Colazal

Beskrivelse for Colazal

Hver colazal-kapsel indeholder 750 mg balsalazid-disodium Et prodrug, der er enzymatisk spaltet i tyktarmen for at producere mesalamin (5-aminosalicylsyre eller 5-ASA) et antiinflammatorisk lægemiddel. Hver kapsel af colazal (750 mg) svarer til 267 mg mesalamin. Balsalazid-disodium har det kemiske navn (e) -5-[[-4-[[(2-carboxyethyl) amino] carbonyl] phenyl] azo] -2-hydroxybenzoinsyre-disodiumsalt dihydrat. Dens strukturelle formel er:

Molekylvægt: 437.32

Molekylær formel: c ₁₇ H ₁₃ N ₃ O ₆ Na ₂ • 2H ₂ O

Balsalazid -disodium er en stabil lugtfri orange til gult mikrokrystallinsk pulver. Det er frit opløseligt i vand og isotonisk saltvand sparsomt opløselig i methanol og ethanol og praktisk talt uopløselig i alle andre organiske opløsningsmidler.

Inaktive ingredienser: Hver hård gelatin -kapsel indeholder kolloidal siliciumdioxid og magnesiumstearat. Natriumindholdet i hver kapsel er ca. 86 mg.

Anvendelser til Colazal

Colazal ^® er indikeret til behandling af mildt til moderat aktiv ulcerøs colitis hos patienter 5 år og ældre.

Begrænsninger af brug

Sikkerhed og effektivitet af colazal ud over 8 uger hos pædiatriske patienter 5 år til 17 år og 12 uger hos voksne er ikke blevet fastlagt.

Dosering til Colazal

Vigtige forberedelses- og administrationsinstruktioner

• Evaluer nyrefunktion, før du påbegynder terapi med Colazal [se Advarsler og forsigtighed ].
• Sluk kolazal kapsler hele. Skær ikke brudknusen eller tygg kapslerne.
• For patienter, der ikke kan sluge intakte kapsler, kan Colazal også administreres ved at åbne kapslen og drysse kapselindholdet på æblesau. Hvis kapslerne åbnes for at drysse farvevariation af pulveret inde i kapslerne varierer fra orange til gul og forventes på grund af farvevariation af den aktive farmaceutiske ingrediens.
  • Placer et lille beløb (ca. 10 ml) æblesau i en ren beholder.
  • Åbn kapslerne forsigtigt.
  • Drys kapselindholdet på æblesau.
  • Bland kapselindholdet med æblesau. Indholdet kan tygges om nødvendigt.
  • Forbruge hele mængden af ​​æblesau -blanding med det samme. Opbevar ikke æblesauce -blandingen til fremtidig brug.
  • Tænder og/eller tungefarvning kan forekomme hos nogle patienter, når de administreres drysset på æblesauce.
• Drik en passende mængde væsker [se Advarsler og forsigtighedS ].
• Tag Colazal med eller uden mad [se Klinisk farmakologi ].

Anbefalet dosering hos voksne og pædiatriske patienter 5 år til 17 år

Voksne

Den anbefalede dosering hos voksne er 2,25 g (tre 750 mg kapsler) tre gange dagligt i op til 8 uger. Nogle patienter i de kliniske voksne forsøg krævede behandling i op til 12 uger. Pædiatriske patienter 5 år til 17 år den anbefalede dosering hos pædiatriske patienter 5 år til 17 år er enten:

• 2,25 g (tre 750 mg kapsler) tre gange dagligt i op til 8 uger;

ELLER:

• 750 mg (en kapsel) tre gange dagligt i op til 8 uger.

Brug af colazal i den pædiatriske befolkning i mere end 8 uger er ikke blevet evalueret i kliniske forsøg [se Kliniske studier ].

Hvor leveret

Doseringsformularer og styrker

Colazal fås som beige kapsler, der indeholder 750 mg balsalazid -disodium og CZ, der er præget af sort.

Opbevaring og håndtering

Colazal fås som beige kapsler, der indeholder 750 mg balsalazid -disodium og CZ, der er præget af sort.

NDC 65649-101-02 - 750 mg - flasker med 280 kapsler

Opbevaring

Opbevares ved 20 ° til 25 ° C (68 ° til 77 ° F); Udflugter tilladt mellem 15 ° og 30 ° C (59 ° og 86 ° F) [se USP -kontrolleret stuetemperatur].

Fremstillet af: LGM Pharma Solutions LLC Irvine CA 92614 USA U.S. Patentnumre: 7452872 og 7625884. Revideret: Okt 2023

Tylenol med kodein #3 dosering

Bivirkninger feller Colazal

Følgende klinisk signifikante bivirkninger er beskrevet andetsteds ved mærkning:

• Nedskrivning i nyren [se Advarsler og forsigtighedS ]
• Mesalamin-induceret akut intolerance syndrom [se Advarsler og forsigtighedS ]
• Overfølsomhedsreaktioner [se Advarsler og forsigtighedS ]
• Leverfejl [se Advarsler og forsigtighedS ]
• Alvorlige kutane bivirkninger [se Advarsler og forsigtighedS ]
• Øvre gastrointestinal kanalobstruktion [se Advarsler og forsigtighedS ]
• Fotosensitivitet [se Advarsler og forsigtighedS ]
• Nefrolithiasis [se Advarsler og forsigtighedS ]

Kliniske forsøg oplever

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og muligvis ikke afspejler de satser, der er observeret i praksis.

