Glucovance

Beskrivelse af glucovance

Glucovance® (glyburid og metformin HCl) tabletter indeholder 2 orale antihyperglykæmiske lægemidler, der anvendes til håndtering af type 2 -diabetes glyburid og metforminhydrochlorid.

Glyburide is an oral antihyperglycemic drug of the sulfonylurea class. The chemical name for glyburide is 1-[[p-[2-(5-chloro-o-anisamido)ethyl]phenyl]sulfonyl]-3-cyclo-hexylurea. Glyburide is a white to off-white crystalline compound with a molecular formula of C ₂₃ H ₂₈ Cln ₃ O ₅ S og en molekylvægt på 494,01. Det glyburid, der bruges i glucovance, har en partikelstørrelsesfordeling på 25%

Metforminhydrochlorid er et oralt antihyperglykæmisk lægemiddel, der anvendes til håndtering af type 2 -diabetes. Metforminhydrochlorid (NN-dimethylimidodicarbonimidisk diamidmonohydrochlorid) er ikke kemisk eller farmakologisk relateret til sulfonylurinstoffer thiazolidinediones eller a-glucosidaseinhibitorer. Det er en hvid til off-white krystallinsk forbindelse med en molekylær formel af C ₄ H ₁₂ Cln ₅ (Monohydrochlorid) og en molekylvægt på 165,63. Metforminhydrochlorid er frit opløseligt i vand og er praktisk talt uopløselig i acetoneether og chloroform. PKA for metformin er 12,4. PH af en 1% vandig opløsning af metforminhydrochlorid er 6,68. Den strukturelle formel er som vist:

Glucovance er tilgængelig til oral administration i tabletter indeholdende 1,25 mg glyburid med 250 mg metforminhydrochlorid 2,5 mg glyburid med 500 mg metformin hydrochlorid og 5 mg glyburid med 500 mg metformin hydrochlorid. Derudover indeholder hver tablet følgende inaktive ingredienser: mikrokrystallinsk cellulose povidon croscarmellose natrium og magnesiumstearat. Tabletterne er filmovertrukket, der giver farvedifferentiering.

Anvendelser til Glucovance

Glucovance (glyburid og metformin HCL) tabletter er indikeret som et supplement til diæt og træning for at forbedre glykæmisk kontrol hos voksne med type 2 -diabetes mellitus.

Dosering til glucovance

Generelle overvejelser

Dosering af glucovance skal individualiseres på basis af både effektivitet og tolerance, mens den ikke overstiger den maksimale anbefalede daglige dos E på 20 mg glyburid/2000 mg metformin. Glucovance bør gives med måltider og bør initieres i en lav dosis med gradvis dosisoptrapning som beskrevet nedenfor for at undgå hypoglykæmi (stort set på grund af glyburid) reducere GI -

Med indledende behandling og under dosis titrering bør passende blodsukkerovervågning bruges til at bestemme den terapeutiske respons på glucovance og til at identificere den minimale effektive dosis for patienten. Derefter skal Hba1c måles med intervaller på cirka 3 måneder for at vurdere behandlingen af ​​terapi. Det terapeutiske mål hos alle patienter med type 2 -diabetes er at reducere FPG PPG og HBA1C til normal eller så tæt som muligt. Ideelt set skal responsen på terapi evalueres ved anvendelse af HBA (glycosyleret hæmoglobin), som er en bedre indikator for langvarig glykæmisk kontrol end FPG alene.

Der er ikke udført nogen undersøgelser, der specifikt undersøgte sikkerheden og effektiviteten af ​​at skifte til glucovance -terapi hos patienter, der tager samtidig glyburid (eller andet sulfonylura) plus metformin. Ændringer i glykæmisk kontrol kan forekomme hos sådanne patienter med enten hyperglykæmi eller hypoglykæmi mulig. Enhver ændring i terapi af type 2 -diabetes bør foretages med omhu og passende overvågning.

Glucovance hos patienter med utilstrækkelig glykæmisk kontrol på diæt og træning

Anbefalet startdosis: 1,25 mg/250 mg en eller to gange dagligt med måltider.

For patienter med type 2 -diabetes, hvis hyperglykæmi ikke kan styres tilfredsstillende med diæt og træning alene, er den anbefalede startdosis af glucovance 1,25 mg/250 mg en gang om dagen med et måltid. Som indledende terapi hos patienter med baseline HBA1C> 9% eller en FPG> 200 mg/dl kan en startdosis af glucovance 1,25 mg/250 mg to gange dagligt med morgen- og aftenmåltiderne anvendes. Doseringsstigninger skal foretages i trin på 1,25 mg/250 mg pr. Dag hver 2. uge op til den minimale effektive dosis, der er nødvendig for at opnå tilstrækkelig kontrol af blodsukkeret. I kliniske forsøg med glucovance som indledende terapi var der ingen erfaring med samlede daglige doser> 10 mg/2000 mg pr. Dag. Glucovance 5 mg/500 mg bør ikke anvendes som initial terapi på grund af en øget risiko for hypoglykæmi.

Glucovancebrug hos patienter med utilstrækkelig glykæmisk kontrol på et sulfonylurinstof og/eller metformin

Anbefalet startdosis: 2,5 mg/500 mg eller 5 mg/500 mg to gange dagligt med måltider.

For patienter, der ikke er tilstrækkeligt kontrolleret på hverken glyburid (eller en anden sulfonylura) eller metformin alene, er den anbefalede startdosis af glukovance 2,5 mg/500 mg eller 5 mg/500 mg to gange dagligt med morgen- og aftenmåltiderne. For at undgå hypoglykæmi bør den startdosis af glucovance ikke overstige de daglige doser af glyburid eller metformin, der allerede er taget. Den daglige dosis skal titreres i trin på højst 5 mg/500 mg op til den minimale effektive dosis for at opnå tilstrækkelig kontrol af blodsukker eller til en maksimal dosis på 20 mg/2000 mg pr. Dag.

For patienter, der tidligere blev behandlet med kombinationsterapi af glyburid (eller et andet sulfonylurinstof) plus metformin, hvis de skiftes til glucovance, bør startdosen ikke overstige den daglige dosis af glyburid (eller tilsvarende dosis af en anden sulfonylura) og metformin, der allerede tages. Patienter skal overvåges nøje for tegn og symptomer på hypoglykæmi efter en sådan switch, og dosis af glucovance bør titreres som beskrevet ovenfor for at opnå tilstrækkelig kontrol af blodsukkeret.

Tilsætning af thiazolidinedions til glucovance -terapi

For patienter, der ikke er tilstrækkeligt kontrolleret på glucovance, kan en thiazolidinedion tilsættes til glucovance -terapi. Når en thiazolidinedion tilsættes til glucovance -terapi, kan den nuværende dosis af glucovance fortsættes, og thiazolidinedionen initieres ved sin anbefalede startdosis. For patienter, der har brug for yderligere glykæmisk kontrol, kan dosis af thiazolidinedionen øges baseret på dens anbefalede titreringsplan. Den øgede glykæmiske kontrol, der kan opnås med glucovance plus en thiazolidinedion, kan øge potentialet for hypoglykæmi på ethvert tidspunkt af dagen. Hos patienter, der udvikler hypoglykæmi, når de modtager glucovance og en thiazolidinedion -overvejelse, bør man overveje for at reducere dosis af glyburid -komponenten i glucovance. Som klinisk berettiget justering af doseringerne af de andre komponenter i det antidiabetiske regime bør også overvejes.

Patienter, der modtager Colesevelam

Når Colesevelam er coadministreret med maksimal plasmakoncentration i glyburid, reduceres den totale eksponering for glyburid. Derfor bør glucovance administreres mindst 4 timer før colesevelam.

