Effektiv

ADVARSEL

Blødningsrisiko

• Effient kan forårsage betydelig undertiden dødelig blødning [se advarsler og forholdsregler og bivirkninger].
• Brug ikke effektiv hos patienter med aktiv patologisk blødning eller en historie med kortvarigt iskæmisk angreb eller slagtilfælde [se kontraindikationer].
• Hos patienter ≥75 år anbefales generelt ikke på grund af den øgede risiko for dødelig og intrakraniel blødning og usikker fordel undtagen i situationer med høj risiko (patienter med diabetes eller en historie med tidligere MI), hvor dens virkning ser ud til at være større, og dens anvendelse kan overvejes [se brug i specifikke populationer].
• Start ikke effektiv hos patienter, der sandsynligvis gennemgår presserende koronar bypass -transplantationskirurgi (CABG). Når det er muligt, skal du afbryde effektivitet mindst 7 dage før enhver operation [se advarsler og forholdsregler].
• Yderligere risikofaktorer for blødning inkluderer: kropsvægt <60 kg; propensity to bleed; concomitant use of medications that increase the risk of bleeding (e.g. warfarin heparin fibrinolytic therapy chronic use of non-steroidal anti-inflammatory drugs [NSAIDs]) [see ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER].
• Mistænkt blødning hos enhver patient, der er hypotensiv og for nylig har gennemgået koronar angiografi perkutan koronar intervention (PCI) CABG eller andre kirurgiske procedurer i indstillingen af ​​effektiv [se advarsler og forholdsregler].
• Hvis det er muligt, skal du håndtere blødning uden at afbryde effektiviteten. At afbryde effektiviteten især i de første uger efter akut koronarsyndrom øger risikoen for efterfølgende kardiovaskulære begivenheder [se advarsler og forholdsregler].

Beskrivelse for effektiv

Effient contains prasugrel a thienopyridine class inhibitor of platelet activation and aggregation mediated by the P2Y ₁₂ ADP -receptor. Effient formuleres som hydrochlorid salt en racemat, der er kemisk betegnet som 5-[(1RS) -2-cyclopropyl-1- (2-fluorophenyl) -2-oxoethyl] -4567-tetrahydrothieno [32-C] pyridin-2-ylacetathydrochlorid. Prasugrel hydrochlorid har den empiriske formel C ₂₀ H ₂₀ Fno ₃ S • HCI, der repræsenterer en molekylvægt på 409,90. Den kemiske struktur af prasugrel -hydrochlorid er:

Prasugrel -hydrochlorid er et hvidt til praktisk talt hvidt fast stof. Det er opløseligt ved pH 2 let opløseligt ved pH 3 til 4 og praktisk talt uopløselig ved pH 6 til 7,5. Det opløses også frit i methanol og er lidt opløselig i 1- og 2-propanol og acetone. Det er praktisk talt uopløseligt i diethylether og ethylacetat.

Efficient er tilgængelig til oral administration som 5 mg eller 10 mg langstrakt hexagonal filmovertrukne ikke-scorede tabletter, der blev nedberettet på hver side. Hver gul 5 mg tablet er fremstillet med 5,49 mg prasugrel-hydrochlorid svarende til 5 mg prasugrel og hver beige 10 mg tablet med 10,98 mg prasugrel hydrochlorid svarende til 10 mg prasugrel.

Andre ingredienser inkluderer mannitol hypromellose lav substitueret hydroxypropylcellulose mikrokrystallinsk cellulose saccharose stearat og glyceryl behenat. Farvebelægningerne indeholder lactose hypromellose titandioxidtriacetin jernoxid gul og jernoxidrød (kun i effektiv 10 mg tablet).

Anvendelser til effektiv

Akut koronarsyndrom

Effient ® er indikeret for at reducere hastigheden af ​​trombotiske CV -begivenheder (inklusive stenttrombose) hos patienter med akut koronarsyndrom (ACS), der skal håndteres med perkutan koronar intervention (PCI) som følger:

Patienter med ustabil angina (UA) eller myokardieinfarkt i ikke-st-station (NSTEMI).

Patienter med ST-elevations myokardieinfarkt (STEMI), når de administreres med primær eller forsinket PCI.

Efficient har vist sig at reducere hastigheden for et kombineret slutpunkt for hjerte -kar -død ikke -dødelig myokardieinfarkt (MI) eller ikke -dødelig slagtilfælde sammenlignet med clopidogrel. Forskellen mellem behandlinger blev overvejende drevet af MI uden forskel på slagtilfælde og lille forskel på CV -død [se Kliniske studier ].

Dosering til effektiv

Inititér effektiv behandling som en enkelt 60 mg oral belastningsdosis og fortsæt derefter ved 10 mg oralt en gang dagligt. Patienter, der tager effektiv, bør også tage aspirin (75 mg til 325 mg) dagligt [se Lægemiddelinteraktioner og Klinisk farmakologi ]. Efficient kan administreres med eller uden mad [se Klinisk farmakologi og Kliniske studier ].

Tidspunkt for belastningsdosis

I det kliniske forsøg, der etablerede effektiviteten og sikkerheden af ​​effektiv effektiv, blev belastningsdosis af effektivitet ikke administreret, før koronar anatomi blev etableret hos UA/NSTEMI -patienter og hos STEMI -patienter, der præsenterede mere end 12 timer efter symptomdebut. Hos STEMI blev patienter, der blev præsenteret inden for 12 timer efter symptomindtræden, indgivet belastningsdosis af effektivitet Kliniske studier ]. For the small fraction of patients that required urgent CABG after treatment with Effektiv the risk of significant bleeding was substantial. Although it is generally recommended that antiplatelet therapy be administered promptly in the management of ACS because many cardiovascular events occur within hours of initial presentation in a trial of 4033 NStemi patients no clear benefit was observed when Effektiv loading dose was administered prior to diagnostic coronary angiography compared to at the time of PCI; however risk of bleeding was increased with early administration in patients undergoing PCI or early CABG.

Dosering hos patienter med lav vægt

Sammenlignet med patienter, der vejer ≥60 kg patienter, der vejer <60 kg have an increased exposure to the active metabolite of Prasugrel og an increased risk of bleeding on a 10 mg once daily maintenance dose.

