Artemether DHA og lumefantrin er tilvejebragt i tabel 4.

Systemisk eksponering for Artemether DHA og lumefantrin, når de doseres på et mg/kg kropsvægtbasis hos pædiatriske patienter (større end eller lig med 5 til mindre end 35 kg kropsvægt), er sammenlignelig med den anbefalede doseringsregime hos voksne patienter.

Tabel 4: Resumé af farmakokinetiske parametre for lumefantrin Artemether og DHA hos pædiatriske og voksne patienter med malaria efter administration af et 6-dosis regime af coartem-tabletter

Geriatriske patienter

Der er ikke udført nogen specifikke farmakokinetiske undersøgelser hos patienter over 65 år.

Medicin Interaction Studies

Rifampin (Strong CYP3A4 Inducer)

Oral administration of rifampin (600 mg daily) a strong CYP3A4 inducer with Coartem Tablets (6-dose regimen over 3 days) in 6 HIV-1 and tuberculosis co-infected adults without malaria resulted in significant decreases in exposure in terms of AUC to artemether DHA and lumefantrine by 89% 85% and 68% respectively when compared to exposure values ​​after Coartem Tablets alone. Samtidig brug af stærke inducere af CYP3A4 såsom rifampincarbamazepin -fenytoin og St. John's Wort er kontraindiceret med coartem -tabletter [se Kontraindikationer ].

Ketoconazol (Potent CYP3A4 Inhibitor)

Samtidig oral administration af ketoconazol (400 mg på dag 1 efterfulgt af 200 mg på dag 2 3 4 og 5) med coartem-tabletter (enkeltdosis på 4 tabletter på 20 mg Artemether/120 mg lumefantrin pr. Tablet) med en måltid til en stigning i eksponering i form af AUC af Artemether (NULL,3-fold) dha (NULL,5-fold) og lumefantrine (NULL,6 emner. Farmakokinetikken af ​​ketoconazol blev ikke evalueret. Baseret på denne undersøgelsesdosisjustering af coartem -tabletter betragtes som unødvendige, når de administreres med ketoconazol eller andre CYP3A4 -hæmmere. På grund af potentialet for øgede koncentrationer af lumefantrin, hvilket kan føre til QT -forlængelse, skal coartem -tabletter anvendes med forsigtighed med andre lægemidler, der hæmmer CYP3A4 (f.eks. Antiretrovirale lægemidler makrolidantibiotika antidepressiva imidazol antifungale agenter) [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ].

Antimalarials

Den orale administration af mefloquin i 14 raske frivillige indgivet som 3 doser på 500 mg 250 mg og 250 mg fulgte 12 timer senere med coartem -tabletter (6 doser på 4 tabletter på 20 mg artemether/120 mg lumefantrin pr. Tablet) havde ingen indflydelse på plasma -koncentrationer af artemether eller artemether/DHA -forholdet. I den samme undersøgelse var der 30% reduktion i Cmax og 40% reduktion i AUC af lumefantrin muligvis på grund af lavere absorption sekundært til et mefloquin-induceret fald i endog produktion.

Intravenøs administration af en enkelt dosis kinin (10 mg/kg kropsvægt) samtidig med den sidste dosis af et 6-dosisregime af coartem-tabletter havde ingen indflydelse på systemisk eksponering af DHA-lumefantrin eller kinin hos 14 raske frivillige. Gennemsnitlig AUC af Artemether var 46% lavere, når de blev administreret med kinin sammenlignet med coartem -tabletter alene. Dette fald i eksponering for artemether menes ikke at være klinisk signifikant. Imidlertid skal kinin anvendes forsigtigt til patienter efter behandling med coartem-tabletter på grund af den lange elimineringshalveringstid for lumefantrin og potentialet for additive effekter på QT-intervallet; EKG -overvågning anbefales, hvis brug af kinin er medicinsk krævet [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ].

