Envarsus

ADVARSEL

Maligniteter og alvorlige infektioner

Øget risiko for at udvikle alvorlige infektioner og maligniteter med Envarsus XR eller andre immunsuppressiva, der kan føre til indlæggelse eller død [se advarsler og FORHOLDSREGLER ].

Beskrivelse af Envarsus XR

Tacrolimus er den aktive ingrediens i Envarsus XR. Tacrolimus er en calcineurin-inhibitor immunsuppressiv produceret af Streptomyces tsukubaensis. Kemisk tacrolimus betegnes som [3S- [3R*[E (1S*3S*4S*)] 4S*5R*8S*9E12R*14R*15S*16R*18S*19S*26AR*]-56811121314151617181924252626AhexaDeCAHYDRO-TO 519-dihydroxy-3- [2- (4-hydroxy-3-methoxycyclo-hexyl) -1-methylethenyl] -1416-dimethoxy-4101218- Tetramethyl-8- (2-propenyl) -1519-epoxy-3H-Pyrido [21-C] [14] Oxaazacyclotricosine-172021 (4H23H) -Tetrone Monohydrat.

Den kemiske struktur af tacrolimus er:

Tacrolimus har en empirisk formel med C ₄₄ H ₆₉ INGEN ₁₂ • H. ₂ O og en formelvægt på 822.03. Tacrolimus fremstår som hvide krystaller eller krystallinsk pulver. Det er praktisk talt uopløseligt i vand frit opløseligt i ethanol og meget opløselig i methanol og chloroform.

Envarsus XR er tilgængelig til oral administration som tabletter med udvidet frigivelse indeholdende ækvivalent på 0,75 mg 1 mg eller 4 mg vandfri tacrolimus USP. Inaktive ingredienser inkluderer hypromellose USP lactose monohydrat NF polyethylenglycol NF poloxamer NF magnesium stearat NF tartarsyre NF -butyleret hydroxytoluen NF og dimethicone NF.

Bruger til Envarsus XR

Profylakse af organafvisning hos de novo nyretransplantationspatienter

Envarsus XR er indikeret til profylakse af organafvisning hos nyretransplantationspatienter i kombination med andre immunsuppressiva [se Kliniske studier ].

Profylakse af afvisning af organer hos stabile nyretransplantationspatienter, der konverterer fra formuleringer med øjeblikkelig frigivelse

Envarsus XR er indikeret til profylakse af organafvisning hos nyretransplantationspatienter konverteret fra tacrolimus-formuleringer med øjeblikkelig frigivelse i kombination med andre immunsuppressiva [Se Kliniske studier ].

Dosering til Envarsus XR

Vigtige administrationsinstruktioner

• Envarsus XR (tacrolimus-tabletter med udvidet frigivelse) kan ikke udskiftes eller substitueres med tacrolimus udvidet frigivelse kapsler tacrolimus-kapsler og tacrolimus til oral suspension. Under eller overeksponering til tacrolimus kan resultere i transplantatafvisning eller andre alvorlige bivirkninger [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]. Envarsus XR should not be used without the supervision of a physician with experience in immunosuppressive therapy.
• Envarsus XR skal tages på tom mave konsekvent på samme tid på dagen fortrinsvis om morgenen for at sikre ensartet og maksimal mulig lægemiddeleksponering mindst 1 time før et måltid eller mindst 2 timer efter et måltid [se Klinisk farmakologi ].
• Rådgive patienter om at sluge envarsus XR -tabletter hele med væske (fortrinsvis vand); Patienter må ikke tygge opdele knusning eller opløse tabletterne.
• Hvis der går glip af en dosis, skal du instruere patienten om at tage den så hurtigt som muligt inden for 15 timer efter at have mistet dosis. Ud over den 15-timers tidsramme instruerer patienten om at vente til det sædvanlige planlagte tidspunkt til at tage den næste almindelige daglige dosis. Instruer patienten om ikke at fordoble den næste dosis.
• Patienter bør undgå at spise grapefrugt eller drikke grapefrugtjuice eller alkoholisk drik, mens de tager envarsus XR [se Lægemiddelinteraktioner ].

Dosering hos de novo nyretransplantationspatienter

Den anbefalede startdosis af Envarsus XR hos de novo nyretransplantationspatienter er 0,14 mg/kg/dag. Titrat Envarsus XR -dosering baseret på kliniske vurderinger af afvisning og tolerabilitet og for at opnå koncentration af hele blodtrug (se tabel 1).

Tabel 1. Anbefalet tacrolimus helblodkoncentration varierer hos nyretransplantationspatienter med antistofinduktion

Dosering til konvertering fra tacrolimus-formuleringer med øjeblikkelig frigivelse

For at konvertere fra et tacrolimus-produkt med øjeblikkelig frigivelse til Envarsus XR administrerer Envarsus XR en gang dagligt i en dosis, der er 80% af den samlede daglige dosis af produktet Tacrolimus øjeblikkelig frigivelse. Overvåg tacrolimus helblodkoncentrationer og titrat envarsus XR -dosering for at opnå koncentration af hele blodtruget på 4 til 11 ng/ml.

Doseringsjusteringer hos afroamerikanske patienter med patienter med leverfunktion Lægemiddelinteraktioner

Afroamerikanske patienter sammenlignet med kaukasiske patienter kan være nødvendigt Brug i specifikke populationer Klinisk farmakologi ].

På grund af reduceret clearance og langvarig halveringstid, der ses hos patienter med alvorlig leverfunktion (børn-pugh ≥10), kan disse patienter kræve en lavere startdosering af Envarsus XR [se Klinisk farmakologi ].

Dosisjusteringer af Envarsus XR kan være nødvendige, når de administreres samtidigt med CYP3A -inducere eller CYP3A -hæmmere eller cannabidiol [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER Lægemiddelinteraktioner ].

Terapeutisk lægemiddelovervågning

Mål tacrolimus helblodtrugkoncentrationer mindst to gange på separate dage i løbet af den første uge efter påbegyndelse af dosering og efter enhver ændring i dosering efter en ændring i co-administration af CYP3A-inducere og/eller hæmmere eller cannabidiol [se Lægemiddelinteraktioner ] eller efter en ændring i nyre- eller leverfunktion [se Brug i specifikke populationer ]. When interpreting measured concentrations consider that the time to achieve tacrolimus steady state is approximately 7 days after initiating or changing the Envarsus XR dose.

Overvåg tacrolimus helblodtrugkoncentrationer ved anvendelse af et valideret assay [f.eks. Immunoassays eller højtydende væskekromatografi med tandem-massespektrometrisk detektion (HPLC/MS/MS)]. Den immunsuppressive aktivitet af tacrolimus skyldes hovedsageligt overordnede lægemiddel snarere end dets metabolitter. Immunoassays kan reagere med metabolitter såvel som overordnet lægemiddel. Derfor kan fuldblod tacrolimus -trugkoncentrationer opnået med immunoassays være numerisk højere end koncentrationer opnået med et assay ved anvendelse af HPLC/MS/MS. Sammenligning af hele blod tacrolimus -trugkoncentrationer af patienter med dem, der er beskrevet i den ordinerende information og anden offentliggjort litteratur, skal foretages med viden om den anvendte assay -metode.

Hvor leveret

Doseringsformularer og styrker

Oval hvid til off-white ubelagte udgivne udgivelses-tabletter, der blev aftalt med TCS på den ene side:

• 0,75 mg tablet med forlænget frigivelse: nedfældet med 0,75 på den anden side.
• 1 mg tablet med udvidet frigivelse: afbosset med 1 på den anden side.
• 4 mg tablet med udvidet frigivelse: afbosset med 4 på den anden side.

Opbevaring og håndtering

Envarsus XR leveres i runde HDPE-flasker med twist-off caps (se tabel 12); Erklæringen 'En gang dagligt' vises på dens etiketter.

Tabel 12. Styrker af Envarsus XR

Opbevares og dispensere

Opbevares ved 25 ° C (77 ° F); Udflugter tilladt til 15 ° C til 30 ° C (59 ° F til 86 ° F) [se USP -kontrolleret stuetemperatur].

Fremstillet af: Rottendorf Pharma Gmbh 59320 Ennigerloh North Rhine-Westphalia Tyskland. Revideret: Apr 2024

Bivirkninger for Envarsus XR

Følgende klinisk signifikante bivirkninger diskuteres mere detaljeret i andre sektioner af mærkningen:

• Lymfom og andre maligniteter [se Boksadvarsel ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Alvorlige infektioner [se Boksadvarsel ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Ny startdiabetes efter transplantation [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Nefrotoksicitet på grund af Envarsus XR og Lægemiddelinteraktioner [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Neurotoksicitet [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Hyperkalæmi [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Hypertension [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Qt forlængelse [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Ren rød celle aplasia [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Trombotisk mikroangiopati inklusive hæmolytisk uremisk syndrom og trombotisk thrombocytopenisk purpura [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]

Kliniske studier Experience

Da kliniske undersøgelser udføres under vidt forskellige tilstande, kan bivirkningsrater observeret i de kliniske undersøgelser af et lægemiddel ikke sammenlignes direkte med hastigheder i de kliniske undersøgelser af et andet lægemiddel og muligvis ikke afspejler de satser, der er observeret i praksis. Derudover var de kliniske undersøgelser ikke designet til at etablere komparative forskelle på tværs af undersøgelsesarme med hensyn til de bivirkninger, der blev diskuteret nedenfor.

Undersøgelse 1- Fase 3 Klinisk undersøgelse i de novo nyretransplantationsmodtagere

Undersøgelse 1 (NCT 01187953) var en fase 3 randomiseret undersøgelse hos de novo nyretransplantationspatienter, der blev behandlet med Envarsus XR (n = 268) eller tacrolimus [øjeblikkelig frigivelse] kapsler (n = 275) og samtidig immunsuppressiva i en dobbeltblind tilfældig multinationale studie [se Kliniske studier ]. The proportion of patients who discontinued treatment due to adverse reactions was 8.6% og 9.8% in the Envarsus XR og tacrolimus capsules treatment groups respectively through 12 months of treatment. The most common adverse reactions leading to discontinuation of study drug in the Envarsus XR treatment group were esophagitis polyomavirus-associated nephropathy graft dysfunction complications of transplanted kidney og Diabetes mellitus each resulting in 0.7% discontinuations among Envarsus XR treatment patients. In Undersøgelse 1 de novo kidney transplant patients who received a starting dose of 0.17 mg/kg/day which is higher than the recommended Envarsus XR starting dose of 0.14 mg/kg/day exceeded the recommended target tacrolimus trough concentrations as high as 57 ng/mL during the first 1 to 2 weeks post-transplant [se Dosering og administration ].

Infektioner

Den samlede forekomst af infektioner alvorlige infektioner og infektioner med identificeret etiologi rapporteret i de novo nyretransplantationsmodtagere behandlet med envarsus XR eller tacrolimus [øjeblikkelig frigivelse] kapsler i undersøgelse 1 er vist i tabel 2.

