Dotarem

ADVARSEL

Nefrogen systemisk fibrose (NSF)

Gadolinium-baserede kontrastmidler (GBCA'er) øger risikoen for NSF blandt patienter med nedsat eliminering af lægemidlerne. Undgå brug af GBCA'er hos disse patienter, medmindre den diagnostiske information er vigtig og ikke tilgængelig med ikke-kontrasteret MR eller andre modaliteter. NSF kan resultere i dødelig eller svækkende fibrose, der påvirker hudmuskelen og indre organer.

• Risikoen for NSF forekommer højest blandt patienter med:
  • Kronisk alvorlig nyresygdom (GFR <30 mL/min/1.73m ² ) eller
  • Akut nyreskade .
• Skærmpatienter for akut nyreskade og andre tilstande, der kan reducere nyrefunktionen. For patienter, der er i fare for kronisk reduceret nyrefunktion (f.eks. Alder> 60 års hypertension diabetes), estimer den glomerulære filtreringshastighed (GFR) gennem laboratorietest ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER .
• For patienter med den højeste risiko for NSF overstiger ikke den anbefalede dotarem -dosis og tillader en tilstrækkelig periode til eliminering af lægemidlet fra kroppen inden nogen genvæsen [Se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Beskrivelse til udstyr

Dotarem (Gadoterate Meglumine) er en paramagnetisk makrocyklisk ionisk kontrastmiddel, der administreres til magnetisk resonansafbildning. Det kemiske navn på gadoterat meglumin er d-glucitol 1-deoxy-1- (methylamino)-[14710- tetraazacyclododecane-14710-tetraaceto (4-)-. Kappa.n1 .kappa.o7 .kappa.o10] gadolinat (1-) (1: 1); Den har en formelvægt på 753,9 g/mol og empirisk formel af C ₂₃ H ₄₂ O ₁₃ N ₅ GD (vandfri basis).

Den strukturelle formel for gadoterat meglumin i opløsning er som følger:

CAS-register nr. 92943-93-6

Dotarem -injektion er en steril ikke -pyrogen klar farveløs til gul vandig opløsning af 0,5 mmol/ml gadoterat meglumin. Der tilføjes ingen konserveringsmiddel. Hver ml dotarem indeholder 376,9 mg gadoterat meglumin 0,25 mg dota og vand til injektion. Dotarem har en pH på 6,5 til 8,0.

De vigtigste fysiokemiske egenskaber ved dotarem er tilvejebragt nedenfor:

Tabel 4: Fysisk -kemiske egenskaber

De termodynamiske stabilitetskonstanter for gadoterat (log k _Term og log k _Cond Ved pH 7,4) er henholdsvis 25,6 og 19,3.

Anvendelser til dotarem

Dotarem er et gadoliniumbaseret kontrastmiddel, der er angivet til intravenøs anvendelse med magnetisk resonansafbildning (MRI) i hjerne (intrakraniel) rygsøjle og tilhørende væv hos voksne og pædiatriske patienter (inklusive terminnødfødte) for at påvise og visualisere områder med forstyrrelse af blodhjernebarrieren (BBB) ​​og/eller unormal vaskularitet.

Dosage for Dotarem

Doseringsretningslinjer

For voksne og pædiatriske patienter (inklusive begreb nyfødte) er den anbefalede dosis af dotarem 0,2 ml/kg (NULL,1 mmol/kg) kropsvægt indgivet som en intravenøs bolus-injektion manuelt eller ved effektinjektor i en strømningshastighed på ca. 2 ml/sekund for voksne og 1-2 ml/sekund for pædiatriske patienter. Tabel 1 giver vægtjusterede dosisvolumener.

Cefuroxime Andre stoffer i samme klasse

Tabel 1: Mængder af dotarem -injektion ved kropsvægt

For at sikre fuldstændig injektion af dotarem kan injektionen følges af normal saltvandsskyl. Kontrast MR kan begynde umiddelbart efter dotarem -injektion.

Håndtering af narkotika

• Undersøg visuelt dotarem for partikler inden administration. Brug ikke opløsningen, hvis der er partikler, eller hvis beholderen ser ud til at være beskadiget. Dotarem skal være en klar farveløs til gul opløsning.
• Bland ikke med andre lægemidler eller parenteral ernæring.
• Kasser eventuelle ubrugte dele af stoffet.

Kørselsvejledning til brug af injektionen Dotarem (gadoterate meglumin)

Glashætteglas

Aseptisk tegner kontrastmediet op i en engangssprøjte og bruger øjeblikkeligt.

Glas eller plastpræfyldt sprøjte

1. Holder sprøjtegøret skru fast den gevindspids af stempletstangen med uret ind i patronstemplet.
   • Til glasforfyldt sprøjte: skub et par millimeter fremad for at bryde enhver friktion mellem patronstemplet og sprøjte tønde.
   • Til plastforfyldt sprøjte: Efter skrue-stangen i sprøjtenpatronstemplet skal du dreje push-stangen med uret en ekstra ½ drej, så patronstemplet roterer frit.
2. Holder sprøjten lodret, så gummibetaget peges opad, fjern aseptisk gummihætten fra spidsen af ​​sprøjten og fastgør enten en steril engangsnål eller kompatible nåleløse luer-låsørsæt ved hjælp af en push-twist-handling. På dette tidspunkt er slangesættet ikke fastgjort til en patients intravenøse forbindelse.
   • Hvis du bruger et nåleless Luer Lock -rørsæt, skal du kontrollere forbindelsen mellem sprøjten og slangen, når væsken flyder. Sørg for, at forbindelsen er vellykket inden administration af Dotarem -injektion.
   • Hvis du bruger en nål, skal du holde sprøjten lodret og skub stemplet fremad, indtil al luften er evakueret og flydende enten vises ved spidsen af ​​nålen, eller slangen er fyldt. Efter den sædvanlige venøse blodaspirationsprocedure skal du afslutte Dotarem -injektionen.
3. For at sikre fuldstændig levering af kontrastmediet kan injektionen følges af en normal saltvandsskyl.
4. Bortskaf korrekt sprøjten og alle andre anvendte materialer.