Specifikke patientpopulationer

Glucovance anbefales ikke til brug under graviditet. Den indledende og vedligeholdelsesdosering af glucovance bør være konservativ hos patienter med avanceret alder på grund af potentialet for nedsat nyrefunktion i denne population. Enhver doseringsjustering kræver en omhyggelig vurdering af nyrefunktionen. Generelt bør ældre svækkede og underernærede patienter ikke titreres til den maksimale dosis af glucovance for at undgå risikoen for hypoglykæmi. Overvågning af nyrefunktion er nødvendig for at hjælpe med forebyggelse af metformin-associeret mælkesyre acidose, især hos ældre. (Se Advarsler .)

Hvor leveret

Glucovance® (Glyburid og Metformin HCl) tabletter

Glucovance 1,25 mg/250 mg Tablet er en lysegul kapselformet skråt kantet biconvex filmovertrukket tablet med BMS udpakket på den ene side og 6072 Debossed på den modsatte side.

Glucovance 2,5 mg/500 mg Tablet er en lys orange kapselformet skråtliggende biconvex filmcoated tablet med BMS udpakket på den ene side og 6073 Debossed på den modsatte side.

Glucovance 5 mg/500 mg Tablet er en gul kapselformet skråkantet biconvex filmovertrukket tablet med BMS udpakket på den ene side og 6074 Debossed på den modsatte side.

Opbevaring

Opbevares ved temperaturer op til 25 ° C (77 ° F). [Se USP -kontrolleret stuetemperatur .]

Dispens i lysbestandige containere.

Distribueret af: Bristol-Myers Squibb Company Princeton NJ 08543 USA 1158884A7. Rev oktober 2013

Bivirkninger for Glucovance

Glucovance

I dobbeltblinde kliniske forsøg, der involverede glucovance som initial terapi eller som anden linjebehandling i alt 642 patienter modtog Glucovance 312 modtog metforminbehandling 324 modtog glyburideterapi og 161 modtog placebo. Procenten af ​​patienter, der rapporterer begivenheder og typer af bivirkninger rapporteret i kliniske forsøg med glucovance (alle styrker) som indledende terapi og andenliniebehandling er anført i tabel 6.

Tabel 6: De mest almindelige kliniske bivirkninger (> 5%) i dobbeltblinde kliniske undersøgelser af glucovance anvendt som indledende eller anden linjebehandling

I et kontrolleret klinisk forsøg med rosiglitazon versus placebo hos patienter behandlet med glucovance (n = 365) modtog 181 patienter glucovance med rosiglitazon og 184 modtog glucovance med placebo.

EDEMA blev rapporteret i 7,7% (14/181) af patienter behandlet med rosiglitazon sammenlignet med 2,2% (4/184) af patienter behandlet med placebo. En gennemsnitlig vægtøgning på 3 kg blev observeret hos rosiglitazon-behandlede patienter.

Disulfiram-lignende reaktioner er meget sjældent rapporteret hos patienter behandlet med glyburidabletter.

Hypoglykæmi

I kontrollerede kliniske forsøg med glucovance var der ingen hypoglykæmiske episoder, der krævede medicinsk indgriben og/eller farmakologisk terapi; Alle begivenheder blev styret af patienterne. Forekomsten af ​​rapporterede symptomer på hypoglykæmi (såsom svimmelhed ryster svedt og sult) i det indledende terapiforsøg med glukovance er sammenfattet i tabel 7. Hyppigheden af ​​hypoglykæmiske symptomer hos patienter behandlet med glucovance 1,25 mg/250 mg var højest hos patienter med en baseline HBA1C <7% lower in those with a baseline HbA1c of between 7% and 8% and was comparable to placebo and metformin in those with a baseline HbA1c> 8%. For patienter med en baseline HBA1C mellem 8% og 11% behandlet med glucovance 2,5 mg/500 mg som initial terapi var hyppigheden af ​​hypoglykæmiske symptomer 30% til 35%. Som anden linjebehandling hos patienter kontrollerede utilstrækkeligt sulfonylurinstof alene ca. 6,8% af alle patienter, der blev behandlet med glucovance, oplevede hypoglykæmiske symptomer. Når rosiglitazon blev tilsat til glucovance-terapi 22% af patienterne rapporterede 1 eller flere fingerstikglukosemålinger ≤ 50 mg/dL sammenlignet med 3,3% af placebo-behandlede patienter. Alle hypoglykæmiske begivenheder blev styret af patienterne, og kun 1 patient blev ophørt for hypoglykæmi. (Se FORHOLDSREGLER : Generel : Tilsætning af thiazolidinedions til glucovance -terapi .)

Gastrointestinale reaktioner

Forekomsten af ​​gastrointestinal (GI) bivirkninger (diarré kvalme/opkast og mavesmerter) i det indledende behandlingsforsøg er sammenfattet i tabel 7. På tværs af alle glucovance -forsøg var GI -symptomer de mest almindelige bivirkninger med glucovance og var hyppigere ved højere dosisniveauer.

I kontrollerede forsøg <2% of patients discontinued Glucovance therapy due to GI adverse events.

Tabel 7: Behandling fremkommende symptomer på hypoglykæmi eller gastrointestinale bivirkninger i et placebo- og aktivt kontrolleret forsøg med glukovance som indledende terapi

I postmarkedsrapporter kan kolestatisk gulsot og hepatitis sjældent forekomme, hvilket kan gå videre til leversvigt; Glucovance bør afbrydes, hvis dette sker.

Lægemiddelinteraktioner for Glucovance

Glucovance

Visse lægemidler har en tendens til at producere hyperglykæmi og kan føre til tab af blodglukosekontrol. Disse lægemidler inkluderer thiazider og andre diuretika -kortikosteroider fenothiaziner skjoldbruskkirtelprodukter østrogener orale prævention phenytoin nikotinsyre sympatomimetika calciumkanalblokering af medikamenter og isoniazid. Når sådanne lægemidler administreres til en patient, der får glucovance, skal patienten observeres nøje for tab af blodsukkerkontrol. Når sådanne lægemidler trækkes tilbage fra en patient, der modtager glucovance, skal patienten observeres nøje for hypoglykæmi. Metformin er ubetydelig bundet til plasmaproteiner og er derfor mindre tilbøjelig til at interagere med stærkt proteinbundne lægemidler, såsom salicylater sulfonamider chloramphenicol og probenecid sammenlignet med sulfonylurinstoffer, der er omfattende bundet til serumproteiner.

Glyburid

Den hypoglykæmiske virkning af sulfonylurinstoffer kan styrkes af visse lægemidler, herunder ikke-steroide antiinflammatoriske midler og andre lægemidler, der er stærkt proteinbundne salicylater sulfonamider chloramphenicol probenecid coumarins monoamine oxidaseinhibitorer og beta-adrenergiske blokerende agents. Når sådanne lægemidler administreres til en patient, der får glucovance, skal patienten observeres nøje for hypoglykæmi. Når sådanne lægemidler trækkes tilbage fra en patient, der modtager glucovance, skal patienten observeres nøje for tab af blodglukosekontrol.

En øget risiko for leverenzymhøjder blev observeret hos patienter, der fik glyburid samtidigt med bosentan. Derfor er samtidig administration af glucovance og bosentan kontraindiceret.

En mulig interaktion mellem glyburid og ciprofloxacin A fluorokinolonantibiotikum er rapporteret, hvilket resulterer i en potentiering af den hypoglykæmiske virkning af glyburid. Mekanismen til denne interaktion er ikke kendt.

Der er rapporteret om en potentiel interaktion mellem oral mikonazol og orale hypoglykæmiske midler til svær hypoglykæmi. Hvorvidt denne interaktion også forekommer med de intravenøse aktuelle eller vaginale præparater af miconazol er ikke kendt.