Overvej at sænke vedligeholdelsesdosis til 5 mg hos patienter <60 kg. The effectiveness og safety of the 5 mg dose have not been prospectively studied [see ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER Bivirkninger og Klinisk farmakologi ].

Hvor leveret

Doseringsformularer og styrker

Efficient 5 mg fås som en gul langstrakt hexagonal filmovertrukket ikke-scoret tablet, der er udpeget med 5121 på den ene side og 3 parallelle buede linjer efterfulgt af en 5 på den anden side.

Efficient 10 mg fås som en beige langstrakt hexagonal filmovertrukket ikke-scoret tablet, der er udsat med 5123 på den ene side og 3 parallelle buede linjer efterfulgt af en 10 på den anden side.

Effektiv (Prasugrel) fås som langstrakt hexagonal filmovertrukne ikke-scorede tabletter i følgende styrker farver, der uddeles og præsentationer:

Opbevaring og håndtering

Opbevares ved 25 ° C (77 ° F); Udflugter tilladt til 15 ° til 30 ° C (59 ° til 86 ° F) [Se USP -kontrolleret stuetemperatur ].

Opbevar og dispenser kun i den originale container. Hold beholderen lukket, og fjern ikke tørremiddel fra flasken. Bryt ikke tabletten.

Markedsført af Cosette Pharmaceuticals Inc. South Plainfield NJ 07080. Revideret: Feb 2022

Bivirkninger for Effektiv

Følgende alvorlige bivirkninger diskuteres også andetsteds i mærkningen:

• Blødning [se Bokset advarsel og ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Thrombotic thrombocytopenic purpura [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Overfølsomhed inklusive angioødem [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]

Kliniske forsøg oplever

Sikkerhed hos patienter med ACS, der gennemgik PCI, blev evalueret i en clopidogrel-kontrolleret undersøgelse Triton-timi 38, hvor 6741 patienter blev behandlet med effektiv (60 mg belastningsdosis og 10 mg en gang dagligt) i en median på 14,5 måneder (5802 patienter blev behandlet i over 6 måneder; 4136 patienter blev behandlet i mere end 1 år). Befolkningen behandlet med effektivitet var 27 til 96 år 25% kvindelig og 92% kaukasisk. Alle patienter i Triton-Timi 38-undersøgelsen skulle modtage aspirin. Dosis clopidogrel i denne undersøgelse var en 300 mg belastningsdosis og 75 mg en gang dagligt.

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte med de hastigheder, der er observeret i andre kliniske forsøg med et andet lægemiddel og muligvis ikke afspejler de hastigheder, der er observeret i praksis.

Brugernes ophør

Studiets ophør af undersøgelsen på grund af bivirkninger var 7,2% for effektiv og 6,3% for clopidogrel. Blødning var den mest almindelige bivirkning, der førte til undersøgelse af lægemiddelopskilt for begge lægemidler (NULL,5% for effektiv og 1,4% for clopidogrel).

hvor meget guaifenesin kan du tage

Blødende

Blødende Unrelated To CABG Surgery

I Triton-Timi 38 samlede hastigheder af TIMI-major eller mindre blødnings bivirkninger, der ikke var relateret til koronar bypass-transplantatkirurgi (CABG), var signifikant højere på effektiv end på clopidogrel som vist i tabel 1.

Tabel 1: Ikke-cabg-relateret blødning * (Triton-Timi 38)

Figur 1 viser ikke-CABG-relateret Timi-major eller mindre blødning. Blødningshastigheden er oprindeligt højest som vist i figur 1 (indsat: dage 0 til 7) [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Blødende By Weight And Alder

I Triton-Timi 38 ikke-cabg-relateret Timi-major eller mindre blødningshastigheder hos patienter med risikofaktorerne i alderen ≥75 år og vægt <60 kg are shown in Table 2.

Tabel 2: Blødningshastigheder for ikke-CABG-relateret blødning efter vægt og alder (Triton-Timi 38)

Blødende Related To CABG

I Triton-Timi 38 437 patienter, der modtog en Thienopyridine, gennemgik CABG i løbet af undersøgelsen. Hastigheden af ​​CABG-relateret TIMI-major eller mindre blødning var 14,1% for effentgruppen og 4,5% i clopidogrel-gruppen (se tabel 3). Den højere risiko for blødning af bivirkninger hos patienter, der blev behandlet med effektiv, varede op til 7 dage fra den seneste dosis af undersøgelsesmedicin.

Tabel 3: CABG-relateret blødning * (Triton-Timi 38)

Blødende Reported As Adverse Reactions

Hemorrhagic events reported as adverse reactions in TRITON-TIMI 38 were for Effient and clopidogrel respectively: epistaxis (6.2% 3.3%) gastrointestinal hemorrhage (1.5% 1.0%) hemoptysis (0.6% 0.5%) subcutaneous hematoma (0.5% 0.2%) post-procedural hemorrhage (0.5% 0.2%) retroperitoneal Blødning (NULL,3% 0,2%) perikardial effusion/blødning/tamponade (NULL,3% 0,2%) og nethindeblødning (NULL,0% 0,1%).

Grøn te og p -piller

Maligniteter

Under Triton-timi blev 38 nyligt diagnosticerede maligniteter rapporteret hos henholdsvis 1,6% og 1,2% af patienterne behandlet med Prasugrel og Clopidogrel. Webstederne, der bidrog til forskellene, var primært kolon og lunge. I en anden klinisk fase 3 -undersøgelse af ACS -patienter, der ikke gennemgik PCI, hvor data for maligniteter blev indsamlet prospektivt nyligt diagnosticerede maligniteter, blev rapporteret hos henholdsvis 1,8% og 1,7% af patienterne behandlet med Prasugrel og Clopidogrel. Malignitetsstedet blev afbalanceret mellem behandlingsgrupper undtagen for kolorektale maligniteter. Hastighederne for kolorektale maligniteter var 0,3% prasugrel 0,1% clopidogrel, og de fleste blev påvist under undersøgelse af GI -blødning eller anæmi. Det er uklart, om disse observationer er årsagssammenhængende, er resultatet af øget detektion på grund af blødning eller er tilfældige forekomster.