Glasforfyldt sprøjte

Plastikpræfyldt sprøjte

Hvor leveret

Doseringsformularer og styrker

Dotarem 0,5 mmol/ml er en steril klar farveløs til gul vandig opløsning til intravenøs injektion indeholdende 376,9 mg/ml gadoterat meglumin og fås i hætteglas og præfyldte sprøjter.

Opbevaring og håndtering

Dotarem Injektion er en klar farveløs til gul opløsning indeholdende 0,5 mmol/ml gadoterat meglumin. Det leveres i hætteglas og forudfyldte sprøjter.

• Dotarem Injection is supplied in 10 mL vials containing 5 mL or 10 mL of solution in 20 mL vials containing 15 mL or 20 mL of solution.

Hver enkelt dosis hætteglas lukkes med en gummiprop og forsegles med en aluminiumshætte, og indholdet er sterile.

Hætteglas pakkes individuelt i en krympeindpakket pakke på 10 i følgende konfigurationer:

5 ml i glashætteglas NDC 67684-2000-0)
10 ml i glashætteglas NDC 67684-2000-1)
15 ml i glashætteglas NDC 67684-2000-2)
20 ml i glashætteglas NDC 67684-2000-3)

Green Bar Pill S 90 3

5 ml i glashætteglas ( NDC 67684-2001-0)

• Dotarem Injection is supplied in 10 mL glass pre-filled syringes containing 10 mL of solution og 20 mL glass pre-filled syringes containing 15 mL or 20 mL of solution.

Hver sprøjte er forseglet med lukning af gummi, og indholdet er sterile. Sprøjter inklusive stemplet stang pakkes i en krympeindpakket pakke på 5 i følgende konfigurationer:

10 ml i glasforfyldt sprøjte NDC 67684-2000-5)
15 ml i glasforfyldt sprøjte NDC 67684-2000-6)
20 ml i glasforfyldt sprøjte NDC 67684-2000-7)

• Dotarem Injection is supplied in 20 mL plastic pre-filled syringes containing 10 mL 15 mL or 20 mL of solution

Hver sprøjte er forseglet med lukning af gummi, og indholdet er sterile. Sprøjter inklusive stemplet stang pakkes i en kasse på 10 i følgende konfigurationer:

10 ml i plastforfyldt sprøjte NDC 67684-3001-1)
15 ml i plastforfyldt sprøjte NDC 67684-3001-2)
20 ml i plastforfyldt sprøjte NDC 67684-3001-3)

Opbevaring

Opbevares ved 25 ° C (77 ° F); Udflugter tilladt til 15 ° C til 30 ° C (59 ° F til 86 ° F) [se USP -kontrolleret stuetemperatur (CRT)].

Forudfyldte sprøjter må ikke fryses. Frosne sprøjter skal kasseres.

Skulle størkning forekomme i hætteglasset på grund af eksponering for kulden bringe dotarem til stuetemperatur før brug. Hvis det er tilladt at stå ved stuetemperatur i mindst 90 minutter, skal Dotarem vende tilbage til en klar farveløs til gul opløsning. Før brug undersøger produktet for at sikre, at alle faste stoffer opløses, og at beholderen og lukningen ikke er blevet beskadiget. Kasser hætteglasset, hvis faste stoffer vedvarer.

Fremstillet af: katalent

Bivirkninger til Guote

Følgende klinisk signifikante bivirkninger er beskrevet andetsteds i mærkningen: nefrogen systemisk fibrose [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

• Overfølsomhedsreaktioner [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].
• Gadoliniumopbevaring [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]

Kliniske forsøg oplever

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og afspejler muligvis ikke de hastigheder, der er observeret i klinisk praksis.

Dataene beskrevet nedenfor afspejler eksponering for dotarem hos 2867 patienter, der repræsenterer 2682 voksne og 185 pædiatriske patienter. Samlet set var 55% af patienterne mænd. I kliniske forsøg, hvor etnicitet blev registreret, var den etniske fordeling 81% kaukasiske 11% asiatiske 4% sorte og 4% andre. Gennemsnitsalderen var 53 år (spænder fra <1 week to 97 years).

Samlet set rapporterede 4% af patienterne mindst en bivirkning, der primært forekommer øjeblikkeligt eller inden for 24 timer efter Dotarem -administration. De fleste bivirkninger var milde eller moderat i sværhedsgrad og kortvarig.

Tabel 2 viser bivirkninger, der forekom hos ≥ 0,2% patienter, der modtog dotarem.

Tabel 2: Bivirkninger i kliniske forsøg

Bivirkninger, der opstod med en frekvens <0,2% in patients who received Dotarem include: føler sig kold feeling hot burning sensation somnolence pain svimmelhed dysgeusia blood creatinine increased hypotension hypertension asthenia træthed injection site reactions (inflammation extravasation pruritus swelling warmth) paresthesia pruritus laryngeal discomfort pain in extremity opkast angst og hjertebanken.

Bivirkninger hos pædiatriske patienter

Under kliniske forsøg 185 pædiatriske patienter (52 i alderen <24 months 33 aged 2 -5 years 57 aged 6 -11 years og 43 aged 12 – 17 years) received Dotarem. Overall 7 pediatric patients (3.8%) reported at least one adverse reaction following Dotarem administration. The most frequently reported adverse reaction was hovedpine (1.1%). Most adverse events were mild in intensity og transient in nature.

