Eulexin

Advarsler

Leverskade

Der har været efter markedsføringsrapporter om indlæggelse og sjældent død på grund af leversvigt hos patienter, der tager flutamid. Bevis for leverskade omfattede forhøjet serumtransaminase niveauer gulsot i leverencephalopati og død relateret til akut leverfejl. Leverskaden var reversibel efter seponering af terapi hos nogle patienter. Cirka halvdelen af ​​de rapporterede tilfælde forekom inden for de første 3 måneders behandling med flutamid.

Serumtransaminase -niveauer skal måles inden behandling med flutamid. Flutamid anbefales ikke hos patienter, hvis ALT -værdier overstiger det dobbelte af den øvre grænse for normal. Serumtransaminase -niveauer skal derefter måles månedligt i de første 4 måneder af terapi og derefter derefter. Leverfunktionstest skal også opnås ved de første tegn og symptomer, der tyder på leverdysfunktion, f.eks. Kvalme opkast abdominal smerte træthed anoreksi 'influenzalignende' symptomer hyperbilirubinuria gulsot eller højre øvre kvadrant ømhed. Hvis en patient på et hvilket som helst tidspunkt har gulsot, eller deres ALT stiger over 2 gange, skal den øvre grænse for normal flutamid straks afbrydes med tæt opfølgning af leverfunktionstest indtil opløsning.

Beskrivelse for eulexin

Eulexin-kapsler indeholder flutamid en acetanilid ikke-steroid oralt aktiv anti-androgen med det kemiske navn 2-methyl-N- [4-nitro-3 (trifluormethyl) phenyl] propanamid.

Hver kapsel indeholder 125 mg flutamid. Forbindelsen er en buff til gult pulver med en molekylvægt på 276,2 og følgende strukturelle formel:

De inaktive ingredienser til eulexin (flutamid) kapsler inkluderer: majsstivelse -lactose -magnesiumstearatpovidon og natriumlaurylsulfat. Gelatin -kapselskaller kan indeholde methylparaben propylparaben butylparaben og følgende farvestofsystemer: FD

Bruger til Eulexin

Eulexin (flutamid) kapsler er indikeret til brug i kombination med LHRH -agonister til styring af lokalt begrænset trin B ₂ -C og fase D ₂ Metastatisk karcinom i prostata.

Fase b ₂ -C prostatakarcinom

Behandling med eulexin (flutamid) kapsler og LHRH -agonisten skal starte 8 uger før påbegyndelse af strålebehandling og fortsætte under strålebehandling.

Fase d ₂ Metastatisk karcinom

For at opnå fordel ved behandlingen af ​​eulexin (flutamid) skal kapsler initieres med LHRH -agonisten og fortsættes indtil progression.

Dosering til Eulexin

Den anbefalede dosering er 2 kapsler 3 gange om dagen med 8-timers intervaller for en samlet daglig dosis på 750 mg.

Hvor leveret

Eulexin (flutamid) kapsler 125 mg fås som uigennemsigtige tofonede brune kapsler, der er præget af 'Schering 525 †. De leveres som følger:

NDC 0085-0525-05-flasker på 500

NDC 0085-0525-03-Enhedsdosispakker på 100 (10 x 10 † S)

NDC 0085-0525-06-flasker på 180

Opbevares mellem 2 ^o og 30 ^o C (36 ^o og 86 ^o F). Beskyt enhedsdosispakkerne mod overdreven fugtighed.

Bivirkninger for eulexin

Fase b ₂ -C prostatakarcinom

Behandling med eulexin (flutamid) kapsler og LHRH -agonisten tilføjede ikke væsentligt til toksiciteten af ​​strålebehandling alene. Følgende bivirkninger blev rapporteret under et multicenter-klinisk forsøg, der sammenlignede Eulexin (flutamid) kapsler LHRH-A-stråling versus stråling alene. De hyppigst rapporterede (større end 5%) ugunstige oplevelser er anført nedenfor.

Yderligere bivirkninger blev indsamlet til kombinationsterapi med strålingsgruppe over både den hormonelle behandling og hormonbehandling plus strålingsfaser i undersøgelsen. Bivirkninger, der forekom hos mere end 5%af patienterne i denne gruppe over begge dele af undersøgelsen, var hedeture (46%) diarré (40%) kvalme (9%) og hududslæt (8%).