Andre bivirkninger

I Triton-timi 38 almindelige og andre vigtige ikke-hemoragiske bivirkninger var henholdsvis til effektiv og clopidogrel: svær thrombocytopeni (NULL,06% 0,04%) anæmi (NULL,2% 2,0%) unormal leverfunktion (NULL,22% 0,27%) allergiske

Tabel 4 opsummerer de bivirkninger, der er rapporteret af mindst 2,5% af patienterne.

Tabel 4: Ikke-hemorrhagisk behandling Emergne bivirkninger rapporteret af mindst 2,5% af patienterne i begge grupper

Oplevelse af postmarketing

Følgende bivirkninger er blevet identificeret under anvendelse af effektiv anvendelse af effektiv brug af effektiv. Fordi disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler.

Blod- og lymfesystemforstyrrelser - thrombocytopenia thrombotisk thrombocytopenic purpura (TTP) [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og Oplysninger om patientrådgivning ]

Immunsystemforstyrrelser - Overfølsomhedsreaktioner inklusive anafylaksi [se Kontraindikationer ]

Lægemiddelinteraktioner for Effektiv

Warfarin

Samtidig administration af effektiv og warfarin øger risikoen for blødning [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og Klinisk farmakologi ].

Ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler

Samtidig administration af effektiv og NSAID'er (brugt kronisk) kan øge risikoen for blødning [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Opioider

Som med andre orale P2Y 12 -hæmmere samtidig administration af opioidagonister forsinker og reducerer absorptionen af ​​Prasugrels aktive metabolit formodentlig på grund af bremset gastrisk tømning [se Klinisk farmakologi ]. Overvej brugen af ​​et parenteral anti-plateletmiddel hos akutte koronarsyndrompatienter, der kræver samtidig administration af morfin eller andre opioidagonister.

Andre samtidige medicin

Effektiv can be administered with drugs that are inducers or inhibitors of cytochrome P450 enzymes [see Klinisk farmakologi ].

Effektiv can be administered with aspirin (75 mg to 325 mg per day) heparin GPIIb/IIIa inhibitors statins digoxin og drugs that elevate gastric pH including proton pump inhibitors og H2 blockers [see Klinisk farmakologi ].

Advarsler om effektiv

Inkluderet som en del af FORHOLDSREGLER afsnit.

Forholdsregler for effektiv

Generel risiko for blødning

Thienopyridiner inklusive effektiv øger risikoen for blødning. Med de doseringsregimer anvendt i Tritontimi 38 Timi (thrombolyse i myokardieinfarkt) major (klinisk åbenlys blødning forbundet med et fald i hæmoglobin ≥5 g/dl eller intrakraniel blødning) og Timi -mindre <5 g/dL) bleeding events were more common on Effektiv than on clopidogrel [see Bivirkninger ]. The bleeding risk is highest initially as shown in Figure 1 (events through 450 days; inset shows events through 7 days).

Figur 1: Ikke-cabg-relateret TIMI-major eller mindre blødningsbegivenheder

Mistænkt blødning hos enhver patient, der er hypotensiv og for nylig har gennemgået koronar angiografi PCI CABG eller andre kirurgiske procedurer, selvom patienten ikke har åbenlyse tegn på blødning.

Brug ikke effektiv hos patienter med aktiv blødning tidligere TIA eller slagtilfælde [se Kontraindikationer ].

Andre risikofaktorer for blødning er

Alder ≥75 years. Because of the risk of bleeding (including fatal bleeding) og uncertain effectiveness in patients ≥75 years of age use of Effektiv is generally not recommended in these patients except in high-risk situations (patients with diabetes or history of myocardial infarction) where its effect appears to be greater og its use may be considered [see Bivirkninger Brug i specifikke populationer Klinisk farmakologi og Kliniske studier ].

CABG eller anden kirurgisk procedure [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Kropsvægt <60 kg. Consider a lower (5 mg) maintenance dose [see Dosering og administration Bivirkninger og Brug i specifikke populationer ].

Tilbøjelighed til blødning (f.eks. Nylig traume nylig operation nyere eller tilbagevendende gastrointestinal (GI) blødning af aktiv peptisk mavesygdom alvor Bivirkninger og Brug i specifikke populationer ].

Medicin, der øger risikoen for blødning (f.eks. Orale antikoagulanter kronisk anvendelse af ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler [NSAIDS] og fibrinolytiske midler). Aspirin og heparin blev ofte brugt i Triton-timi 38 [se Lægemiddelinteraktioner og Kliniske studier ].

Thienopyridiner hæmmer blodpladaggregering i blodpladens levetid (7-10 dage), så at tilbageholde en dosis vil ikke være nyttig til håndtering af en blødningsbegivenhed eller risikoen for blødning forbundet med en invasiv procedure. Fordi halveringstiden for Prasugrels aktive metabolit er kort i forhold til blodpladens levetid, kan det være muligt at gendanne hæmostase ved at administrere eksogene blodplader; Imidlertid kan blodpladeoverførsler inden for 6 timer efter belastningsdosis eller 4 timer efter vedligeholdelsesdosis være mindre effektiv.

Koronar arterie bypass transplantatkirurgi-relateret blødning

Risikoen for blødning øges hos patienter, der får effektiv, der gennemgår CABG. Hvis det er muligt, skal effektivt afbrydes mindst 7 dage før CABG.

Af de 437 patienter, der gennemgik CABG under Triton-Timi 38, var satserne for CABG-relateret Timi-major eller mindre blødning 14,1% i effektivgruppen og 4,5% i clopidogrel-gruppen [se Bivirkninger ]. Den højere risiko for blødningsbegivenheder hos patienter, der blev behandlet med effektiv, varede op til 7 dage fra den seneste dosis af undersøgelsesmedicin. For patienter, der fik en thienopyridin inden for 3 dage før CABG, var frekvenserne af TIMI -major eller mindre blødning 26,7% (12 ud af 45 patienter) i effektivgruppen sammenlignet med 5,0% (3 ud af 60 patienter) i clopidogrel -gruppen. For patienter, der modtog deres sidste dosis af thienopyridin inden for 4 til 7 dage før CABG, faldt frekvenserne til 11,3% (9 af 80 patienter) i Prasugrel -gruppen og 3,4% (3 af 89 patienter) i clopidogrel -gruppen.