Oplevelse af postmarketing

Følgende yderligere bivirkninger er blevet identificeret under postmarketing brug af dotarem eller andre GBCA'er. Fordi disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler.

Tabel 3: Bivirkninger i postmarketingoplevelsen

Lægemiddelinteraktioner for dotarem

Gadoterat forstyrrer ikke serum- og plasmakalciummålinger bestemt ved kolorimetriske assays. Specifikke lægemiddelinteraktionsundersøgelser med dotarem er ikke blevet udført.

Advarsler for Dotarem

Inkluderet som en del af 'FORHOLDSREGLER' Afsnit

Forholdsregler for dotarem

Risiko forbundet med intratekal brug

Intratekal administration af GBCA'er kan forårsage alvorlige bivirkninger, herunder død koma encephalopati og anfald. Dotarems sikkerhed og effektivitet er ikke blevet fastlagt ved intratekal brug. Dotarem er ikke godkendt til intratekal brug [se Dosering og administration ].

Nefrogen systemisk fibrose

GBCA'er øger risikoen for nefrogen systemisk fibrose (NSF) blandt patienter med nedsat eliminering af lægemidlerne. Undgå brug af dotarem blandt disse patienter, medmindre den diagnostiske information er vigtig og ikke tilgængelig med ikke-kontrast MR eller andre modaliteter. Den GBCA-associerede NSF-risiko forekommer højest for patienter med kronisk alvorlig nyresygdom (GFR <30 mL/min/1.73m ² ) såvel som patienter med akut nyreskade. Risikoen forekommer lavere for patienter med kronisk moderat nyresygdom (GFR 30 -59 ml/min/1,73 m ² ) og lidt om nogen for patienter med kronisk mild nyresygdom (GFR 60 -89 ml/min/1,73 m ² ). NSF kan resultere i dødelig eller svækkende fibrose, der påvirker hudmuskelen og indre organer. Rapporter enhver diagnose af NSF efter Dotarem-administration til Guerbet LLC (1-877-729-6679) eller FDA (1-800-FDA-1088 eller www.fda.gov/medwatch).

Hvad er Klor-Con M10

Skærmpatienter for akut nyreskade og andre tilstande, der kan reducere nyrefunktionen. Funktioner ved akut nyreskade består af hurtige (over timer til dage) og normalt reversibelt fald i nyrefunktionen, der ofte er i indstillingen af ​​kirurgi alvorlig infektionsskade eller medikamentinduceret nyretoksicitet. Serumkreatininniveauer og estimeret GFR kan muligvis ikke pålideligt vurdere nyrefunktionen i indstillingen af ​​akut nyreskade. For patienter, der er i fare for kronisk reduceret nyrefunktion (f.eks. Alder> 60 år, estimerer diabetes mellitus eller kronisk hypertension) GFR gennem laboratorietest.

De faktorer, der kan øge risikoen for NSF, gentages eller højere end anbefalede doser af en GBCA og graden af ​​nedsat nyrefunktion på eksponeringstidspunktet. Registrer den specifikke GBCA og den dosis indgivet til en patient. For patienter med den højeste risiko for NSF overstiger ikke den anbefalede dotarem-dosis og tillader en tilstrækkelig periode til eliminering af lægemidlet inden genadministration. For patienter, der modtager hæmodialyse -læger, kan man overveje den hurtige initiering af hæmodialyse efter administration af en GBCA for at forbedre kontrastmidlets eliminering. Nytten af ​​hæmodialyse til forebyggelse af NSF er ukendt [se Dosering og administration og Klinisk farmakologi ].

Overfølsomhedsreaktioner

Der er rapporteret om anafylaktiske og anafylactoidreaktioner med dotarem, der involverer hjerte -kar -respiratorisk og/eller kutane manifestationer. Nogle patienter oplevede kredsløbskollaps og døde. I de fleste tilfælde forekom de oprindelige symptomer inden for få minutter efter Dotarem -administration og løst med hurtig akutbehandling [se Bivirkninger ].

• Før Dotarem -administration vurderer alle patienter for enhver historie med en reaktion på kontrast mediebronchial astma og/eller allergiske lidelser. Disse patienter kan have en øget risiko for en overfølsomhedsreaktion på Dotarem.
• Administrer kun Dotarem i situationer, hvor uddannet personale og terapier straks er tilgængelige til behandling af overfølsomhedsreaktioner, herunder personale, der er trænet i genoplivning.
• Under og efter Dotarem -administration observerer patienter for tegn og symptomer på overfølsomhedsreaktioner.

Gadoliniumopbevaring

Gadolinium bevares i måneder eller år i flere organer. De højeste koncentrationer (nanomoler pr. Gram væv) er blevet identificeret i knoglen efterfulgt af andre organer (f.eks. Hjernernes nyre -lever og milt). Varigheden af ​​tilbageholdelse varierer også efter væv og er længst i knogler. Lineære GBCA'er forårsager mere tilbageholdelse end makrocykliske GBCA'er. Ved ækvivalente doser varierer gadoliniumopbevaring mellem de lineære midler med alvidiscan (gadodiamid) og Optimark (gadoversetamid), der forårsager større tilbageholdelse end andre lineære midler [eovist (gadoxetat -disodium) Magnevist (Gadopentetate Dimeglumine) multihance (gadobenate dimeglumine)]. Opbevaring er lavest og lignende blandt de makrocykliske GBCA'er [dotarem (gadoterate meglumine) gadavist (Gadobutrol) Prohance (Gadoteridol)].