Antiretrovirale lægemidler

Den orale administration af lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg to gange dagligt i 26 dage) i 10 raske frivillige, der blev fremtrædende med coartem-tabletter (6-dosis regime over 3 dage) resulterede i et fald i systemiske eksponeringer i form af AUC til Artemether og DHA med ca. 40%, men en stigning i eksponering for LuceFantrine med ca. 2,3 til AUL. Den mundtlige administration af efavirenz (600 mg en gang dagligt i 26 dage) i 12 raske frivillige, der blev fremtrædende med coartem-tabletter (6-dosis regime over 3 dage) resulterede i et fald i eksponeringer for Artemether DHA og Lumefantrine med ca. 50% 45% og 20%. Eksponeringer for lopinavir/ritonavir og efavirenz blev ikke signifikant påvirket af samtidig brug af coartem -tabletter. Coartem Tablets should be used cautiously in patients on antiretroviral drugs such as HIV protease inhibitors and non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors because decreased artemether DHA and/or lumefantrine concentrations may result in a decrease of antimalarial efficacy of Coartem Tablets and increased lumefantrine concentrations may cause QT prolongation [see Advarsler og FORHOLDSREGLER og Lægemiddelinteraktioner ].

Hormonelle prævention

Der er ikke udført nogen kliniske lægemiddel-lægemiddelinteraktionsundersøgelser mellem coartem-tabletter og hormonelle prævention. In vitro -undersøgelser afslørede, at metabolismen af ​​ethinyløstradiol og levonorgestrel ikke blev induceret af Artemether DHA eller lumefantrin. Imidlertid er det rapporteret, at artemether svagt inducerer i mennesker aktiviteten af ​​CYP2C19 CYP2B6 og CYP3A. Derfor kan samtidig administration af coartem -tabletter potentielt reducere effektiviteten af ​​hormonelle prævention [se Advarsler og FORHOLDSREGLER og Lægemiddelinteraktioner ].

Hvad bruges magnesiumsulfat til

Mikrobiologi

Handlingsmekanisme

Coartem -tabletter Et fast forhold på henholdsvis 1: 6 dele af Artemether og Lumefantrine er et antimalarialt middel. Artemether metaboliseres hurtigt til en aktiv metabolit DHA. Den antimalariske aktivitet af Artemether og DHA er blevet tilskrevet endoperoxiddel. Den nøjagtige mekanisme, hvormed lumefantrin udøver sin antimalariale virkning, er ikke godt defineret. Tilgængelige data antyder, at lumefantrin inhiberer dannelsen af ​​ß-hæmatin ved at danne et kompleks med hemin. Både artemether og lumefantrin viste sig at hæmme nukleinsyre og proteinsyntese.

Aktivitet in vitro og in vivo

Artemether og lumefantrine are active against the erythrocytic stages of Plasmodium falciparum .

Medicin Resistance

Der er et potentiale for udvikling af modstand mod artemether og lumefantrin. Stammer af A. Falciparum Med et moderat fald i modtageligheden for artemether eller lumefantrin alene kan vælges in vitro eller in vivo, men ikke opretholdes i tilfælde af Artemether. Ændringer i nogle genetiske regioner af A. Falciparum [Multidrugresistent 1 (PFMDR1) Chlorokinresistensstransportør (PFCRT) og Kelch 13 (K13)] baseret på in vitro -test og/eller identifikation af isolater i endemiske områder, hvor artemether/lumefantrinbehandling blev administreret, er rapporteret. Den kliniske relevans af disse fund er ikke kendt.

Effekter på elektrokardiogrammet

I en sund frivillig frivillig parallel-gruppeundersøgelse inklusive en placebo og moxifloxacin-kontrolgruppe (n = 42 pr. Gruppe) blev administrationen af ​​6-dosisregimet af Coartem-tabletter forbundet med forlængelse af QTCF (Fridericia). Efter administration af et 6-dosisregime af coartem-tabletter bestående af 4 tabletter pr. Dosis (i alt 4 tabletter på 80 mg artemether/480 mg lumefantrin) taget med fødevarer den maksimale gennemsnitsændring fra baseline og placebo-justeret QTCF var 7,5 msek (1-sidet 95% øvre konfidensinterval: 11 msek). Der var en koncentrationsafhængig stigning i QTCF for lumefantrin.