Colesevelam: Samtidig administration af colesevelam og glyburid resulterede i reduktioner i glyburid AUC og Cmax på henholdsvis 32% og 47%. Reduktionerne i glyburid AUC og Cmax var henholdsvis 20% og 15%, når de blev administreret 1 time før og ikke signifikant ændret (henholdsvis -7% og 4%), når de blev administreret 4 timer før colesevelam.

Metformin Hydrochloride

Furosemid

En enkeltdosis metformin-furosemid-medikamentinteraktionsundersøgelse hos raske forsøgspersoner demonstrerede, at farmakokinetiske parametre for begge forbindelser blev påvirket af samtidig administration. Furosemid øgede metforminplasmaet og blod Cmax med 22% og blod AUC med 15% uden nogen signifikant ændring i metforminrenal clearance. Ved administreret med metformin var Cmax og AUC af furosemid henholdsvis 31% og 12% mindre end når de blev administreret alene, og den terminale halveringstid blev reduceret med 32% uden nogen signifikant ændring i furosemidrenal clearance. Ingen oplysninger er tilgængelige om interaktionen mellem metformin og furosemid, når de administreres kronisk.

Nifedipin

En enkeltdosis metformin-nifedipin-lægemiddelinteraktionsundersøgelse hos normale raske frivillige demonstrerede, at samtidig administration af nifedipin øgede plasmametformin Cmax og AUC med henholdsvis 20% og 9% og øgede mængden, der udskilles i urinen. Tmax og halveringstid blev ikke påvirket. Nifedipin ser ud til at forbedre absorptionen af ​​metformin. Metformin havde minimale effekter på nifedipin.

Kationiske lægemidler

Kationiske lægemidler (f.eks. Amilorid digoxin -morfinprocainamid -quinidin -kinin ranitidin triamteren trimethoprim eller vancomycin), der elimineres af nyrenal tubulær sekretion teoretisk har potentialet til interaktion med metformin ved at konkurrere om almindelige renale rørstransportsystemer. En sådan interaktion mellem metformin og oral cimetidin er blevet observeret hos normale raske frivillige i både enkelt- og multiple-dosis metformin-cimetidin-lægemiddelinteraktionsundersøgelser med en 60% stigning i spids metformin-plasma og fuldblodkoncentrationer og en 40% stigning i plasma- og helblodmetformin AUC. Der var ingen ændring i eliminering af halveringstid i den enkeltdosisundersøgelse. Metformin havde ingen indflydelse på cimetidin farmakokinetik. Selvom sådanne interaktioner forbliver teoretiske (undtagen for cimetidin) omhyggelig patientovervågning og dosisjustering af glucovance og/eller det interfererende lægemiddel anbefales hos patienter, der tager kationiske medikamenter, der udskilles via det proksimale nyretørstatssekretoriske system.

Andre

Hos raske frivillige blev farmakokinetikken for metformin og propranolol og metformin og ibuprofen ikke påvirket, når de blev administreret i interaktionsundersøgelser med en enkelt dosis.

Advarsler for Glucovance

Metformin Hydrochloride

Mælkesyreasis

Mælkesyreosis er en sjælden, men alvorlig metabolisk komplikation, der kan forekomme på grund af metforminakkumulering under behandling med glucovance (glyburid og metformin HCl) tabletter; Når det forekommer, er det dødeligt i cirka 50% af tilfældene. Mælkesyreosis kan også forekomme i forbindelse med et antal patofysiologiske tilstande, herunder diabetes mellitus, og når der er signifikant vævshypoperfusion og hypoxæmi. Mælkesyreosis er kendetegnet ved forhøjede blodlaktatniveauer (> 5 mmol/L) nedsat blod -pH -elektrolytforstyrrelser med et forøget aniongap og et forøget laktat/pyruvatforhold. Når metformin er impliceret som årsagen til mælkesyre acidose metformin plasma -niveauer> 5 μg/ml findes generelt.

Den rapporterede forekomst af mælkesyreasose hos patienter, der får metforminhydrochlorid, er meget lav (ca. 0,03 tilfælde /1000 patientår med ca. 0,015 dødelige tilfælde /1000 patientår). I mere end 20000 patientåreksponering for metformin i kliniske forsøg var der ingen rapporter om mælkesyreose. Rapporterede tilfælde har forekommet primært hos diabetespatienter med signifikant nyreinsufficiens, herunder både iboende nyresygdom og nyrehypoperfusion ofte i indstillingen af ​​flere samtidige medicinske/kirurgiske problemer og multiple samtidig medicin. Patienter med kongestiv hjertesvigt, der kræver farmakologisk håndtering, især patienter med ustabil eller akut kongestiv hjertesvigt, der er i fare for hypoperfusion og hypoxæmi har en øget risiko for mælkesyreales. Risikoen for mælkesyre acidose øges med graden af ​​nyredysfunktion og patientens alder. Risikoen for mælkesyre acidose kan derfor nedsættes signifikant ved regelmæssig overvågning af nyrefunktion hos patienter, der tager metformin og ved anvendelse af den minimale effektive dosis af metformin. Især behandling af ældre bør ledsages af omhyggelig overvågning af nyrefunktion. Glucovance -behandling bør ikke initieres hos patienter ≥ 80 år, medmindre måling af kreatinin -clearance viser, at nyrefunktion ikke reduceres, da disse patienter er mere modtagelige for at udvikle mælkesyre acidose. Derudover bør glucovance straks tilbageholdes i nærvær af enhver tilstand forbundet med hypoxæmi dehydrering eller sepsis. Fordi nedsat leverfunktion kan væsentligt begrænse evnen til at rydde laktatglucovance, bør generelt undgås hos patienter med klinisk eller laboratoriebevis for leversygdom. Patienter skal advares mod overdreven alkoholindtagelse enten akut eller kronisk, når de tager glucovance, da alkohol forstærker virkningerne af metforminhydrochlorid på laktatmetabolisme. Derudover bør glucovance midlertidigt afbrydes inden enhver intravaskulær radiokontrastundersøgelse og for enhver kirurgisk procedure (se også forholdsregler).

Begyndelsen af ​​mælkesyreasosis er ofte subtil og ledsages kun af ikke -specifikke symptomer, såsom ubehagelige myalgier respiratorisk nød, der øger somnolens og ikke -specifik abdominal nød. Der kan være tilknyttet hypotermi -hypotension og resistente bradyarytmier med mere markant acidose. Patienten og patientens læge skal være opmærksom på den mulige betydning af sådanne symptomer, og patienten skal instrueres til straks at underrette lægen, hvis de forekommer (se også forholdsregler). Glucovance skal trækkes tilbage, indtil situationen er afklaret. Serumelektrolytter ketoner blodsukker og hvis indikeret blod -pH -laktatniveauer og endda blodmetforminniveauer kan være nyttige. Når en patient er stabiliseret på ethvert dos e -niveau af glucovance -gastrointestinale symptomer, som er almindelige under initiering af terapi med metformin, er det usandsynligt, at det er lægemiddelrelateret. Senere forekomst af gastrointestinale symptomer kan skyldes mælkesyreasis eller anden alvorlig sygdom.

Niveauer af fastende venøs plasma -lactat over den øvre grænse for normal, men mindre end 5 mmol/L hos patienter, der tager glucovance, indikerer ikke nødvendigvis forestående mælkesyreose og kan forklares ved andre mekanismer, såsom dårligt kontrolleret diabetes eller fedme kraftig fysisk aktivitet eller tekniske problemer i S -håndtering. (Se også forholdsregler.)

Mælkesyreosis bør mistænkes hos enhver diabetisk patient med metabolisk acidose, der mangler bevis for ketoacidose (ketonuri og ketonæmi).