Tabel 2 procent af patienter med infektioner gennem 1 år efter Kidney-transplantationen i undersøgelse 1 ^a

Ny begyndelse af diabetes efter transplantation

New onset diabetes after transplantation (NODAT) was defined by the composite occurrence of fasting plasma glucose values ​​≥126 mg/dL 2-hour post-prandial plasma glucose of at least 200 mg/dL (in oral glucose tolerance test) on two or more consecutive occasions post-baseline insulin requirement for ≥31 days an oral hypoglycemic agent use ≥31 dage eller HBA _1c ≥6,5% (mindst 3 måneder efter randomisering) blandt nyretransplantationspatienter uden medicinsk historie med diabetes. Forekomsten af ​​nodat til undersøgelse 1 til et år efter transplantation er sammenfattet i tabel 3 nedenfor [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Tabel 3. Procentdel af patienter med Nodat gennem 1 år efter Kidney-transplantationen i undersøgelse 1 ^a

Fælles bivirkninger

Forekomsten af ​​bivirkninger, der forekom i ≥10% af Envarsus XR-behandlede patienter sammenlignet med tacrolimus [øjeblikkelig frigivelse] kapsler gennem et års behandling i undersøgelse 1 er vist ved behandlingsgruppe i tabel 4.

Tabel 4. Bivirkninger (≥ 10%) hos nyretransplantationspatienter gennem 1 år efter transplantation i undersøgelse 1 ^a

Undersøgelse 2- Fase 2 Klinisk undersøgelse i de novo nyretransplantationsmodtagere

Undersøgelse 2 (NCT00765661) var en open-label fase 2-undersøgelse udført i de novo nyretransplantationspatienter randomiseret til en gang daglige Envarsus XR (n = 32) eller to gange daglig tacrolimus [øjeblikkelig frigivelse] kapsler (n = 31). Undersøgelsen blev udført i USA, og patienterne modtog et organ fra en afdød eller levende donor. Farmakokinetik blev evalueret i løbet af de første 2 uger med en yderligere 50-ugers behandling og opfølgning for at evaluere sikkerhed og effektivitet [se Kliniske studier ].

Startdoseringen var 0,14 mg/kg/dag (givet en gang dagligt) for Envarsus XR og 0,2 mg/kg/dag (givet to gange dagligt) for tacrolimus [øjeblikkelig frigivelse] kapsler. På dag 2 forudser andelen af ​​patienter i Envarsus XR -gruppen med tacrolimus -trug -koncentration, der var inden for og under 6 til 11 ng/ml, henholdsvis 53% 11% og 37%. Startdosis på 0,14 mg/kg/dag i undersøgelse 2 dannede grundlaget for doseringsanbefalinger hos de novo nyretransplantationspatienter.

Der var ingen dødsfald eller transplantatfejl i undersøgelsen 2. to patienter i hver arm, der blev afbrudt på grund af bivirkninger. De mest almindelige bivirkninger omfattede infektioner og kardiovaskulære begivenheder og svarede generelt til dem, der blev rapporteret i undersøgelse 1.

Undersøgelse 3- Fase 3 Kliniske studier i stabile nyretransplantationsmodtagere konverteret fra tacrolimus-kapsler

I undersøgelse 3 (NCT00817206) blev stabile nyretransplantationspatienter behandlet med Envarsus XR (n = 162) eller tacrolimus [øjeblikkelig frigivelse] kapsler (n = 162) og samtidig immunsuppressiva i en åbent randomiseret multinationale undersøgelse [se Kliniske studier ]. The proportion of patients who discontinued treatment due to adverse reactions was 7.4% og 1.2% in the Envarsus XR og tacrolimus capsules treatment groups respectively through 12 months of treatment. The most common adverse reactions leading to discontinuation of study drug in the Envarsus XR treatment group was cardiac arrest (2 events).

Infektioner

Den samlede forekomst af infektioner alvorlige infektioner og infektioner med identificeret etiologi rapporteret i stabile nyretransplantationsmodtagere behandlet med Envarsus XR eller tacrolimus -kapsler er vist i tabel 5.

Tabel 5. Procentdel af stabile patienter med infektioner gennem 1 år efter behandling i undersøgelse 3 ^a

Ny begyndelse af diabetes efter transplantation

Ny startdiabetes efter transplantation (NODAT) blev defineret ved den sammensatte forekomst af fastende plasmaglukoseværdier ≥126 mg/dl 2-timers postprandial plasma glukose med mindst 200 mg/dl (i oral glukose tolerance test) ved 2 eller flere samlede lejligheder efter baselineinsulin-krav til o ≥31 dage en oral hypogly Agema ved 2 eller flere samlede lejligheder post-baselinekrav til o ≥31 dage en oral hypoglyly ≥ ≥ ≥ ≥3 dage eller HBA _1c ≥6,5% (at least 3 months after rogomization) among kidney transplant patients with no medical history of diabetes. The incidence of INGENDAT for the stable kidney transplant study through one year post-transplant is summarized in Table 6 below [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Tabel 6. Procentdel af stabile patienter med Nodat gennem 1 år efter behandling i undersøgelse 3 ^a

Fælles bivirkninger

I undersøgelse 3 var de mest almindelige (≥10%) bivirkninger observeret med Envarsus XR diarré (14%) og blodkreatinin steg (12%).

Oplevelse af postmarketing

Følgende bivirkninger er rapporteret fra markedsføringsoplevelse med tacrolimus i USA og uden for USA, fordi disse reaktioner frivilligt rapporteres fra en population af usikker størrelse, det er ikke altid muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til lægemiddeleksponering. Følgende reaktioner er inkluderet på grund af enten deres alvorlighedsfrekvens for rapportering eller styrke af årsagsforbindelse til Envarsus XR:

• Blod- og lymfesystemforstyrrelser: Agranulocytose nedsatte blodfibrinogen formidlet intravaskulær koagulation hæmolytisk anæmi hæmolytisk uremisk syndrom leukopeni Febrile neutropenia pancytopenia forlænget aktiveret delvis thromboplastin tid ren rød celle aplasi [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ] thrombocytopenic purpura thrombotisk trombocytopenisk purpura thrombotisk mikroangiopati
• Hjerteforstyrrelser: Atrial fibrillation atrial flutter cardiac arrhythmia cardiac arrest electrocardiogram T wave abnormal flushing myocardial hypertrophy myocardial infarction myocardial ischaemia pericardial effusion QT prolongation supraventricular extrasystoles supraventricular tachycardia Torsades de pointes deep limb venous thrombosis ventricular Fibrillation
• Øreforstyrrelser: Høretab inklusive døvhed
• Øjenlidelser: Blindhed Optic Neuropathy Photophobia Optic Atrophy
• Gastrointestinale lidelser: Abdominal smerte colitis dysfagia gastrointestinal perforering nedsat gastrisk tømning tarmobstruktion mund ulceration peritonitis mavesår
• Hepatobiliære lidelser: Galdegangstenose cholangitis cirrhose fedtlever lever lever cytolyse leverfejl HEPatisk nekrose lever steatosis gulsotisk hæmoragisk pancreatitis nekrotiserende pancreatitis venoocclusiv leversygdom hepatitis (akut og kronisk))
• Overfølsomhedsreaktioner: Hypersensitivitet Stevens-Johnson syndrom Toksisk epidermal nekrolyse urticaria
• Immunsystemforstyrrelser: Graft versus værtssygdom (akut og kronisk)
• Metabolisme og ernæringsforstyrrelser: Glycosuria øgede amylase pancreatitis
• Muskuloskeletale og bindevævsforstyrrelser: Myalgia polyarthritis rhabdomyolyse
• Neoplasmer: Lymfom inklusive EBV-associeret lymfoproliferativ lidelse PTLD [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]; leukæmi
• Nervesystemforstyrrelser: Karpaltunnelsyndrom cerebral infarkt koma dysarthria flaccid lammelse hemiparese mental lidelse mutisme nervekomprimering Posterior reversibel encephalopati syndrom (Pres) [Se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ] Progressiv multifokal leukoencephalopati (PML) undertiden dødelig [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ] quadriplegia Taleforstyrrelse status epilepticus synkope
• Nyre- og urinforstyrrelse: Akut nyresvigt hæmoragisk cystitis hæmolytisk uremisk syndrom Micturition Disorder
• Respiratorisk thorax- og mediastinal lidelser: Akut respiratorisk nød syndrom Interstitiel lungesygdom lungeinfiltration Lungeemboli Pulmonal hypertension Respiratorisk nød åndedrætssvigt
• Hud og subkutane vævsforstyrrelser: Hyperpigmenteringsfotosensitivitets pruritus udslæt

Lægemiddelinteraktioner for Envarsus XR

Mycophenolsyre

Når Envarsus XR er ordineret med en given dosis af mycophenolsyre (MPA) produkteksponering for MPA er højere med Envarsus XR co-administration end med cyclosporin co-administration med MPA, fordi cyclosporin afbryder den enterohepatiske recirkulation af MPA, mens tacrolimus ikke gør det. Monitor for MPA -tilknyttede bivirkninger og reducer dosis af samtidig administrerede MPA -produkter efter behov.

Effekter af andre lægemidler/stoffer på Envarsus XR

Tabel 7. Effekter af andre lægemidler/stoffer på Envarsus XR ^{a d}

Direkte fungerende antiviral (DAA) terapi

Farmakokinetikken af ​​tacrolimus kan blive påvirket af ændringer i leverfunktion under DAA -terapi relateret til clearance af HCV -virus. Luk overvågning og potentiel dosisjustering af tacrolimus er berettiget for at sikre fortsat effektivitet.

Cannabidiol

Blodniveauerne af tacrolimus kan stige ved samtidig anvendelse med cannabidiol. Når cannabidiol og envarsus XR co-administreres nøje overvåger for en stigning i tacrolimus-blodniveauer og for bivirkninger, der tyder på tacrolimus-toksicitet. En dosisreduktion af Envarsus XR skal overvejes efter behov, når Envarsus XR administreres med cannabidiol [se Dosering og administration og ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Advarsler om Envarsus XR

Inkluderet som en del af 'FORHOLDSREGLER' Afsnit

Forholdsregler for Envarsus XR

Lymfom og andre maligniteter

Immunsuppressiva inklusive Envarsus XR øger risikoen for at udvikle lymfomer og andre maligniteter, især af huden. Risikoen ser ud til at være relateret til intensiteten og varigheden af ​​immunsuppression snarere end til brugen af ​​ethvert specifikt middel. Undersøg patienter for hudændringer og råd om at undgå eller begrænse eksponering for sollys og UV -lys ved at bære beskyttelsesbeklædning og bruge en solcreme med en høj beskyttelsesfaktor.

Efter transplantationslymfoproliferativ lidelse (PTLD) forbundet med Epstein-Barr-virus (EBV) er rapporteret hos immunsupprimerede organtransplantationspatienter. Risikoen for PTLD forekommer størst hos de personer, der er EBV -seronegative. Overvåg EBV -serologi under behandlingen.

Alvorlige infektioner

Immunosuppressiva inklusive Envarsus XR øger risikoen for at udvikle bakteriel viral svampe- og protozoal infektion inklusive opportunistiske infektioner. Disse infektioner kan føre til alvorlige inklusive dødelige resultater. Alvorlige rapporterede virale infektioner inkluderer:

• Polyomavirus-associeret nefropati (især på grund af BK-virusinfektion)
• JC-virusassocieret progressiv multifokal leukoencephalopati (PML) og
• Cytomegalovirus (CMV) Infektioner: CMV -seronegative transplantationspatienter, der modtager et organ fra en CMV -seropositiv donor, har den højeste risiko for CMV -viræmi og CMV -sygdom.