Start ikke effektiv hos patienter, der sandsynligvis gennemgår presserende CABG. CABG-relateret blødning kan behandles med transfusion af blodprodukter, herunder pakket røde blodlegemer og blodplader; Imidlertid kan blodpladeoverførsler inden for 6 timer efter belastningsdosis eller 4 timer efter vedligeholdelsesdosis være mindre effektiv.

Seponering af effektiv

Afbryd thienopyridiner inklusive effektiv til aktivt blødning valgfri kirurgisk slagtilfælde eller TIA. Den optimale varighed af thienopyridinbehandling er ukendt. Hos patienter, der administreres med PCI og stent placering for tidlig seponering af enhver antiplatelet -medicin, inklusive thienopyridiner, formidler en øget risiko for stenttrombose myokardieinfarkt og død. Patienter, der har brug for for tidlig seponering af en thienopyridin, har en øget risiko for hjertebegivenheder. Bortset fra terapi bør undgås, og hvis thienopyridiner midlertidigt skal afbrydes på grund af en bivirkning (er), skal de genstartes så hurtigt som muligt [se Kontraindikationer og ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP)

TTP er rapporteret ved anvendelse af effektiv. TTP kan forekomme efter en kort eksponering ( <2 weeks). TTP is a serious condition that can be fatal og requires urgent treatment including plasmapheresis (plasma exchange). TTP is characterized by thrombocytopenia microangiopathic hemolytic anemia (schistocytes [fragment red blood cells] seen on peripheral smear) neurological findings renal dysfunction og feber [see Bivirkninger ].

Overfølsomhed inklusive angioødem

Hypersensitivitet inklusive angioødem er rapporteret hos patienter, der får effektiv, inklusive patienter med en historie med overfølsomhedsreaktion på andre thienopyridiner [se Kontraindikationer og Bivirkninger ].

Oplysninger om patientrådgivning

Rådgiv patienten om at læse den FDA-godkendte patientmærkning ( Medicin vejledning ).

Administration

• Rådgiv patienter om ikke at bryde effektivitetstabletter.
• Husk patienter om ikke at afbryde effektivitet uden først at diskutere det med den læge, der ordinerede effektiv [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].
• Informer patienter om at holde effektiv i den beholder, hvor den kommer, og holde beholderen lukket tæt med den grå cylinder (tørremiddel) inde.

Blødende

Informer patienter om, at de:

• Vil blå mærker og bløder lettere.
• vil tage længere tid end normalt at stoppe blødning.
• skal rapportere noget uventet langvarigt eller overdreven blødning eller blod i deres afføring eller urin [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Trombotisk thrombocytopenisk purpura

• Informer patienter om, at TTP er en sjælden, men alvorlig tilstand, der er rapporteret med effektiv.
• Instruer patienter om at få hurtig lægehjælp, hvis de oplever symptomer på TTP, som ellers ikke kan forklares [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Overfølsomhed

Informer patienter om, at de kan have overfølsomhedsreaktioner og at søge øjeblikkelig lægehjælp, hvis der opstår tegn og symptomer på en overfølsomhedsreaktion. Patienter, der har haft overfølsomhedsreaktioner på andre thienopyridiner, kan have overfølsomhedsreaktioner på effektiv.

Invasive procedurer

Instruer patienter til:

• informer læger og tandlæger, at de tager effektiv, før der er planlagt nogen invasiv procedure [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].
• Fortæl lægen, der udfører den invasive procedure for at tale med den ordinerende sundhedspersonale, inden du stopper effektiv.

Samtidig medicin

Bed patienter om at angive alle receptpligtige medicin uden receptpligtig medicin eller kosttilskud, de tager eller planlægger at tage, så lægen kender til andre behandlinger, der kan påvirke blødningsrisiko (f.eks. Warfarin og NSAIDS) [Se Lægemiddelinteraktioner ].

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Carcinogenese

Ingen sammensatte relaterede tumorer blev observeret i en 2-årig rotteundersøgelse med prasugrel ved orale doser op til 100 mg/kg/dag (> 100 gange den anbefalede terapeutiske eksponering hos mennesker [baseret på plasma-eksponeringer for den vigtigste cirkulerende human metabolit]). Der var en øget forekomst af tumorer (hepatocellulære adenomer) hos mus udsat i 2 år for høje doser (> 250 gange den humane metaboliteksponering).

Mutagenese

Prasugrel var ikke genotoksisk i to in vitro -tests (Ames bakteriegenmutationstest Clastogenicity Assay i kinesiske hamsterfibroblaster) og i en in vivo -test (Micronucleus -test ved intraperitoneal rute hos mus).

Værdiforringelse af fertiliteten

Prasugrel havde ingen indflydelse på fertiliteten af ​​mandlige og hunrotter ved orale doser op til 300 mg/kg/dag (80 gange den humane hovedmetaboliteksponering ved daglig dosis på 10 mg prasugrel).

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Risikooversigt

Der er ingen data med effektiv anvendelse hos gravide kvinder til at informere en medikamentassocieret risiko. Ingen strukturelle misdannelser blev observeret i dyrs reproduktive og udviklingsmæssige toksikologiske undersøgelser, da rotter og kaniner blev administreret prasugrel under organogenese i doser på op til 30 gange de anbefalede terapeutiske eksponeringer hos mennesker [se Data ]. Due to the mechanism of action of Effektiv og the associated identified risk of bleeding consider the benefits og risks of Effektiv og possible risks to the fetus when prescribing Effektiv to a pregnant woman [see Bokset advarsel og ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Baggrundsrisikoen for store fødselsdefekter og spontanabort for den angivne befolkning er ukendt. Baggrundsrisikoen i den amerikanske generelle befolkning af større fødselsdefekter er 2-4%, og af spontanabort er 15-20% af klinisk anerkendte graviditeter.