Fase d ₂ Metastatisk karcinom

Følgende bivirkninger blev rapporteret under et klinisk forsøg med flere centrum, der sammenlignede Eulexin (flutamid) kapsler LHRH-agonist versus placebo LHRH-agonist.

De hyppigst rapporterede (større end 5%) negative oplevelser under behandling med Eulexin (flutamid) kapsler i kombination med en LHRH -agonist er anført i nedenstående tabel. Til sammenligning er ugunstige oplevelser set med en LHRH -agonist og placebo også anført i følgende tabel.

Som vist i tabellen for begge behandlingsgrupper var de hyppigst forekommende bivirkninger (hetetoksimpotenstab af libido) dem, der var kendt for at være forbundet med lave serum -androgenniveauer og kendt for at forekomme med LHRH -agonister alene.

Den eneste bemærkelsesværdige forskel var den højere forekomst af diarré i flutamid -LHRH -agonistgruppen (12%), hvilket var alvorligt i 5%i modsætning til placebo LHRH -agonisten (4%), hvilket var alvorligt hos mindre end1%.

Derudover blev følgende bivirkninger rapporteret under behandling med flutamid LHRH -agonist. Der er ikke foretaget nogen årsagsrelateret af disse reaktioner på lægemiddelbehandling, og nogle af de rapporterede negative oplevelser er dem, der ofte forekommer hos ældre patienter.

Kardiovaskulært system: Hypertension hos 1% af patienterne.

Centralnervesystem: CNS (døsighed/forvirring/depression/angst/nervøsitet) reaktioner forekom hos 1% af patienterne.

Gastrointestinal system: Anorexia 4% og andre GI -lidelser forekom hos 6% af patienterne.

Hvordan får gabapentin dig til at føle

Hematopoietisk system: Anæmi forekom i 6% leukopeni hos 3% og thrombocytopeni hos 1% af patienterne.

Lever- og galdesystem: Hepatitis og gulsot hos mindre end 1% af patienterne.

Hud: Irritation på injektionsstedet og udslæt forekom hos 3% af patienterne.

Andre: Ødem forekom i 4% genitourinary og neuromuskulære symptomer hos 2% og lungesymptomer hos mindre end 1% af patienterne.

Derudover er de følgende spontane bivirkninger rapporteret under markedsføring af flutamid: Hemolytisk anæmi makrocytisk anæmi methemoglobinæmi -fotosensitivitetsreaktioner (inklusive erythema -ulceration bullous -udbrud og epidermal nekrolyse) og misfarvning af urin. Urinen blev kendt for at skifte til et rav eller gulgrøn udseende, som kan tilskrives flutamid og/eller dets metabolitter. Der blev også rapporteret om kolestatisk gulsotal i hepatisk encephalopati og levernekrose. Hepatiske forhold var normalt reversible efter ophørte terapi; Der har dog været rapporter om død efter alvorlig leverskade forbundet med anvendelse af flutamid.

Maligne brystneoplasmer har forekommet hos mandlige patienter, der behandles med eulexin (flutamid) kapsler.

Unormale laboratorietestværdier: Laboratorie abnormiteter inklusive forhøjet SGOT SGPT bilirubinværdier SGGT BUN og serumkreatinin er rapporteret.

Lægemiddelinteraktioner for eulexin

Stigninger i protrombintid er blevet bemærket hos patienter, der modtog langsigtet krigsfarinbehandling efter flutamid blev initieret. Derfor anbefales tæt overvågning af protrombintid, og justering af antikoagulantdosis kan være nødvendig, når eulexin (flutamid) kapsler administreres samtidig med warfarin.

Advarsler for Eulexin

Gynecomastia occurred in 9% of patients receiving flutamide together with medical castration.