Overvåg for udvikling af infektion og juster det immunsuppressive regime for at afbalancere risikoen for afvisning med risikoen for infektion [se Bivirkninger ].

Ikke udskiftelig med andre tacrolimus-produkter-medicationsfejl

Medicinfejl, herunder substitution og dispenseringsfejl mellem tacrolimus-kapsler og tacrolimus udvidet frigivelse af kapsler blev rapporteret uden for USA, førte til alvorlige bivirkninger, herunder transplantatafvisning eller andre bivirkninger på grund af under- eller overeksponering for tacrolimus. Envarsus XR kan ikke udskiftes eller substitueres med tacrolimus-kapsler med udvidet frigivelse Tacrolimus-kapsler eller tacrolimus til oral suspension. Instruer patienter og plejepersonale til at genkende udseendet på Envarsus XR -tablet [se Doseringsformularer og styrker ] og for at bekræfte med deres sundhedsudbyder, hvis et andet produkt udleveres, eller hvis doseringsinstruktioner er ændret.

Ny begyndelse af diabetes efter transplantation

Envarsus XR caused new onset diabetes after transplant (INGENDAT) in kidney transplant patients which may be reversible in some patients. African-American og Hispanic kidney transplant patients are at an increased risk. Monitor blood glucose concentrations og treat appropriately [se Bivirkninger og Brug i specifikke populationer ].

Nefrotoksicitet på grund af Envarsus XR og lægemiddelinteraktioner

Envarsus XR like other calcineurin-inhibitors can cause acute or chronic nephrotoxicity in transplant patients due to its vasoconstrictive effect on renal vasculature toxic tubulopathy og tubular-interstitial effects. Acute renal impairment associated with tacrolimus toxicity can result in high serum creatinine hyperkalemia decreased secretion of Urea og hyperuricemia og is usually reversible. In patients with elevated serum creatinine og tacrolimus whole blood trough concentrations greater than the recommended range consider dosage reduction or temporary interruption of tacrolimus administration.

Risikoen for nefrotoksicitet kan øges, når Envarsus XR samtidig administreres med CYP3A -hæmmere (ved at øge tacrolimus -hele blodkoncentrationer) eller medikamenter forbundet med nefrotoksicitet (f.eks. Aminoglycosides ganciclovir amphoteicin B Cisplatin Nucleotid -omvendt transkriptase inhibitorsinhasin). Når tacrolimus bruges samtidig med CYP3A -hæmmere eller andre kendte nefrotoksiske lægemidler overvåger nyrefunktion og tacrolimus -blodkoncentrationer og justerer dosis af både tacrolimus og/eller samtidig medicin under samtidig brug [se [se Bivirkninger og Lægemiddelinteraktioner ].

Neurotoksicitet

Envarsus XR may cause a spectrum of neurotoxicities. The most severe neurotoxicities include posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES) delirium seizure og koma; others include tremors paresthesias hovedpine mental status changes og changes in motor og sensory functions [se Bivirkninger ]. As symptoms may be associated with tacrolimus whole blood trough concentrations at or above the recommended range monitor for neurologic symptoms og consider dosage reduction or discontinuation of Envarsus XR if neurotoxicity occurs.

Hyperkalæmi

Mild til svær hyperkalæmi, som kan kræve, er rapporteret med tacrolimus inklusive envarsus XR. Samtidig brug af midler, der er forbundet med hyperkalæmi (f.eks. Kalium -sparende diuretika ACE -hæmmere Angiotensinreceptorblokkere) kan øge risikoen for hyperkalæmi [se Bivirkninger ]. Monitor serum potassium levels periodically during treatment.

Hypertension

Hypertension is a common adverse reaction of Envarsus XR therapy og may require antihypertensive therapy [se Bivirkninger ]. Some antihypertensive drugs can increase the risk for hyperkalemia [se Hyperkalæmi ]. Calcium-channel blocking agents may increase tacrolimus blood concentrations og require dosage reduction of Envarsus XR [se Lægemiddelinteraktioner ].

Risiko for afvisning med stærke CYP3A -inducere og risiko for alvorlige bivirkninger med stærke CYP3A -hæmmere

Den samtidige anvendelse af stærke CYP3A -inducere kan øge metabolismen af ​​tacrolimus, der fører til lavere koncentrationer af fuldblod og større risiko for afvisning. I modsætning hertil kan den samtidige anvendelse af stærke CYP3A -hæmmere reducere metabolismen af ​​tacrolimus, hvilket fører til højere blodtrugkoncentrationer og større risiko for alvorlige bivirkninger (f.eks. Neurotoksicitet QT -forlængelse) [se Neurotoksicitet QT forlængelse ]. Therefore adjust Envarsus XR dose og monitor tacrolimus whole blood trough concentrations when co-administering Envarsus XR with strong CYP3A inhibitors (e.g. including but not limited to telaprevir Bocepevir ritonavir ketoconazol itraconazole voriconazole clarithromycin) or strong CYP3A inducers (e.g. including but not limited to rifampin rifabutin) [se Dosering og administration Lægemiddelinteraktioner ]. A rapid sharp rise in tacrolimus levels has been reported after co-administration with strong CYP3A4 inhibitors despite an initial reduction of tacrolimus dose. Early og frequent monitoring of tacrolimus whole blood trough levels is recommended [se Lægemiddelinteraktioner ].

QT forlængelse

Envarsus XR may prolong the QT/QTc interval og cause Tip . Undgå Envarsus XR hos patienter med medfødt langt QT -syndrom. Overvej at opnå elektrokardiogrammer og overvåge elektrolytter (magnesiumkaliumkalcium) med jævne mellemrum under behandling hos patienter med Kongestiv hjertesvigt Bradyarytmier dem, der tager visse antiarytmiske medikamenter eller andre produkter, der fører til QT -forlængelse og dem med elektrolytforstyrrelser (f.eks. Hypokalæmi hypocalcæmi eller hypomagnesæmi).

Når co-administrerende envarsus XR med andre underlag og/eller hæmmere af CYP3A, især dem, der også har potentialet til at forlænge QT-intervallet en reduktion i Envarsus XR-doseringsovervågning af tacrolimus-helblodkoncentrationer og overvågning for QT-forlængelse er anbefalet [se Dosering og administration Lægemiddelinteraktioner ].

Immuniseringer

Når det er muligt, administrerer det komplette komplement af vacciner inden transplantation og behandling med Envarsus XR.

Undgå brugen af ​​levende dæmpede vacciner under behandling med Envarsus XR (f.eks. Intranasal influenza mæslinger fåresyge rubella oral polio BCG gul feber varicella og Ty21a tyfoidvacciner).

Inaktiverede vacciner, der er bemærket at være sikre til administration efter transplantation, er muligvis ikke tilstrækkelig immunogen under behandling med Envarsus XR.

Ren rød celle aplasi

Tilfælde af ren rød celle aplasi (PRCA) er rapporteret hos patienter behandlet med tacrolimus. Alle disse patienter rapporterede risikofaktorer for PRCA, såsom parvovirus B19 -infektion underliggende sygdom eller samtidig medicin forbundet med PRCA. En mekanisme til tacrolimus-induceret PRCA er ikke belyst. Hvis PRCA diagnosticeres, skal du overveje seponering af Envarsus XR.

Cannabidiol Lægemiddelinteraktioner

Når cannabidiol og envarsus XR co-administreres nøje overvåger for en stigning i tacrolimus-blodniveauer og for bivirkninger, der tyder på tacrolimus-toksicitet. En dosisreduktion af Envarsus XR skal overvejes efter behov, når Envarsus XR administreres med cannabidiol [se Dosering og administration Lægemiddelinteraktioner ].

cefuroxime axetil 500 mg brugt til

Trombotisk mikroangiopati (TMA) inklusive hæmolytisk uremisk syndrom og trombotisk thrombocytopenisk purpura

Tilfælde af thrombotisk mikroangiopati (TMA) inklusive hæmolytisk uremisk syndrom (HUS) og thrombotisk thrombocytopenisk purpura (TTP) er rapporteret hos patienter behandlet med Envarsus XR. TMA kan have en multifaktoriel etiologi. Risikofaktorer for TMA, der kan forekomme hos transplantationspatienter, inkluderer for eksempel alvorlige infektioner transplantat-mod-vært-sygdom (GVHD) humant leukocytantigen (HLA) uoverensstemmelse med brugen af ​​calcineurininhibitorer og pattedyrmål for rapamycin (MTOR) -inhibitorer. Disse risikofaktorer kan enten alene eller kombineret bidrage til risikoen for TMA.

Hos patienter med tegn og symptomer på TMA betragter Envarsus XR som en risikofaktor. Samtidig brug af Envarsus XR og mTOR -hæmmere kan bidrage til risikoen for TMA.

Oplysninger om patientrådgivning

Rådgiv patienten om at læse den FDA-godkendte patientmærkning ( Medicin vejledning ).

Administration

Rådgive patienter til:

• Undersøg deres Envarsus XR -medicin, når de modtager en ny recept, og inden de tager den. Hvis udseendet af tabletten ikke er det samme som sædvanligt, eller hvis doseringsinstruktioner har ændret, skal du rådgive patienter til at kontakte deres sundhedsudbyder så hurtigt som muligt for at sikre dig, at du har den rigtige medicin. Andre tacrolimus -produkter kan ikke erstattes med envarsus XR [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].
• Tag en gang dagligt Envarsus XR på samme tid hver dag (helst om morgenen) på tom mave. Mindst 1 time før eller mindst 2 timer efter et måltid for at sikre ensartede og maksimale mulige lægemiddelkoncentrationer i blodet.
• Sluge tablet hel med flydende fortrinsvis vand. Tyg ikke Divide eller Crush Tablet.
• Undgå alkoholholdige drikkevarer grapefrugt og grapefrugtjuice, mens du er på Envarsus XR [se Dosering og administration og Lægemiddelinteraktioner ].
• Tag en ubesvaret dosis så hurtigt som muligt, men ikke mere end 15 timer efter det planlagte tidspunkt (dvs. for en ubesvaret kl. 08.00, tag det senest kl. 22). Ud over den 15-timers tidsramme instruerer patienten om at vente til det sædvanlige planlagte tidspunkt den følgende morgen til at tage den næste regelmæssigt planlagte dosis. Tag ikke to doser på samme tid [se Dosering og administration ].