Data

Dyredata

I embryo-føtal udviklings toksikologiske undersøgelser modtog gravide rotter og kaniner prasugrel ved maternalt toksiske orale doser svarende til mere end 40 gange den menneskelige eksponering. Der blev observeret et lille fald i føtal kropsvægt, men der var ingen strukturelle misdannelser i begge arter. I prenatal og postnatal rotteundersøgelser havde moderbehandling med prasugrel ingen indflydelse på den adfærdsmæssige eller reproduktive udvikling af afkom i doser større end 150 gange den menneskelige eksponering.

hostel europa

Amning

Risikooversigt

Der er ingen oplysninger om tilstedeværelsen af ​​prasugrel i human mælk virkningerne på det ammede spædbarn eller virkningerne på mælkeproduktionen. Metabolitter af prasugrel blev fundet i rottemælk [se Data ]. The developmental og health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother's clinical need for Effektiv og any potential adverse effects on the breastfed child from Effektiv or from the underlying maternal condition.

Data

Dyredata

Efter en 5 mg/kg oral dosis på [14C] -prasugrel til ammende rotter Metabolitter af prasugrel blev detekteret i modermælk og blod.

Pædiatrisk brug

Sikkerhed og effektivitet hos pædiatriske patienter er ikke etableret.

I et randomiseret placebokontrolleret forsøg er det primære mål at reducere hastigheden af ​​vaso-okklusiv krise (smertefuld krise eller akut brystsyndrom) hos pædiatriske patienter i alderen 2 til mindre end 18 år med seglcelleanæmi ikke opfyldt.

Geriatrisk brug

I Triton-timi var 38,5% af patienterne ≥65 år og 13,2% ≥75 år. Risikoen for blødning steg med fremskridende alder i begge behandlingsgrupper, skønt den relative risiko for blødning (effektiv sammenlignet med clopidogrel) var ens på tværs af aldersgrupper.

Patienter ≥75 år, der modtog effektiv 10 mg, havde en øget risiko for dødelige blødningsbegivenheder (NULL,0%) sammenlignet med patienter, der modtog Clopidogrel (NULL,1%). Hos patienter ≥75 år forekom symptomatisk intrakraniel blødning hos 7 patienter (NULL,8%), der modtog effektiv og hos 3 patienter (NULL,3%), der modtog Clopidogrel. På grund af risikoen for blødning og fordi effektiviteten er usikker hos patienter ≥75 år [se Kliniske studier ] Anvendelse af effektiv anbefales generelt ikke hos disse patienter undtagen i situationer med høj risiko (diabetes og tidligere historie med myokardieinfarkt), hvor dens virkning ser ud til at være større, og dens anvendelse kan overvejes [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER Klinisk farmakologi og Kliniske studier ].

Lav kropsvægt

I Triton-timi 38 4,6% af patienterne, der blev behandlet med effektiv, havde kropsvægt <60 kg. Individuals with body weight <60 kg had an increased risk of bleeding og an increased exposure to the active metabolite of Prasugrel [see Dosering og administration ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og Klinisk farmakologi ]. Overvej at sænke vedligeholdelsesdosis til 5 mg hos patienter <60 kg. The effectiveness og safety of the 5 mg dose have not been prospectively studied [see Dosering og administration og Klinisk farmakologi ].

Nedskærmning af nyren

Ingen doseringsjustering er nødvendig for patienter med nedsat nyrefunktion. Der er begrænset erfaring hos patienter med nyresygdom i slutstadiet, men sådanne patienter har generelt en højere risiko for blødning [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER EN Klinisk farmakologi ].

Leverskrivning i leveren

Ingen doseringsjustering er nødvendig hos patienter med mild til moderat leverfunktion (børne-pugh klasse A og B). Farmakokinetikken og farmakodynamikken af ​​prasugrel hos patienter med svær leversygdom er ikke undersøgt, men sådanne patienter har generelt en højere risiko for blødning [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og Klinisk farmakologi ].

Metabolisk status

Hos raske forsøgspersoner med stabil aterosklerose og patienter med ACS, der modtog prasugrel, var der ingen relevant virkning af genetisk variation i CYP2B6 CYP2C9 CYP2C19 eller CYP3A5 på farmakokinetikken i Prasugrels aktive metabolit eller dens inhibering af blodplade -aggregering.

Oplysninger om overdosering til effektiv

Tegn og symptomer

Blodpladeinhibering af Prasugrel er hurtig og irreversibel, der varer i blodpladets liv og vil sandsynligvis ikke blive øget i tilfælde af en overdosis. Hos rotter blev der observeret dødelighed efter administration af 2000 mg/kg. Symptomer på akut toksicitet hos hunde inkluderede emesis øget serumalkalisk phosphatase og hepatocellulær atrofi. Symptomer på akut toksicitet hos rotter inkluderede mydriasis uregelmæssig respiration faldt lokomotorisk aktivitet Ptosis svimlende gang og lacrimation.

Anbefalinger om specifik behandling

Blodpladeoverføring kan gendanne koagulationsevne. Den Prasugrel -aktive metabolit fjernes ikke sandsynligvis ved dialyse.

Kontraindikationer for effektiv

Aktiv blødning

Effektiv is contraindicated in patients with active pathological bleeding such as peptic ulcer or intracranial hemorrhage (ICH) [see ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og Bivirkninger ].

Forudgående forbigående iskæmisk angreb eller slagtilfælde

Efficient er kontraindiceret hos patienter med en historie med forudgående forbigående iskæmisk angreb (TIA) eller slagtilfælde. I Triton-Timi 38 (forsøg på at vurdere forbedring af terapeutiske resultater ved at optimere blodpladeinhibitio n med prasugrel) havde patienter med en historie med TIA eller iskæmisk slagtil (NULL,2%; alle trombotiske). Hos patienter uden en sådan historie var forekomsten af ​​slagtilfælde 0,9% (NULL,2% ICH) og 1,0% (NULL,3% ICH) med henholdsvis effektiv og clopidogrel. Patienter med en historie med iskæmisk slagtilfælde inden for 3 måneder efter screening og patienter med en historie med hæmoragisk slagtilfælde til enhver tid blev udelukket fra Triton-timi 38. Patienter, der oplever et slagtilfælde eller TIA, mens de er på effektiv, skulle generelt have terapi afbrudt [se Bivirkninger og Kliniske studier ].