Lactic acidosis er en medicinsk nødsituation, der skal behandles i hospitalets omgivelser. Hos en patient med mælkesyre acidose, der tager glukovance, skal lægemidlet ophørtes med det samme, og generelle understøttende foranstaltninger indføres straks. Fordi metforminhydrochlorid er dialet (med en clearance på op til 170 ml/min under gode hæmodynamiske forhold) anbefales hurtig hæmodialyse til at korrigere acidose og fjerne det akkumulerede metformin. En sådan styring resulterer ofte i hurtig reversering af symptomer og bedring. (Se også Kontraindikationer og forholdsregler.)

Særlig advarsel om øget risiko for hjerte -kar -dødelighed

Administrationen af ​​orale hypoglykæmiske lægemidler er rapporteret at være forbundet med øget hjerte -kar -dødelighed sammenlignet med behandling med diæt alene eller diæt plus insulin. Denne advarsel er baseret på undersøgelsen udført af University Group Diabetes Program (UGDP) et langvarigt prospektivt klinisk forsøg designet til at evaluere effektiviteten af ​​glukoselingende lægemidler til at forhindre eller forsinke vaskulære komplikationer hos patienter med ikke-isoleringsafhængig diabetes. Undersøgelsen involverede 823 patienter, der blev tilfældigt tildelt 1 ud af 4 behandlingsgrupper (diabetes 19 (suppl. 2): 747-830 1970).

UGDP rapporterede, at patienter, der blev behandlet i 5 til 8 år med diæt plus en fast dosis tolbutamid (NULL,5 g pr. Dag), havde en hastighed af hjerte -kar -dødelighed ca. 2½ gange den hos patienter, der blev behandlet med diæt alene. En signifikant stigning i total dødelighed blev ikke observeret, men brugen af ​​tolbutamid blev afbrudt på baggrund af stigningen i hjerte -kar -dødelighed, hvilket begrænsede muligheden for undersøgelsen til at vise en stigning i den samlede dødelighed. På trods af kontroverser om fortolkningen af ​​disse resultater giver resultaterne af UGDP -undersøgelsen en passende BAS til denne advarsel. Patienten skal informeres om de potentielle risici og fordele ved glyburid og alternative terapifunktioner.

Although only 1 drug in the sulfonylurea class (tolbutamide) was included in this study it is prudent from a safety standpoint to consider that this warning may also apply to other hypoglycemic drugs in this class in view of their close similarities in mode of action and chemical structure.

Forholdsregler for Glucovance

Generel

Makrovaskulære resultater

Der har ikke været nogen kliniske undersøgelser, der etablerede afgørende bevis for makrovaskulær risikoreduktion med glucovance eller noget andet antidiabetisk lægemiddel.

Glucovance

Hypoglykæmi

Glucovance is capable of producing hypoglycemia or hypoglycemic symptoms therefore proper patient selection dosing og instructions are important to avoid potential hypoglycemic episodes. The risk of hypoglycemia is increased when caloric intake is deficient when strenuous exercise is not compensated by caloric supplementation or during concomitant use with other glucose-lowering agents or ethanol. Renal or hepatic insufficiency may cause elevated drug levels of both glyburide og metformin hydrochloride og the hepatic insufficiency may also diminish gluconeogenic capacity both of which increase the risk of hypoglycemic reactions. Ældre debilitated or malnourished patients og those with adrenal or pituitary insufficiency or alcohol intoxication are particularly susceptible to hypoglycemic effects. Hypoglykæmi may be difficult to recognize in the elderly og people who are taking beta-adrenergic blocking drugs.

Glyburid

Hemolytisk anæmi

Treatment of patients with glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) deficiency with sulfonylurea agents can lead to hemolytic anemia. Because GLUCOVANCE belongs to the class of sulfonylurea agents caution should be used in patients with G6PD deficiency and a non-sulfonylurea alternative should be considered. In postmarketing reports hemolytic anemia has also been reported in patients who did not have known G6PD deficiency.

Metformin Hydrochloride

Overvågning af nyrefunktion

Metformin is known to be substantially excreted by the kidney og the risk of metformin accumulation og lactic acidosis increases with the degree of impairment of renal function. Thus patients with serum creatinine levels above the upper limit of normal for their age should not receive Glucovance. In patients with advanced age Glucovance should be carefully titrated to establish the minimum dose for adequate glycemic effect because aging is associated with reduced renal function. In elderly patients particularly those ≥ 80 years of age renal function should be monitored regularly og generally Glucovance should not be titrated to the maximum dose (see Advarsler og Dosering og administration ). Før påbegyndelse af glucovance -terapi og mindst årligt derefter skal nyrefunktion vurderes og verificeres som normalt. Hos patienter, hvor udvikling af nyredysfunktion forventes, skal nyrefunktionen vurderes hyppigere, og glucovance ophørte, hvis der er bevis for nedsat nyrefunktion.

Brug af samtidig medicin, der kan påvirke nyrefunktion eller metformin -disposition

Samtidig medicin (er), der kan påvirke nyrefunktionen eller resultere i betydelig hæmodynamisk ændring eller kan forstyrre dispositionen af ​​metformin, såsom kationiske lægemidler, der elimineres ved renal rørudskillelse (se Lægemiddelinteraktioner ) skal bruges med forsigtighed.

Radiologiske undersøgelser, der involverer brugen af ​​intravaskulære ioderede kontrastmaterialer (for eksempel intravenøs urogram intravenøs kolangiografi angiografi og computertomografi (CT) scanninger med intravaskulære kontrastmaterialer)

Intravaskulære kontrastundersøgelser med ioderede materialer kan føre til akut ændring af nyrefunktionen og har været forbundet med mælkesyresyre hos patienter, der får metformin (se Kontraindikationer ). Derfor skal glukovance hos patienter, hvor en sådan undersøgelse er planlagt glukovance, midlertidigt afbrudt på tidspunktet for eller før proceduren og tilbageholdt i 48 timer efter proceduren og genindføres først efter nyrefunktionen er blevet revurderet og fundet at være normal.

Hypoxiske tilstande

Kardiovaskulær sammenbrud (chok) fra den årsag, akut kongestiv hjertesvigt akut myokardieinfarkt og andre tilstande, der er kendetegnet ved hypoxæmi, har været forbundet med mælkesyreose og kan også forårsage prerenal azotæmi. Når sådanne begivenheder forekommer hos patienter på glucovance -terapi, skal lægemidlet straks afbrydes.

Kirurgiske procedurer

Glucovance therapy should be temporarily suspended for any surgical procedure (except minor procedures not associated with restricted intake of food og fluids) og should not be restarted until the patient's oral intake has resumed og renal function has been evaluated as normal.

Alkoholindtagelse

Alkohol er kendt for at styrke virkningen af ​​metformin på laktatmetabolisme. Patienter bør derfor advares mod overdreven alkoholindtagelse akut eller kronisk, mens de modtager glucovance. På grund af dens virkning på leveralkoholens glukoneogene kapacitet kan også øge risikoen for hypoglykæmi.

Nedsat leverfunktion

Da nedsat leverfunktion er blevet forbundet med nogle tilfælde af mælkesyreasis, bør glucovance generelt undgås hos patienter med klinisk eller laboratoriebevis for lever sygdom.

Vitamin B12 -niveauer

I kontrollerede kliniske forsøg med metformin på 29 ugers varighed blev der observeret et fald til subnormale niveauer af tidligere normale serum vitamin B12 uden kliniske manifestationer hos ca. 7% af patienterne. Et sådant fald muligvis på grund af interferens med B12-absorption fra B12-intrinsisk faktorkompleks er imidlertid meget sjældent forbundet med anæmi og ser ud til at være hurtigt reversibel med seponering af metformin- eller vitamin B-tilskud. Måling af hæmatologiske parametre på årsbasis anbefales hos patienter på metformin, og eventuelle tilsyneladende abnormiteter bør undersøges passende og styres (se FORHOLDSREGLER : Laboratorieundersøgelser ).