Udvikling af lymfom og andre maligniteter

Informer patienter om, at de har en øget risiko for at udvikle lymfomer og andre maligniteter, især om huden på grund af immunsuppression. Rådgiv patienter om at begrænse eksponering for sollys og ultraviolet (UV) lys ved at bære beskyttelsesbeklædning og bruge en solcreme med en høj beskyttelsesfaktor [se Boksadvarsel og ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Øget risiko for infektion

Informer patienter om, at de har en øget risiko for at udvikle en række infektioner, herunder opportunistiske infektioner på grund af immunsuppression, og at kontakte deres læge, hvis de udvikler symptomer på infektion, såsom febersved eller kulderystelse eller influenzalignende symptomer muskelsmerter eller varme røde smertefulde områder på huden [se Boksadvarsel og ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Ny begyndelse af diabetes efter transplantation

Informere patienter om, at envarsus XR kan forårsage Diabetes mellitus og should be advised to contact their physician if they develop hyppig vandladning Øget tørst eller sult [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Nefrotoksicitet

Informer patienter om, at Envarsus XR kan have toksiske effekter på den nyre, der skal overvåges. Rådgive patienter om at deltage i alle besøg og gennemføre alle blodprøver, der er bestilt af deres medicinske team [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]

Neurotoksicitet

Informer patienter om, at de risikerer at udvikle ugunstige neurologiske effekter, herunder anfaldsændret mental status og rysten. Rådgive patienter om at kontakte deres læge, hvis de udvikler synsændringer delirium eller rysten [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Hyperkalæmi

Informere patienter om, at envarsus XR kan forårsage hyperkalemia. Monitoring of potassium levels may be necessary especially with concomitant use of other drugs known to cause hyperkalemia [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Hypertension

Informere patienter om, at envarsus XR kan forårsage high blood pressure which may require treatment with anti-hypertensive therapy. Advise patients to monitor their blood pressure [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Trombotisk mikroangiopati

Informere patienter om, at envarsus XR kan forårsage blood clotting problems. The risk of this occurring increases when patients take Envarsus XR og sirolimus or Everolimus concomitantly or when patients develop certain infections. Advise them to seek medical attention promptly if they develop feber petequiae or bruises fatigue forvirring gulsot oliguria [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Hvordan ser 10 mg metadon ud

Lægemiddelinteraktioner

Instruer patienter om at fortælle deres sundhedsudbydere, når de starter eller holder op med at tage nogen samtidige medicin, herunder receptpligtig medicin og receptpligtig medicin naturlige eller urtemedicin kosttilskud og vitaminer. Nogle medikamenter kan ændre tacrolimus -koncentrationer i blodet og kan derfor kræve justering af doseringen af ​​envarsus XR. Rådgiv patienter om at undgå grapefrugtgrapefrugtjuice og alkoholholdige drikkevarer [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og Lægemiddelinteraktioner ].

Graviditetslaktation og infertilitet

Informer kvinder om det fødedygtige potentiale om, at Envarsus XR kan skade fosteret. Instruer mandlige og kvindelige patienter om at diskutere med deres sundhedsudbyderfamilieplanlægningsmuligheder, herunder passende prævention. Diskuter også med gravide patienter risikoen og fordelene ved at amme deres spædbarn [se Brug i specifikke populationer ].

Opmuntrer kvindelige transplantationspatienter, der bliver gravide og mandlige patienter, der har far til en graviditet udsat for immunsuppressiva, herunder Tacrolimus for at tilmelde sig den frivillige transplantations graviditetsregister International. At tilmelde sig eller registrere patienter kan ringe til det gratis nummer 1-877-955-6877 eller https://www.transplantpregnancyregistry.org.

Baseret på dyreforsøg Envarsus XR kan påvirke fertilitet hos mænd og kvinder [se Ikke -klinisk toksikologi ].

Immuniseringer

Informer patienter om, at Envarsus XR kan forstyrre den sædvanlige respons på vaccinationer, og at de bør undgå levende vacciner [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Carcinogenese

Karcinogenicitetsundersøgelser blev udført hos mandlige og hunrotter og mus. I den 80-ugers mus-orale undersøgelse og i den 104-ugers orale undersøgelse af rotte blev der ikke fundet noget forhold mellem tumorforekomst og tacrolimus-dosering. Den højeste dosis, der blev anvendt i musen, var 3 mg/kg/dag (NULL,84 gange AUC ved den anbefalede kliniske dosis på 0,14 mg/kg/dag) og i rotten var 5 mg/kg/dag (NULL,24 gange AUC ved den anbefalede kliniske dosis på 0,14 mg/kg/dag) [se Boksadvarsel og ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

En 104-ugers dermal carcinogenicitetsundersøgelse blev udført i mus med tacrolimus salve (NULL,03%-3%) svarende til tacrolimus-doser på 1,1-118 mg/kg/dag eller 3,3-354 mg/m ² /dag. I undersøgelsen var forekomsten af ​​hudtumorer minimal, og den aktuelle anvendelse af tacrolimus var ikke forbundet med dannelse af hudtumor under belysning af omgivelsesrum. Imidlertid blev en statistisk signifikant forhøjelse af forekomsten af ​​pleomorf lymfom i højdosis mand (25/50) og kvindelige dyr (27/50) og i forekomsten af ​​udifferentieret lymfom hos kvindelige dyr med høj dosis (13/50) bemærket i musens dermal carcinogenicitetsundersøgelse. Lymfomer blev bemærket i musens dermal carcinogenicitetsundersøgelse ved en daglig dosis på 3,5 mg/kg (NULL,1% tacrolimus salve; 2,5 gange den humane eksponering hos stabile voksne nyretransplantationspatienter, der er konverteret fra tacrolimus øjeblikkelig frigivelse til envarsus XR). Der blev ikke observeret nogen medikamentrelaterede tumorer i musens dermal carcinogenicitetsundersøgelse ved en daglig dosis på 1,1 mg/kg (NULL,03% tacrolimus salve). Relevansen af ​​topisk administration af tacrolimus i indstillingen af ​​systemisk tacrolimus -anvendelse er ukendt.

Implikationerne af disse kræftfremkaldende undersøgelser er begrænsede; Doser af tacrolimus blev administreret, der sandsynligvis inducerede immunsuppression hos disse dyr, der forringede deres immunsystems evne til at hæmme ikke -relateret carcinogenese.

Mutagenese

Intet bevis for genotoksicitet blev set i bakterie (Salmonella og E. coli) eller pattedyr (kinesisk hamster lunge-afledte celler) In vitro Assays af mutagenicitet In vitro CHO/HGPRT -assay af mutagenicitet eller forgæves Clastogenicitetsassays udført hos mus; Tacrolimus forårsagede ikke ikke -planlagt DNA -syntese i gnaverhepatocytter.

Værdiforringelse af fertiliteten

Tacrolimus administreret subkutant til hanrotter ved paternalt giftige doser på 2 mg/kg/dag (NULL,3 gange den anbefalede kliniske dosis baseret på kropsoverfladeareal) eller 3 mg/kg/dag (NULL,4 gange den anbefalede kliniske dosis baseret på kropsoverfladeareal) resulterede i et dosisrelateret fald i sædtælling. Tacrolimus administreret oralt ved 1 mg/kg (NULL,2 gange den anbefalede kliniske dosis baseret på kropsoverfladeareal) til mandlige og kvindelige rotter før og under parring såvel som til dæmninger under drægtighed og amning var forbundet med embryoletalitet og bivirkninger på kvindelig reproduktion. Effekter på kvindelig reproduktionsfunktion (fødsel) og embryolethale effekter blev indikeret med en højere grad af forud- og postimplantationstab og øget antal ikke-leverede og ikke-levedygtige hvalpe. Når den blev administreret ved 3,2 mg/kg (NULL,7 gange, var den anbefalede kliniske dosis baseret på kropsoverfladeareal) tacrolimus forbundet med mødre- og faderlige toksicitet såvel som reproduktiv toksicitet, herunder markante bivirkninger på estruscykluss -parturitions -levedygtighed og hvalpsmisformationer.

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Graviditet Exposure Registry

Der er et graviditetsregister, der overvåger graviditetsresultater hos kvinder, der udsættes for Envarsus XR under graviditet. Transplantation Graviditetsregistret International (TPRI) er en frivillig graviditetseksponeringsregister, der overvåger resultaterne af graviditet hos kvindelige transplantationsmodtagere og dem, der er faret af mandlige transplantationsmodtagere udsat for immunsuppressiva, herunder tacrolimus. Udbydere af sundhedsydelser opfordres til at rådgive deres patienter til at registrere ved at kontakte transplantations graviditetsregister International på 1-877-955-6877 eller https://www.transplantpregnancyregistry.org.

Risikooversigt

Tacrolimus kan forårsage fosterskader, når den administreres til en gravid kvinde. Data fra postmarketingovervågning og TPRI antyder, at spædbørn udsat for tacrolimus i utero har risiko for prematuritet fødselsdefekter/medfødte afvigelser med lav fødselsvægt og føtal nød [se Menneskelige data ]. Advise pregnant women of the potential risk to the fetus.

Administration of oral tacrolimus to pregnant rabbits og rats throughout the period of organogenesis was associated with maternal toxicity/lethality og an increased incidence of abortion malformation og embryofetal death at clinically relevant doses (0.7 to 3.7 times the recommended clinical dose [0.14 mg/kg/day] on a mg/m² basis). Administration of oral tacrolimus to pregnant rats after organogenesis og throughout lactation produced maternal toxicity effects on parturition reduced pup viability og reduced pup weight at clinically relevant doses (1.2 to 3.7 times the recommended clinical dose on a mg/m² basis). Administration of oral tacrolimus to rats prior to mating og throughout gestation og lactation produced maternal toxicity/lethality marked effects on parturition embryofetal loss malformations og reduced pup viability at clinically relevant doses (1.2 to 3.7 times the recommended clinical dose on a mg/m² basis). Interventricular septal defects hydronephrosis craniofacial malformations og skeletal effects were observed in offspring that died [se Dyredata ].

Baggrundsrisikoen for store fødselsdefekter og spontanabort i den angivne befolkning er ukendt. I den amerikanske generelle befolkning er den estimerede baggrundsrisiko for større fødselsdefekter og spontanabort i klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2 til 4 % og 15 til 20 %.

Kliniske overvejelser

Sygdomsassocieret moderlig og/eller embryo-føtal risiko

Risici under graviditet øges hos modtagere af organtransplantation.

Risikoen for for tidlig levering efter transplantation øges. Forekomster af hypertension og diabetes giver yderligere risiko for graviditeten af ​​en organtransplantatmodtager. Pre-gestational og svangerskabsdiabetes er forbundet med fødselsdefekter/medfødte anomalier hypertension lav fødselsvægt og føtal død.

Cholestase af graviditet (COP) blev rapporteret i 7% af lever- eller lever-Kidney (LK) transplantationsmodtagere sammenlignet med ca. 1% af graviditeterne i den generelle befolkning. COP -symptomer løste imidlertid postpartum, og der blev ikke rapporteret om nogen langsigtede virkninger på afkom.

Moders bivirkninger

Envarsus XR may increase hyperglycemia in pregnant women with diabetes (including gestational diabetes). Monitor maternal blood glucose levels regularly [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Envarsus XR may exacerbate Hypertension in pregnant women og increase pre-eclampsia . Monitor og control blood pressure [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Føtal/neonatal bivirkninger

Nyredysfunktion forbigående neonatal hyperkalæmi og lav fødselsvægt er rapporteret på leveringstidspunktet hos spædbørn af mødre, der tager envarsus XR.

Arbejde eller levering

Der er en øget risiko for for tidlig levering ( <37 weeks) following transplantation og maternal exposure to Envarsus XR.

Data

Menneskelige data

Der er ingen tilstrækkelige og godt kontrollerede undersøgelser af virkningerne af tacrolimus i menneskelig graviditet.

