Fareston

ADVARSEL: QT forlængelse

Fareston har vist sig at forlænge QTC-intervallet på en dosis- og koncentrationsrelateret måde [se Klinisk farmakologi ]. Forlængelse af QT -intervallet kan resultere i en type ventrikulær takykardi kaldet torsade de pointes, som kan resultere i synkope anfald og/eller død. Toremifene bør ikke ordineres til patienter med medfødt/erhvervet QT -forlængelse ukorrigeret hypokalæmi eller ukorrigeret hypomagnesæmi. Lægemidler, der er kendt for at forlænge QT -intervallet og stærke CYP3A4 -hæmmere, bør undgås [se advarsler og FORHOLDSREGLER ].

Beskrivelse for Fareston

Fareston (toremifencitrat) tabletter til oral administration indeholder hver 88,5 mg toremifencitrat, hvilket svarer til 60 mg toremifen.

Fareston er en østrogenagonist/antagonist. Det kemiske navn på toremifen er: 2- {p-[(z) -4-chlor-12diphenyl-1-butenyl] phenoxy} -nn-dimethylethylamincitrat (1: 1). Den strukturelle formel er:

og den molekylære formel er C ₂₆ H ₂₈ Clno • c ₆ H ₈ O ₇ . Molekylvægten af ​​toremifencitrat er 598,10. PKA er 8,0. Vandopløselighed ved 37 ° C er 0,63 mg/ml og i 0,02N HCI ved 37 ° C er 0,38 mg/ml.

Fareston er kun tilgængelig som tabletter til oral administration. Inaktive ingredienser: Kolloidal siliciumdioxid -lactose -magnesiumstearat -mikrokrystallinsk cellulosepovidon natriumstivelse glycolat og stivelse.

Anvendelser til Fareston

Fareston® er en østrogenagonist/antagonist indikeret til behandling af metastatisk brystkræft i â

bedste måde at booke et hotelværelse på

Dosage for Fareston

Doseringen af ​​Fareston er 60 mg en gang dagligt oralt. Behandlingen fortsættes generelt, indtil sygdomsprogressionen er

Hvor leveret

Doseringsformularer og styrker

Tablet er 60 mg rund konveks, der ikke erskrevet ubelagt og hvid eller næsten hvid identificeret med til 60 præget på â

Opbevaring og håndtering

Fareston -tabletter indeholdende toremifencitrat i et beløb svarende til 60 mg toremifen er runde konvekse ubelagte og hvide eller næsten hvide.

Fareston Tabletter identificeres med til 60 præget på den ene side.

Fareston Tabletter er tilgængelige som:

NDC 42747-327-30 flasker på 30
NDC 42747-327-72 prøver på 7

Opbevares ved 25 ° C (77 ° F). Udflugter tilladt til 15-30 ° C (59-86 ° F) [Se USP -kontrolleret stuetemperatur .] Beskyt mod varme og lys.

Distribueret af: Kyowa Kirin Inc. Princeton NJ 08540 Produkt dækket af Orion -produktpatenter og relaterede patentnumre © 2023 Kyowa Kirin Inc. Alle rettigheder forbeholdes. Revideret december 2024

hvor man kan bo i melbourne australien

Bivirkninger for Fareston

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og afspejler muligvis ikke de hastigheder, der er observeret i klinisk praksis.

Kliniske forsøg oplever

Bivirkninger skyldes hovedsageligt de antiestrogene virkninger fra Fareston og forekommer typisk i begyndelsen af ​​behandlingen.

Forekomsterne af de følgende otte kliniske toksiciteter blev prospektivt vurderet i den nordamerikanske undersøgelse. Forekomsten afspejler de toksiciteter, der blev betragtet af efterforskeren som lægemiddelrelateret eller muligvis lægemiddelrelateret.

Cirka 1% af patienterne, der fik Fareston (N = 592) i de tre kontrollerede undersøgelser, ophørte med behandlingen som et resultat af bivirkninger (kvalme og opkast træthedstrombophlebitis depression slethargy anoreksi iskæmisk angrebsgigt lungeemboli og myokardieinfarkt).

Alvorlige bivirkninger, der forekommer hos mindst 1% af patienterne, der modtager Fareston i de tre store forsøg, er anført i nedenstående tabel.