I kliniske forsøg, der blev udført hos børn, havde ingen patient QTCF større end 500 msek. Over 5% af patienterne havde en stigning i QTCF på over 60 msek.

I kliniske forsøg, der blev udført hos voksne, blev QTCF -forlængelse af mere end 500 msek rapporteret hos 3 (NULL,3%) patienter. Over 6% af voksne havde en QTCF -stigning på over 60 msek fra baseline.

Dyretoksikologi og/eller farmakologi

Neonatale rotter (7 til 21 dage gamle) var mere følsomme over for de toksiske virkninger af artemether (en komponent af coartem -tabletter) end ældre unge rotter eller voksne. Dødelighed og alvorlige kliniske tegn blev observeret i neonatale rotter i doser, der blev godt tolereret i hvalpe over 22 dage gamle.

Clinical Studies

Behandling af akut ukompliceret A. Falciparum Malaria

Effektiviteten af ​​coartem -tabletter blev evalueret til behandling af akut ukompliceret malaria forårsaget af A. Falciparum hos HIV -negative patienter i 8 kliniske studier. Ukompliceret malaria blev defineret som symptomatisk A. Falciparum Malaria uden tegn og symptomer på svær malaria eller bevis for vital organdysfunktion. Baseline -parasitdensitet varierede fra 500/MCL til 200000/MCL (NULL,01% til 4% parasitæmi) hos størstedelen af ​​patienterne. Undersøgelser blev udført i delvist immun- og ikke-immun voksne og børn (større end eller lig med 5 kg kropsvægt) med ukompliceret malaria i Kina Thailand sub-Sahara Afrika Europa og Sydamerika. Patienter, der havde kliniske træk ved alvorlig malaria alvorlig hjerte -nyre eller leverfunktion, blev udelukket.

Undersøgelserne inkluderer to 4-dosisundersøgelser, der vurderer effektiviteten af ​​komponenterne i regimet A-undersøgelse, der sammenligner en 4-dosis versus et 6-dosis regime og 5 yderligere 6-dosis regime-undersøgelser.

Coartem-tabletter blev administreret ved 0 8 24 og 48 timer i 4-dosisregimet og ved 0 8 24 36 48 og 60 timer i 6-dosisregimet. Effektivitetsendepunkter bestod af:

• 28-dages kurhastighed defineret som clearance af aseksuelle parasitter (det erythrocytiske trin) inden for 7 dage uden rekruttering på dag 28
• Parasitafstandstid (PCT) defineret som tid fra den første dosis til den første totale og fortsatte forsvinden af ​​aseksuel parasit, som fortsætter i yderligere 48 timer
• feber clearance time (FCT) defined as time from first dose until the first time body temperature fell below 37.5°C og remained below 37.5°C for at least a further 48 timer (only for patients with temperature greater than 37.5°C at baseline)

Den modificerede intention-to-treat (MITT) -population inkluderer alle patienter med malaria-diagnosebekræftelse, der modtog mindst 1 dosis af undersøgelsesmedicin. Evaluerbare patienter er generelt alle patienter, der havde en dag 7 og en dag 28 parasitologisk vurdering eller oplevet behandlingssvigt på dag 28.

Undersøgelser 1 og 2: De 2 undersøgelser, der vurderede effektiviteten af ​​coartem-tabletter (4 doser på 4 tabletter på 20 mg artemether/120 mg lumefantrin) sammenlignet med hver komponent alene blev randomiseret dobbeltblind sammenlignende enkeltcenter udført i Kina. Effektivitetsresultaterne (tabel 5) understøtter, at kombinationen af ​​artemether og lumefantrin i coartem-tabletter havde en signifikant højere 28-dages kurhastighed sammenlignet med artemether og havde en signifikant hurtigere PCT og FCT sammenlignet med lumefantrin.

Tabel 5: Klinisk effektivitet af coartem -tabletter versus komponenter (MITT -population) ¹

Resultater af 4-dosisundersøgelser udført i områder med høj modstand, såsom Thailand i løbet af 1995-96, viste lavere effektivitetsresultater end ovenstående undersøgelser. Derfor blev undersøgelse 3 udført.