Sikkerhedsdata fra TPRI- og postmarketingovervågningen antyder spædbørn, der er udsat for tacrolimus i utero har en øget risiko for abortforbindelsesafgivelse ( <37 weeks) low birth weight ( <2500 g) fødselsdefekts/congenital anomalies og fetal distress.

TPRI rapporterede 450 og 241 samlede graviditeter i modtagere af nyre- og levertransplantation udsat for henholdsvis tacrolimus. TPRI -graviditetsresultaterne er opsummeret i tabel 8. I tabellen under antallet af modtagere, der er udsat for tacrolimus, samtidig er høje med mycophenolsyre (MPA) -produkter i henholdsvis forudfattelsen og første trimesterperioder er høje (27% og 29% for nyre- og levertransplantatmodtagere). Fordi MPA -produkter også kan forårsage fødselsdefekter fødselsdefekt Hastighed kan forvirres, og dette skal tages i betragtning, når man gennemgår dataene, især for fødselsdefekter. Fødselsdefekter observeret inkluderer hjertemismaleri kraniofaciale misdannelser Renale/urogenitale lidelser Skeletabnormaliteter Neurologiske abnormiteter og flere misdannelser.

Tabel 8. TPRI rapporterede graviditetsresultater hos transplantationsmodtagere med eksponering for tacrolimus

Yderligere oplysninger rapporteret af TPRI hos gravide transplantationspatienter, der modtog tacrolimus, omfattede diabetes under graviditet hos 9% af nyremodtagerne og 13% af levermodtagere og hypertension under graviditet hos 53% af nyrefalderen og 16,2% af levermodtagerne.

Dyredata

Administration of oral tacrolimus to pregnant rabbits throughout organogenesis produced maternal toxicity og abortion at 0.32 mg/kg (0.7 times the recommended clinical dose based on body surface areen). At 1 mg/kg (2.3 times the recommended clinical dosog) embryofetal lethality og fetal malformations (ventricular hypoplasia interventricular septal defect bulbous aortic arch stenosis of ductus arteriosus omphalocele gallbladder agenesis skeletal anomalies) were observed. Administration of 3.2 mg/kg oral tacrolimus (3.7 times the recommended clinical dosog) to pregnant rats throughout organogenesis produced maternal toxicity/lethality embryofetal lethality og decreased fetal body weight in the offspring of C-sectioned dams; og decreased pup viability og interventricular septal defect in offspring of dams that delivered.

I en PERI/postnatal udviklingsundersøgelse af oral administration af tacrolimus til gravide rotter under sen drægtighed (efter organogenese) og i hele amning producerede mødre -toksicitetseffekter af fødsel og reduceret hvalpe levedygtighed ved 3,2 mg/kg (NULL,7 gange den anbefalede kliniske dosis); Blandt disse hvalpe, der døde tidligt, blev der observeret en øget forekomst af nyrehydronephrosis. Nedsat hvalpevægt blev observeret ved 1 mg/kg (NULL,2 gange den anbefalede kliniske dosis).

Administration of oral tacrolimus to rats prior to mating og throughout gestation og lactation produced maternal toxicity/lethality embryofetal loss og reduced pup viability at 3.2 mg/kg (3.7 times the recommended clinical dosog). Interventricular septal defects hydronephrosis craniofacial malformations og skeletal effects were observed in offspring that died. Effects on parturition (incomplete delivery of nonviable pups) were observed at 1 mg/kg (1.2 times the recommended clinical dosog) [se Ikke -klinisk toksikologi ].

Amning

Risikooversigt

Kontrollerede laktationsundersøgelser er ikke blevet udført hos mennesker; Imidlertid er det rapporteret, at tacrolimus er til stede i human mælk. Virkningerne af tacrolimus på det ammede spædbarn eller på mælkeproduktion er ikke blevet vurderet. Tacrolimus udskilles i rottemælk, og i peri-/postnatal rotteundersøgelser eksponering for tacrolimus i den postnatale periode var forbundet med udviklingstoksicitet i afkomet ved klinisk relevante doser [se Graviditet Ikke -klinisk toksikologi ].

Udviklingen og de sundhedsmæssige fordele ved amning bør overvejes sammen med mors kliniske behov for Envarsus XR og eventuelle bivirkninger på det ammede barn fra Envarsus XR eller fra den underliggende moderlige tilstand.

Kvinder og mænd med reproduktivt potentiale

Svangerskabsforebyggelse

Envarsus XR can cause fetal harm when administered to pregnant women. Advise female og male patients of reproductive potential to speak with their healthcare provider on family planning options including appropriate contraception prior to starting treatment with Envarsus XR [se Graviditet Ikke -klinisk toksikologi ].

Infertilitet

Baseret på fund hos dyr, kan mandlig og kvindelig fertilitet blive kompromitteret ved behandling med Envarsus XR [se Ikke -klinisk toksikologi ].

Pædiatrisk brug

Sikkerheden og effektiviteten af ​​Envarsus XR hos pædiatriske patienter er ikke blevet fastlagt.

Geriatrisk brug

Kliniske undersøgelser af Envarsus XR inkluderede ikke tilstrækkeligt antal patienter i alderen 65 år og derover for at afgøre, om de reagerer forskelligt fra yngre patienter. I undersøgelser 1 2 og 3 var der 37 patienter 65 år og ældre, og ingen patienter var over 75 år [se Kliniske studier ]. Other reported clinical experience has not identified differences in responses between the elderly og younger patients. In general dose selection for an elderly patient should be cautious usually starting at the low end of the dosing range reflecting the greater frequency of decreased hepatic renal or cardiac function og of concomitant disease or other drug therapy.

Nedskærmning af nyren

Farmakokinetikken af ​​tacrolimus hos patienter med nedsat nyrefunktion svarede til den hos raske individer med normal nyrefunktion. På grund af dets potentiale for overvågning af nefrotoksicitet af nyrefunktion hos patienter med nedsat nyrefunktion; Tacrolimus -dosering skal reduceres, hvis det er angivet [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og Klinisk farmakologi ].

Leverskrivning i leveren

Den gennemsnitlige clearance af tacrolimus var væsentligt lavere hos patienter med alvorlig leverfunktion (gennemsnitlig børne-pugh score:> 10) sammenlignet med raske individer med normal leverfunktion [se Klinisk farmakologi ]. With greater tacrolimus whole blood trough concentrations in patients with severe hepatic impairment there is a greater risk of adverse reactions og dosage reduction is recommended [se Dosering og administration ]. For patients with moderate hepatic impairment monitor tacrolimus whole blood trough concentrations. For patients with mild hepatic impairment no dosage adjustments are needed.

Race

Afroamerikanske patienter kan være nødvendigt at titreres til højere envarsus XR-doser for at opnå sammenlignelige trugkoncentrationer sammenlignet med kaukasiske patienter. Farmakokinetikken af ​​Envarsus XR blev evalueret i en undersøgelse af 46 stabile afroamerikanske nyretransplantationsmodtagere konverteret fra tacrolimus øjeblikkelig frigivelse til Envarsus XR og indikerede, at en 80% konverteringsfaktor er passende for afroamerikanske patienter [se Dosering og administration Klinisk farmakologi ].

Afroamerikansk og latinamerikansk nyretransplantationspatienter har en øget risiko for ny begyndelse af diabetes efter transplantation. Overvåg blodsukkerkoncentrationer og behandl passende [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Overdoseringsoplysninger til Envarsus XR

Postmarkedssager med overdosering med tacrolimus er rapporteret. Overdosering af bivirkninger inkluderet:

• Nervesystemforstyrrelser (rysten hovedpine forvirring af statsbalanceforstyrrelser encephalopati sløvhed og somnolens)
• Gastrointestinal forstyrrelser (kvalme opkast og diarré)
• Unormal nyrefunktion (øget blodurinstofnitrogen og forhøjet serumkreatinin)
• Urticaria
• Hypertension
• perifert ødem og
• Infektioner (et dødeligt postmarkedets tilfælde af bilateral pneumopati og CMV-infektion blev tilskrevet tacrolimus udvidet belastningskapsler overdosis).

Baseret på den dårlige vandige opløselighed og omfattende erythrocyt- og plasmaproteinbinding forventes det, at tacrolimus ikke kan dialyes i nogen væsentlig grad; Der er ingen erfaring med kulhemoperfusion. Den mundtlige anvendelse af aktivt kul er rapporteret til behandling af akutte overdoser, men erfaring har ikke været tilstrækkelig til at berettige til at anbefale dens anvendelse. Generelle understøttende foranstaltninger og behandling af specifikke symptomer skal følges i alle tilfælde af overdosering.

Kontraindikationer for Envarsus XR

Envarsus XR is contraindicated in patients with known hypersensitivity to tacrolimus or to any of the ingredients in Envarsus XR.

Klinisk farmakologi for Envarsus XR

Handlingsmekanisme

Tacrolimus binder til et intracellulært protein FKBP-12. Et kompleks af tacrolimus-fkbp-12 calcium calmodulin og calcineurin (en allestedsnærværende pattedyrs intracellulært enzym) dannes derefter, og phosphatase-aktiviteten af ​​calcineurin inhiberes. En sådan inhibering forhindrer dephosphorylering og translokation af forskellige faktorer, såsom nukleærfaktoren for aktiverede T-celler (NF-AT) og nuklear faktor kappa-let-kæde-enhancer af aktiverede B-celler (NF-KB).

Tacrolimus inhiberer ekspressionen og/eller produktionen af ​​flere cytokiner, der inkluderer interleukin (IL) -1 beta IL-2 IL-3 IL-4 IL-5 IL-6 IL-8 IL-10 gamma-interferon tumor nekrose faktor-alfa og granulocyt macrophage colony stimulerende faktor. Tacrolimus inhiberer også IL-2-receptorekspression og frigivelse af nitrogenoxid inducerer apoptose og produktion af transformerende vækstfaktor-beta, der kan føre til immunsuppressiv aktivitet. Nettoresultatet er inhiberingen af ​​T-lymfocytaktivering og spredning såvel som T-helper-celle-afhængig B-celle-respons (dvs. immunsuppression).

Farmakokinetik

Tabel 9 opsummerer de farmakokinetiske (PK) -parametre for tacrolimus efter oral administration af en gang dagligt envarsus XR hos raske forsøgspersoner og hos nyretransplantationspatienter under fastede forhold. Koncentrationer af hele blod tacrolimus i de farmakokinetiske undersøgelser blev målt under anvendelse af validerede HPLC/MS/MS -assays.

Tabel 9. Farmakokinetiske parametre for Envarsus XR efter studiedag hos raske forsøgspersoner og nyretransplantationspatienter under fastede forhold

In de novo adult kidney transplant patients the administration of ENVARSUS XR once daily at a starting dose of 0.14 mg/kg/day results in a tacrolimus systemic exposure (AUC24) on Day 1 post-transplant that is up to 10% lower than that of tacrolimus immediate-release capsules twice daily administered at a starting dose of 0.1 mg/kg/day while similar tacrolimus trough Koncentrationer (C24) opnås. Efterhånden som stabil tilstand opnås (typisk inden for 7 dage efter stabil envarsus XR-dosering) er AUC24 af Envarsus XR ca. 15% højere end for tacrolimus-kapsler med øjeblikkelig frigivelse ved sammenlignelige trugkoncentrationer (C24).