Visse individer (dem med utilstrækkelig vitamin B12 eller calciumindtagelse eller absorption) ser ud til at være disponeret for at udvikle subnormale vitamin B12 -niveauer. Hos disse patienter kan rutinemæssige serum-vitamin B12-målinger med 2- til 3-årige intervaller være nyttige.

Ændring i klinisk status for patienter med tidligere kontrolleret type 2 -diabetes

En patient med type 2 -diabetes, der tidligere var godt kontrolleret på metformin, der udvikler laboratorie abnormaliteter eller klinisk sygdom (især vagt og dårligt defineret sygdom) skal evalueres hurtigt for bevis for ketoacidose eller mælkesyre acidose. Evaluering bør omfatte serumelektrolytter og ketoner blodsukker og hvis indikeret blod -pH -laktatpyruvat- og metforminniveauer. Hvis acidose af enten form forekommer, skal glucovance stoppes med det samme, og andre passende korrigerende foranstaltninger, der er indledt (se også Advarsler ).

Tilsætning af thiazolidinedions til glucovance -terapi

Hypoglykæmi

Patienter, der får glucovance i kombination med en thiazolidinedion, kan være i fare for hypoglykæmi.

Vægtøgning

Vægtøgning blev set med tilsætning af rosiglitazon til glucovance svarende til den, der blev rapporteret for thiazolidinedion -terapi alene.

Hepatiske effekter

Når en thiazolidinedion anvendes i kombination med periodisk overvågning af glukovance af leverfunktionstests, skal der udføres i overensstemmelse med de mærkede anbefalinger til thiazolidinedion.

Information til patienter

Glucovance

Patienter skal informeres om de potentielle risici og fordele ved glucovance og alternative terapifunktioner. De skal også informeres om vigtigheden af ​​overholdelse af diætinstruktioner; et regelmæssigt træningsprogram; og regelmæssig test af blodsukkerglykosyleret hæmoglobin -nyrefunktion og hæmatologiske parametre.

Risikoen ved mælkesyreasose forbundet med metforminbehandling af dens symptomer og tilstande, der disponerer for dens udvikling som anført i advarslerne og forholdsreglerne, bør forklares til patienter. Patienter skal rådes til at afbryde glucovance med det samme og straks underrette deres sundhedsudøver, hvis uforklarlig hyperventilationsmyalgi -ubehag usædvanlig somnolens eller andre ikke -specifikke symptomer forekommer. Når en patient er stabiliseret på ethvert dosisniveau af glucovance -gastrointestinale symptomer, som er almindelige under initiering af metforminbehandling, er det usandsynligt, at det er lægemiddelrelateret. Senere forekomst af gastrointestinale symptomer kan skyldes mælkesyreasis eller anden alvorlig sygdom.

Risikoen for hypoglykæmi dets symptomer og behandling og betingelser, der disponerer for dens udvikling, bør forklares for patienter og ansvarlige familiemedlemmer.

Nyfødt hep b skud bivirkninger

Patienter skal rådes mod overdreven alkoholindtagelse enten akut eller kronisk, mens de modtager glucovance. (Se Patientinformation Trykt under.)

Laboratorieundersøgelser

Periodisk fastende blodsukker (FBG) og HBA1C -målinger skal udføres for at overvåge terapeutisk respons.

Indledende og periodisk overvågning af hæmatologiske parametre (f.eks. Hæmoglobin/hæmatokrit og røde blodlegemer) og nyrefunktion (serumkreatinin) skal udføres mindst på årsbasis. Mens megaloblastisk anæmi sjældent er blevet set med metforminbehandling, hvis dette er mistænkt for vitamin B12 -mangel, skal udelukkes.

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Der er ikke udført nogen dyreforsøg med de kombinerede produkter i glucovance. Følgende data er baseret på fund i undersøgelser udført med de individuelle produkter.

Glyburid

Undersøgelser med rotter med glyburid alene ved doser op til 300 mg/kg/dag (ca. 145 gange det maksimale anbefalede humane daglige [MRHD] dosis på 20 mg for glyburid -komponenten i glukovance baseret på sammenligning af kropsoverfladeområdet) i 18 måneder afslørede ingen kræftfremkaldende virkninger. I en 2-årig onkogenicitetsundersøgelse af glyburid hos mus var der ingen bevis for behandlingsrelaterede tumorer.

Der var ingen tegn på mutagen potentiale af glyburid alene i følgende In vitro Tests: Salmonella Microsome -test (Ames -test) og i DNA -skader/alkalisk elueringsassay.

Metformin Hydrochloride

Langvarige carcinogenicitetsundersøgelser blev udført med metformin alene hos rotter (doseringsvarighed på 104 uger) og mus (doseringsvarighed på henholdsvis 91 uger) i doser op til og med 900 mg/kg/dag og 1500 mg/kg/dag. Disse doser er begge cirka 4 gange MRHD -dosis på 2000 mg af metformin -komponenten i glucovance baseret på kropsoverfladeareal -sammenligninger. Der blev ikke fundet noget bevis for kræftfremkaldendehed med metformin alene i hverken han- eller hunmus. Tilsvarende var der ikke noget tumorigenisk potentiale observeret med metformin alene hos hanrotter. Der var dog en øget forekomst af godartede stromale livmoderpolypper hos hunrotter behandlet med 900 mg/kg/dag metformin alene.

Der var ingen tegn på et mutagen potentiale af metformin alene i følgende In vitro Tests: Ames test ( S. Typhimurium ) genmutationstest (muselymfomceller) eller kromosomale aberrationstest (humane lymfocytter). Resulterer i forgæves Musmikronukleus -test var også negativ.

Fertiliteten af ​​mandlige eller hunrotter blev ikke påvirket af metformin alene, når de blev administreret i doser så høje som 600 mg/kg/dag, hvilket er cirka 3 gange MRHD -dosis af metformin -komponenten i glucovance baseret på sammenligning af kropsoverfladeareal.

Graviditet

Teratogene effekter

Graviditet Category B

Nylige oplysninger antyder kraftigt, at unormale blodsukkerniveauer under graviditet er forbundet med en højere forekomst af medfødte abnormiteter. De fleste eksperter anbefaler, at insulin anvendes under graviditet til at opretholde blodsukker så tæt på det normale som muligt. Fordi dyreproduktionsundersøgelser ikke altid er forudsigelige for menneskelig respons, bør glucovance ikke bruges under graviditet, medmindre det er klart nødvendigt. (Se nedenfor.)

Der er ingen tilstrækkelige og godt kontrollerede studier hos gravide kvinder med glucovance eller dets individuelle komponenter. Der er ikke udført nogen dyreforsøg med de kombinerede produkter i glucovance. Følgende data er baseret på fund i undersøgelser udført med de individuelle produkter.

Glyburid

Reproduktionsundersøgelser blev udført hos rotter og kaniner i doser op til 500 gange MRHD -dosis på 20 mg af glyburid -komponenten i glukovance baseret på kropsoverfladeareal -sammenligninger og afslørede ingen bevis for nedsat fertilitet eller skade på fosteret på grund af glyburid.

Metformin Hydrochloride

Metformin alone was not teratogenic in rats or rabbits at doses up to 600 mg/kg/day. This represents an exposure of about 2 og 6 times the MRHD dose of 2000 mg of the metformin component of Glucovance based on body surface area comparisons for rats og rabbits respectively. Determination of fetal concentrations demonstrated a partial placental barrier to metformin.

Ikke -teratogene effekter

Der er rapporteret om langvarig alvorlig hypoglykæmi (4-10 dage) hos nyfødte født af mødre, der modtog et sulfonylura-lægemiddel på leveringstidspunktet. Dette er rapporteret hyppigere ved brug af agenter med langvarig halveringstid. Det anbefales ikke, at glucovance bruges under graviditet. Men hvis det bruges, skal Glucovance afbrydes mindst 2 uger før den forventede leveringsdato. (Se Graviditet : Teratogene effekter : Graviditet Category B .)