Overfølsomhed

Effektiv is contraindicated in patients with hypersensitivity (e.g. anaphylaxis) to Prasugrel or any component of the product [see Bivirkninger ].

Klinisk farmakologi for Effektiv

Handlingsmekanisme

Prasugrel is an inhibitor of platelet activation and aggregation through the irreversible binding of its active metabolite to the P2Y 12 class of ADP receptors on platelets.

Farmakodynamik

Prasugrel producerer inhibering af blodpladeaggregering til 20 μM eller 5 μM ADP målt ved lysoverførselsaggregometri. Efter en 60 mg belastningsdosis af effektiv ca. 90% af patienterne havde mindst 50% inhibering af blodpladeaggregering med 1 time. Maksimal blodpladeinhibering var ca. 80% (se figur 2). Gennemsnitlig stabilitetsinhibering af blodpladeaggregering var ca. 70% efter 3 til 5 dages dosering ved 10 mg dagligt efter en 60 mg belastningsdosis af effektiv.

Figur 2: Inhibering (gennemsnit ± SD) på 20 μm ADP-induceret blodpladeaggregering (IPA) målt ved lysoverførselsaggregometri efter Prasugrel 60 mg

Blodpladeaggregering vender gradvist tilbage til baseline-værdier over 5-9 dage efter seponering af Prasugrel dette tidskursus er en afspejling af ny blodpladeproduktion snarere end farmakokinetik af Prasugrel. Afbrydelse af clopidogrel 75 mg og initiering af en prasugrel 10 mg vedligeholdelsesdosis med eller uden en Prasugrel 60 mg belastningsdosis resulterer i et fald på 14 procentpoint i maksimal blodplade -aggregering (MPA) om dag 7. Dette fald i MPA er ikke større end det, der typisk produceres af en 10 mg vedligeholdelsesdosis af PRASUGREL alene. Forholdet mellem inhibering af blodpladeaggregering og klinisk aktivitet er ikke blevet fastlagt.

5 mg hos patienter med lav kropsvægt

Hos patienter med stabil koronararteriesygdom betyder blodpladeinhibering hos personer <60 kg taking 5 mg Prasugrel was similar to that of subjects ≥60 kg taking 10 mg Prasugrel. The relationship between inhibition of platelet aggregation og clinical activity has not been established.

Farmakokinetik

Prasugrel er et prodrug og metaboliseres hurtigt til en farmakologisk aktiv metabolit og inaktive metabolitter. Den aktive metabolit har en eliminationshalveringstid på ca. 7 timer (område 2-15 timer). Sunde forsøgspersoner med stabil aterosklerose og patienter, der gennemgår PCI, viser lignende farmakokinetik.

Absorption og binding

Følgende oral administration ≥79% af dosis absorberes. Absorptionen og metabolismen er hurtig med maksimale plasmakoncentrationer (C max) af den aktive metabolit, der forekommer cirka 30 minutter efter dosering. Den aktive metabolites eksponering (AUC) øges lidt mere end proportionalt over dosisområdet 5 til 60 mg. Gentagne daglige doser på 10 mg fører ikke til ophobning af den aktive metabolit. I en undersøgelse af raske forsøgspersoner, der fik en enkelt 15 mg dosis, blev AUC af den aktive metabolit ikke påvirket af et højtfedt måltid med højt kalorieindhold, men C max blev reduceret med 49%, og T Max blev forøget fra 0,5 til 1,5 timer. Effient kan administreres uden hensyntagen til mad. Den aktive metabolit er bundet ca. 98% på humant serumalbumin.

Metabolisme og eliminering

Prasugrel påvises ikke i plasma efter oral administration. Det hydrolyseres hurtigt i tarmen til en thiolacton, som derefter omdannes til den aktive metabolit med et enkelt trin primært af CYP3A4 og CYP2B6 og i mindre grad af CYP2C9 og CYP2C19. Estimaterne af tilsyneladende mængde distribution af Prasugrels aktive metabolit varierede fra 44 til 68 l, og estimaterne af tilsyneladende clearance varierede fra 112 til 166 l/t hos raske forsøgspersoner og patienter med stabil aterosklerose. Den aktive metabolit metaboliseres til to inaktive forbindelser ved S-methylering eller konjugering med cystein. De vigtigste inaktive metabolitter er meget bundet til humane plasmaproteiner. Cirka 68% af prasugrel -dosis udskilles i urinen og 27% i fæces som inaktive metabolitter.

Specifikke populationer

Geriatriske patienter

I en undersøgelse af 32 raske forsøgspersoner mellem 20 og 80 år havde alderen ingen signifikant effekt på farmakokinetik af Prasugrels aktive metabolit eller dens inhibering af blodpladeaggregering. I Triton-Timi 38 var den gennemsnitlige eksponering (AUC) for den aktive metabolit 19% højere hos patienter ≥75 år end hos patienter <75 years of age. In a study in subjects with stable atherosclerosis the mean exposure (AUC) to the active metabolite of Prasugrel in subjects ≥75 years old taking a 5 mg maintenance dose was approximately half that seen in subjects 45 to 64 years old taking a 10 mg maintenance dose [see ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og Brug i specifikke populationer ].

Kropsvægt

Den gennemsnitlige eksponering (AUC) for den aktive metabolit er ca. 30 til 40% højere hos personer med en kropsvægt på <60 kg than in those weighing ≥60 kg. In a study in subjects with stable atherosclerosis the AUC of the active metabolite on average was 38% lower in subjects <60 kg taking 5 mg (N=34) than in subjects ≥60 kg taking 10 mg (N=38) [see Dosering og administration ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER Bivirkninger og Brug i specifikke populationer ].

Mandlige og kvindelige patienter

Farmakokinetik of Prasugrel's active metabolite is similar in men og women.

Racemæssige eller etniske grupper

Eksponering hos emner af afrikansk og latinamerikansk afstamning ligner den hos kaukasiere. I kliniske farmakologiske undersøgelser efter justering for kropsvægt var AUC for den aktive metabolit ca. 19% højere hos kinesiske japanske og koreanske forsøgspersoner end hos kaukasiske individer.