Hos voksne nyretransplantationspatienter ≥ 6 måneder efter transplantation skiftede til Envarsus XR ved 67% til 80% af den daglige dosis af tacrolimus øjeblikkelig frigivelse kapsler, steady state tacrolimus eksponeringer (AUC24) og tacrolimus trough-koncentrationer (C24) var sammenlignelige med AUC24 og C24 målt før skiftet. Imidlertid var det gennemsnitlige CMAX-estimat 30% lavere, og median Tmax var mere langvarig (6 timer mod 2 timer) efter administration af envarsus XR sammenlignet med tacrolimus-kapsler med øjeblikkelig frigivelse.

Absorption

Absorption of tacrolimus from the gastrointestinal tract after oral administration is incomplete og variable. In de novo kidney transplant patients the median time to achieve maximum blood concentrations (Cmax) of Envarsus XR was approximately 6 to 10 hours (Tmax) on day 1 post-transplant; the median Tmax at steady state was 4 to 6 hours. In healthy subjects the oral bioavailability of Envarsus XR was approximately 50% higher as compared with both tacrolimus immediate-release og extended-release capsule formulations at steady state. In healthy subjects who received single Envarsus XR doses ranging from 5 mg to 10 mg the mean AUC og C24 of tacrolimus increased linearly og the elimination half-life did not change with increasing doses.

Madeffekter

Tilstedeværelsen af ​​et måltid påvirker absorptionen af ​​tacrolimus; Hastigheden og omfanget af absorptionen er størst under fastede forhold. I 26 raske forsøgspersoner reducerede administration af Envarsus XR efter en morgenmad med fedtfattigt den systemiske eksponering (AUC) til tacrolimus med ca. 55%, og den maksimale plasmakoncentration af tacrolimus (Cmax) med 22% uden virkning på tid til at nå maksimal plasma-koncentration (TMAX) sammenlignet med når Envarsus XR blev administreret under fast betingelser. Envarsus XR -tabletter skal tages fortrinsvis på tom mave mindst 1 time før et måltid eller mindst 2 timer efter et måltid.

Kronofarmakokinetisk effekt

Hos 26 raske forsøgspersoner resulterede administration af envarsus XR-tabletter om aftenen i en 15% lavere AUC0-INF og en 20% lavere C24 sammenlignet med morgendosering.

Fordeling

Plasmaproteinbindingen af ​​tacrolimus er ca. 99% og er uafhængig af koncentration over et interval på 5-50 ng/ml. Tacrolimus er hovedsageligt bundet til albumin og alfa-1-syre glycoprotein og har et højt niveau af tilknytning til erythrocytter. Fordelingen af ​​tacrolimus mellem helblod og plasma afhænger af flere faktorer, såsom hæmatokrittemperatur på tidspunktet for plasmaseparationsmedicinskoncentration og plasmaproteinkoncentration. I et amerikansk forsøg, hvor tacrolimus blev administreret som formulering med øjeblikkelig frigivelse, var forholdet mellem helblodkoncentration og plasmakoncentration i gennemsnit 35 (område 12 til 67).

Metabolisme

Den ønskede farmakologiske aktivitet af tacrolimus skyldes primært overordnede lægemiddel. Tacrolimus metaboliseres i vid udstrækning af det blandede funktionsoxidasesystem primært cytochrome P-450-systemet 3A (CYP3A4 og CYP3A5). En metabolisk vej, der fører til dannelse af 8 mulige metabolitter, er blevet foreslået. Demethylering og hydroxylering blev identificeret som de primære mekanismer for biotransformation In vitro . Den vigtigste metabolit, der er identificeret i inkubationer med humane levermikrosomer, er 13-demethyl tacrolimus. I In vitro Undersøgelser af en 31-demethylmetabolit er rapporteret at have den samme aktivitet som tacrolimus.

Udskillelse

I en massebalanceundersøgelse af oralt indgivet radiomærket tacrolimus til 6 raske forsøgspersoner var den gennemsnitlige genvinding af radiomærket 94,9 ± 30,7%. Fækal eliminering tegnede sig for 92,6 ± 30,7%, og urineliminering tegnede sig for 2,3 ± 1,1% af den samlede radiolabel, der blev administreret. Eliminationshalveringstiden baseret på radioaktivitet var 31,9 ± 10,5 timer, mens det var 48,4 ± 12,3 timer baseret på tacrolimus-koncentrationer. Den gennemsnitlige clearance af radiolabel var 0,226 ± 0,116 L/t/kg, og den gennemsnitlige clearance af tacrolimus var 0,172 ± 0,088 L/hr/kg.

Eliminationshalveringstiden for tacrolimus efter oral administration af 2 mg envarsus XR en gang dagligt i 10 dage var 31,0 ± 8,1 timer (gennemsnit ± SD) hos 25 raske forsøgspersoner.

Specifikke populationer

Patienter med nedsat nyrefunktion

Tacrolimus -farmakokinetik efter en enkelt administration af tacrolimus (administreret som en kontinuerlig IV -infusion) blev bestemt hos 12 patienter (7 ikke på diysis og 5 på henholdsvis dialyseserumkreatinin på 3,9 ± 1,6 og 12,0 ± 2,4 mg/dl) før deres nyretransplantat. Den gennemsnitlige clearance af tacrolimus hos patienter med nyredysfunktion, der blev givet IV tacrolimus, svarede til den hos raske forsøgspersoner, der blev givet tacrolimus IV og hos raske personer, der blev givet oral tacrolimus øjeblikkelig frigivelse [se Brug i specifikke populationer ].

Patienter med nedsat leverfunktion

Tacrolimus farmakokinetik er blevet bestemt hos 6 patienter med mild leverfunktion (gennemsnitlig Pugh-score: 6.2) efter enkelt oral administration af tacrolimus øjeblikkelig frigivelse. Den gennemsnitlige clearance af tacrolimus hos patienter med mild leverfunktion var ikke væsentligt forskellig fra det hos raske forsøgspersoner. Tacrolimus farmakokinetik blev undersøgt hos 6 patienter med alvorlig leverfunktion (gennemsnitlig Pugh -score:> 10). Den gennemsnitlige godkendelse var væsentligt lavere hos patienter med alvorlig nedskrivning i leveren [se Dosering og administration og Brug i specifikke populationer ].

Racemæssige eller etniske grupper

Farmakokinetikken af ​​Envarsus XR blev evalueret i en undersøgelse af 46 stabile afroamerikanske nyretransplantationsmodtagere konverteret fra tacrolimus øjeblikkelig frigivelse til Envarsus XR. Cirka 80% af de afroamerikanske patienter var bærere af den aktive vildtype CYP3A5*1 -allel. Uanset genotypestatus demonstrerede PK-resultaterne lignende eksponering lavere Cmax forlængede Tmax og øget biotilgængelighed sammenlignet med tacrolimus øjeblikkelig frigivelse [se Dosering og administration og Brug i specifikke populationer ].

Mandlige og kvindelige patienter

En formel undersøgelse til evaluering af virkningen af ​​køn på tacrolimus farmakokinetik er ikke blevet udført. I en undergruppeanalyse fra de to kombinerede fase 3-undersøgelser i nyretransplantationsmodtagere (undersøgelse 1 og undersøgelse 3) udført med Envarsus XR over et års behandling blev der ikke observeret kønsafhængige forskelle i tacrolimus-systemiske eksponeringer.

Lægemiddelinteraktionsundersøgelser

Fordi tacrolimus hovedsageligt metaboliseres af CYP3A -enzymer medikamenter eller stoffer, der er kendt for at hæmme disse enzymer og/eller er kendte CYP3A -substrater, kan øge tacrolimus -helblodkoncentrationer. Lægemidler, der er kendt for at inducere CYP3A -enzymer, kan reducere tacrolimus -fuldblodkoncentrationer [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og Lægemiddelinteraktioner ].

Voriconazol: co-administration af envarsus XR med voriconazol efter 400 mg bud af voriconazol resulterede i en tacrolimus-gennemsnit AUCINF-stigning med 2,62 gange og Cmax med 2,03 gange.

Hvad bruges makrobid til behandling

Kliniske studier

Kliniske studier In De Novo Nyre Transplant Recipients

Undersøgelse 1

Undersøgelse 1 (NCT 01187953) was a Phase 3 12-month rogomized double-blind multinational study comparing once daily Envarsus XR (N = 268) to twice daily tacrolimus [immediate-release] capsules (N = 275) in patients who received a de novo kidney transplant. Patients received the first dose of the study drug anytime within 48 hours of graft reperfusion. All patients received only IL-2 receptor antagonist induction therapy og concomitant treatment with mycophenolate mofetil (MMF) og corticosteroids. Approximately 97% of all patients received antibody induction therapy with basiliximab og 91% of all patients received corticosteroids og MMF.

Middelalderen for undersøgelsespopulationen var 46 år; 65% var mandlige; 77% var kaukasiske 5% var afroamerikanske 4% var asiatiske, og 14% blev kategoriseret som andre racer. Levende donorer leverede 49% af organerne, og 51% af patienterne modtog en nyretransplantation fra en afdød donor. Patienter med klinisk relevante EKG -abnormaliteter (inklusive QTC -forlængelse og reversibel iskæmi) og klinisk symptomatisk kongestiv hjertesvigt eller patienter med dokumenteret fraktion fra venstre ventrikulær blev udelukket. Patienter med et panel-reaktivt antistof (PRA)> 30%, der modtog en nyre fra en ikke-hjerte-slående donor eller med kold iskæmi-tid> 30 timer, blev også udelukket. For tidlig seponering fra behandlingen i slutningen af ​​et år forekom hos 22% af Envarsus XR-patienter og 19% af tacrolimus [øjeblikkelig frigivelse] kapsler patienter.

Tacrolimus -terapi

I undersøgelse 1 de novo nyretransplantationspatienter blev patienter doseret oprindeligt ved en startdosis på 0,17 mg/kg givet en gang dagligt for envarsus XR (ca. 1,2 gange højere end den anbefalede startdosering) og 0,1 mg/kg/dag (givet to gange dagligt) for tacrolimus [øjeblikkelig-release] -kapsul med doser, der derefter blev ændret for at opretholde tacrolimus troughus-koncentration mellem 6-11 ngle/ngul I de første 30 dage og derefter mellem 4-11 ng/l for resten af ​​undersøgelsen. I den første uge med dosering af tacrolimus -doserne, der blev administreret, var i gennemsnit ~ 40% højere i Envarsus XR -gruppen sammenlignet med Tacrolimus -kapselgruppen og var ens i begge behandlingsgrupper fra dag 10 til uge 3. derefter var Tacrolimus -doserne i gennemsnit 10% til 20% lavere for Envarsus XR end i Tacrolimus -kapselgruppen.

Tacrolimus whole blood trough concentrations were monitored on Days 2 3 4 7 10 14 21 30 45 60 90 120 180 270 and 360. On Day 2 predose the proportion of patients in the ENVARSUS XR group with tacrolimus trough concentration that were within above and below the target tacrolimus trough concentration range of 6 to 11 ng/mL was 33% 39% and 28% respectively compared to 27% 12% og 61% i Tacrolimus [øjeblikkelig frigivelses] kapselgruppe. De gennemsnitlige tacrolimustrugkoncentrationer (pr. Lokal laboratorielæsning) for Envarsus XR-gruppen var over målområdet i løbet af den første uge efter transplantation og højere end i Tacrolimus Capsule Group i løbet af de første 2 uger efter transplantation (se figur 1). Derefter var de gennemsnitlige tacrolimus -trugkoncentrationer ens mellem behandlingsgrupperne.