Tre prospektive randomiserede kontrollerede kliniske studier (nordamerikanske østeuropæiske og nordiske) blev udført. Patienterne blev randomiseret til parallelle grupper, der fik Fareston 60 mg (FAR60) eller tamoxifen 20 mg (TAM20) i den nordamerikanske undersøgelse eller tamoxifen 40 mg (TAM40) i de østeuropæiske og nordiske studier. De nordamerikanske og østeuropæiske undersøgelser omfattede også højdosis toremifenarme på henholdsvis 200 og 240 mg dagligt [se Kliniske studier ].

Andre bivirkninger inkluderede leukopeni og thrombocytopenia -misfarvning eller dermatitis forstoppelse dyspnø -parese tremor vertigo pruritus anoreksi reversibel hornhinde opacitet (hornhinde verticulata) asthenia alopecia depression -depressionsgaunder og rigor.

Forekomsten af ​​AST -forhøjninger var større i 200 og 240 mg Fareston -dosisarmene end i tamoxifenarmene. Højere doser af Fareston var også forbundet med en stigning i kvalme.

Cirka 4% af patienterne blev trukket tilbage for toksicitet fra den høje dosis Fareston-behandlingsarme. Årsagerne til tilbagetrækning inkluderede hypercalcæmi unormale leverfunktionstest og en sag hver af giftig hepatitis depression svimmelhed med en ildinering ataksi sløret syn diffus dermatitis og en konstellation af symptomer, der består af kvalme sved og rysten.

Oplevelse efter markedsføring

Følgende bivirkninger blev identificeret under anvendelse af Fareston efter godkendelse af Fareston. Fordi disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler.

Bivirkninger rapporteret under brugen af ​​Fareston efter godkendelse af Fareston har været i overensstemmelse med klinisk forsøgserfaring. De hyppigst rapporterede bivirkninger, der er relateret til Fareston -brug, siden introduktionen af ​​markedet inkluderer hett Flash svedende kvalme og vaginal udladning.

• Hepatototoksicitet [se Advarsler og forholdsregler ]
• Risiko for uterus malignitet [se Advarsler og forholdsregler ]

Hypertriglyceridæmi

Lægemiddelinteraktioner for Fareston

Lægemidler, der mindsker renal calciumudskillelse

Lægemidler, der reducerer renal calciumudskillelse, f.eks. Thiazid -diuretika kan øge risikoen for hypercalcæmi hos patienter, der får Fareston.

Agenter, der forlænger QT

Administrationen af ​​Fareston med agenter, der har vist QT -forlængelse som en af ​​deres farmakodynamiske virkninger, bør undgås. Hvis behandling med nogen af ​​disse midler kræves, anbefales det, at terapi med Fareston afbrydes. Hvis afbrydelse af behandling med Fareston ikke er mulige patienter, der har brug for behandling med et lægemiddel, der forlænger QT, skal man overvåges nøje for forlængelse af QT -intervallet. Agenter, der generelt er accepteret til forlænget QT -interval, inkluderer klasse 1A (f.eks. Quinidin -procainamid -disopyramid) og klasse III (f.eks. Amiodaron sotalol ibutilid -dofetilid) antiarytmik; visse antipsykotika (f.eks. Thioridazin haloperidol); visse antidepressiva (f.eks. Venlafaxin amitriptylin); visse antibiotika (f.eks. Erythromycin clarithromycin levofloxacin ofloxacin); og visse anti-emetik (f.eks. Ondansetron granisetron). Hos patienter med øget risiko, skal elektrokardiogrammer (EKG'er) opnås, og patienter overvåges som klinisk angivet [se Bokset advarsel og Advarsler og forholdsregler ].

Effekt af stærke CYP3A4 -inducere på toremifene

Stærke CYP3A4-enzyminducere, såsom dexamethason phenytoin carbamazepin rifampin rifabutin phenobarbital St. John's wort sænker stabilitetskoncentrationen af ​​toremifen i serum.

Effekt af stærke CYP3A4 -hæmmere på toremifene

I en undersøgelse af 18 raske forsøgspersoner 80 mg toremifene en gang dagligt coadminister med 200 mg ketoconazol to gange dagligt øgede Toremifene Cmax og AUC med henholdsvis 1,4 og 2,9 gange. N-demethyltoremifen Cmax og AUC blev reduceret med henholdsvis 56% og 20%.