Sygeplejerske mødre

Selvom det ikke vides, om glyburid udskilles i human mælk, vides nogle sulfonylura -lægemidler at være udskilt i human mælk. Undersøgelser med ammende rotter viser, at metformin udskilles i mælk og når niveauer, der kan sammenlignes med dem i plasma. Lignende undersøgelser er ikke blevet udført hos sygeplejemødre. Fordi potentialet for hypoglykæmi hos sygeplejebørn kan eksistere, bør der træffes en beslutning, om man skal afbryde sygepleje eller til at afbryde glucovance under hensyntagen til betydningen af ​​stoffet for moderen. Hvis glucovance afbrydes, og hvis diæt alene er utilstrækkelig til at kontrollere blodsukkerinsulinterapi, skal der overvejes.

Pædiatrisk brug

Sikkerheden og effektiviteten af ​​glucovance blev evalueret i en aktivkontrolleret dobbeltblind 26-ugers randomiseret forsøg, der involverede i alt 167 pædiatriske patienter (spænder fra 9-16 år) med type 2-diabetes. Glucovance blev ikke vist statistisk for at være overlegen i forhold til enten metformin eller glyburid med hensyn til reduktion af Hba1c fra baseline (se tabel 5). Ingen uventede sikkerhedsresultater var forbundet med glucovance i denne undersøgelse.

Tabel 5: HBA1C (procent) Skift fra baseline efter 26 uger: Pædiatrisk undersøgelse

Geriatrisk brug

Af de 642 patienter, der modtog glucovance i dobbeltblinde kliniske undersøgelser 23,8%, var 65 år og ældre, mens 2,8% var 75 år og ældre. Af de 1302 patienter, der modtog glucovance i åbne kliniske undersøgelser, var 20,7% 65 og ældre, mens 2,5% var 75 år og ældre. Der blev ikke observeret nogen samlede forskelle i effektivitet eller sikkerhed mellem disse patienter, og yngre patienter og anden rapporteret klinisk erfaring har ikke identificeret forskelle som respons mellem de ældre og yngre patienter, men større følsomhed for nogle ældre personer kan ikke udelukkes.

Metformin hydrochloride is known to be substantially excreted by the kidney og because the risk of serious adverse reactions to the drug is greater in patients with impaired renal function Glucovance should only be used in patients with normal renal function (see Kontraindikationer Advarsler og Klinisk farmakologi : Farmakokinetik ). Because aging is associated with reduced renal function Glucovance should be used with caution as age increases. Care should be taken in dose selection og should be based on careful og regular monitoring of renal function. Generelly elderly patients should not be titrated to the maximum dose of Glucovance (see also Advarsler og Dosering og administration ).

Overdosis Information for Glucovance

Glyburid

Overdosering af sulfonylurinstoffer inklusive glyburid -tabletter kan producere hypoglykæmi. Mild hypoglykæmiske symptomer uden tab af bevidsthed eller neurologiske fund bør behandles aggressivt med oral glukose og justeringer i lægemiddeldosering og/eller måltidsmønstre. Luk overvågning skal fortsætte, indtil lægen er sikker på, at patienten er ude af fare. Alvorlige hypoglykæmiske reaktioner med koma -anfald eller anden neurologisk svækkelse forekommer sjældent, men udgør medicinske nødsituationer, der kræver øjeblikkelig indlæggelse. Hvis hypoglykæmisk koma diagnosticeres eller mistænkes for, at patienten skal gives en hurtig intravenøs injektion af koncentreret (50%) glukoseopløsning. Dette skal følges af en kontinuerlig infusion af en mere fortyndet (10%) glukoseopløsning med en hastighed, der opretholder blodsukkeret på et niveau over 100 mg/dL. Patienter skal overvåges nøje i mindst 24 til 48 timer, siden hypoglykæmi kan gentage sig efter tilsyneladende klinisk bedring.

Metformin Hydrochloride

Overdosering af metforminhydrochlorid er forekommet, herunder indtagelse af mængder> 50 g. Hypoglykæmi blev rapporteret i ca. 10% af tilfældene, men der er ikke etableret nogen årsagssammenhæng med metforminhydrochlorid. Mælkesyre med mælkesyre er rapporteret i ca. 32% af sager om overdosering af metformin (se Advarsler ). Metformin is dialyzable with a clearance of up to 170 mL/min under good hemodynamic conditions. Therefore hemodialysis may be useful for removal of accumulated drug from patients in whom metformin overdosage is suspected.

Kontraindikationer for Glucovance

Glucovance is contraindicated in patients with:

1. Nyresygdom eller nyredysfunktion (f.eks. Som antydet af serumkreatininniveauer ≥ 1,5 mg/dl [hanner] ≥ 1,4 mg/dL [hunner] eller unormal kreatininrydding), som også kan være resultatet af tilstande såsom hjerte -kar -kollaps (chok) akut myokardiel infarction og septicemia (se Advarsler og FORHOLDSREGLER ).
2. Kendt overfølsomhed over for metforminhydrochlorid eller glyburid.
3. Akut eller kronisk metabolisk acidose inklusive diabetisk ketoacidose med eller uden koma. Diabetisk ketoacidose skal behandles med insulin.
4. Samtidig administration af bosentan.

Glucovance should be temporarily discontinued in patients undergoing radiologic studies involving intravascular administration of iodinated contrast materials because use of such products may result in acute alteration of renal function. (See also FORHOLDSREGLER .)

Klinisk farmakologi for Glucovance

Handlingsmekanisme

Glucovance combines glyburide og metformin hydrochloride 2 antihyperglycemic agents with complementary mechanisms of action to improve glycemic control in patients with type 2 diabetes.

Glyburid appears to lower blood glucose acutely by stimulating the release of insulin from the pancreas an effect dependent upon functioning beta cells in the pancreatic islets. The mechanism by which glyburide lowers blood glucose during long-term administration has not been clearly established. With chronic administration in patients with type 2 diabetes the blood glucose-lowering effect persists despite a gradual decline in the insulin secretory response to the drug. Extrapancreatic effects may be involved in the mechanism of action of oral sulfonylurea hypoglycemic drugs.

Metformin hydrochloride is an antihyperglycemic agent that improves glucose tolerance in patients with type 2 diabetes lowering both basal og postprogial plasma glucose. Metformin hydrochloride decreases hepatic glucose production decreases intestinal absorption of glucose og improves insulin sensitivity by increasing peripheral glucose uptake og utilization.

Farmakokinetik

Absorption og biotilgængelighed

Glucovance

I biotilgængelighedsundersøgelser af glucovance 2,5 mg/500 mg og 5 mg/500 mg var det gennemsnitlige område under plasmakoncentrationen versus tidskurve (AUC) for glyburid -komponenten henholdsvis 18% og 7% større end for Micronase® -mærket Glyburide, der blev administreret med Metformin. Glucovance -glukovance er derfor ikke bioækvivalent til Micronase®. Metformin -komponenten i glucovance er bioækvivalent til metformin coadministreret med glyburid.

Efter administration af en enkelt glucovance 5 mg/500 mg tablet med enten en 20% glukoseløsning eller en 20% glukoseløsning med mad var der ingen virkning af mad på Cmax og en relativt lille effekt af mad på AUC af glyburidkomponenten. Tmax for glyburid -komponenten blev forkortet fra 7,5 timer til 2,75 timer med mad sammenlignet med den samme tabletstyrke, der blev administreret faste med en 20% glukoseopløsning. Den kliniske betydning af en tidligere Tmax for glyburid efter mad er ikke kendt. Effekten af ​​mad på farmakokinetikken for metformin -komponenten var ubestemt.