Figur 1. Undersøgelse 1 Tacrolimus -trug -koncentrationer efter behandlingsgruppe og besøg

Samtidig immunsuppressive lægemidler

I undersøgelse 1 var den samtidige anvendelse af mycophenolatprodukter sammenlignelig mellem Envarsus XR og Tacrolimus [øjeblikkelig frigivelse] kapselbehandlingsgrupper. Patienter i begge grupper startede MMF i en gennemsnitlig dosis på 1 gram to gange dagligt. MMF -daglige dosis blev reduceret til mindre end 2 gram i løbet af undersøgelsen; Den gennemsnitlige MMF -ækvivalente samlede daglige dosis var ca. 1,5 gram ved måned 12 i begge behandlingsgrupper. Ligeledes var de gennemsnitlige doser af kortikosteroider sammenlignelige mellem de to behandlingsgrupper i hele 12-måneders undersøgelsesperiode. Størstedelen (96% envarsus XR og 99% tacrolimus [øjeblikkelig frigivelse] kapsler) af patienterne modtog to 20 mg doser basiliximab til antistofinduktion.

Effektivitetsresultater

Effektivitetsfejlhastighederne inklusive patienter, der udviklede biopsi-beviset akut afvisning (BPAR) graftfejldød og/eller tabt til opfølgning efter 12 måneder såvel som satserne for de individuelle begivenheder, vises af behandlingsgruppe i tabel 10 for den intention-to-treat-population.

Tabel 10. Forekomst af BPAR-transplantattab død eller tabt til opfølgning efter 12 måneder hos de novo nyretransplantationspatienter i undersøgelse 1

Glomerulære filtreringshastigheder

Nyrefunktion blev vurderet som ændring fra dag 30 (baseline) ved EGFR beregnet ved anvendelse af MDRD7 -ligningen. Baseline EGFR -værdier var 53,8 ml/min/1,73 m ² og 54.4 ml/min/1.73 m ² og 12 month eGFR values were 58.6 ml/min/1.73 m ² og 59.8 ml/min/1.73 m ² I Envarsus XR og tacrolimus [øjeblikkelig frigivelses] kapselgrupper opretholder den lille forskel på ca. 1 ml/min/1,73 m ² mellem behandlingsgrupperne.

Undersøgelse 2

Undersøgelse 2 (NCT 00765661) was an open-label Phase 2 study conducted in de novo kidney transplant patients rogomized to once daily Envarsus XR (N=32) or twice daily tacrolimus [immediate-release] capsule(N=31). The study was conducted in the US og patients received an organ from a deceased or living donor. Farmakokinetik were evaluated during the first 2 weeks with an additional 50-week treatment og follow-up to evaluate safety og efficacy.

Undersøgelse 2 did not have any exclusion criteria based on cardiac disease or ECG findings but patients who received a kidney from a non-heart-beating donor or with cold ischemia time ≥ 36 hours were excluded. Patients were rogomized within 12 hours after transplantation og received the first dose of the study drug within 48 hours of graft reperfusion. Induction treatment og concomitant immunosuppressive therapy were allowed per center-specific practices.

Middelalderen for studiepopulationen var 47 år (område 23-69); 68% var mandlige; 75% var kaukasiske 21% var afroamerikanske 5% var asiatiske. To patienter i hver gruppe trak sig tidligt tilbage fra undersøgelsen på grund af bivirkninger.

Tacrolimus -terapi

I undersøgelse 2 de novo nyretransplantationspatienter modtog patienter en startdosis på 0,14 mg/kg/dag (givet en gang dagligt) for Envarsus XR og 0,20 mg/kg/dag (givet to gange dagligt) for tacrolimus [øjeblikkelig frigivelse] kapsel. På dag 2 forudser andelen af ​​patienter i Envarsus XR -gruppen med tacrolimus -trug -koncentration, der var inden for og under 6 til 11 ng/ml, henholdsvis 53% 11% og 37%. I undersøgelse 1 var andelen af ​​de novo nyretransplantationspatienter, der fik en startdosis på 0,1 mg/kg/dag tacrolimus -kapsler, der var inden for og under 6 til 11 ng/ml på dag 2 -predose, henholdsvis 27% 12% og 61%.

Samtidig immunsuppressive lægemidler

I undersøgelse 2 blev samtidig terapi med mycophenolatprodukter eller azathioprine kortikosteroider og antistofinduktion tilladt, men ikke påkrævet. Den gennemsnitlige daglige MMF -prednison- og antistofinduktionsdoser var ens mellem Envarsus XR- og Tacrolimus -kapslerens behandlingsgrupper.

Effektivitet

Der var ingen dødsfald eller transplantatfejl i undersøgelse 2.. Akutte afvisningshastigheder efter 12 måneder var 3,1% (1/32) i Envarsus XR-gruppen og 6,5% (2/31) i Tacrolimus Capsules Group og 2 patienter (en i hver gruppe) gik tabt til opfølgning.

Konverteringsundersøgelse fra tacrolimus -kapsler i stabile nyretransplantationsmodtagere

Undersøgelse 3

Konverteringsundersøgelsesundersøgelsen 3 (NCT00817206) var en fase 3 randomiseret open-label multinationel undersøgelse, der evaluerede en gang dagligt Envarsus XR, når det blev brugt til at erstatte tacrolimus [øjeblikkelig frigivelse] kapsler, der blev administreret to gange dagligt til vedligeholdelse af immunsuppression for at forhindre akut allograftafvisning hos stabile voksne nyretransplantatpatienter. Patienter, der modtog en nyretransplantation 3 måneder til 5 år før studieindgang og på en stabil dosis af tacrolimus [umiddelbarhed] kapsler på mindst 2 mg pr. Dag og tacrolimus helblodtrugkoncentrationer mellem 4 og 15 ng/ml blev randomiseret til 1) skifte fra to gange daglige tacrolimus -kapsuler til en gang daglige envarsus xr (n = 163) eller 2) fortsæt tacrol Kapsler to gange dagligt (n = 163). MMF eller mycophenolat natrium (MPS) eller azathioprin (AZA) og/eller kortikosteroider blev tilladt som samtidig immunsuppressiva i undersøgelsesperioden i henhold til plejestandarden på det deltagende sted.

Middelalderen for studiepopulationen var 50 år; 67% var mandlige; 73% var kaukasiske 22% var afroamerikanske 2% var asiatiske, og 3% blev kategoriseret som andre racer. Levende donorer leverede 35% af organerne, og 65% af patienterne modtog en nyretransplantation fra en afdød donor. For tidlig seponering fra behandlingen i slutningen af ​​et år forekom hos 13% af Envarsus XR -patienter og 6% af tacrolimus -kapselpatienter.

Tacrolimus -terapi

I undersøgelse 3 konverterede stabile nyretransplantationspatienter til Envarsus XR ved en gennemsnitlig daglig dosis, der var 80% af deres tacrolimus [øjeblikkelig frigivelse] kapsler daglig dosis inden konvertering. Gennemsnitlige tacrolimus -hele blodtrugkoncentrationer blev opretholdt inden for et relativt snævert interval gennem hele undersøgelsens varighed for både Envarsus XR -konverteringsgruppen og Tacrolimus -kapslernes fortsættelsesgruppe. I uge 1 (efter 7 dages stabil dosering) var middelværdien ± SD tacrolimus -trugkoncentrationer 7,2 ± 3,1 ng/ml for Envarsus XR -konverteringsgruppen og 7,7 ± 2,5 for Tacrolimus -kapslerens fortsættelsesgruppe; Baseline -værdierne var henholdsvis 7,8 ± 2,3 og 8,0 ± 2,3.

MMF -terapi

I undersøgelse 3 var den gennemsnitlige daglige mycophenolatækvivalente doser sammenlignelige mellem Envarsus XR og Tacrolimus kapsler behandlingsgrupper.

Effektivitetsresultater

Effektivitetsfejlhastighederne inklusive patienter, der udviklede BPAR-transplantatfejldød og/eller tabt til opfølgning efter 12 måneder såvel som satserne for de individuelle begivenheder, er vist af behandlingsgruppe i tabel 11 for den modificerede intention-to-treat-population.

Tabel 11. Forekomst af tab af bpar-transplantat eller tabt til opfølgning efter 12 måneder hos stabile nyretransplantationspatienter i undersøgelse 3

Glomerulære filtreringshastigheder

De gennemsnitlige estimerede glomerulære filtreringshastigheder (EGFR) ved anvendelse af modifikation af diæt i nyresygdom 7 (MDRD7) formel var 61,5 ml/min/1,73 m ² og 60.0 ml/min/1.73 m ² Ved baseline (dag 0) og 62,0 ml/min/1,73 m ² og 61.4 ml/min/1.73 m ² efter 12 måneder i Envarsus XR og Tacrolimus kapsler behandlingsgrupper henholdsvis.

Patientinformation til Envarsus XR

Envarsus XR ^®
(I var 'dets XR)
(tacrolimus) tabletter med udvidet frigivelse til oral brug

Læs denne medicinguide, før du begynder at tage envarsus XR, og hver gang du får en påfyldning. Der kan være nye oplysninger. Disse oplysninger indtager ikke stedet for at tale med din sundhedsudbyder om din medicinske tilstand eller din behandling. Hvis du har spørgsmål om Envarsus XR, skal du spørge din sundhedsudbyder eller apotek.

Hvad er de vigtigste oplysninger, jeg skal vide om Envarsus XR?

Envarsus XR can cause serious side effects including:

1. Øget risiko for kræft. Mennesker, der tager envarsus XR, har en øget risiko for at få nogle former for kræft, herunder hud og lymfekirtelkræft (lymfom).
2. Øget risiko for infektion. Envarsus XR is a medicine that affects your immune system. Envarsus XR can lower the ability of your immune system to fight infections. Serious infections can happen in people receiving Envarsus XR that can cause death. Call your healthcare provider right away if you have symptoms of an infection såsom:
   • feber
   • hoste eller influenza-lignende
   • Varme røde eller smertefulde områder på din hud
   • Sved eller kulderystelser symptomer
   • Muskelsmerter

Hvad er Envarsus XR?

• Envarsus XR is a prescription medicine used with other medicines to help prevent organ rejection in people who have had a kidney transplant.
• Envarsus XR is an extended-release tablet og is not the same as tacrolimus extended-release capsules tacrolimus immediate-release capsules or tacrolimus for oral suspension. Your healthcare provider should decide what medicine is right for you.

Det vides ikke, om Envarsus XR er sikker og effektiv hos børn.

Hvem skal ikke tage Envarsus XR?

Calciumcitrat 950 mg elementær calcium

Tag ikke envarsus xr, hvis du:

• er allergiske over for tacrolimus eller nogen af ​​ingredienserne i Envarsus XR. Se slutningen af ​​denne medicinvejledning for en komplet liste over ingredienser i Envarsus XR.

Hvad skal jeg fortælle min læge, før jeg tager Envarsus XR?