Administrationen af ​​Fareston med agenter, der er stærke CYP3A4-hæmmere (f.eks. Ketoconazol itraconazol Clarithromycin atazanavir indinavir-nefazodon nelfinavir ritonavir saquinavir telithromycin og voriconazol) øger den steady-state koncentration i serum og bør undgå. Grapefrugtjuice kan også øge plasmakoncentrationer af toremifen og bør undgås. Hvis behandling med nogen af ​​disse midler kræves, anbefales det, at terapi med Fareston afbrydes. Hvis afbrydelse af behandling med Fareston ikke er mulige patienter, der har brug for behandling med et lægemiddel, der stærkt hæmmer CYP3A4, skal der overvåges nøje for forlængelse af QT -intervallet [Se Bokset advarsel og Advarsler og forholdsregler ].

Effekt af toremifen på CYP3A4 -underlag

I en undersøgelse af 20 raske forsøgspersoner 2 mg midazolam en gang dagligt (dage 6 og 18), der blev administreret med toremifen som en 480 mg belastningsdosis efterfulgt af 80 mg en gang dagligt i 16 dage. Efter coadministration på dag 6 og 18 relevante stigninger i midazolam og a-hydroxymidazolam Cmax og AUC blev ikke observeret. Efter coadministration på dag 18 Midazolam og a-hydroxymidazolam Cmax og AUC blev reduceret med mindre end 20%.

Klinisk relevante eksponeringsændringer i følsomme underlag på grund af inhibering eller induktion af CYP3A4 af toremifen synes usandsynlige.

Bivirkninger af Bactrim for UTI

Effekt af toremifen på CYP2C9 -underlag

I en undersøgelse af 20 raske forsøgspersoner 500 mg tolbutamid en gang dagligt (dage 7 og 19), der blev administreret med toremifen som en 480 mg belastningsdosis efterfulgt af 80 mg en gang dagligt i 16 dage. Efter coadministration på dag 7 og 19 plasma tolbutamid Cmax og AUC blev øget med mindre end 30%. En reduktion af lignende størrelse blev observeret for hydroxytolbutamid og carboxytolbutamid Cmax og AUC.

Toremifene er en svag hæmmer af CYP2C9. Samtidig brug af CYP2C9 -substrater med et smalt terapeutisk indeks, såsom warfarin eller phenytoin med Fareston, bør udføres med forsigtighed og kræver omhyggelig overvågning (f.eks. Substratkoncentrationer (hvis muligt) passende laboratoriemarkører og tegn og symptomer på øget eksponering).

Advarsler om Fareston

Inkluderet som en del af FORHOLDSREGLER afsnit.

Forholdsregler for Fareston

Forlængelse af QT -intervallet

Det har vist sig, at det er vist, at det er vist at forlænge QTC-intervallet på en dosis-og-koncentrationsrelateret måde [se Klinisk ]. Prolongation of the QT interval can result in a type of ventricular tachycardia called Torsade  de pointes which may result in syncope seizure og/or death.

Toremifene bør undgås hos patienter med langt QT -syndrom. Der skal udvises forsigtighed hos patienter med â Lægemiddelinteraktioner og Klinisk farmakologi ].

Hepatotoksicitet

Hepatotoksicitet both increases in the serum concentration for grade 3 og 4 transaminitis og hyperbilirubinemia including jaundice hepatitis og non-alcoholic fatty liver disease have also been reported in clinical trials og postmarketing with Fareston. Liver function tests should be performed periodically. [see Bivirkninger Oplevelse efter markedsføring ] Â

Hypercalcæmi And Tumor Flare

Som med andre antiestrogener er hypercalcæmi og tumorflare rapporteret hos nogle brystkræftpatienter med â â

Risiko for uterus malignitet

Endometrial kræft Endometrial hypertrofi -hyperplasi og livmoderpolypper er rapporteret hos nogle patienter behandlet med Fareston. Endometrial hyperplasi af livmoderen blev observeret hos dyr behandlet med toremifene [se Ikke -klinisk toksikologi ]. Long-term use of Fareston has not been established in patients with pre-existing endometrial hyperplasia. All patients should have baseline og annual gynecological examinations. In particular patients at high risk of endometrial cancer should be closely monitored.