Flutamid kan forårsage føtal skade, når den administreres til en gravid kvinde. Der var nedsat 24-timers overlevelse i afkom af rotter behandlet med flutamid i doser på 30 100 eller 200 mg/kg/dag (ca. 3 9 og 19 gange den menneskelige dosis) under graviditeten. En lille stigning i mindre variationer i udviklingen af ​​stemebrae og ryghvirvler blev set i fostre af rotter i de to højere doser. Feminisering af mændene forekom også på de to højere dosisniveauer. Der var en nedsat overlevelsesrate i afkom af kaniner, der fik den højeste dosis (15 mg/kg/dag; lig med 1,4 gange den menneskelige dosis).

Prækliniske data fra rotter kattehunde og aber såvel som kliniske data hos mænd demonstrerer, at en metabolit med flutamid er 4-nitro-3-fluormethylanilin. Flere toksiciteter, der er i overensstemmelse med anilineksponering, herunder methemoglobinæmi hæmolytisk anæmi og kolestatisk gulsot, er blevet observeret hos dyr og mennesker efter flutamidadministration. Methemoglobinniveauer skal overvåges hos patienter, der er modtagelige for anilintoksicitet (f.eks. Personer med glukose-6-phosphatdehydrogenase-mangel eller hæmoglobin M-sygdom såvel som patienter, der ryger).

Alvorlige hjerte-læsioner blev observeret hos 2/10 Beagle Dogs, der fik 25 mg/kg/dag i 78 uger og 3/16, der modtog 40 mg/kg/dag i 2-4 år. Læsionerne, der indikerer kronisk skade og reparationsprocesser, omfattede kronisk myxomatøs degenerations intra-atrial fibrose myokardial acidofil degeneration vasculitis og perivasculitis. De doser, hvorpå disse læsioner forekom, var forbundet med 2-hydroxyflutamidniveauer, der var 1 til 12 gange større end dem, der blev observeret hos mennesker på terapeutiske niveauer.

Leverskade

Siden transaminase abnormaliteter kolestatisk gulsot i levernekrose og lever -encephalopati er rapporteret ved anvendelse af flutamid periodiske leverfunktionstests bør overvejes. (Se Bivirkninger Afsnit.) Passende laboratorietest skal udføres ved det første symptom/ tegn på leverdysfunktion (f.eks. Pruritus mørk urin vedvarende anorexia gulsot højre øvre kvadrant ømhed eller uforklarlig 'influenzalignende † symptomer). Hvis patienten klinisk har tydet på gulsot i fravær af biopsi-bekræftet levermetastaser, skal eulexin (flutamid) terapi afbrydes. Hos klinisk asymptomatiske patienter, hvis transaminaser stiger over 2-3 gange, skal den øvre grænse for normal behandling afbrudt. Leverskaden er normalt reversibel efter seponering af terapi og hos nogle patienter efter doseringsreduktion. Der har dog været rapporter om død efter alvorlig leverskade forbundet med anvendelse af flutamid.

Forholdsregler for Eulexin

Generel:

I kliniske forsøg forekom Gynecomastia hos 9% af patienterne, der fik flutamid sammen med medicinsk kastrering.

Information til patienter

Se Patientinformation afsnit.

Laboratorieundersøgelser

Regelmæssig vurdering af serumprostataspecifik antigen (PSA) kan være nyttig til at overvåge patientens respons. Hvis PSA -niveauer stiger markant og konsekvent under eulexin (flutamid) terapi, skal patienten evalueres for klinisk progression. For patienter, der har objektiv progression af sygdomme sammen med en forhøjet P.A. En behandlingsfri periode med antiandrogen, mens LHRH-analogen fortsætter.

Lægemiddelinteraktioner

Se Lægemiddelinteraktioner afsnit.

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

I en 1-årig diætundersøgelse i mandlige rotter var interstitielle celle-adenomer af testiklerne til stede i 49% til 75% af alle behandlede rotter (daglige orale doser på 10 30 og 50 mg/kg/dag blev administreret). Disse producerer plasma-Cmax-værdier, der er henholdsvis 1 2-3 og 4 gange dem, der er forbundet med terapeutiske doser hos mennesker. Hos mandlige rotter doserede på samme måde i 1 års tumorer stadig efter 1 år i en lægemiddelfri periode, men forekomsten var 43% til 47%. I en 2-årig carcinogenicitetsundersøgelse hos mandlige rotter Daily Administration af flutamid i disse samme doser producerede testikulære interstitielle celle-adenomer i 91% til 95% af alle behandlede rotter i modsætning til 11% af ubehandlede kontrolrotter. Mammary adenomer adenocarcinomer og fibroadenomer blev forøget hos behandlede mandlige rotter ved eksponeringsniveauer, der var 1- til 4- fold dem, der blev observeret under terapeutisk dosering hos mennesker. Der er ligeledes rapporter om ondartede brystneoplasmer hos mænd behandlet med Eulexin -kapsler (se Bivirkninger afsnit).