Voksen ulcerøs colitis

Under klinisk udvikling blev 259 voksne patienter med aktiv ulcerøs colitis udsat for 6,75 g/dag colazal i 4 kontrollerede forsøg.

I de 4 kontrollerede kliniske forsøg med kliniske forsøg, der fik en colazal dosis på 6,75 g/dag, rapporterede hyppigst følgende bivirkninger: hovedpine (8%) abdominal smerte (6%) diarré (5%) kvalme (5%) opkast (4%) respiratorisk infektion (4%) og Arthralgia (4%). Tilbagetrækning fra terapi på grund af bivirkninger var sammenlignelig blandt patienter på colazal og placebo.

Bivirkninger rapporteret af 1% eller flere af patienter, der deltog i de 4 godt kontrollerede fase 3-forsøg, præsenteres af behandlingsgruppe (tabel 1).

Antallet af placebo -patienter (35) er imidlertid for lille til gyldige sammenligninger. Nogle bivirkninger, såsom træthed i abdominal smerte og kvalme, blev hyppigere rapporteret hos kvinder end hos mænd. Abdominal smerte rektal blødning og anæmi kan være en del af den kliniske præsentation af ulcerøs colitis.

Tabel 1: Bivirkninger, der forekommer hos ≥1% af voksne colazal -patienter i kontrollerede forsøg*

Pædiatrisk ulcerøs colitis

I et klinisk forsøg hos 68 pædiatriske patienter i alderen 5 til 17 år med mildt til moderat aktiv ulcerøs colitis, der modtog 6,75 g/dag eller 2,25 g/dag colazal i 8 uger, var de hyppigst rapporterede bivirkninger med hovedpine (15%) abdominal smerte øvre (6%) abdominal smerte (12%), der (10%) diarrhea (9%) colitis ulcer (6%) Nasopharyngitis (6%) og pyrexia (6%) [se tabel 2].

En patient, der modtog colazal 6,75 g/dag og 3 patienter, der modtog colazal 2,25 g/dag, ophørte med behandling på grund af bivirkninger. Derudover ophørte 2 patienter i hver dosisgruppe på grund af en mangel på effektivitet.

Bivirkninger rapporteret af 3% eller flere af pædiatriske patienter inden for begge behandlingsgrupper i fase 3 -forsøget er vist i tabel 2.

Tabel 2: Behandlings-opstående bivirkninger rapporteret af ≥3% af patienterne i begge behandlingsgrupper i en kontrolleret undersøgelse af 68 pædiatriske patienter

Risperidon 1 mg tablet bivirkninger

Oplevelse af postmarketing

Følgende bivirkninger er blevet identificeret under anvendelse af balsalazid eller andre produkter efter godkendelse eller andre produkter, der indeholder eller metaboliseres til mesalamin. Fordi disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler.

Kardiovaskulær og vaskulær: Myocarditis pericarditis vasculitis [se Advarsler og forsigtighedS ]

Respiratorisk: pleural effusion lungebetændelse (med og uden eosinophilia) alveolitis pleurisy/pleuritis

Nyre: Nyresvigt interstitiel nefritis nefrolithiasis [se Advarsler og forsigtighedS ]

• Misfarvning af urin, der forekommer ex-vivo forårsaget af kontakt af mesalamin inklusive inaktiv metabolit med overflader eller vand behandlet med hypochloritholdig blegemiddel

Gastrointestinal: Pancreatitis

Dermatologisk: Evilus Alopecia

Lever: Hepatotoksicitet Forhøjede leverfunktionstest (SGOT/AST SGPT/ALT GGT LDH alkalisk phosphatase bilirubin) gulsot cholestatisk gulsot cirrhose hepatocellulær skade inklusive lever nekrose og leverfejl Kawasaki-lignende syndrom inklusive hepatisk dysfunction Skin Advarsler og forsigtighedS ]

Lægemiddelinteraktioner feller Colazal

Nefrotoksiske midler inklusive ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler

Den samtidige anvendelse af mesalamin med kendte nefrotoksiske midler inklusive ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er) kan øge risikoen for nyreaktioner. Overvåg patienter, der tager nefrotoksiske lægemidler til ændringer i nyrefunktion og mesalaminrelaterede bivirkninger [se Advarsler og forsigtighedS ].

Azathioprin eller 6-mercaptopurin

Den samtidige anvendelse af mesalamin med azathioprin eller 6-mercaptopurin og/eller andre lægemidler, der vides at forårsage myelotoksicitet, kan øge risikoen for blodforstyrrelser knoglemarvsvigt og tilhørende komplikationer. Hvis samtidig brug af colazal og azathioprin eller 6-mercaptopurin ikke kan undgås at overvåge blodprøver, herunder komplette blodlegemer og blodpladetællinger.