Generel

Patienter med en historie med tromboemboliske sygdomme bør generelt ikke behandles med Fareston. Patienter med knoglemetastaser skal overvåges nøje for hypercalcæmi i løbet af de første uger af behandlingen [se Advarsler og forholdsregler ].

Leukopeni og thrombocytopeni er sjældent rapporteret; Leukocyt- og blodpladetællinger skal overvåges â

Laboratorieundersøgelser

Periodiske komplette blodtællinger Calciumniveauer og leverfunktionstest skal opnås.

Brug under graviditet

Baseret på dens virkningsmekanisme hos mennesker og fund af øget graviditetstab og føtal misdannelse i dyreforsøg kan Fareston forårsage føtal skade, når de administreres til en gravid kvinde. Toremifene forårsagede embryo-føtal toksicitet ved mødre doser, der var lavere end den 60 mg daglige anbefalede humane dosis på mg/m² basis. Der er ingen tilstrækkelige og godt kontrollerede studier hos gravide kvinder, der bruger Fareston. Hvis dette lægemiddel bruges under graviditeten, eller hvis patienten bliver gravid, mens dette lægemiddel tager, skal patienten vurderes af den potentielle fare for fosteret [se Brug i specifikke populationer ].

Kvinder af fødedygtige potentiale

Fareston is indicated only in postmenopausal women. However premenopausal women prescribed Fareston should use effective non-hormonal contraception og should be apprised of the potential hazard to the fetus should pregnancy occur.

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese og forringelse af fertiliteten

Konventionelle carcinogenese -undersøgelser i rotter i doser på 0,12 til 12 mg/kg/dag (ca. 1/50 til 2 gange den daglige maksimale anbefalede humane dosis på 60 mg på mg/m² basis) i op til 2 år viste ikke bevis for kræftfremkaldende stoffer. Undersøgelser i mus i doser på 1,0 til 30,0 mg/kg/dag (ca. 1/15 til 2 gange den daglige maksimale anbefalede humane dosis på 60 mg på mg/m² -basis) i op til 2 år afslørede øget forekomst af æggestokkene og testikulære tumorer og øget forekomst af osteom og osteosaroma. Betydningen af ​​musens fund er usikker på grund af østrogenernes forskellige rolle hos mus og den østrogene virkning af toremifen hos mus. En øget forekomst af ovarie- og testikeltumorer hos mus er også blevet observeret med andre humane østrogenagonister/antagonister, der primært har østrogen aktivitet hos mus. Endometrial hyperplasi af livmoderen blev observeret i aber efter 52 ugers behandling ved ≥1 mg/kg og hos hunde efter 16 ugers behandling ved ≥3 mg/kg med toremifen (ca. 1/3 og 1,4 gange den daglige maksimale anbefalede humane dosis på 60 mg på mg/m² basis).

Toremifene har ikke vist sig at være mutagen i in vitro -tests (ames og E. coli bakterielle test). Toremifene er clastogen in vitro (kromosomale afvigelser og mikronuklei-dannelse i humane lymfoblastoid MCL-5-celler) og in vivo (kromosomale afvigelser i rottehepatocytter).

Toremifene producerede forringelse af fertilitet og befrugtning hos mandlige og kvindelige rotter i doser ≥25,0 og 0,14 mg/kg/dag (ca. 4 gange og 1/50 Det daglige maksimale anbefalede humane dosis på 60 mg på mg/m² basis). Ved disse doser blev sædtællinger til fertilitetsindeks og befrugtningshastighed reduceret hos mænd med atrofi af sædvesikler og prostata. Hos kvinder blev fertilitet og reproduktive indekser markant reduceret med øget tab før og efter implantation. Derudover udviste afkom af behandlede rotter deprimerede reproduktionsindeks. Toremifene producerede ovarieatrofi hos hunde indgivet doser ≥3 mg/kg/dag (ca. 1,5 gange det daglige maksimale anbefalede humane dosis på 60 mg på mg/m² basis) i 16 uger. Cystiske æggestokke og reduktion i endometrial stromal cellularitet blev observeret i aber i doser ≥1 mg/kg/dag (ca. 1/3 Det daglige maksimale anbefalede humane dosis på 60 mg på mg/m² basis) i 52 uger.