Rygning

Farmakokinetik of Prasugrel's active metabolite is similar in smokers og nonsmokers.

Patienter med nedsat nyrefunktion

Farmakokinetik of Prasugrel's active metabolite og its inhibition of platelet aggregation is similar in patients with moderate renal impairment (CrCL=30 to 50 mL/min) og healthy subjects. In patients with end-stage renal disease exposure to the active metabolite (both C max og AUC (0-t last)) was about half that in healthy controls og patients with moderate renal impairment [see ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og Brug i specifikke populationer ].

Patienter med nedsat leverfunktion

Farmakokinetik of Prasugrel's active metabolite og inhibition of platelet aggregation was similar in patients with mild to moderate hepatic impairment compared to healthy subjects. The pharmacokinetics og pharmacodynamics of Prasugrel's active metabolite in patients with severe hepatic disease have not been studied [see ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og Brug i specifikke populationer ].

Lægemiddelinteraktionsundersøgelser

Potentiale for andre lægemidler til at påvirke prasugrel

Inhibitorer af CYP3A

Ketoconazol (400 mg dagligt) En selektiv og potent hæmmer af CYP3A4 og CYP3A5 påvirkede ikke prasugrel-medieret inhibering af blodpladeaggregering eller den aktive metabolites AUC og T max, men reducerede C max med 34% til 46%. Derfor er CYP3A -hæmmere såsom verapamil diltiazem indinavir ciprofloxacin clarithromycin og grapefrugtjuice ikke forventet at have en signifikant effekt på farmakokinetikken for den aktive metabolit af prasugrel [se Lægemiddelinteraktioner ].

Inducerere af cytokromer P450

Rifampicin (600 mg dagligt) En potent inducer af CYP3A og CYP2B6 og en inducer af CYP2C9 CYP2C19 og CYP2C8 ændrede ikke signifikant farmakokinetikken for Prasugrels aktive metabolit eller dens hæmning af blodpladerforstærkning. Derfor er kendte CYP3A -inducere såsom rifampicin carbamazepin og andre inducerere af cytokromer P450 ikke forventes at have en betydelig effekt på farmakokinetikken for den aktive metabolit af prasugrel [se Lægemiddelinteraktioner ].

Lægemidler, der hæver gastrisk pH

Daglig samtidig administration af ranitidin (en H2 -blokering) eller lansoprazol (en protonpumpeinhibitor) reducerede C -maksimal C -maksimal med henholdsvis Prasugrel -aktiv metabolit med henholdsvis 14% og 29%, men ændrede ikke den aktive metabolites AUC og T max. I Triton-Timi blev 38-effektivitet administreret uden hensyntagen til samtidig administration af en protonpumpeinhibitor eller H2-blokering [se Lægemiddelinteraktioner ].

Statiner

Atorvastatin (80 mg dagligt) Et lægemiddel, der er metaboliseret af CYP450 3A4 Lægemiddelinteraktioner ].

Heparin

En enkelt intravenøs dosis af ufraktioneret heparin (100 enheder/kg) ændrede ikke signifikant koagulation eller den prasugrel-medierede inhibering af blodpladeaggregering; Imidlertid blev blødningstiden forøget sammenlignet med enten lægemiddel alene [se Lægemiddelinteraktioner ].

Aspirin

Aspirin 150 mg daily did not alter Prasugrel-mediated inhibition of platelet aggregation; however bleeding time was increased compared with either drug alone [see Lægemiddelinteraktioner ].

Warfarin

Der blev observeret en betydelig forlængelse af blødningstiden, da Prasugrel blev indgivet med 15 mg warfarin [se Lægemiddelinteraktioner ].

Potentiale for Prasugrel til at påvirke andre lægemidler

In vitro -metabolismeundersøgelser viser, at Prasugrels vigtigste cirkulerende metabolitter sandsynligvis ikke forårsager klinisk signifikant inhibering af CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 eller CYP3A eller induktion af CYP1A2 eller CYP3A.

Medicin metaboliseret af CYP2B6

Prasugrel er en svag hæmmer af CYP2B6. Hos raske forsøgspersoner nedsatte prasugrel eksponering for hydroxybupropion en CYP2B6-medieret metabolit af bupropion med 23% et beløb, der ikke betragtes som klinisk signifikant. Prasugrel forventes ikke at have signifikant effekt på farmakokinetikken af ​​lægemidler, der primært metaboliseres af CYP2B6, såsom halothan cyclophosphamid propofol og nevirapin.

Effekt på digoxin

Den potentielle rolle af prasugrel som et PGP -substrat blev ikke evalueret. Prasugrel er ikke en hæmmer af PGP, da digoxinafstand ikke blev påvirket af Prasugrel -samtidig administration [se Lægemiddelinteraktioner ].

Morfin

Samtidig administration af 5 mg intravenøs morfin med 60 mg belastningsdosis prasugrel hos raske voksne reducerede C-maksimalet af Prasugrels aktive metabolit med 31% uden ændring i AUC t max eller inhibering af ADP-induceret blodpladeaggregation. ADP-induceret blodpladeaggregation var højere op til 2 timer efter 60 mg belastningsdosis prasugrel hos stabile patienter mere end 1 år efter en ACS, der blev coadministreret morfin. Hos patienterne med en 2-timers forsinkelse i begyndelsen af ​​blodpladeaggregering (5 af 11) blev t max forsinket, og Prasugrel-aktive metabolitniveauer var signifikant lavere ved 30 minutter (5 mod 120 ng/ml) efter samtidig administration med morfin.

Farmakogenomik

Der er ingen relevant virkning af genetisk variation i CYP2B6 CYP2C9 CYP2C19 eller CYP3A5 på farmakokinetikken i Prasugrels aktive metabolit eller dens inhibering af blodpladeaggregering.

Kliniske studier

Det kliniske bevis for effektiviteten af ​​effektivitet er afledt af Triton-timi 38 (forsøg for at vurdere forbedring i terapeutiske resultater ved at optimere blodpladeinhibitio n med prasugrel) undersøgelse af en 13608-patient multicenter international randomiseret dobbeltblind parallel-gruppe-undersøgelse, der sammenligner effektivt med en regimen af ​​clopidoogrel hver gang til aspirin og andre standardterapi med AC-grupper (U. eller STEMI), der skulle administreres med PCI. Randomisering blev lagdelt for UA/Nstemi og STEMI.