Interferens med urinnormetanephrinmålinger

Brug af colazal, der konverteres til mesalamin, kan føre til sparsomt forhøjede testresultater, når man måler urinnorinephrin ved væskekromatografi med elektrokemisk detektion [se Advarsler og forsigtighedS ]. Consider an alternative selective assay feller nellermetanephrine.

Advarsler for Colazal

Inkluderet som en del af 'FORHOLDSREGLER' Afsnit

Forholdsregler for Colazal

Nedskærmning af nyren

Nedskrivning af nyren inklusive minimal ændring sygdom akut og kronisk interstitiel nefritis og nyresvigt er rapporteret hos patienter, der får produkter, såsom colazal, der frigiver mesalamin i mave -tarmkanalen. Evaluer nyrefunktion inden påbegyndelse af colazal og med jævne mellemrum under terapi. Evaluer risiciene og fordelene ved at bruge colazal hos patienter med kendt nyrefunktion en historie med nyresygdom eller tage nefrotoksiske lægemidler. Afbryd Colazal, hvis nyrefunktion forværres, mens den er på terapi [se Lægemiddelinteraktioner Brug i specifikke populationer ].

Mesalamin-induceret akut intolerance syndrom

Balsalazid omdannes til mesalamin, som har været forbundet med et akut intolerancesyndrom, der kan være vanskeligt at skelne fra en forværring af ulcerøs colitis. Selvom den nøjagtige hyppighed af forekomst ikke er bestemt, er den forekommet hos 3% af patienterne i kontrollerede kliniske forsøg med mesalamin eller sulfasalazin. Symptomerne inkluderer kramning af akut mavesmerter og blodig diarré undertiden feberhovedpine og udslæt. Overvåg patienter for forværring af disse symptomer under behandling. Hvis der er mistanke om akut intolerancesyndrom, skal du straks afbryde behandlingen med Colazal.

Overfølsomhedsreaktioner

Nogle patienter har oplevet en overfølsomhedsreaktion på sulfasalazin kan have en lignende reaktion på colazal eller til andre forbindelser, der indeholder eller omdannes til mesalamin.

Mesalamin-inducerede overfølsomhedsreaktioner kan udgøre som internt organinddragelse, herunder myocarditis pericarditis nefritis hepatitis pneumonitis og hæmatologiske abnormaliteter. Evaluer straks patienter, hvis der er tegn eller symptomer på en overfølsomhedsreaktion. Afbryd Colazal, hvis en alternativ etiologi for tegn og symptomer ikke kan fastlægges.

Leverfejl

Der har været rapporter om leverfejl hos patienter med allerede eksisterende leversygdom, der er blevet administreret mesalamin. Fordi balsalazid omdannes til mesalamin evaluerer risikoen og fordelene ved at bruge colazal hos patienter med kendt levernedsættelse.

Alvorlige kutane bivirkninger

Alvorlige kutane bivirkninger, herunder Stevens-Johnson Syndrome (SJS) og toksisk epidermal nekrolyse (ti) lægemiddelreaktion med eosinophilia og systemiske symptomer (kjole) og akut generaliseret exanthematøs pustulose (alderen) er rapporteret ved anvendelse af mesalamin den aktive del af colazal [se Bivirkninger ]. Discontinue Colazal at the first signs eller symptoms of severe cutaneous adverse reactions eller other signs of hypersensitivity og consider further evaluation.

Øvre gastrointestinal kanalobstruktion

Pylorisk stenose eller anden organisk eller funktionel obstruktion i den øvre gastrointestinale kanal kan forårsage langvarig gastrisk tilbageholdelse af colazal, hvilket ville forsinke mesalaminfrigivelse i tyktarmen. Undgå colazal hos patienter, der er i fare for øvre mave -tarmkanalobstruktion.

Fotosensitivitet

Patienter med allerede eksisterende hudtilstande, såsom atopisk dermatitis og atopisk eksem, har rapporteret mere alvorlige fotosensitivitetsreaktioner. Rådgive patienter om at undgå soleksponering Bær beskyttelsesbeklædning og bruge en bredspektret solcreme, når de er udendørs.

Nefrolithiasis

Tilfælde af nefrolithiasis er rapporteret ved anvendelse af mesalamin den aktive del af colazal inklusive sten med 100% mesalaminindhold. Mesalaminholdige sten er radiotransparent og ikke påvises af standard radiografi eller computertomografi (CT). Sørg for tilstrækkelig væskeindtag under behandling med Colazal.

Interferens med laboratorieundersøgelser

Anvendelse af colazal, der omdannes til mesalamin, kan føre til sparsomt forhøjede testresultater, når man måler urin-normetanephrin ved væskekromatografi med elektrokemisk detektion på grund af ligheden i kromatogrammerne af normetanephrin og hovedmetabolit af mesalamin N-acetyl-5 -aminosalicylsyre (N-AC-5ASA). Overvej et alternativt selektivt assay for Normetanephrine.

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

I en 24-måneders rotte (Sprague Dawley) carcinogenicitetsundersøgelse var oral (diæt) balsalazid-disodium ved doser op til 2 g/kg/dag ikke tumorigen. For en 50 kg person med gennemsnitlig højde repræsenterer denne dosis 2,4 gange den anbefalede humane dosis på kropsoverfladeareal. Balsalazid -disodium var ikke genotoksisk i det følgende In vitro eller forgæves Tests: Ames test human lymfocytkromosomal aberrationstest og muselymfomcelle (L5178Y /TK /-) fremmutationstest eller musemikronukleus-test. Det var dog genotoksisk i In vitro Kinesisk hamster -lungecelle (CH V79/HGPRT) fremadrettet mutationstest.