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Graviditet Category D [see Advarsler og forholdsregler ]

Baseret på dens virkningsmekanisme hos mennesker og fund af øget graviditetstab og føtal misdannelse i dyreforsøg kan Fareston forårsage føtal skade, når de administreres til en gravid kvinde. Toremifene forårsagede embryo-føtal toksicitet ved mødre doser, der var lavere end den 60 mg daglige anbefalede humane dosis på mg/m² basis. Der er ingen tilstrækkelige og godt kontrollerede studier hos gravide kvinder, der bruger Fareston. Hvis dette lægemiddel bruges under graviditet, eller hvis patienten bliver gravid, mens dette lægemiddel tager dette lægemiddel, skal patienten vurderes af den potentielle fare for fosteret.

I dyreforsøg krydsede toremifen placentaen og akkumuleres i gnaverfosteret. Administration af toremifene til gravide rotter under organogenese i doser på ca. 6% Det daglige maksimale anbefalede humane dosis på 60 mg (på mg/m² basis) resulterede i tegn på mødreksicitet og øget præimplantationstab øgede resorptioner reduceret føtalvægt og fosteranomalier. Fosteranomalier inkluderer misdannelse af lemmer ufuldstændige ossificeringsmæssigt mishapen knogler ribben/rygsøjleanomalier Hydroureter hydronephrosis testikelfortrængning og subkutant ødem. Mødremodiskitet kan have bidraget til disse ugunstige embryo-føtal effekter. Lignende embryo-føtal toksicitet forekom hos kaniner, der modtog toremifen i doser ca. 40% den daglige anbefalede humane dosis på 60 mg (på mg/m² basis). Resultaterne hos kaniner omfattede øget forudbestemmelse af præimplantation Forøgede resorptioner og fosteranomalier inklusive ufuldstændig ossifikation og anencephaly.

Dyredoser, der resulterede i embryo-føtal toksicitet, var ≥1,0 ​​mg/kg/dag hos rotter og ≥1,25 mg/kg/dag hos kaniner.

In rodent models of fetal reproductive tract development toremifene produced inhibition of uterine development in female pups similar to effects seen with diethylstilbestrol (DES) and tamoxifen. The clinical relevance of these changes is not known. Neonatal rodent studies have not been conducted to assess the potential for toremifene to cause other DES-like effects in offspring (i.e. vaginal adenosis). Vaginal adenosis in animals occurred following treatment with other drugs of this class and has been observed in women exposed to diethylstilbestrol inutero.

Sygeplejerske mødre

Det vides ikke, om toremifen udskilles i human mælk. Toremifene udskilles i mælken fra ammende rotter. Fordi mange lægemidler udskilles i human mælk, og på grund af potentialet for alvorlige bivirkninger hos sygeplejebørn fra Fareston bør der træffes en beslutning om enten at afbryde sygepleje eller afbryde stoffet under hensyntagen til betydningen af ​​stoffet for moren.

Pædiatrisk brug

Der er ingen indikation for brug af Fareston hos pædiatriske patienter.

Geriatrisk brug

Farmakokinetikken af ​​toremifen blev undersøgt hos 10 raske unge mænd og 10 ældre hunner efter en enkelt 120 mg dosis under fastende forhold. Stigninger i elimineringshalveringstiden (NULL,2 mod 7,2 dage) og distributionsvolumenet (457 mod 627 l) toremifen blev set hos ældre hunner uden nogen ændring i clearance eller AUC.

Medianalderne i de tre kontrollerede undersøgelser varierede fra 60 til 66 år. Der blev ikke bemærket nogen signifikante aldersrelaterede forskelle i Fareston-effektiviteten eller sikkerheden.

Nedskærmning af nyren

Farmakokinetikken af ​​toremifen og N-demethyltoremifen var ens hos normaler og hos patienter med nedsat nyrefunktion.