Glyburid

Enkeltdosisundersøgelser med Micronase®-tabletter i normale individer demonstrerer signifikant absorption af glyburid inden for 1 time spids lægemiddelniveauer på ca. 4 timer og lave, men detekterbare niveauer efter 24 timer. Gennemsnitlige serumniveauer af glyburid, som det afspejles i områder under serumkoncentrationstidskurveforøgelse i forhold til tilsvarende stigninger i dosis. Bioækvivalens er ikke blevet etableret mellem glucovance og enkelt-ingredient glyburidprodukter.

Metformin Hydrochloride

Den absolutte biotilgængelighed af en 500 mg metforminhydrochlorid -tablet, der gives under fastende forhold, er ca. 50% til 60%. Undersøgelser, der bruger enkelt orale doser af metformin -tabletter på 500 mg og 1500 mg og 850 mg til 2550 mg, indikerer, at der mangler dosisproportionalitet med stigende doser, hvilket skyldes nedsat absorption snarere end en ændring i eliminering. Maden reducerer omfanget af og forsinker lidt absorption af metformin som vist med ca. 40% lavere spidskoncentration og en 25% lavere AUC i plasma og en 35-minutters forlængelse af tid til top plasmakoncentration efter administration af en enkelt 850 mg tablet af metformin med mad sammenlignet med den samme tabletstyrke, der administrerede fastende. Den kliniske relevans af disse fald er ukendt.

Fordeling

Glyburid

Sulfonylurea -lægemidler er i vid udstrækning bundet til serumproteiner. Fortrængning fra proteinbindingssteder af andre lægemidler kan føre til forbedret hypoglykæmisk virkning. In vitro Proteinbindingen, der udvises af glyburid, er overvejende ikke-ionisk, mens det af andre sulfonylurinstoffer (chlorpropamid tolbutamid tolazamid) er overvejende ionisk. Sure lægemidler, såsom phenylbutazon-krigsfarin og salicylater, fortrænger de ioniske bindende sulfonylurinstoffer fra serumproteiner i langt større grad end den ikke-ioniske bindingsglyburid. Det er ikke vist, at denne forskel i proteinbinding resulterer i færre lægemiddel-lægemiddelinteraktioner med glyburidabletter i klinisk anvendelse.

Metformin Hydrochloride

Den tilsyneladende mængde distribution (V/F) af metformin efter enkelt orale doser på 850 mg var i gennemsnit 654 ± 358 L. metformin er ubetydelig bundet til plasmaproteiner. Metformin partitioner i erytrocytter sandsynligvis som en funktion af tiden. Ved sædvanlige kliniske doser og doseringsplaner for metformin steady state plasmakoncentrationer af metformin nås inden for 24 til 48 timer og er generelt <1 μg/mL. During controlled clinical trials maximum metformin plasma levels did not exceed 5 μg/mL even at maximum doses.

Metabolisme og eliminering

Glyburid

Faldet af glyburid i serumet af normale sunde individer er bifasisk; Den terminale halveringstid er ca. 10 timer. Den vigtigste metabolit af glyburid er 4-trans-hydroxyderivatet. En anden metabolit 3-cis-hydroxyderivatet forekommer også. Disse metabolitter bidrager sandsynligvis ingen signifikant hypoglykæmisk virkning hos mennesker, da de kun er svagt aktive (1/400 og 1/40 så aktive som glyburid) hos kaniner. Glyburid udskilles som metabolitter i endog og urine approximately 50% by each route. This dual excretory pathway is qualitatively different from that of other sulfonylureas which are excreted primarily in the urine.

Metformin Hydrochloride

Intravenøs enkeltdosisundersøgelser hos normale individer viser, at metformin udskilles uændret i urinen og ikke gennemgår levermetabolisme (ingen metabolitter er blevet identificeret hos mennesker) eller galneudskillelse. Nyreklarering (se tabel 1) er cirka 3,5 gange større end kreatininklarering, hvilket indikerer, at rørformet sekretion er den vigtigste vej for eliminering af metformin. Efter oral administration elimineres ca. 90% af det absorberede lægemiddel via nyreruten inden for de første 24 timer med en plasma-eliminering halveringstid på cirka 6,2 timer. I blod er elimineringshalveringstiden cirka 17,6 timer, hvilket antyder, at erythrocytmassen kan være et distributionsrum.

Særlige befolkninger

Patienter med type 2 -diabetes

Flere dosisundersøgelser med glyburid hos patienter med type 2-diabetes demonstrerer medikamentniveau-koncentrationstidskurver, der ligner enkeltdosisundersøgelser, der ikke indikerer nogen opbygning af lægemiddel i vævsdepoter.

I nærvær af normal nyrefunktion er der ingen forskelle mellem enkelt- eller multiple-dosis farmakokinetik af metformin mellem patienter med type 2-diabetes og normale forsøgspersoner (se tabel 1) er heller ikke nogen akkumulering af metformin i begge grupper ved sædvanlige kliniske doser.

Leverinsufficiens

Der er ikke udført nogen farmakokinetiske undersøgelser hos patienter med leverinsufficiens til hverken glyburid eller metformin.

Nyreinsufficiens

Ingen oplysninger er tilgængelige om farmakokinetikken af ​​glyburid hos patienter med nyreinsufficiens.

Hos patienter med nedsat nyrefunktion (baseret på kreatinin-clearance) forlænges plasmaet og blodhalveringstiden for metformin, og nyreklareringen reduceres i forhold til faldet i kreatininklarering (se tabel 1; se også Advarsler ).

Geriatri

Der er ingen oplysninger om farmakokinetikken af ​​glyburid hos ældre patienter.

Begrænsede data fra kontrollerede farmakokinetiske undersøgelser af metformin hos raske ældre personer antyder, at den samlede plasmaklarering reduceres, at halveringstiden forlænges, og Cmax øges sammenlignet med raske unge forsøgspersoner. Fra disse data ser det ud til, at ændringen i metformin farmakokinetik med aldring primært redegøres for af en ændring i nyrefunktionen (se tabel 1). Metforminbehandling bør ikke initieres hos patienter ≥ 80 år gammel, medmindre måling af kreatinin -clearance viser, at nyrefunktion ikke reduceres.

Tabel 1: Vælg middelværdi (± SD) metformin farmakokinetiske parametre efter enkelt- eller flere orale doser af metformin

Pædiatri

Efter administration af en enkelt oral Glucophage® (Metformin Hydrochloride) 500 mg tablet med fødevargeometrisk middel Metformin Cmax og AUC varierede <5% between pediatric type 2 diabetic patients (12-16 years of age) og gender- og weight-matched healthy adults (20-45 years of age) all with normal renal function.

Efter administration af en enkelt oral glukovance-tablet med fødevaredosis-normaliseret geometrisk middelværdi Glyburid C og AUC hos pædiatriske patienter med type 2-diabetes (11-16 år gammel N = 28 gennemsnitlig kropsvægt på 97 kg) varierede <6% from historical values in healthy adults.

Køn

Der er ingen oplysninger om virkningen af ​​køn på farmakokinetikken i glyburid.

Metformin pharmacokinetic parameters did not differ significantly in subjects with or without type 2 diabetes when analyzed according to gender (males=19 females=16). Similarly in controlled clinical studies in patients with type 2 diabetes the antihyperglycemic effect of metformin was comparable in males og females.

Race

Ingen oplysninger er tilgængelige om raceforskelle i farmakokinetikken i glyburid.

Ingen undersøgelser af metformin farmakokinetiske parametre i henhold til race er blevet udført. I kontrollerede kliniske undersøgelser af metformin hos patienter med type 2 -diabetes var antihyperglykæmisk virkning sammenlignelig i hvide (n = 249) sorte (n = 51) og latinamerikanere (n = 24).