Konsekvenser af gadoliniumretention i hjernen er ikke blevet fastlagt. Patologiske og kliniske konsekvenser af GBCA -administration og fastholdelse i hud og andre organer er blevet etableret hos patienter med nedsat nyrefunktion [se Nefrogen systemisk fibrose ]. There are rare reports of pathologic skin changes in patients with normal renal function. Adverse events involving multiple organ systems have been reported in patients with normal renal function without an established causal link to gadolinium retention [see Bivirkninger ].

Mens kliniske konsekvenser af gadoliniumretention ikke er blevet fastlagt hos patienter med normal nyrefunktion, kan visse patienter have en højere risiko. Disse inkluderer patienter, der kræver flere levetidsdoser gravide og pædiatriske patienter og patienter med inflammatoriske tilstande. Overvej agentens tilbageholdelsesegenskaber, når du vælger en GBCA til disse patienter. Minimer gentagne GBCA -billeddannelsesundersøgelser især tæt placerede undersøgelser, når det er muligt.

Akut nyreskade

Hos patienter med kronisk reduceret nyrefunktion er akut nyreskade, der kræver dialyse, forekommet ved anvendelse af GBCA'er. Risikoen for akut nyreskade kan stige med stigende dosis af kontrastmidlet; Administrer den laveste dosis, der er nødvendig til tilstrækkelig billeddannelse. Skær alle patienter for nedsat nyrefunktion ved at opnå en historie og/eller laboratorieundersøgelser. Overvej opfølgende nyrefunktionsvurderinger for patienter med en historie med nyredysfunktion.

Ekstravasation og injektionsreaktioner

Sørg for kateter og venøs patency inden injektion af dotarem. Ekstravasation i væv under dotarem -administration kan resultere i vævsirritation [se Ikke -klinisk toksikologi ].

Oplysninger om patientrådgivning

• Rådgiv patienten om at læse den FDA-godkendte patientmærkning ( Medicin vejledning )

Nefrogen systemisk fibrose

Instruer patienter om at informere deres sundhedsudbyder, hvis de:

1. har en historie med nyresygdom eller
2. har for nylig modtaget en GBCA.

GBCA'er øger risikoen for NSF blandt patienter med nedsat eliminering af lægemidlerne. At rådgive patienter i fare for NSF:

• Beskriv de kliniske manifestationer af NSF.
• Beskriv procedurer til skærm for påvisning af nedsat nyrefunktion.

Instruer patienterne om at kontakte deres læge, hvis de udvikler tegn eller symptomer på NSF efter dotarem -administration, såsom brændende kløe hævelse skaleringshærdning og stramning af huden; Røde eller mørke pletter på huden; Stivhed i samlinger med problemer med at bevæge bøjning eller rette arme hænderne ben eller fødder; smerter i hoftebenene eller ribbenene; eller muskelsvaghed.

Fælles bivirkninger

Informer patienter om, at de kan opleve:

• Reaktions along the venous injection site such as mild og transient burning or pain or feeling of warmth or coldness at the injection site.
• Bivirkninger af hovedpine kvalme unormal smag og følelse af varm.

Generelle forholdsregler

Graviditet

Rådgive gravide kvinder om den potentielle risiko for føtal eksponering for gadoterat [se Brug i specifikke populationer ]

Gadoliniumopbevaring

Rådgiv patienter om, at gadolinium bevares i måneder eller år i hjerneknogler og andre organer hos patienter med normal nyrefunktion. De kliniske konsekvenser af tilbageholdelse er ukendte. Opbevaring afhænger af flere faktorer og er større efter administration af lineære GBCA'er end at følge administrationen af ​​makrocykliske GBCA'er [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Langvarige dyreforsøg er ikke blevet udført for at evaluere det kræftfremkaldende potentiale for gadoterat meglumin.

Gadoterate Meglumine demonstrerede ikke mutagen potentiale i In vitro Bakterielle omvendte mutationsassays (Ames Test) ved hjælp af Salmonella typhimurium i en In vitro Kromosomafvigelsesassay i kinesiske hamster æggestokkceller i en In vitro genmutationsassay i kinesiske hamster lungeceller eller i en forgæves Musmikronukleusassay.

Der blev ikke observeret nogen forringelse af mandlig eller kvindelig fertilitet og reproduktiv ydeevne hos rotter efter intravenøs administration af gadoterat meglumin ved den maksimale testede dosis på 10 mmol/kg/dag (16 gange den maksimale humane dosis baseret på overfladeareal), der blev givet i mere end 9 uger i mænd og mere end 4 uger hos hunner. Sædtællinger og sædmotilitet blev ikke påvirket af behandling med stoffet.

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Risikooversigt

GBCA'er krydser den menneskelige placenta og resulterer i føtal eksponering og gadoliniumretention. De menneskelige data om sammenhængen mellem GBCA'er og bivirkninger Data ). I dyreproduktionsundersøgelser var der ingen negative udviklingseffekter observeret hos rotter eller kaniner med intravenøs administration af gadoterat meglumin under organogenese i doser op til 16 og 10 gange den anbefalede menneskelige dosis (se Data ). På grund af de potentielle risici ved gadolinium til fosteret bruger Dotarem kun, hvis billeddannelse er essentiel under graviditet og ikke kan blive forsinket.

Den estimerede baggrundsrisiko for store fødselsdefekter og spontanabort for den (er), der er angivet, er ukendt. Alle graviditeter har en baggrundsrisiko for tab af fødselsdefekt eller andre bivirkninger. I den amerikanske generelle befolkning er den estimerede baggrundsrisiko for større fødselsdefekter og spontanabort i klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2-4% og 1520%.

Data

Menneskelige data

Kontrastforbedring visualiseres i placenta og føtalvæv efter moderlig GBCA -administration.