4-Aminobenzoyl-ß-alanin En metabolit af balsalazid-disodium var ikke genotoksisk i AMES-testen og muselymfomcellen (L5178Y /TK /-) fremadmutationstest, men var positiv i den humane lymfocytkromosomale aberrationstest. N-acetyl-4-aminobenzoyl-ß-alanin A konjugeret metabolit af balsalazid-disodium var ikke genotoksisk i AMES-test muselymfomcellen (L5178Y /TK /-) fremadmutationstest eller den humane lymfocytkromosomalafbrændingstest. Balsalazid -disodium ved orale doser op til 2 g/kg/dag 2,4 gange den anbefalede humane dosis baseret på kropsoverfladeareal viste sig ikke at have nogen indflydelse på fertilitet og reproduktiv ydeevne hos rotter.

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Risikooversigt

Offentliggjorte data fra metaanalyser kohortundersøgelser og caseserier om brugen af ​​mesalamin Den aktive del af colazal under graviditet har ikke pålideligt informeret en tilknytning til mesalamin og større fødselsdefekter, Data ). Der er bivirkninger på moder- og føtalresultater forbundet med ulcerøs colitis under graviditet (se Kliniske overvejelser ). I dyreproduktionsundersøgelser blev der ikke observeret ugunstige udviklingseffekter efter oral administration af balsalazid -disodium hos gravide rotter og kaniner under organogenese i doser op til henholdsvis 2,4 og 4,7 gange den maksimale anbefalede menneskelige dosis (MRHD) (se Data ).

Den estimerede baggrundsrisiko for store fødselsdefekter og spontanabort for den angivne befolkning er ukendt. Alle graviditeter har en baggrundsrisiko for tab af fødselsdefekt eller andre bivirkninger. I den amerikanske generelle befolkning er den estimerede baggrundsrisiko for større fødselsdefekter og spontanabort i klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2% til 4% og 15% til 20%.

Kliniske overvejelser

Sygdomsassocieret moderlig og embryo/føtal risiko

Publicerede data antyder, at øget sygdomsaktivitet er forbundet med risikoen for at udvikle ugunstige graviditetsresultater hos kvinder med ulcerøs colitis. Bivirkning af graviditet inkluderer for tidlig levering (før 37 ugers drægtighed) lav fødselsvægt (mindre end 2500 g) spædbørn og små til svangerskabsalder ved fødslen.

Data

Menneskelige data

Offentliggjorte data fra meta-analyser kohortundersøgelser og caseserier om brugen af ​​mesalamin Den aktive del af colazal under tidlig graviditet (første trimester) og under hele graviditeten har ikke pålideligt informeret en forening af mesalamin og større fødselsdefekter abort eller negativ moderlig eller fosteret. Der er ingen klare beviser for, at mesalamineksponering i den tidlige graviditet er forbundet med en stigende risiko i større medfødte misdannelser, herunder hjerte -misdannelser. Offentliggjorte epidemiologiske undersøgelser har vigtige metodologiske begrænsninger, der hindrer fortolkningen af ​​dataene, herunder manglende evne til at kontrollere for konfundere, såsom underliggende modersygdom og moderlig brug af samtidig medicin og manglende information om dosis og varighed af brugen af ​​mesalaminprodukter.

Dyredata

Reproduktionsundersøgelser blev udført hos rotter og kaniner efter administration af balsalazid under organogenese ved orale doser op til 2 g/kg/dag 2,4 og 4,7 gange MRHD baseret på kropsoverfladeareal for henholdsvis rotten og kaninen og afslørede ingen bivirkning af embryofetaludviklingseffekter på grund af balsalazid -disodiet.

Amning

Risikooversigt

Data from published literature repellert the presence of mesalamine og its metabolite N acetyl-5 aminosalicylic acid in human milk in small amounts with relative infant doses (RID) of 0.1% eller less feller mesalamine (see Data ). There are case repellerts of diarre in breastfed infants exposed to mesalamine (see Kliniske overvejelser ). There is no infellermation on the effects of the drug on milk production. The lack of clinical data during lactation precludes a clear determination of the risk of Colazal to an infant during lactation; therefellere the developmental og health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother’s clinical need feller Colazal og any potential adverse effects on the breastfed child from Colazal eller from the underlying maternal condition.

Kliniske overvejelser

Rådgiv plejeren om at overvåge ammede spædbørn til diarré.

Data

I offentliggjorte laktationsundersøgelser undersøgte mødre mesalamindoser fra forskellige orale og rektale mesalaminformuleringer og produkter fra 500 mg til 4,8 g dagligt. Den gennemsnitlige koncentration af mesalamin i mælk varierede fra ikke-detekterbar til 0,5 mg/l. Den gennemsnitlige koncentration af N-acetyl-5-aminosalicylsyre i mælk varierede fra 0,2 til 9,3 mg/l. Baseret på disse koncentrationer estimerede daglige doseringer til spædbørn for et udelukkende ammet spædbarn 0 til 0,075 mg/kg/dag (RID 0 til 0,1%) mesalamin og 0,03 til 1,4 mg/kg/dag N-acetyl-5-aminosalicylsyre.