Patienter med UA/Nstemi, der præsenterede inden for 72 timer efter symptomindtræden, skulle randomiseres efter at have gennemgået koronar angiografi. Patienter med STEMI, der præsenterer inden for 12 timer efter symptomdebut, kunne randomiseres inden koronar angiografi. Patienter med STEMI, der præsenterede mellem 12 timer og 14 dages symptomindtræden, skulle randomiseres efter at have gennemgået koronar angiografi. Patienter gennemgik PCI, og for både UA/NSTEMI- og STEMI -patienter skulle belastningsdosis administreres når som helst mellem randomisering og 1 time efter, at patienten forlod kateteriseringslaboratoriet. Hvis patienter med STEMI blev behandlet med thrombolytisk terapi randomisering kunne ikke forekomme før mindst 24 timer (for tenecteplase reteplase eller alteplase) eller 48 timer (for streptokinase) efter den thrombolytiske blev givet.

Patienter blev randomiseret til at modtage effektiv (60 mg belastningsdosis efterfulgt af 10 mg en gang dagligt) eller clopidogrel (300 mg belastningsdosis efterfulgt af 75 mg en gang dagligt) med administration og opfølgning i mindst 6 måneder (faktisk median 14,5 måneder). Patienter modtog også aspirin (75 mg til 325 mg en gang dagligt). Andre terapier, såsom heparin og intravenøs glycoprotein IIb/IIIa (GPIIB/IIIa) -inhibitorer, blev administreret efter den behandlende læge. Orale antikoagulanter Andre blodpladeinhibitorer og kroniske NSAID'er var ikke tilladt.

Det primære resultatmål var sammensætningen af ​​kardiovaskulær død ikke -dødelig MI eller ikke -dødelig slagtilfælde i UA/Nstemi -befolkningen. Succes i denne gruppe muliggjorde analyse af det samme slutpunkt i de samlede ACS- og STEMI -populationer. Ikke-dødelig MIS inkluderede både MIS detekteret udelukkende gennem analyse af kreatinkinase-muskel-hjerne (CK-MB) ændringer og klinisk synlige (efterforsker-rapporteret) MIS. Patientpopulationen var 92% kaukasiske 26% kvindelige og 39% ≥65 år. Mediantiden fra symptomdebut til at studere lægemiddeladministration var 7 timer for patienter med STEMI og 30 timer for patienter med UA/Nstemi. Cirka 99% af patienterne gennemgik PCI. Undersøgelsesmedicinen blev administreret, efter at den første koronaruidtråd blev anbragt hos ca. 75% af patienterne.

Effektiv significantly reduced total endpoint events compared to clopidogrel (see FIGURE 3 og TABLE 5). The reduction of total endpoint events was driven primarily by a decrease in nonfatal MIs both those occurring early (through 3 days) og later (after 3 days). Approximately 40% of MIs occurred periprocedurally og were detected solely by changes in CK-MB. Administration of the clopidogrel loading dose in TRITON-TIMI 38 was delayed relative to the placebo-controlled trials that supported its approval for ACS. Effektiv produced higher rates of clinically significant bleeding than clopidogrel in TRITON-TIMI 38 [see Bivirkninger ]. Choice of therapy requires balancing these differences in outcome.

Behandlingseffekten af ​​effektivitet var synlig inden for de første par dage og vedvarede til slutningen af ​​undersøgelsen (se figur 3). Indsættelsen viser resultater i løbet af de første 7 dage.

Hvad er doserne af oxycodon

Figur 3: Tid til første begivenhed med CV-død MI eller slagtilfælde (Triton-Timi 38)

Kaplan-Meier-kurverne (se figur 3) viser det primære sammensatte endepunkt for CV-død ikke-dødelig MI eller ikke-dødelig slagtilfælde over tid i UA/Nstemi- og STEMI-populationer. I begge populationer adskilles kurverne inden for de første timer. I UA/nstemi-befolkningen fortsætter kurverne med at afvige gennem den 15-måneders opfølgningsperiode. I stemi-befolkningen blev den tidlige adskillelse opretholdt gennem den 15-måneders opfølgningsperiode, men der var ingen progressiv divergens efter de første par uger.

Effektiv reduced the occurrence of the primary composite endpoint compared to clopidogrel in both the Er / snstami og Stemi populations (see TABLE 5). In patients who survived an on-study myocardial infarction the incidence of subsequent events was also lower in the Effektiv group.

Tabel 5: Patienter med udgangsbegivenheder (CV Death Mi Stroke) i Triton-Timi 38

Effekten af ​​effektivitet i forskellige undergrupper er vist i figur 4 og 5. Resultater er generelt konsistente på tværs af forud specificerede undergrupper med undtagelse af patienter med en historie med TIA eller slagtilfælde [se Kontraindikationer ]. The treatment effect was driven primarily by a reduction in nonfatal MI. The effect in patients ≥75 years of age was also somewhat smaller og bleeding risk is higher in these individuals [see Bivirkninger ]. Se below for analyses of patients ≥75 years of age with risk factors.

Figur 4: Undergruppeanalyser for tid til første begivenhed af CV-død MI eller slagtilfælde (HR og 95% CI; Triton-Timi 38)-Patienter

Figur 5: Undergruppeanalyser for tid til første begivenhed af CV-død MI eller slagtilfælde (HR og 95% CI; Triton-Timi 38)-STEMI-patienter

Effektiv is generally not recommended in patients ≥75 years of age except in high-risk situations ( Diabetes mellitus eller tidligere MI), hvor dens virkning ser ud til at være større, og dens anvendelse kan overvejes. Disse anbefalinger er baseret på undergruppeanalyser (se tabel 6) og skal fortolkes med forsigtighed, men dataene antyder, at effektiv reducerer iskæmiske begivenheder hos sådanne patienter.

Tabel 6: Undergruppeanalyser for tid til første begivenhed af CV -død MI eller slagtilfælde: Patienter

Kan du tage for meget selen