Leverskrivning i leveren

Den gennemsnitlige eliminering af halveringstid for toremifen blev forøget med mindre end todelt hos 10 patienter med nedsat leverfunktion (cirrhose eller fibrose) sammenlignet med personer med normal leverfunktion. Farmakokinetikken af ​​Nâtemethyltoremifen var uændret hos disse patienter. Ti patienter på antikonvulsiva (phenobarbital clonazepam phenytoin og carbamazepin) viste en dobbelt stigning i clearance og et fald i elimineringshalveringstiden for toremifen.

Race

Farmakokinetikken af ​​toremifen hos patienter med forskellige racer er ikke undersøgt.

Fjorten procent af patienterne i den nordamerikanske undersøgelse var ikke-kaukasiske. Der blev ikke bemærket nogen signifikante racerelaterede forskelle i Fareston-effektiviteten eller sikkerheden.

Overdoseringsoplysninger til Fareston

Letalitet blev observeret hos rotter efter enkelt orale doser, der var ≥1000 mg/kg (ca. 150 gange den anbefalede humane dosis på en mg/m ² basis) og var forbundet med gastrisk atony/dilatation, der førte til interferens med fordøjelse og binyreforstørrelse.

Vertigo -hovedpine og svimmelhed blev observeret i raske frivillige studier i en daglig dosis på 680 mg i 5 dage. Symptomerne forekom hos to af de fem forsøgspersoner i løbet af den tredje dag af behandlingen og forsvandt inden for 2 dage efter ophør af lægemidlet. Der blev ikke fundet nogen øjeblikkelige samtidige ændringer i nogen målte kliniske kemi -parametre. I en undersøgelse i postmenopausal brystkræftpatienter toremifene 400 mg/m ² /Dag forårsagede dosisbegrænsende kvalmeopkast og svimmelhed samt reversible hallucinationer og ataksi hos en patient.

hvor dårlig er suboxone for dig

Teoretisk overdosis kan manifesteres som en stigning i antiestrogene virkninger, såsom hetetokter; østrogene virkninger, såsom vaginal blødning; eller nervesystemforstyrrelser såsom svimmelheds svimmelhed ataksi og kvalme. Der er ingen specifik modgift, og behandlingen er symptomatisk.

Kontraindikationer for Fareston

Overfølsomhed over for stoffet

Fareston is contraindicated in patients with known hypersensitivity to the drug.

QT forlængelse hypokalæmi hypomagnesæmi

Toremifene bør ikke ordineres til patienter med medfødt/erhvervet QT -forlængelse (langt QT -syndrom) ukorrigeret hypokalæmi eller ukorrigeret hypomagnesæmi.

Klinisk farmakologi for Fareston

Handlingsmekanisme

Toremifene er et ikke -steroidal triphenylethylenderivat. Toremifen binder til østrogenreceptorer og kan udøve østrogen antiestrogen eller begge aktiviteter afhængigt af varigheden af ​​behandling af dyrearter kønsmålorgan eller endepunkt valgt. Generelt er imidlertid ikke -steroide triphenylethylenderivater overvejende antiestrogenisk hos rotter og mennesker og østrogen hos mus. Hos rotter forårsager toremifene regression af etablerede dimethylbenzanthracen (DMBA) -inducerede brysttumorer. Antitumoreffekten af ​​toremifen i brystkræft antages at skyldes hovedsageligt dens antiestrogene virkninger, dvs. dens evne til at konkurrere med østrogen om bindingssteder i kræft, der blokerer de vækststimulerende virkninger af østrogen i tumoren.

Farmakodynamik

Toremifene forårsager et fald i den østradiol-inducerede vaginale kornifikationsindeks i nogle postmenopausale kvinder, der indikerer dens antiestrogene aktivitet. Toremifene har også østrogen aktivitet som vist ved fald i serumgonadotropinkoncentrationer (FSH og LH).

Effekter på hjerteelektrofysiologi

Virkningen af ​​20 mg 80 mg og 300 mg toremifen på QT-intervallet blev evalueret i en dobbeltblind randomiseret undersøgelse hos raske mandlige forsøgspersoner i alderen 18 til 45 år. QT -intervallet blev målt i stabil tilstand af Toremifene (dag 5 af dosering) inklusive tidspunktet for den maksimale plasmakoncentration (TMAX) ved 13 tidspunkter (4 EKG'er/tidspunkt) over 24 timer efter dosis i en tids matchet analyse. Den 300 mg dosis af toremifen (ca. fem gange den højeste anbefalede dosis 60 mg) blev valgt, fordi denne dosis producerer eksponering for toremifen, der dækker de forventede eksponeringer, der kan være resultatet af potentielle lægemiddelinteraktioner og levete Lægemiddelinteraktioner ].