Pædiatrisk brug

Sikkerheden og effektiviteten af ​​Colazal er blevet fastlagt til behandling af mildt til moderat aktiv ulcerøs colitis hos pædiatriske og unge patienter 5 år til 17 år. Brug af colazal til denne indikation understøttes af bevis fra tilstrækkelig og godt kontrollerede kliniske studier hos voksne med yderligere farmakokinetiske og sikkerhedsdata hos pædiatriske patienter i alderen 5 år til 17 år [se Bivirkninger Klinisk farmakologi og Kliniske studier ].

Baseret på de begrænsede data, der er tilgængelige dosering, kan initieres til enten 6,75 eller 2,25 g/dag [se Dosering og administration ].

Sikkerheden og effektiviteten af ​​colazal hos pædiatriske patienter under 5 år er ikke blevet fastlagt.

Geriatrisk brug

Kliniske forsøg med Colazal inkluderede ikke tilstrækkeligt antal forsøgspersoner i alderen 65 år og derover for at afgøre, om de reagerer anderledes end yngre emner. Rapporter fra ukontrollerede kliniske studier og postmarkedsrapporteringssystemer antydede en højere forekomst af bloddyscrasias, dvs. neutropeni og pancytopeni hos patienter, der var 65 år eller ældre sammenligner med yngre patienter, der tog mesalaminholdige produkter. Colazal omdannes til mesalamin i tyktarmen. Overvåg komplette blodlegemer og blodpladetællinger hos ældre patienter under behandling med Colazal. Generelt overvej den større hyppighed af nedsat leverrenal eller hjertefunktion og af samtidig sygdom eller anden lægemiddelterapi hos ældre patienter, når man ordinerer Colazal [se Nedskærmning af nyren ].

Nedskærmning af nyren

Mesalamin er kendt for at være væsentligt udskilt af nyrerne, og risikoen for bivirkninger på colazal, der omdannes til mesalamin, kan være større hos patienter med nedsat nyrefunktion. Evaluer nyrefunktion hos alle patienter inden initiering og med jævne mellemrum under colazal terapi. Overvåg patienter med kendt nyring af nyren eller historien om nyresygdom eller at tage nefrotoksiske lægemidler til nedsat nyrefunktion og mesalaminrelaterede bivirkninger. Afbryd Colazal, hvis nyrefunktion forværres, mens den er på terapi [se Advarsler og forsigtighedS Bivirkninger Lægemiddelinteraktioner ].

Overdoseringsoplysninger til Colazal

Colazal is an aminosalicylate og symptoms of salicylate toxicity include: kvalme opkast og abdominal pain tachypnea hyperpnea tinnitus og neurologic symptoms (hovedpine dizziness confusion seizures). Severe salicylate intoxication may lead to electrolyte og blood pH imbalance og potentially to other ellergan (e.g. renal og liver) damage.

Der er ingen specifik modgift til balsalazid overdosis; Imidlertid kan konventionel terapi for salicylattoksicitet være gavnlig i tilfælde af akut overdosering og kan omfatte mave -tarmkanal -dekontaminering for at forhindre yderligere absorption. Korrekt medicinsk behandling bør søges øjeblikkeligt med passende støttende pleje, herunder den mulige anvendelse af emesis katartik og aktivt kul for at forhindre yderligere absorption. Korrekt væske- og elektrolytubalance ved administration af passende intravenøs terapi og opretholdt tilstrækkelig nyrefunktion.

Kontraindikationer for Colazal

Colazal is contraindicated in patients with known eller suspected hypersensitivity to salicylates aminosalicylates eller to any of the components of Colazal capsules eller balsalazide metabolites [see Advarsler og forsigtighedS Bivirkninger BESKRIVELSE ].

Klinisk farmakologi feller Colazal

Handlingsmekanisme

Balsalazid-disodium leveres intakt til tyktarmen, hvor det spaltes af bakteriel azoreduktion for at frigive ækvimolære mængder mesalamin, som er den terapeutisk aktive del af molekylet og 4-aminobenzoyl-ß-alaninbærergruppen. Den bæredel, der frigives, når balsalazid -disodiet spaltes, absorberes kun minimalt og er stort set inert.

Mekanismen for 5-ASA forstås ikke fuldt ud, men ser ud til at være en lokal antiinflammatorisk virkning på kolonepitelceller. Mucosal production of arachidonic acid metabolites both through the cyclooxygenase pathways i.e. prostanoids and through the lipoxygenase pathways i.e. leukotrienes and hydroxyeicosatetraenoic acids is increased in patients with ulcerative colitis and it is possible that 5-ASA diminishes inflammation by blocking production of arachidonic acid metabolites in the kolon.