Flutamid demonstrerede ikke DNA -modificerende aktivitet i Ames Salmonella/ Microsome -mutageneseassayet. Dominerende Letale tests hos rotter var negative.

Reducerede sædtællinger blev observeret under en 6-ugers undersøgelse af flutamid-monoterapi hos normale menneskelige frivillige.

Flutamid påvirkede ikke estrouscyklusser eller forstyrrede parringsadfærden hos mandlige og kvindelige rotter, når lægemidlet blev administreret ved 25 og 75 mg/kg/dag før parring. Mænd behandlet med 150 mg/kg/dag (30 gange den minimale effektive antiandrogene dosis) kunne ikke parre sig; Parringsadfærd vendte tilbage til det normale, efter at dosering blev stoppet. Opfattelsesgraden blev reduceret i alle doseringsgrupper. Undertrykkelse af spermatogenese blev observeret hos rotter doseret i 52 uger ca. 3 8 eller 17 gange den menneskelige dosis og hos hunde doseret i 78 uger ved 1,4 2,3 og 3,7 gange den menneskelige dosis.

Dyretoksikologi:

Alvorlige hjerte-læsioner blev observeret hos 2/10 Beagle Dogs, der fik 25 mg/kg/dag i 78 uger og 3/16, der modtog 40 mg/kg/dag i 2-4 år. Disse læsioner indikerer kronisk skade og reparationsprocesser inkluderede kronisk myxomatøs degenerations intraatrial fibrose myokardial acidofil degeneration vasculitis og perivasculitis. De doser, hvor disse læsioner forekom, var forbundet med 2-hydroxyflutamidniveauer, der var 1- til 12 gange større end dem, der blev observeret hos mennesker på terapeutiske niveauer.

Graviditet: Graviditetskategori d . Der blev nedsat 24-timers overlevelse i afkom af gravide rotter behandlet med flutamid i doser på 30 100 eller 200 mg/kg/dag (ca. 3 9 og 19 gange den menneskelige dosis). En lille stigning i mindre variationer i udviklingen af ​​sternebrae og ryghvirvler blev set i fostre af rotter behandlet med to højere doser. Feminisering af de mandlige rotter forekom også på de to højere dosisniveauer. Der var en nedsat overlevelsesrate hos afkom af kaniner, der fik den højeste dosis (15 mg/kg/dag svarende til 1,4 gange den menneskelige dosis).

Overdoseringsoplysninger til eulexin

I dyreforsøg med flutamid alene inkluderede tegn på overdosis hypoaktivitetspiloerektion langsom respiration ataksi og/eller lacrimation anorexia -ro -emesis og methemoglobinæmi.

Kliniske forsøg er blevet udført med flutamid i doser op til 1500 mg pr. Dag i perioder op til 36 uger uden alvorlige bivirkninger rapporteret. De rapporterede bivirkninger omfattede Gynecomastia bryst ømhed og nogle stigninger i SGOT. Den enkelte dosis flutamid, der normalt er forbundet med symptomer på overdosis eller betragtes som livstruende, er ikke blevet fastlagt.

Flutamid er meget proteinbundet og ryddes ikke ved hæmodialyse. Som ved håndtering af overdosering med ethvert lægemiddel skal det huskes, at flere agenter kan være taget. Hvis opkast ikke forekommer spontant, skal det induceres, hvis patienten er opmærksom. Generel understøttende pleje inklusive hyppig overvågning af de vitale tegn og tæt observation af patienten er indikeret.

Kontraindikationer for Eulexin

Eulexin (flutamid) kapsler er kontraindiceret hos patienter, der er overfølsomme over for flutamid eller en hvilken som helst komponent i dette præparat.