Dosis og koncentrationsrelaterede stigninger i QTC-intervallet og T-bølgeændringer blev observeret (se tabel 1). Disse virkninger antages at være forårsaget af toremifen og N-demethyltoremifen. Toremifene havde ingen effekter på hjerterytmen PR og QRS -intervallens varighed [se Bokset advarsel og Advarsler og forholdsregler ].

Tabel 1: QTC forlængelse hos raske mandlige frivillige

Farmakokinetik

Absorption

Toremifene absorberes godt efter oral administration, og absorptionen påvirkes ikke af mad. Peak plasmakoncentrationer opnås inden for 3 timer. Toremifene viser lineær farmakokinetik efter enkelt orale doser på 10 til 680 mg. Efter multiple doseringsdosisproportionalitet blev observeret for doser på 10 til 400 mg. Koncentrationer af stabil tilstand blev nået om ca. 4-6 uger.

Fordeling

Toremifene har et tilsyneladende volumen af ​​distribution på 580 L og binder i vid udstrækning (> 99,5%) til serumproteiner hovedsageligt albumin.

Metabolisme

Toremifene metaboliseres hovedsageligt med CYP3A4 til N-demethyltoremifen, som også er antiestrogen, men med svag in vivo antitumorstyrke. Serumkoncentrationer af N-demethyltoremifen er 2 til 4 gange højere end toremifen ved stabil tilstand.

Efter flere dosering med toremifen hos 20 raske frivillige plasma -toremifeneksponering var lavere på dag 17 sammenlignet med dag 5 med ca. 14%. N-demethyltoremifeneksponering var højere på dag 17 sammenlignet med dag 5 med ca. 80%. Baseret på disse data og en in vitro-induktionsundersøgelse i humane hepatocytter auto-induktion af CYP3A4 af toremifen er sandsynligvis. Effekten af ​​auto-induktion på effektiviteten blev sandsynligvis fanget efter langvarig dosering i de kliniske studier.

Eliminering

Plasmakoncentrationstidsprofilen for toremifen falder biexponentielt efter absorption med en gennemsnitlig distributionshalveringstid på ca. 4 timer og en elimineringshalveringstid på ca. 5 dage. Eliminering af halveringstider af større metabolitter N-demethyltoremifen og (Deaminohydroxy) toremifen var henholdsvis 6 og 4 dage. Gennemsnitlig total clearance af toremifen var ca. 5 l/h. Toremifene elimineres som metabolitter primært i fæces med ca. 10% udskilles i urinen i en periode på 1 uger. Eliminering af toremifen er langsomt delvis på grund af enterohepatisk cirkulation.

Nyreinsufficiens

Farmakokinetikken af ​​toremifen og N-demethyltoremifen var ens hos normaler og patienter med nedsat nyrefunktion.

Leverinsufficiens

Den gennemsnitlige eliminering af halveringstid for toremifen blev forøget med mindre end todelt hos 10 patienter med nedsat leverfunktion (cirrhose eller fibrose) sammenlignet med personer med normal leverfunktion. Farmakokinetikken af ​​N-demethyltoremifen var uændret hos disse patienter. Ti patienter på antikonvulsiva (phenobarbital clonazepam phenytoin og carbamazepin) viste en dobbelt stigning i clearance og et fald i elimineringshalveringstiden for toremifen.

Geriatriske patienter

Farmakokinetikken af ​​toremifen blev undersøgt hos 10 raske unge mænd og 10 ældre hunner efter en enkelt 120 mg dosis under fastende forhold. Stigninger i elimineringshalveringstiden (NULL,2 mod 7,2 dage) og distributionsvolumenet (457 mod 627 l) toremifen blev set hos ældre hunner uden nogen ændring i clearance eller AUC. Medianalderne i de tre kontrollerede undersøgelser varierede fra 60 til 66 år. Der blev ikke bemærket nogen signifikante aldersrelaterede forskelle i Fareston-effektiviteten eller sikkerheden.