Farmakokinetik

Colazal capsules contain a powder of balsalazide disodium that is insoluble in acid og designed to be delivered to the colon as the intact prodrug. Upon reaching the colon bacterial azellereductases cleave the compound to release 5-ASA the therapeutically active pellertion of the molecule og 4-aminobenzoyl-β-alanine. The 5-ASA is further metabolized to yield N-acetyl-5-aminosalicylic acid (N-Ac-5-ASA) a second key metabolite.

Hvor længe for Keppra skal arbejde

Absorption

I en undersøgelse af voksne patienter med ulcerøs colitis, der modtog balsalazid 1,5 g to gange dagligt i over 1 års systemisk lægemiddeleksponering baseret på gennemsnitlige AUC -værdier, var op til 60 gange større (NULL,008 μg • HR/ml til 0,480 μg • HR/ml) sammenlignet med det, der blev opnået i raske individer, der modtog den samme dosis.

Effekt af mad

Plasma-farmakokinetikken af ​​balsalazid og dets nøglemetabolitter fra en crossover-undersøgelse hos raske forsøgspersoner er opsummeret i tabel 3. i denne undersøgelse blev en enkelt oral dosis af colazal 2,25 g administreret til raske frivillige som intakte kapsler (3 x 750 mg) under fastende betingelser som intakte kapsuler (3 x 750 mg) efter en højfedt måltid og uneculed (3 x 750 m g 750 mg som dryss på æblesau.

Tabel 3: Plasma-farmakokinetik for balsalazid og nøglemetabolitter (5-ASA og N-AC-5ASA) med administration af colazal efter et hurtigt et fedtfattigt måltid og medikamentindhold drysset på æblesauce (middelværdi ± SD)

En relativt lav systemisk eksponering blev observeret under alle tre indgivne forhold (faste fodret med højt fedtindhold, der er drysset på æblesau), hvilket afspejler variablen, men minimal absorption af balsalazid-disodium og dets metabolitter. Dataene indikerer, at både Cmax og Auclast var lavere, mens Tmax var markant forlænget under Fed (højt fedtindholdet) sammenlignet med fastede forhold. Desuden antyder dataene, at dosering af balsalazid -disodium som et drys eller som en kapsel giver meget variabel, men relativt ens gennemsnitlig farmakokinetiske parameterværdier. Der kan ikke foretages nogen inferens om, hvordan de systemiske eksponeringsforskelle i balsalazid og dets metabolitter i denne undersøgelse kan forudsige den kliniske effektivitet under forskellige doseringsbetingelser (dvs. fastet fodret med højt fedtindhold eller drysset på æblesauce), da klinisk effektivitet efter balsalazid-disodiumsadministration formodes primært skyldes de lokale virkninger af 5-asa på den koloniske mucosa [See-Disodium-administration formodes at være primært skyldes de lokale virkninger af 5-asa på den koloniserede mucosaa [see-see-disodium-administration er primært skyldes at skyldes de lokale virkninger af 5-asa på den kolonisiske mucosaaa [see-see-synet. Dosering og administration ].

Fordeling

Bindingen af ​​balsalazid til humane plasmaproteiner var ≥ 99%.

Eliminering

Metabolisme

Produkterne af azoreduktionen af ​​denne forbindelse 5-ASA og 4-aminobenzoyl-p-alanin og deres N-acetylerede metabolitter er blevet identificeret i plasmaurin og fæces.

Udskillelse

Efter enkeltdosisadministration af 2,25 g colazal (tre 750 mg kapsler) under fastende forhold i raske individer betyder urinvinding af balsalazid 5-ASA og N-AC-5-ASA var henholdsvis 0,20% 0,22% og 10,2%.

I en undersøgelse med flere dosis hos raske forsøgspersoner, der modtager en colazal dosis på to 750 mg kapsler to gange dagligt (3 g/dag) i 10 dage, betyder urinvinding af balsalazid 5-ASA og N-AC-5-ASA var henholdsvis 0,1% 0% og 11,3%. I løbet af denne undersøgelse modtog forsøgspersoner deres morgendosis 0,5 timer efter at have fået et standardmåltid, og forsøgspersoner modtog deres aftendosis 2 timer efter at have fået et standardmåltid.

I en undersøgelse med 10 raske forsøgspersoner blev 65% af en enkelt 2,25-gram dosis colazal udvundet som 5-ASA 4 Aminobenzoyl-p-alanin og de N-acetylerede metabolitter i fæces, mens <1% of the dose was recovered as parent compound.

I en undersøgelse, der undersøgte dispositionen af ​​balsalazid hos patienter, der tog 3-6 g colazal dagligt i mere end 1 år, og som var i remission fra ulcerøs colitis mindre end 1% af en oral dosis blev udvundet som intakt balsalazid i urinen. Mindre end 4% af dosis blev udvundet som 5-ASA, mens næsten ingen 4-aminobenzoyl-p-alanin blev påvist i urin. Den gennemsnitlige urinindvinding af N-AC-5-ASA og N-acetyl-4-aminobenzoyl-ß-alanin omfattet <16% og <12% of the balsalazide dose respectively. No fecal recovery studies were perfellermed in this population.