Kohortundersøgelser og sagsrapporter om eksponering for GBCA'er under graviditet har ikke rapporteret om en klar sammenhæng mellem GBCA'er og bivirkninger hos de udsatte nyfødte. En retrospektiv kohortundersøgelse, der sammenlignede gravide kvinder, der havde en GBCA MRI til gravide kvinder, der ikke havde en MRI, rapporterede en højere forekomst af dødfødsler og neonatal dødsfald i gruppen, der modtog GBCA MR. Begrænsningerne i denne undersøgelse inkluderer en mangel på sammenligning med ikke-kontrast MR og mangel på information om den materielle indikation for MR. Generelt udelukker disse data en pålidelig evaluering af den potentielle risiko for ugunstige føtal resultater ved anvendelse af GBCA'er under graviditet.

Dyredata

Gadoliniumopbevaring

GBCA'er, der administreres til gravide ikke-humane primater (NULL,1 mmol/kg på svangerskabsdage 85 og 135), resulterer i målbar gadoliniumkoncentration i afkommet i knoglerhjernerelever nyre og milt i mindst 7 måneder. GBCA'er, der administreres til gravide mus (2 mmol/kg dagligt på svangerskabsdage 16 til 19) resulterer i målbare gadoliniumkoncentrationer i hvalpene i knoglerens nyreleverblodmuskel og milt i en måned efter natal alder.

Reproduktiv toksikologi

Gadoterat meglumin blev administreret i intravenøse doser på 0 2 4 og 10 mmol/kg/dag [3 7 og 16 gange den anbefalede menneskelige dosis (RHD) baseret på kropsoverfladeareal (BSA)] til kvindelige rotter i 14 dage før parring i hele den indpakningsperiode og indtil drægtighedsdag (GD) 17. Gravid rabbits blev administreret gadoterat mig mmol/kg/dag (3 10 og 23 gange RHD baseret på BSA) fra GD6 til GD19. Ingen effekter på embryo-føtaludvikling blev observeret ved doser op til 10 mmol/kg/dag hos rotter og 3 mmol/kg/dag hos kaniner. Mødretoksicitet blev observeret hos rotter ved 10 mmol/kg/dag og hos kaniner ved 7 mmol/kg/dag. Denne moderlige toksicitet var karakteriseret i rotter ved hjælp af en lidt lavere kuldstørrelse og gravid livmodervægt sammenlignet med kontrolgruppen og hos kaniner ved en reduktion i kropsvægt og fødevareforbrug.

Amning

Risikooversigt

Der er ingen data om tilstedeværelsen af ​​gadoterat i human mælk Virkningerne på det ammede spædbarn eller virkningerne på mælkeproduktionen. Imidlertid indikerer offentliggjorte laktationsdata på andre GBCA'er, at 0,01 til 0,04% af moderens gadoliniumdosis udskilles i modermælk. Derudover er der begrænset GBCA gastrointestinal absorption hos det ammede spædbarn. Gadoterate er til stede i gedemælk (se Data ). De udviklingsmæssige og sundhedsmæssige fordele ved amning bør overvejes sammen med mors kliniske behov for dotarem og eventuelle bivirkninger på det ammede spædbarn fra Dotarem eller fra den underliggende moderlige tilstand.

Data

Ikke -kliniske data viser, at gadoterat påvises i gedemælk i mængder <0.1% of the dose intravenously administered. FurTermore in rats absorption of gadoterate via the gastrointestinal tract is poor (1.2% of the administered dose was absorbed og eliminated in urine).

Pædiatrisk brug

Sikkerheden og effektiviteten af ​​dotarem i en enkelt dosis på 0,1 mmol/kg er blevet fastlagt hos pædiatriske patienter fra fødslen (som nyfødte ≥ 37 ugers svangerskabsalder) til 17 år gammel baseret på kliniske data i 133 pædiatriske patienter 2 år og ældre og ældre og kliniske data i 52 pediatriske patienter, der fødte under 2 år, der understøttede ekstrapolation fra voksne data Kliniske studier ]. Adverse reactions in pediatric patients were similar to those reported in adults [see Bivirkninger ]. No dosage adjustment according to age is necessary in pediatric patients [see Dosering og administration Farmakokinetik ]. The safety of Dotarem has not been established in preterm neonates.

Ingen tilfælde af NSF forbundet med dotarem eller nogen anden GBCA er blevet identificeret hos pædiatriske patienter i alderen 6 år og yngre [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]. Normal estimated GFR (eGFR) is approximately 30 mL/minute/1.73m ² Ved fødslen og øges til voksne værdier med 2 år.

Juvenile dyredata

Enkelt- og gentagelsesdosis-toksicitetsundersøgelser hos neonatale og unge rotter afslørede ikke fund, der antyder en specifik risiko for brug hos pædiatriske patienter, herunder tids nyfødte og spædbørn.

Geriatrisk brug

I kliniske undersøgelser af Dotarem var 900 patienter 65 år og derover og 304 patienter var 75 år gammel og derover. Der blev ikke observeret nogen samlede forskelle i sikkerhed eller effektivitet mellem disse forsøgspersoner og yngre forsøgspersoner. Generelt bør brug af dotarem hos ældre patienter være forsigtige med at afspejle den større hyppighed af nedsat nyrefunktion og samtidig sygdom eller anden lægemiddelterapi. Ingen aldersrelateret doseringsjustering er nødvendig.

Nedskærmning af nyren

Der anbefales ingen dotarem -doseringsjustering til patienter med nedsat nyrefunktion. Gadoterate kan fjernes fra kroppen ved hæmodialyse [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og Klinisk farmakologi ].

Hvad er ingredienserne i oxycodon

Overdoseringsoplysninger til dotarem

Dotarem administered to healthy volunteers og to adult patients at cumulative doses up to 0.3 mmol/kg was tolerated in a manner similar to lower doses. Adverse reactions to overdosage with Dotarem have not been reported. Gadoterate meglumine can be removed from the body by hemodialysis [see Klinisk farmakologi ].