Eulexin (flutamid) kapsler er kontraindiceret hos patienter med alvorlig leverfunktion (baseline -leverenzymer skal evalueres inden behandlingen.

Klinisk farmakologi for Eulexin

Generel

I dyreforsøg demonstrerer flutamiden potente antiandrogene virkninger. Den udøver sin antiandrogene virkning ved at hæmme androgenoptagelse og/eller ved at hæmme nuklear binding af androgen i målvæv eller begge dele. Det er kendt, at prostatisk karcinom er androgenfølsom og reagerer på behandlingen, der modvirker virkningen af ​​androgen og/eller fjerner kilden til androgen, f.eks. kastrering. Forhøjelser af plasma -testosteron- og estradiolniveauer er blevet bemærket efter flutamidadministration.

Farmakokinetlcs

Absorption: Analyse af plasmaurin og fæces efter en enkelt oral 200 mg dosis tritiumlærket flutamid til humane frivillige viste, at lægemidlet hurtigt og fuldstændigt absorberes. Efter en enkelt 250 mg oral dosis til normale voksne frivillige når den biologisk aktive alfahydroxylerede metabolit maksimale plasmakoncentrationer på ca. 2 timer, hvilket indikerer, at den hurtigt dannes fra flutamid. Mad har ingen indflydelse på biotamidens biotilgængelighed.

pille IP204 er det tidsfrigivelse

Fordeling: I hanrotter administrerede en oral 5 mg/kg dosis af ₁₄ C-flutamid hverken flutamid eller nogen af ​​dets metabolitter akkumuleres fortrinsvis i noget væv undtagen prostata. De samlede lægemiddelniveauer var højest 6 timer efter lægemiddeladministration i alle væv. Niveauerne faldt med nogenlunde lignende satser til lave niveauer efter 18 timer. Den største metabolit var til stede ved højere koncentrationer end flutamid i alle undersøgte væv. Efter en enkelt 250 mg oral dosis til normale voksne frivillige med lave plasmakoncentrationer af flutamid blev detekteret. Plasmahalveringstiden for den alfa-hydroxylerede metabolit af flutamid er cirka 6 timer. Flutamid in vivo ved stabil tilstand plasmakoncentrationer på 24 til 78 ng/ml er 94% til 96% bundet til plasmaproteiner. Den aktive metabolit af flutamid in vivo ved stabil tilstand plasmakoncentrationer på 1556 til 2284 ng/ml er 92% til 94% bundet til plasmaproteiner.

Metabolisme: Sammensætningen af ​​plasma-radioaktivitet efter en enkelt 200 mg oral dosis tritiummærket flutamid til normale voksne frivillige viste, at flutamid hurtigt og omfattende metaboliseres med flutamid, der kun omfatter 2,5% af plasma-radioaktivitet 1 time efter administration. Mindst 6 metabolitter er blevet identificeret i plasma. Den vigtigste plasmametabolit er en biologisk aktiv alfa-hydroxyleret derivat, der tegner sig for 23% af plasma-tritium 1 time efter lægemiddeladministration. Den største urinmetabolit er 2-amino-5-nitro-4- (trifluormethyl) phenol.

Udskillelse: Flutamid og dets metabolitter udskilles hovedsageligt i urinen med kun 4,2% af dosis, der udskilles i fæces over 72 timer.

Særlige befolkninger

Geriatrisk: Efter flere orale dosering på 250 mg T.I.D. I normale geriatriske frivillige henvendte flutamid og dets aktive metabolit sig til steady-state plasmaniveauer (baseret på farmakokinetiske simuleringer) efter den fjerde flutamid-dosis. Halveringstiden for den aktive metabolit hos geriatriske frivillige efter en enkelt flutamiddosis er ca. 8. 1 timer og i stabil tilstand på 9,6 timer.

Race: Der er ingen kendte ændringer i flutamidabsorptionsfordelingsmetabolisme eller udskillelse på grund af race.