Brug i specifikke populationer

Pædiatriske patienter

I undersøgelser af pædiatriske patienter med mild til moderat aktiv ulcerøs colitis, der modtog tre 750 mg colazal kapsler 3 gange dagligt (NULL,75 g/dag) i 8 ugers stabil tilstand, blev nået inden for 2 uger som observeret hos voksne patienter. Ligeledes var farmakokinetikken af ​​balsalazid 5-ASA og N-AC-5-ASA karakteriseret ved meget stor inter-patientvariabilitet, som også ligner den, der ses hos voksne patienter.

ProTrug-delen balsalazid syntes at udvise dosisuafhængig (dvs. dosis-lineær) kinetik på børn og de systemiske eksponeringsparametre (Cmax og AUC0-8) steg på en næsten dosis-proportional måde efter 6,75 g/dag versus 2,25 g/dagdoser. Imidlertid var den absolutte størrelse af disse eksponeringsparametre større i forhold til voksne. Cmax og AUC0-8, der blev observeret hos pædiatriske patienter, var 26% og 102% større end dem, der blev observeret hos voksne patienter på 6,75 g/dags doseringsniveau. I modsætning hertil steg de systemiske eksponeringsparametre for de aktive metabolitter 5-ASA og N-AC-5ASA hos pædiatriske patienter på en mindre end dosis-proportional måde efter dosis på 6,75 g/dag i forhold til 2,25 g/dag dosis. Derudover blev størrelsen af ​​disse eksponeringsparametre reduceret for begge metabolitter i forhold til voksne. For metabolitten af ​​nøglesikkerhedsproblemer fra et systemisk eksponeringsperspektiv 5-ASA var Cmax og AUC0-8 observeret hos pædiatriske patienter 67% og 64% lavere end dem, der blev observeret hos voksne patienter på 6,75 g/dags doseringsniveau. Ligeledes for N-AC-5-ASA var Cmax og AUC0-8 observeret hos pædiatriske patienter 68% og 55% lavere end dem, der blev observeret hos voksne patienter på doseringsniveauet på 6,75 g/dag.

Alle farmakokinetiske undersøgelser med colazal er kendetegnet ved stor variation i plasmakoncentrationen kontra tidsprofiler for balsalazid og dets metabolitter, således er estimater af halveringstid for disse analytter ubestemt.

Lægemiddelinteraktionsundersøgelser

In vitro -data

I en In vitro study using human liver microsomes balsalazide and its metabolites [5-aminosalicylic acid (5-ASA) Nacetyl-5-aminosalicylic acid (N-Ac-5-ASA) 4-aminobenzoyl-β-alanine (4-ABA) and N-acetyl-4-aminobenzoyl-β-alanine (N-Ac-4-ABA)] were not shown to inhiberer de vigtigste CYP -enzymer evalueret (CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 og CYP3A4/5). Derfor forventes balsalazid og dets metabolitter ikke at hæmme metabolismen af ​​andre lægemidler, der er substrater af CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 eller CYP3A4/5.

Dyretoksikologi og/eller farmakologi

Nyretoksicitet

I enimal studies conducted at doses up to 2000 mg/kg (approximately 21 times the recommended 6,75 g/dag dose on a mg/kg basis feller a 70 kg person) Colazal demonstrated no nephrotoxic effects in rats eller dogs.

Overdosering

En enkelt oral dosis af balsalazid-disodium ved 5 g/kg eller 4-aminobenzoyl-p-alanin en metabolit af balsalazid-disodium ved 1 g/kg var ikke-dødelig i mus og rotter. Ingen symptomer på akut toksicitet blev set i disse doser.

Kliniske studier

Voksne studier

To randomiserede dobbeltblinde undersøgelser blev udført hos voksne. I det første forsøg 103 patienter med aktivt mildtomoderat ulcerøs colitis med sigmoidoskopi-fund af sprød eller spontant blødning blev slimhinden randomiseret og behandlet med balsalazid 6,75 g/dag eller balsalazid 2,25 g/dag. Det primære effektendepunkt var reduktion af rektal blødning og forbedring af mindst et af de andre vurderede symptomer (afføringfrekvenspatientens funktionel vurdering af mavesmerter sigmoidoskopisk kvalitet og lægens globale vurdering [PGA]). Resultatvurdering for rektal blødning i hver midlertidig periode (uger 2 4 og 8) omfattede en 4-dages periode (96 timer). Resultaterne demonstrerede en statistisk signifikant forskel mellem høje og lave doser af colazal (figur 1).

Figur 1: Procentdel af patienterne forbedrede sig efter 8 uger

En anden undersøgelse foretaget i Europa bekræftede fund af symptomatisk forbedring.

Pædiatriske undersøgelser

Et klinisk forsøg blev udført med at sammenligne to doser (NULL,75 g/dag og 2,25 g/dag) colazal hos 68 pædiatriske patienter (5 til 17 23 mænd og 45 hunner) med mildt til moderat aktiv ulcerøs colitis. 28/33 (85%) patienter randomiseret til 6,75 g/dag og 25/35 (71%) patienter randomiseret til 2,25 g/dag afsluttede undersøgelsen. Det primære slutpunkt for denne undersøgelse var andelen af ​​personer med klinisk forbedring (defineret som en reduktion på mindst 3 point i det modificerede Sutherlands ulcerative colitis -aktivitetsindeks [MUCAI] fra baseline til 8 uger). Femten (45%) patienter i Colazal 6,75 g/daggruppen og 13 (37%) patienter i Colazal 2,25 g/daggruppen viste denne kliniske forbedring. Hos begge grupper var patienter med højere mucai -samlede score ved baseline sandsynligvis oplevet større forbedring.