Kontraindikationer til at give

Historie om klinisk vigtige overfølsomhedsreaktioner på dotarem [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Klinisk farmakologi for Dotarem

Handlingsmekanisme

Gadoterate er et paramagnetisk molekyle, der udvikler et magnetisk øjeblik, når den placeres i et magnetfelt. Det magnetiske øjeblik forbedrer afslapningshastigheden for vandprotoner i dens nærhed, hvilket fører til en stigning i signalintensitet (lysstyrke) af væv.

I magnetisk resonansafbildning (MRI) visualisering af normalt og patologisk væv afhænger delvis af variationer i radiofrekvenssignalintensiteten, der forekommer med:

1. Forskelle i protondensitet
2. Forskelle i spin-gitteret eller langsgående afslapningstider (T1)
3. Forskelle i spin-spin eller tværgående afslapningstid (T2)

Når det placeres i et magnetisk felt, forkorter gadoterat T1- og T2 -afslapningstiderne i målvæv. Ved anbefalede doser observeres effekten med den største følsomhed i de T1-vægtede sekvenser.

Farmakodynamik

Gadoterat påvirker protonafslapningstider og følgelig er MR -signalet og den opnåede kontrast kendetegnet ved relaxiviviteten af ​​gadoteratmolekylet. Relaxivitetsværdierne for gadoterat er ens på tværs af spektret af magnetfeltstyrker anvendt i klinisk MR (NULL,2-1,5 T).

Forstyrrelse af blod-hjerne-barrieren eller unormal vaskularitet tillader fordeling af gadoterat i læsioner såsom neoplasmer abscesser og infarkt.

Farmakokinetik

Farmakokinetikken for total gadolinium vurderet op til 48 timer efter et intravenøst ​​administreret 0,1 mmol/kg dosis dotarem hos raske voksne individer demonstrerede en gennemsnitlig eliminering af halveringstid (rapporteret som middelværdi ± SD) på henholdsvis ca. 1,4 ± 0,2 timer og 2,0 ± 0,7 timer i kvindelige og mandlige fag. Lignende farmakokinetisk profil og eliminering af halvering af halveringstiden blev observeret efter intravenøs injektion af 0,1 mmol/kg dotarem fulgt 20 minutter senere af en anden injektion på henholdsvis 0,2 mmol/kg (NULL,7 ± 0,3 timer og 1,9 ± 0,2 timer hos kvinder og mandlige individer).

Fordeling

Distributionsvolumenet i stabil tilstand af total gadolinium hos raske forsøgspersoner er 179 ± 26 og 211 ± 35 ml/kg hos kvinder og mandlige forsøgspersoner omtrent ækvivalent med det for ekstracellulært vand. Gadoterat gennemgår ikke proteinbinding In vitro . Omfanget af blodcellepartitionering af gadoterat er ikke kendt. Efter GBCA -administration er gadolinium til stede i måneder eller år i hjerneknogler og andre organer [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Metabolisme

Gadoterate vides ikke at være metaboliseret.

Eliminering

Efter en 0,1 mmol/kg dosis af dotarem total gadolinium udskilles primært i urinen med 72,9 ± 17,0% og 85,4 ± 9,7% (gennemsnit ± SD) elimineret inden for henholdsvis 48 timer hos kvinder og mandlige individer. Lignende værdier blev opnået efter en kumulativ dosis på 0,3 mmol/kg (NULL,1 0,2 mmol/kg 20 minutter senere) med 85,5 ± 13,2% og 92,0 ± 12,0% udvundet i urin inden for 48 timer hos henholdsvis kvindelige og mandlige individer.

Hos raske forsøgspersoner er nyren og den samlede clearancehastighed for total gadolinium sammenlignelige (NULL,27 ± 0,32 og 1,74 ± 0,12 ml/min/kg hos kvinder, og 1,40 ± 0,31 og 1,64 ± 0,35 ml/min/kg hos henholdsvis hanner), hvilket indikerer, at lægemidlet primært renseres gennem børnene. Inden for det undersøgte dosisområde (NULL,1 til 0,3 mmol/kg) ser kinetikken af ​​total gadolinium ud til at være lineær.

Specifikke populationer

Nedskærmning af nyren

En enkelt intravenøs dosis på 0,1 mmol/kg dotarem blev administreret til 8 patienter (5 mænd og 3 kvinder) med nedsat nyrefunktion (gennemsnitlig serumkreatinin på 498 ± 98 μmol/L i 10-30 ml/min creatinine clearance-gruppen og 192 ± 62 μmol/L i 30-60 ml/min-oprettelsesgruppen). Nyhedsnedsættelse forsinkede eliminering af total gadolinium. Total clearance faldt som en funktion af graden af ​​nedsat nyrefunktion. Distributionsvolumen blev ikke påvirket af sværhedsgraden af ​​nedsat nyrefunktion (tabel 5). Der blev ikke observeret nogen ændringer i nyrefunktionstestparametre efter dotarem -injektion. Den gennemsnitlige kumulative urinudskillelse af total gadolinium var ca. 76,9 ± 4,5% hos 48 timer hos patienter med moderat nyring af nyren 68,4 ± 3,5% i 72 timer hos patienter med alvorlig nedsat nyrefunktion og 93,3 ± 4,7% i 24 timer for personer med normal nyrefunktion.

Tabel 5: Farmakokinetisk profil af total gadolinium hos normale og renalt nedsat patienter

Gadoterat viste sig at være dialet efter en IV-injektion af dotarem hos 10 patienter med nyresvigt i slutstadiet, som krævede hæmodialysebehandling. GD -serumkoncentration faldt over tid med 88% 93% og 97% ved 0,5 timer 1,5 timer og 4 timer efter henholdsvis start af dialyse. En anden og tredje hæmodialysisession fjernede yderligere GD. Efter den tredje dialyse faldt GD -serumkoncentrationen med 99,7%.