Undersøgelse 3: Undersøgelse 3 var en randomiseret dobbeltblind 2-center-undersøgelse udført i Thailand hos voksne og børn (i alderen større end eller lig med 2 år), som sammenlignede 4-dosisregimet (administreret over 48 timer) af Coartem-tabletter til et 6-dosisregime (administreret over 60 timer). Otteogtyve dags kurhastighed hos MITT-forsøgspersoner var 81% (96/118) for Coartem-tabletterne 6-dosisarmen sammenlignet med 71% (85/120) i 4-dosisarmen.

Undersøgelser 4 5 6 7 og 8: I disse undersøgelser blev coartem-tabletter administreret som 6-dosisregimet.

I undersøgelse 4 modtog i alt 150 voksne og børn i alderen større end eller lig med 2 år coartem -tabletter. I undersøgelse 5 modtog i alt 164 voksne og børn, der er større end eller lig med 12 år, coartem -tabletter. Begge undersøgelser blev udført i Thailand.

Undersøgelse 6 var en undersøgelse af 165 ikke-immune voksne, der var bosiddende i regioner, der ikke var endemisk for malaria (Europa og Colombia), der fik akut ukompliceret falciparum malaria, når de rejste i endemiske regioner.

Undersøgelse 7 blev udført i Afrika hos 310 spædbørn og børn i alderen 2 måneder til 9 år, der vejer 5 kg til 25 kg med en axillær temperatur større end eller lig med 37,5 ° C.

Undersøgelse 8 blev udført i Afrika hos 452 spædbørn og børn i alderen 3 måneder til 12 år, der vejer 5 kg til mindre end 35 kg med feber (større end eller lig med 37,5 ° C aksillær eller større end eller lig med 38 ° C.

Resultaterne af 28-dages kurhastighed median PCT og FCT for undersøgelser 3 til 8 er rapporteret i tabel 6.

Tabel 6: Klinisk effektivitet af 6-dosisregime af Coartem-tabletter

I alle undersøgelser løste patienters tegn og symptomer på malaria, da parasitter blev ryddet.

I undersøgelser udført i områder med høje transmissionshastigheder såsom Afrika dukker op igen A. Falciparum Parasitter kan skyldes rekruttering eller en ny infektion.

Kategorien Effektivitet efter kropsvægt for undersøgelser 7 og 8 er sammenfattet i tabel 7.

Tabel 7: Klinisk effektivitet efter vægt til pædiatriske undersøgelser

Effektiviteten af ​​coartem -tabletter til behandling A. Falciparum Infektioner blandet med P. vivax blev vurderet hos et lille antal patienter. Coartem -tabletter er kun aktive mod den erythrocytiske fase af P. vivax malaria. Af de 43 patienter med blandede infektioner ved baseline ryddede alle deres parasitæmi inden for 48 timer. Parasit -tilbagefald forekom imidlertid ofte (14/43; 33%). Tilbagefaldende malaria forårsaget af P. vivax kræver yderligere behandling med andre antimalariale midler for at opnå radikal kur, dvs. udrydde eventuelle hypnozoitformer, der kan forblive sovende i leveren.

Patientinformation til coartem

Coartem®
(Co-ar-te)
(Artemether og Lumefantrine) tabletter til oral brug

Læs denne Patient Information -folder, inden du begynder at tage coartem. Der kan være nye oplysninger. Disse oplysninger indtager ikke stedet for at tale med din sundhedsudbyder om din medicinske tilstand eller din behandling.

Hvad er coartem?

Coartem er en receptpligtig medicin, der bruges til behandling af ukompliceret malaria forårsaget af parasitten Plasmodium falciparum I mennesker 2 måneders alder og ældre, der vejer mindst 11 pund (5 kg).

Coartem er ikke godkendt til:

• Behandl alvorlig eller kompliceret Plasmodium falciparum malaria
• Forhindre malaria

Det vides ikke, om coartem er sikker og effektiv hos børn, der vejer mindre end 11 pund (5 kg).

Hvem skal ikke tage coartem?