Før du tager Envarsus XR, fortæl din sundhedsudbyder om alle dine medicinske tilstande, herunder hvis du:

• Planlæg at modtage levende vacciner. Spørg din sundhedsudbyder, om du ikke er sikker på, om din vaccine er en levende vaccine.
• har eller har haft levernegney eller hjerteproblemer.
• er gravide eller planlægger at blive gravid. Envarsus XR kan skade din ufødte baby.
  • Hvis du er i stand til at blive gravid, skal du bruge effektiv prævention før og under behandling med Envarsus XR. Tal med din sundhedsudbyder om præventionsmetoder, der kan være rigtige for dig.
  • Mænd, der har kvindelige partnere, der er i stand til at blive gravide, bør også bruge effektiv prævention før og under behandling med Envarsus XR. Tal med din sundhedsudbyder, inden du starter behandling med Envarsus XR om præventionsmetoder, der kan være rigtige for dig.
  • Der er et graviditetsregister for kvinder, der bliver gravide og mænd, der har far til en graviditet under behandling med Envarsus XR. Formålet med dette register er at indsamle information om dit helbred og din baby. For at tilmelde sig dette frivillige register skal du ringe til 1-877-955-6877 eller registrere på https://www.transplantpregnancyregistry.org.
• er amning eller planlægger at amme. Envarsus XR passerer ind i din modermælk. Du og din sundhedsudbyder skal beslutte, om du vil amme, mens du tager Envarsus XR.

Fortæl din sundhedsudbyder om alle de medicin, du tager inklusive receptpligtig medicin og over-the-counter medicin vitaminer naturlige urte- eller ernæringstilskud.

Envarsus XR may affect the way other medicines work og other medicines may affect how Envarsus XR works.

Fortæl især din sundhedsudbyder, hvis du tager:

• Sirolimus (Rapamine)
• Everolimus
• Cyclosporin (Gengraf Neoral og Sandimmune)
• medicin kaldet aminoglycosider, der bruges til behandling af bakterielle infektioner
• Ganciclovir (Cytovene IV Valcyte)
• Amphotericin B (Abelcet Ambisome)
• Cisplatin
• Antiviral medicin kaldet nukleosid revers transkriptaseinhibitorer
• Antiviral medicines called protease inhibitors
• Vandpille (vanddrivende)
• medicin til behandling af højt blodtryk
• erythromycin
• Danazol
• Ethyinyl østradiol
• Cimetidin
• Lansoprazol
• omeprazol
• Azol -antifungale
• Engramby
• ødemark
• Nelfinavir (Viracept)
• Telaprevir (Incivek)
• Bocepevir
• Ritonavir (Paxlovid Kaletra Norvir Technivie Viekira Pak Viekira XR)
• Letermovir (Prevymis)
• ketoconazol
• itraconazol (Onmel Sporanox)
• Voriconazol (vfend)
• Posaconazol
• caspofungin (cancidas)
• Clarithromycin (Biaxin Biaxin XL Prevpac)
• troleandomycin
• Chloramphenicol
• Nefazodon
• Schisandra Sphenanthera Ekstrakter
• Cobicistat
• Rifadin (kortsluttet chokeret shocker rimactane)
• Rifabutin (mycobutin)
• Medicin til behandling af anfald (phenytoin carbamazepin phenobarbital
• St. John's Wort
• Amiodarone (Nexterone Pacerone)
• Cannabidiol (Epidiolex)
• Magnesium og aluminiumshydroxid -antacida
• metoclopramid
• Methylprednisolon
• Prednison

Spørg din sundhedsudbyder eller farmaceut, om du ikke er sikker på, om du tager nogen af ​​de nævnte medicin. Envarsus XR kan påvirke den måde, andre medicin fungerer på, og andre lægemidler kan påvirke, hvordan Envarsus XR fungerer.

Kend de medicin, du tager. Opbevar en liste over dine medicin, og vis den for din sundhedsudbyder og farmaceut, når du får en ny medicin.

Hvordan skal jeg tage envarsus XR?

• Tag Envarsus XR nøjagtigt som din sundhedsudbyder fortæller dig at tage det.
• Din sundhedsudbyder kan ændre din dosis af Envarsus XR om nødvendigt. Gør ikke Stop med at tage eller ændre din dosis af Envarsus XR uden at tale med din sundhedsudbyder.
• Tag Envarsus XR 1-gang dagligt med væske (fortrinsvis vand) på tom mave mindst 1 time før eller mindst 2 timer efter et måltid på samme tid hver dag (helst om morgenen). At tage envarsus XR på samme tid hver dag hjælper med at holde mængden af ​​Envarsus XR i din krop på et stabilt niveau.
• Tag Envarsus XR -tabletter hele. Gør ikke Chew Divide Crush eller Opløs envarsus XR -tabletter, før du sluger. Hvis du ikke kan sluge Envarsus XR -tabletter, skal du fortælle din sundhedsudbyder.
• Hvis du går glip af din dosis af Envarsus XR, skal det tages så hurtigt som muligt, men ikke længere end 15 timer efter at have mistet din dosis. Hvis tiden efter at have mistet din dosis er mere end 15 timer, skal den ubesvarede dosis springes over, og den næste dosis skal tages den følgende morgen på dit regelmæssigt planlagte tidspunkt. Tag ikke 2 doser på samme tid.
• Hvis du tager for meget Envarsus XR, skal du ringe til din sundhedsudbyder eller gå til det nærmeste hospitalets akutrum med det samme.

Hvad skal jeg undgå, mens jeg tager Envarsus XR?

• Levende vacciner såsom influenza -vaccinen gennem din næse mæslinger fåresyge rubella polio ved munden BCG (TB -vaccine) gul feberkopper (varicella) eller tyfus.
• Eksponering for sollys og UV -lys såsom garvemaskiner. Bær beskyttelsesbeklædning og brug solcreme.
• Du skal ikke spise grapefrugt eller drikke grapefrugtjuice, mens du tager Envarsus XR.
• Du skal ikke drikke alkohol, mens du tager Envarsus XR.

Hvad er de mulige bivirkninger af Envarsus XR?

Envarsus XR may cause serious side effects including:

• Se hvad de vigtigste oplysninger, jeg skal vide om Envarsus XR?
• Problemer fra medicinfejl såsom transplantatafvisning og andre alvorlige reaktioner. Mennesker, der tager Envarsus XR, har undertiden fået den forkerte medicin, fordi nogle medicin har den samme ingrediens (tacrolimus) som Envarsus XR. Kontroller din Envarsus XR, når du får en ny recept for at sikre dig, at du har modtaget den rigtige medicin.
  • Ring til din sundhedsudbyder med det samme, hvis du tror, ​​du fik den forkerte medicin.
  • Spørg din sundhedsudbyder eller farmaceut, om du ikke er sikker på, hvordan Envarsus XR skal se ud.
• højt blodsukker (diabetes) . Højt blodsukker er en alvorlig, men almindelig bivirkning af Envarsus XR. Din sundhedsudbyder kan muligvis udføre visse tests for at kontrollere for diabetes, mens du tager Envarsus XR. Ring til din sundhedsudbyder med det samme, hvis du har det:
  • hyppig vandladning
  • Øget tørst eller sult
  • sløret vision
  • forvirring
  • døsighed
  • Tab af appetit
  • frugtagtig lugt på din åndedrag
  • kvalme opkast or stomach pain
• Nyreproblemer. Nyre problems are serious but common side effect of Envarsus XR. Your healthcare provider may do certain tests to check for kidney function while you take Envarsus XR.
• Problemer med nervesystemer. Problemer med nervesystemer er en alvorlig, men almindelig bivirkning af Envarsus XR. Ring til din sundhedsudbyder med det samme, hvis du får nogen af ​​disse symptomer, mens du tager Envarsus XR:
  • forvirring
  • koma
  • anfald
  • følelsesløshed og
  • hovedpine tingling
  • Muskel rystelser
  • Vision ændres

• Høje niveauer af kalium i dit blod. Høje niveauer af kalium i dit blod er en alvorlig, men almindelig bivirkning af Envarsus XR. Din sundhedsudbyder kan muligvis udføre visse tests for at kontrollere dit kaliumniveau, mens du tager Envarsus XR.
• højt blodtryk. Højt blodtryk er en alvorlig, men almindelig bivirkning af Envarsus XR. Din sundhedsudbyder overvåger dit blodtryk, mens du tager Envarsus XR.
• Ændringer i dit hjertes elektriske aktivitet (QT -forlængelse). Din sundhedsudbyder kan muligvis udføre visse tests for at kontrollere din hjertefunktion, mens du tager Envarsus XR.
• Alvorligt lavt blodlegemer (anæmi). Din sundhedsudbyder kan stoppe din behandling med Envarsus XR, hvis du udvikler et alvorligt antal lav blodlegemer.
• Problemer med blod koagulation: Fortæl din sundhedsudbyder med det samme, hvis du har feber og blå mærker under huden, der kan vises som røde prikker med eller uden uforklarlig træthed forvirring gulning af huden eller øjnene nedsat vandladning. Når du tages med sirolimus eller everolimus, eller når du udvikler visse infektioner, kan risikoen for at udvikle disse symptomer stige.

De mest almindelige bivirkninger af Envarsus XR hos mennesker, der modtog en nyretransplantation, er:

• diarre
• Urinvejsinfektion
• Hævelse i armehænderne eller benene (perifere ødemer)
• Tælling med lavt røde blodlegemer (anæmi)
• forstoppelse

De mest almindelige bivirkninger af Envarsus XR hos mennesker, der skifter fra tacrolimus med øjeblikkelig frigivelse til Envarsus XR er diarre og high blood creatinine.

Dette er ikke alle de mulige bivirkninger af Envarsus XR. For mere information, spørg din sundhedsudbyder eller apotek.

Ring til din læge for medicinsk rådgivning om bivirkninger. Du kan rapportere bivirkninger til FDA på 1-800-FDA-1088.

Hvordan skal jeg gemme Envarsus XR?

• Butik Envarsus XR ved stuetemperatur mellem 68 ° F til 77 ° F (20 ° C til 25 ° C).
• Kast medicin sikkert, der er forældet eller ikke længere nødvendigt.

Hold Envarsus XR og alle medicin uden for børn.

Generel information om sikker og effektiv anvendelse af Envarsus XR.

Medicin er undertiden ordineret til andre formål end dem, der er anført i en medicinguide. Brug ikke Envarsus XR til en betingelse, som den ikke blev ordineret til. Giv ikke Envarsus XR til andre mennesker, selvom de har de samme symptomer, som du har. Det kan skade dem.

Denne medicinguide opsummerer de vigtigste oplysninger om Envarsus XR. Hvis du gerne vil have flere oplysninger, skal du tale med din sundhedsudbyder. Du kan bede din farmaceut eller sundhedsudbyder om information om Envarsus XR, der er skrevet til sundhedsfagfolk.

Hvad er ingredienserne i Envarsus XR?

Aktiv ingrediens: Tacrolimus USP.

Inaktive ingredienser: Hypromellose USP lactose monohydrat NF polyethylenglycol NF poloxamer NF magnesiumstearat NF tartarsyre NF -butyleret hydroxytoluen NF og dimethicone NF.

Denne medicinguide er godkendt af U.S. Food and Drug Administration.