Pædiatrisk population

Farmakokinetikken af ​​gadoterat hos pædiatriske patienter, der modtog dotarem i alderen fødsel (begreb nyfødte) til 23 måneder, blev undersøgt i en åben etiket multicenterundersøgelse under anvendelse af en population af farmakokinetik tilgang. I alt 45 forsøgspersoner (22 mænd 23 hunner) modtog en enkelt intravenøs dosis af dotarem 0,1 mmol/kg (NULL,2 ml/kg). Alderen varierede fra mindre end en uge til 23,8 måneder (gennemsnit 9,9 måneder) og kropsvægt varierede fra 3 til 15 kg (gennemsnit 8,1 kg). Individuelt niveau af nyre modenhed i undersøgelsespopulationen som udtrykt af EGFR varierede mellem 52 og 281 ml/min/1,73 m² og 11 patienter havde en EGFR under 100 ml/min/1,73 m ² (område 52 til 95 ml/min/1,73 m ² ).

Gadoterate koncentrationer opnået op til 8 timer efter, at Dotarem -administrationen var bedst monteret ved hjælp af en bifasisk model med lineær eliminering fra det intravaskulære rum. Den gennemsnitlige clearance justeret til kropsvægt blev estimeret til 0,16 ± 0,07 l/h/kg og steg med EGFR. Den estimerede gennemsnitlige eliminationshalveringstid var 1,47 ± 0,45 timer.

Kropsvægten justerede clearance af gadoterat efter enkelt intravenøs injektion af 0,1 mmol/kg dotarem hos pædiatriske personer i alderen mindre end 2 år svarede til det, der blev observeret hos raske voksne.

Dyretoksikologi og/eller farmakologi

Lokale intolerancreaktioner inklusive moderat irritation forbundet med infiltration af inflammatoriske celler blev observeret efter perivenous injektion hos kaniner, der antydede muligheden for lokal irritation, hvis kontrastmediet lækker rundt om venerne i en klinisk omgivelse [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Toksicitet af gadoterat meglumin blev evalueret i neonatal og juvenile (præ-og efter-afvænning) rotter efter en enkelt eller gentagen intravenøs administration i doser 1 2 og 4 gange MHD baseret på BSA. Gadoterate meglumin tolereredes godt ved alle testede dosisniveauer og havde ingen indflydelse på vækstudvænningsudviklingsadfærd og seksuel modning.

Kliniske studier

CNS -billeddannelse

Effektivitet og sikkerhed af dotarem blev evalueret i et klinisk forsøg med flere centrum (undersøgelse A), der tilmeldte 364 voksne og 38 pædiatriske patienter (alderen ≥ 2 år) med kendte eller mistænkte CNS-læsioner. Voksne blev randomiseret 2 til 1 for at modtage enten dotarem eller gadopentetatdimeglumin, der hver blev administreret i en dosis på 0,1 mmol/kg. Alle pædiatriske patienter modtog dotarem også i en dosis på 0,1 mmol/kg. I forsøget gennemgik patienter først en baseline (præ-kontrast) MR-undersøgelse efterfulgt af den tildelte GBCA-administration og en post-kontrast MR-undersøgelse. Billederne (prækontrast efter kontrasten og parret præ-og-post-kontrast) blev fortolket af tre uafhængige off-site-læsere, der er blændet for klinisk information. Den primære effektivitetsanalyse sammenlignede tre visualiseringsresultater på patientniveau (parrede billeder) med Baseline MRI (præ-contrast-billeder) for voksne, der modtog dotarem. De tre primære visualiseringskomponenter var: kontrastforbedringsgrænseafgrænsning og intern morfologi. For hver af disse komponenter var der en foruddefineret scoringsskala. Læsionstælling (op til fem pr. Patient) blev også reflekteret inden for hver komponents visualisering af patientniveau.

Blandt de voksne patienter modtog 245 dotarem, og deres data omfattede den primære effektivitetspopulation. Der var 114 (47%) mænd og 131 (53%) kvinder med en gennemsnitlig alder på 53 år (område 18 til 85 år) de racemæssige og etniske repræsentationer var 84% kaukasiske 11% asiatiske 4% sort og 1% andre.

Tabel 6 viser en sammenligning af parrede billeder (præ-og efter-kontrast) med præ-kontrastbilleder med hensyn til andelen af ​​patienter, der havde parret billedresultater, der var større bedre eller samme/værre, ikke bedre end forudgående scoringer og med hensyn til forskellen i den gennemsnitlige visualiseringsresultat på patientniveau. På tværs af de tre læsere havde 56% til 94% af patienterne forbedret læsionsvisualisering for parrede billeder sammenlignet med præ-kontrastbilleder. Dotarem gav en statistisk signifikant forbedring for alle tre primære visualiseringskomponenter. Flere læsioner blev set på de parrede billeder end billederne før kontrasten.

Tabel 6: Undersøgelse A. Forbedring i læsionsscoringer på patientniveau-visualiseringsscore parret mod billeder før kontrasten ^(en)

I sekundære analyser blev billeder efter kontrasten forbedret i sammenligning med billeder før kontrasten. Dotarem -læsionsvisualiseringsresultater svarede til dem for gadopentetat -dimeglumin. Dotarem -billeddannelse resulterer i, at de pædiatriske patienter også lignede dem, der blev set hos voksne.