Tag ikke coartem, hvis du:

• er allergiske over for artemether lumefantrin eller nogen af ​​ingredienserne i coartem. Se afslutningen på denne patientinformations -folder for en komplet liste over ingredienser i coartem. Symptomer på en alvorlig allergisk reaktion med coartem kan omfatte: udslæt elveblest hurtige hjerteslagsproblemer med at sluge eller indånde hævelse af læber tunge ansigt tæthed i halsen eller problemer med at tale. Hvis du har nogen af ​​disse symptomer på en alvorlig allergisk reaktion, mens du tager coartem, skal du stoppe med at tage coartem og få akutmedicinsk hjælp med det samme.
• tager rifampin (medicin, der bruges til behandling af spedalskhed eller tuberkulose) carbamazepin eller phenytoin (medicin, der bruges til behandling af epilepsi) eller St. Johns urt (hypericum perforatum en medicinalplante eller ekstrakt af dette medicinske anlæg).

Hvad skal jeg fortælle min sundhedsudbyder, før jeg tager coartem?

Før du tager Coartem, fortæl din sundhedsudbyder om alle dine medicinske tilstande, herunder hvis du:

• Har hjertesygdom eller en familiehistorie med hjerteproblemer eller hjertesygdomme.
• har lever- eller nyreproblemer.
• har for nylig taget andre medicin, der bruges til behandling af malaria.
• er gravide eller planlægger at blive gravid. Behandling af malaria er vigtig, fordi det kan være en alvorlig sygdom for en gravid kvinde og hendes ufødte baby.
• tager hormonelle prævention (såsom p -piller). Coartem kan påvirke, hvor godt hormonelle prævention fungerer og kan få dem til ikke at fungere. Kvinder, der er i stand til at blive gravide, skal bruge en anden effektiv ikke-hormonel form for fødselsbekæmpelse eller en yderligere barriere-metode til fødselsbekæmpelse (såsom mandlige kondomer) under behandling med Coartem. Tal med din sundhedsudbyder, hvis du har spørgsmål om fødselsbekæmpelsesmetoder, der kan være rigtige for dig i løbet af denne tid.
• er amning eller planlægger at amme. Det vides ikke, om Coartem passerer ind i din modermælk. Tal med din sundhedsudbyder om den bedste måde at fodre din baby på, mens du tager coartem.

Fortæl din sundhedsudbyder om alle de medicin, du tager, inklusive receptpligtige og over-counter-medicin vitaminer og urtekasser. Coartem og andre lægemidler kan påvirke hinanden, der forårsager bivirkninger. Coartem kan påvirke den måde, andre medicin fungerer på, og andre lægemidler kan påvirke, hvordan Coartem fungerer.

Fortæl især din sundhedsudbyder, hvis du tager:

• Eventuelle andre lægemidler til behandling eller forebyggelse af malaria
• medicin til dit hjerte
• Antipsykotiske lægemidler
• Antidepressiva
• Medicin til anfald eller trigeminal neuralgi (ansigtsnervesmerter)
• Antibiotika (inklusive medicin til behandling af tuberkulose)
• Antifungale lægemidler (såsom itraconazol ketoconazol og fluconazol)
• medicin til behandling af HIV-infektion
• Hormonelle metoder til fødselsbekæmpelse. Se Hvad skal jeg fortælle min sundhedsudbyder, før jeg tager coartem?

Spørg din sundhedsudbyder, om du ikke er sikker på, om din medicin er anført ovenfor. Kend de medicin, du tager. Opbevar en liste over dine medicin med dig og vis den til din sundhedsudbyder og farmaceut, når du får en ny medicin.

Hvordan skal jeg tage coartem?