Mad

Hastigheden og omfanget af absorption af Fareston påvirkes ikke af mad; Således kan Fareston tages med eller uden mad.

Race

Farmakokinetikken af ​​toremifen hos patienter med forskellige racer er ikke undersøgt. Fjorten procent af patienterne i den nordamerikanske undersøgelse var ikke-kaukasiske. Der blev ikke bemærket nogen signifikante racerelaterede forskelle i Fareston-effektiviteten eller sikkerheden.

Kliniske studier

Tre prospektive randomiserede kontrollerede kliniske studier (nordamerikansk østeuropæisk og nordisk) blev udført for at evaluere effektiviteten af ​​Fareston til behandling af brystkræft hos postmenopausale kvinder. Patienterne blev randomiseret til parallelle grupper, der fik Fareston 60 mg (FAR60) eller tamoxifen 20 mg (TAM20) i den nordamerikanske undersøgelse eller tamoxifen 40 mg (TAM40) i de østeuropæiske og nordiske studier. De nordamerikanske og østeuropæiske undersøgelser omfattede også højdosis toremifenarme på henholdsvis 200 og 240 mg dagligt. Undersøgelserne omfattede postmenopausale patienter med østrogen-receptor (ER) positiv eller østrogen-receptor (ER) ukendt metastatisk brystkræft. Patienterne havde mindst en målbar eller evaluerbar læsion. De primære effektivitetsvariabler var responsrate (RR) og tid til progression (TTP). Overlevelse (er) blev også bestemt. Femoghalvfem procents konfidensintervaller (95% CI) blev beregnet for forskellen i RR mellem FAR60 og TAM-grupper og fareforholdet (relativ risiko for en ugunstig begivenhed såsom sygdomsprogression eller død) mellem TAM og FAR60 for TTP og S.

To af de 3 undersøgelser viste lignende resultater for alle effektivitetsdepunkter. Den nordiske undersøgelse viste imidlertid længere tid til progression for tamoxifen (se tabel).

Kliniske studier

Patientinformation til Fareston

Vaginal blødning er rapporteret hos patienter, der bruger Fareston. Patienter skal informeres om dette og instrueres om at kontakte deres læge, hvis sådan blødning eller andre gynækologiske symptomer (ændringer i vaginal udladning af bækkenesmerter eller pres) forekommer. Patienter skal have en gynækologisk undersøgelse inden påbegyndelse af terapi og med regelmæssige intervaller, mens de er på terapi.

Leverforstyrrelser inklusive transaminits grad 3 og 4 hyperbilirubinæmi med gulsot er rapporteret hos patienter, der bruger Fareston. Patienter skal have leverfunktionstests udført med jævne mellemrum, mens de er på terapi.

Fareston may harm the fetus og increase the risk for pregnancy loss [see Advarsler og forholdsregler og Brug i specifikke populationer ].

Premenopausale kvinder, der bruger Fareston, bør bruge ikke -hormonel prævention under behandlingen og bør vurderes af den potentielle fare for fosteret, hvis graviditet forekommer [se Advarsler og forholdsregler ].

Patienter med knoglemetastaser skal informeres om de typiske tegn og symptomer på hypercalcæmi og instrueres om at kontakte deres læge for yderligere vurdering, hvis sådanne tegn eller symptomer opstår.

Hvilken slags antibiotikum er vancomycin

Patienter, der skal tage medicin, der er kendt for at forlænge QT -intervallet eller potente CYP3A4 -hæmmere, skal informeres om effekten af ​​toremifen på QT -intervallet. Det har vist sig, at det er vist, at det er vist at forlænge QTC-intervallet på en dosisrelateret måde [se Bokset advarsel Advarsler og forholdsregler og Klinisk farmakologi ].

Specifikke interaktioner med fødevarer, der hæmmer CYP3A4, inklusive grapefrugtjuice, er ikke undersøgt, men kan øge toremifenkoncentrationer. Patienter bør undgå grapefrugtprodukter og andre fødevarer, der vides at hæmme CYP3A4 under Fareston -behandling.

Visse andre lægemidler, herunder medicinske medicin eller urtetilskud (såsom St. John's Wort) og Toremifene, kan reducere koncentrationer af co-administrerede lægemidler [se Lægemiddelinteraktioner ].