I et andet klinisk forsøg (undersøgelse B) blev MR -billeder genlæst fra 150 voksne patienter med kendte CNS -læsioner, der havde deltaget i tidligere udført klinisk forsøg. Dotarem -administration og billedtolkning blev udført på samme måde som i undersøgelse A. I lighed med undersøgelse A Denne forsøg demonstrerede også forbedret læsionsvisualisering med dotarem.

CNS -billeddannelse In The Sub-Befolkning Of Pediatric Patients <2 Years Old

En ikke-randomiseret undersøgelse (undersøgelse C) med 28 pædiatriske patienter under 2 år, der blev henvist til kontrast MR af CNS, understøttede ekstrapolering af CNS-effektivitetsresultater fra voksne og ældre børn. CNS-læsioner blev identificeret hos 16 af disse 28 patienter på parrede præ-og-post-kontrastbilleder sammenlignet med 15 patienter på præ-kontrastbilleder alene. Hos de 16 patienter, der havde identificerbare læsioner, blev scoringerne for co-endpoints af læsionsvisualisering forbedret for mindst en læsion på parrede præ-og efter-kontrastbilleder sammenlignet med præ-kontrastbilleder i 8 ud af 16 (50%) patienter for læsionsgrænseafgrænsning 8 ud af 16 (50%) patienter til lesions intern morfologi og 14 ud af 16 (88%) patienter for Lesion ENH.

Patientinformation til dotarem

Dotarem ^®
(Doh Tah Rem)
(Gadoterate Meglumine) Injektion til intravenøs brug

Hvad er de vigtigste oplysninger, jeg skal vide om Dotarem?

• GBCA'er som dotarem kan forårsage alvorlige bivirkninger, herunder dødskoma encephalopati og anfald, når det gives intratecalt (injektion givet i rygmarvskanalen). Det vides ikke, om dotarem er sikker og effektiv med intratekal brug. Dotarem er ikke godkendt til denne brug.
• Dotarem contains a metal called gadolinium. Small amounts of gadolinium can stay in your body including the brain bones skin og other parts of your body for a long time (several months to years).
• Det vides ikke, hvordan gadolinium kan påvirke dig, men indtil videre har undersøgelser ikke fundet skadelige virkninger hos patienter med normale nyrer.
• Sjældent har patienter rapporteret smerter træthed og hudmuskler eller knogler i lang tid, men disse symptomer er ikke blevet direkte knyttet til gadolinium.
• Der er forskellige GBCA'er, der kan bruges til din MR -eksamen. Mængden af ​​gadolinium, der forbliver i kroppen, er forskellig for forskellige gadoliniummedicin. Gadolinium forbliver mere i kroppen efter Omniscan eller Optimark end efter Eovist Magnevist eller Multihance. Gadolinium forbliver i kroppen mindst efter Dotarem Gadavist eller Prohance.
• Mennesker, der får mange doser af gadoliniummedicinske kvinder, der er gravide og små børn, kan have en øget risiko fra, at gadolinium opholder sig i kroppen.
• Nogle mennesker med nyreproblemer, der får gadoliniummedicin, kan udvikle en tilstand med alvorlig fortykning af hudmusklerne og andre organer i kroppen (nefrogen systemisk fibrose). Din sundhedsudbyder skal screene dig for at se, hvor godt dine nyrer fungerer, før du modtager Dotarem.

Hvad er dotarem?

• Dotarem is a prescription medicine called a gadolinium-based contrast agent (GBCA). Dotarem like other GBCAs is injected into your vein og used with a magnetic resonance imaging (MRI) scanner.
• En MR -eksamen med en GBCA inklusive Dotarem hjælper din læge med at se problemer bedre end en MR -eksamen uden GBCA.

Din læge har gennemgået dine medicinske poster og har bestemt, at du ville drage fordel af at bruge en GBCA med din MR -eksamen.

Modtag ikke dotarem, hvis du har haft en alvorlig allergisk reaktion på dotarem.

Før du modtager Dotarem, fortæl din sundhedsudbyder om alle dine medicinske tilstande, herunder hvis du:

• har haft nogen MR -procedurer i fortiden, hvor du modtog en GBCA. Din sundhedsudbyder kan bede dig om mere information, herunder datoerne for disse MR -procedurer.
• er gravide eller planlægger at blive gravid. Det vides ikke, om Dotarem kan skade din ufødte baby. Tal med din sundhedsudbyder om de mulige risici for en ufødt baby, hvis der modtages en GBCA som Dotarem under graviditet.
• Har nyreproblemer diabetes eller højt blodtryk.
• har haft en allergisk reaktion på farvestoffer (kontrastmidler) inklusive GBCA'er.

Hvad er mulige bivirkninger af dotarem?

• Se hvad er de vigtigste oplysninger, jeg skal vide om Dotarem?
• Allergiske reaktioner. Dotarem kan forårsage allergiske reaktioner, der undertiden kan være alvorlige. Din sundhedsudbyder overvåger dig nøje for symptomer på en allergisk reaktion.

De mest almindelige bivirkninger af dotarem inkluderer: kvalme hovedpine smerter eller kold følelse på injektionsstedet og udslæt.

Dette er ikke alle de mulige bivirkninger af dotarem.

Kan du tage benzonatat, mens du er gravid

Ring til din læge for medicinsk rådgivning om bivirkninger. Du kan rapportere bivirkninger til FDA på 1-800-FDA-1088.

Generel information om den sikre og effektive anvendelse af dotarem.

Medicin er undertiden ordineret til andre formål end dem, der er anført i en medicinguide. Du kan bede din sundhedsudbyder om information om Dotarem, der er skrevet til sundhedsfagfolk.

Hvad er ingredienserne i dotarem?

Aktiv ingrediens: Gadoterate Meglumine

Inaktive ingredienser: Dota -vand til injektion

Denne medicinguide er godkendt af U.S. Food and Drug Administration.