Nedskærmning af nyren

Efter en enkelt 250 mg dosis flutamid indgivet til forsøgspersoner med kronisk nyreinsufficiens syntes der ikke at være nogen sammenhæng mellem kreatinin -clearance og enten C _maks eller AUC af flutamid. Nedskrivningsnedsættelse havde ikke nogen indflydelse på C _maks eller AUC af den biologisk aktive alfa-hydroxylerede metabolit af flutamid. Hos personer med kreatininklarering af <29 mL/min the half-life of the active metabolite was slightly prolonged. Flutamid and its active metabolite were not well dialyzed. Dose adjustment in patients with chronic renal insufficiency is not warranted.

Leverskrivning i leveren

Ingen oplysninger om farmakokinetikken for flutamid i leverfunktionen er tilgængelig (se Bokset Advarsler Leverskade ).

Kvinder pædiatri

Flutamid has not been studied in women or pediatric patients.

Lægemiddel-lægemiddelinteraktioner

Interaktioner mellem eulexin (flutamid) kapsler og LHRH -agonister har ikke forekommet. Stigninger i protrombin er blevet bemærket hos patienter, der modtager warfarin -terapi (se FORHOLDSREGLER ).

Kliniske studier

Flutamid has been demonstrated to interfere with testosterone at the cellular level. This can complement medical castration achieved with Lhrh Agonists which suppresses testicular androgen production by inhibiting luteinizing hormone secretion.

Virkningerne af kombinationsterapi er blevet evalueret i to undersøgelser. En undersøgelse evaluerede virkningerne af flutamid og en LHRH -agonist som neoadjuvant terapi til stråling i fase B ₂ -C prostatakarcinom og den anden undersøgelse evaluerede flutamid og en LHRH -agonist som eneste terapi i fase D ₂ Metastatisk karcinom.

Fase b ₂ -C prostatakarcinom: Virkningerne af hormonbehandling kombineret med stråling blev undersøgt hos 466 patienter (231 eulexin (flutamid) kapsler LHRH- A stråling 235 stråling alene) med voluminøse primære tumorer begrænset til prostata (trin B ₂ ) eller strækker sig ud over kapslen (trin C) med eller uden inddragelse af bækkenknudepunktet.

I denne multicenterede kontrollerede forsøgsadministration af eulexin (flutamid) kapsler (250 mg t.i.d.) og goserelinacetat (NULL,6 mg depot) før og under stråling var forbundet med en signifikant lavere hastighed af lokal svigt sammenlignet med stråling alene (16% mod 33% ved 4 år P <0. 001). The combination therapy also resulted in a trend toward reduction in the incidence of distant metastases (27% vs 36% at 4 years P = 0.058). Median disease-free survival was significantly increased in patients who received complete hormonal therapy combined with radiation as compared to those patients who received radiation alone (4.4 vs 2. 6 years P < 0.001). Inclusion of normal PSA level as a criterion for disease-free survival also resulted in significantly increased median disease-free survival in patients receiving the combination therapy (2.7 vs 1.5 years P < 0.001).

bedste områder at bo i new orleans

Fase d ₂ Metastatisk karcinom: For at undersøge virkningerne af kombinationsterapi i metastatisk sygdom 617 patienter (311 leuprolidflutamid 306 leuprolidplacebo) med tidligere ubehandlet avanceret prostatakarcinom blev indskrevet i et stort multicenteret kontrolleret klinisk forsøg.

Tre og et halvt år efter, at undersøgelsen blev indledt medianoverlevelse, var nået. Den median aktuarmæssige overlevelsestid var 34,9 måneder for patienter behandlet med leuprolid og flutamid mod 27,9 måneder for patienter, der blev behandlet med leuprolid alene. Denne stigning på 7 måneder repræsenterer en forbedring på 25% i den samlede overlevelsestid med flutamidbehandlingen. Analyse af progressionsfri overlevelse viste en 2,6 måneders forbedring af patienter, der modtog leuprolid plus flutamid med 19% forøgelse over leuprolid og placebo.

Patientinformation til eulexin

Patienter skal informeres om, at eulexin (flutamid) kapsler og det lægemiddel, der bruges til medicinsk kastrering, skal administreres samtidigt, og at de ikke bør afbryde deres dosering eller stoppe med at tage disse medicin uden at konsultere deres læge.