Rektal blødning forbedrede sig hos 64% af patienterne behandlet med colazal 6,75 g/dag og 54% af patienterne behandlet med Colazal 2,25 g/dag. Kolonisk slimhindeudseende efter endoskopi forbedrede sig hos 61% af patienterne behandlet med colazal 6,75 g/dag og 46% af patienterne behandlet med colazal 2,25 g/dag.

Patientinformation til Colazal

Nedskærmning af nyren

Informer patienterne om, at Colazal kan reducere deres nyrefunktion, især hvis de har kendt nyresvækkelse eller tager nefrotoksiske lægemidler, herunder NSAID'er og periodisk overvågning af nyrefunktion, vil blive udført, mens de er på terapi. Rådgive patienter om at gennemføre alle blodprøver, der er bestilt af deres sundhedsudbyder [se Advarsler og forsigtighedS Lægemiddelinteraktioner ].

Mesalamin-induceret akut intolerance syndrom And Other Overfølsomhedsreaktioner

Informer patienter om tegn og symptomer på overfølsomhedsreaktioner. Instruer patienter om at stoppe med at tage colazal og rapportere til deres sundhedsudbyder, hvis de oplever nye eller forværrede symptomer på akut intolerance syndrom (kramper abdominal smerte blodig diarré feber hovedpine og udslæt) eller andre symptomer, der antyder mesalamininduceret hypersensitivitet [se Advarsler og forsigtighedS ].

Hvad er bivirkninger af atorvastatin

Leverfejl

Informer patienter med kendt leversygdom i tegn og symptomer på forværring af leverfunktionen og rådgiv dem til at rapportere til deres sundhedsudbyder, hvis de oplever sådanne tegn eller symptomer [se Advarsler og forsigtighedS ].

Alvorlige kutane bivirkninger

Informer patienter om tegn og symptomer på alvorlige kutane bivirkninger. Instruer patienter om at stoppe med at tage Colazal og rapportere til deres sundhedsudbyder ved første optræden af ​​en alvorlig kutan bivirkning eller andet tegn på overfølsomhed [se Advarsler og forsigtighedS ].

Øvre gastrointestinal kanalobstruktion

Rådgiv patienter om at kontakte deres sundhedsudbyder, hvis de oplever tegn og symptomer på øvre gastrointestinal kanalobstruktion [se Advarsler og forsigtighedS ].

Fotosensitivitet

Rådgiv patienter med allerede eksisterende hudforhold for at undgå beskyttelsesbeklædning i soleksponering og bruge en bredspektret solcreme, når udendørs [se Advarsler og forsigtighedS ].

Nefrolithiasis

Instruer patienter om at drikke en passende mængde væsker under behandlingen for at minimere risikoen for dannelse af nyresten og at kontakte deres sundhedsudbyder, hvis de oplever tegn eller symptomer på en nyresten (f.eks. Alvorlig side- eller rygsmerter i urinen) [Se Advarsler og forsigtighedS ].

Blodforstyrrelser

Informer ældre patienter og dem, der tager azathioprin eller 6-mercaptopurine om risikoen for blodforstyrrelser og behovet for periodisk overvågning af komplette blodlegemer og blodpladetællinger, mens de er på terapi. Rådgive patienter om at gennemføre alle blodprøver, der er bestilt af deres sundhedsudbyder [se Lægemiddelinteraktioner Brug i specifikke populationer ].

Administration

Instruere patienter:

• Sluk kolazal kapsler hele. Skær ikke brudknusen eller tygg kapslerne.
• For patienter, der ikke kan sluge intakte kapsler, kan Colazal også administreres ved at åbne kapslen og drysse kapselindholdet på æblesau. Hvis kapslerne åbnes for at drysse farvevariation af pulveret inde i kapslerne varierer fra orange til gul og forventes på grund af farvevariation af den aktive farmaceutiske ingrediens.
  • Placer et lille beløb (ca. 10 ml) æblesau i en ren beholder.
  • Åbn kapslerne forsigtigt.
  • Drys kapselindholdet på æblesau.
  • Bland kapselindholdet med æblesau. Indholdet kan tygges om nødvendigt.
  • Forbruge hele mængden af ​​æblesau -blanding med det samme. Opbevar ikke æblesauce -blandingen til fremtidig brug.
  • Tænder og/eller tungefarvning kan forekomme hos nogle patienter, der bruger colazal i dryssform med mad.
• Drik en passende mængde væsker.
• Tage colazal uden hensyntagen til måltider [se Klinisk farmakologi ].
• Urin kan blive misfarvet rødbrun, mens den tager colazal, når den kommer i kontakt med overflader eller vand behandlet med hypochloritholdig blegemiddel. Hvis der observeres misfarvede urin, rådes patienter om at observere deres urinstrøm. Rapporter kun til sundhedsudbyderen, hvis urin er misfarvet ved at forlade kroppen før kontakt med overflade eller vand (f.eks. På toilettet).