• Tag coartem nøjagtigt som foreskrevet.
• Hvis du vejer 77 pund (35 kg) eller mere 1 dosis coartem er 4 tabletter. Et komplet behandlingsforløb er 6 doser (24 tabletter) af coartem taget over 3 dage:
  • Dag 1: Tag 1 dosis derefter 8 timer senere Tag 1 dosis
  • Dag 2: Tag 1 dosis om morgenen 1 dosis om aftenen
  • Dag 3: Tag 1 dosis om morgenen 1 dosis om aftenen
    Vigtig: Tag det fulde behandlingsforløb med Coartem i alle 3 dage, selvom du har det bedre.
• Hvis du vejer mindre end 77 pund (35 kg) Din sundhedsudbyder fortæller dig, hvor mange tabletter du skal tage for hver dosis.
• Hver dosis coartem skal være taget med mad eller drikke såsom mælkebørnsformel budding grød eller bouillon. Det er vigtigt for dig at spise så snart du kan, så din malaria forsvinder og ikke bliver værre.
• Gør ikke Drik grapefrugtjuice, mens du tager coartem. At drikke grapefrugtjuice under behandling med coartem kan få dig til at have for meget medicin i dit blod.
• Hvis du ikke er i stand til at sluge coartem -tabletter, kan coartem blive knust og blandet med 1 til 2 teskefulde vand i en ren beholder. Hvis der er nogen medicin, kan du tilføje mere vand til beholderen og drikke med det samme.
• Hvis du kaster op inden for 1 til 2 timer efter at have taget coartem, skal du tage en anden dosis coartem. Hvis du kaster op den anden dosis, fortæl din sundhedsudbyder. En anden medicin kan muligvis ordineres til dig.

Fortæl din sundhedsudbyder med det samme, hvis:

• Din malaria bliver ikke bedre, eller du får influenza-lignende symptomer såsom kulderystelsesmuskelsmerter eller hovedpine igen, når du er færdig med behandlingen med coartem
• Du opkaster eventuelle doser af coartem
• Du er ikke i stand til at spise
• Du har enhver ændring i den måde, dit hjerte slår eller et tab af bevidsthed (besvimelse)

Hvad er de mulige bivirkninger af Coartem?

Coartem kan forårsage alvorlige bivirkninger, herunder:

• Et hjerteproblem kaldet QT -forlængelse Det kan forårsage en unormal hjerteslag kan ske hos mennesker, der tager coartem. Risikoen for, at dette sker, er højere hos mennesker med en familiehistorie med langvarig QT -interval med lavt kalium (hypokalæmi) eller lavt magnesium (hypomagnesæmi) og hos mennesker, der tager visse lægemidler, herunder medicin til at kontrollere hjerteslag.

De mest almindelige bivirkninger af coartem hos voksne inkluderer:

• hovedpine
• ikke ønsker at spise
• svimmelhed
• feber
• svaghed or lack of energy
• ledssmerter
• muskelsmerter ømhed og svaghed

De mest almindelige bivirkninger af coartem hos børn inkluderer:

• feber
• ikke ønsker at spise
• hoste
• opkast
• hovedpine

Dette er ikke alle de mulige bivirkninger af coartem. For mere information spørg din læge eller farmaceut.

Ring til din læge for medicinsk rådgivning om bivirkninger. Du kan rapportere bivirkninger til FDA på 1-800-FDA1088.

Hvordan skal jeg opbevare coartem?

• Opbevar coartem ved stuetemperatur mellem 68 ° F til 77 ° F (20 ° C til 25 ° C).
• Opbevar coartem i den originale beholder og hold beholderen tæt lukket.

Opbevar coartem og alle medicin uden for børns rækkevidde.

Generel information om sikker og effektiv anvendelse af coartem.

Medicin er undertiden ordineret til andre formål end dem, der er anført i en patientoplysning. Brug ikke coartem til en betingelse, som det ikke blev ordineret til. Giv ikke coartem til andre mennesker, selvom de har de samme symptomer, som du har. Det kan skade dem.

Denne patientinformationsbrættet opsummerer den vigtigste information om Coartem. Hvis du gerne vil have flere oplysninger om Coartem Talk med din sundhedsudbyder. Du kan bede din sundhedsudbyder eller farmaceut om information om Coartem, der er skrevet til sundhedsfagfolk.

Hvad er ingredienserne i coartem?

Aktive ingredienser: Artemether Lumefantrine

Inaktive ingredienser: Kolloidal siliciumdioxid croscarmellose natrium hypromellose magnesium stearat mikrokrystallinsk cellulose og polysorbat 80

Denne patientinformation er godkendt af U.S. Food and Drug Administration.