Kliniske studier

Patienter med utilstrækkelig glykæmisk kontrol på diæt og træning alene

I et 20-ugers dobbeltblindt multicenter U.S. klinisk forsøg i alt 806 lægemiddel-naive patienter med type 2-diabetes, hvis hyperglykæmi ikke var tilstrækkeligt kontrolleret med diæt og træning alene (baseline faste plasma glukose [FPG] <240 mg/dL baseline hemoglobin A1c [HbA1c] between 7% og 11%) were rogomized to receive initial therapy with placebo 2.5 mg glyburide 500 mg metformin Glucovance 1,25 mg/250 mg or Glucovance 2,5 mg/500 mg. After 4 weeks the dose was progressively increased (up to the 8-week visit) to a maximum of 4 tablets daily as needed to reach a target FPG of 126 mg/dL. Trial data at 20 weeks are summarized in Table 2.

Tabel 2: Placebo- og aktivstyret forsøg med glukovance hos patienter med utilstrækkelig glykæmisk kontrol på diæt og udøvelse af alene: Resumé af forsøgsdata efter 20 uger

Behandling med glucovance resulterede i signifikant større reduktion i HBA og postprandial plasmaglukose (PPG) sammenlignet med glyburidmetformin eller placebo. Også glucovance -terapi resulterede i større reduktion i FPG sammenlignet med glyburidmetformin eller placebo, men forskellene fra glyburid og metformin nåede ikke statistisk betydning.

Ændringer i lipidprofilen forbundet med glucovance -behandling svarede til dem, der blev set med glyburidmetformin og placebo.

Det dobbeltblinde placebokontrollerede forsøg beskrevet ovenfor begrænset tilmelding til patienter med HBA1C <11% or FPG < 240 mg/dL. Screened patients ineligible for the first trial because of HbA1c og/or FPG exceeding these limits were treated directly with Glucovance 2,5 mg/500 mg in an open-label uncontrolled protocol. In this study 3 out of 173 patients (1.7%) discontinued because of inadequate therapeutic response. Across the group of 144 patients who completed 26 weeks of treatment mean HbA1c was reduced from a baseline of 10.6% to 7.1%. The mean baseline FPG was 283 mg/dL og reduced to 164 og 161 mg/dL after 2 og 26 weeks respectively. The mean final titrated dose of Glucovance was 7.85 mg/1569 mg (equivalent to approximately 3 Glucovance 2,5 mg/500 mg tablets per day).

Patienter med utilstrækkelig glykæmisk kontrol på sulfonylurea alene

I et 16-ugers dobbeltblind aktivkontrolleret amerikansk klinisk forsøg i alt 639 patienter med type 2-diabetes, der ikke er tilstrækkeligt kontrolleret (gennemsnitlig baseline HBA1C 9,5% middel baseline FPG 213 mg/dl), mens den blev behandlet med mindst en halvdel, blev den maksimale dosis af en sulfonylurea (f.eks. Glyburid (fast dosis 20 mg) metformin (500 mg) glucovance 2,5 mg/500 mg eller glucovance 5 mg/500 mg. Doserne af metformin og glucovance blev titreret til maksimalt 4 tabletter dagligt efter behov for at opnå FPG <140 mg/dL. Trial data at 16 weeks are summarized in Table 3.

Tabel 3: Glucovance hos patienter med utilstrækkelig glykæmisk kontrol på sulfonylurinstof alene: Sammendrag af forsøgsdata efter 16 uger

Efter 16 uger var der ingen signifikant ændring i den gennemsnitlige HBA hos patienter, der blev randomiseret til glyburid eller metforminbehandling. Behandling med glucovance i doser op til 20 mg/2000 mg pr. Dag resulterede i signifikant sænkning af HBA FPG og PPG fra baseline sammenlignet med glyburid eller metformin alene.

Tilsætning af thiazolidinedions til glucovance -terapi

I en 24-ugers dobbeltblind multicenter U.S. kliniske forsøgspatienter med type 2-diabetes blev ikke tilstrækkeligt kontrolleret på den nuværende orale antihyperglykæmiske terapi (enten monoterapi eller kombinationsterapi) først skiftet til åben etiket glucovance 2,5 mg/500 mg tabletter og titreret til en maksimal daglig dosis af 10 mg/2000 mg. I alt 365 patienter kontrollerede utilstrækkeligt (HBA1C> 7,0% og ≤ 10%) efter 10 til 12 uger af en daglig glukovance -dosis på mindst 7,5 mg/1500 mg randomiseret til at modtage addon -terapi med rosiglitazon 4 mg eller placebo en gang dagligt. Efter 8 uger blev rosiglitazon -dosis forøget maksimalt 8 mg dagligt efter behov for at nå et mål gennemsnitligt daglig glukose på 126 mg/dl eller hba1c <7%. Trial data at 24 weeks or the last prior visit are summarized in Table 4.

Tabel 4: Effekter af tilsætning af rosiglitazon eller placebo hos patienter behandlet med glucovance i en 24-ugers forsøg

For patienter, der ikke opnåede tilstrækkelig glykæmisk kontrol over glucovance, tilsætning af rosiglitazon sammenlignet med placebo resulterede i signifikant sænkning af HBA og FPG.

Patientinformation til glucovance

Glucovance®
(Glyburid og Metformin HCl) tabletter

ADVARSEL: Et lille antal mennesker, der har taget metforminhydrochlorid, har udviklet en alvorlig tilstand kaldet mælkesyreose. Korrekt fungerende nyrer er nødvendige for at hjælpe med at forhindre mælkesyre acidose. De fleste mennesker med nyreproblemer bør ikke tage glucovance. (Se spørgsmål nr. 9-13.)

Q1. Hvorfor skal jeg tage Glucovance?

Din læge har ordineret glucovance til behandling af din type 2 -diabetes. Dette er også kendt som ikke-insulin-afhængig Diabetes mellitus .

Q2. Hvad er type 2 -diabetes?

Mennesker med diabetes er ikke i stand til at fremstille nok insulin og/eller reagere normalt på det insulin, deres krop gør. Når dette sker, bygger sukker (glukose) op i blodet. Dette kan føre til alvorlige medicinske problemer, herunder amputationer af nyreskader og blindhed. Diabetes er også tæt knyttet til hjertesygdomme. Hovedmålet med behandling af diabetes er at sænke dit blodsukker til et normalt niveau.

Q3. Hvorfor er det vigtigt at kontrollere type 2 -diabetes?

Hovedmålet med behandling af diabetes er at sænke dit blodsukker til et normalt niveau. Undersøgelser har vist, at god kontrol af blodsukkeret kan forhindre eller forsinke komplikationer, såsom nyresygdom eller blindhed.

Q4. Hvordan kontrolleres type 2 -diabetes normalt?

Højt blodsukker kan sænkes ved diæt og udøve et antal orale medikamenter og insulininjektioner. Før du tager Glucovance, skal du først prøve at kontrollere din diabetes ved træning og vægttab. Selv hvis du tager Glucovance, skal du stadig træne og følge den diæt, der er anbefalet til din diabetes.

Q5. Fungerer glucovance anderledes end andre medicinsk kontrol med medicin?

Ja det gør det. Glucovance kombinerer 2 glukosesænkende medikamenter glyburid og metformin. Disse 2 medikamenter arbejder sammen for at forbedre de forskellige metaboliske defekter, der findes i type 2 -diabetes. Glyburid sænker blodsukkeret primært ved at forårsage mere af kroppens eget insulin til at blive frigivet, og metformin sænker blodsukkeret delvist ved at hjælpe din krop med at bruge dit eget insulin mere effektivt. Sammen er de effektive til at hjælpe dig med at opnå bedre glukosekontrol.

Q6. Hvad sker der, hvis mit blodsukker stadig er for højt?

Når blodsukkeret ikke kan sænkes nok af glucovance, kan din læge ordinere injicerbar insulin eller tage andre foranstaltninger til at kontrollere din diabetes.

Q7. Kan glucovance forårsage bivirkninger?

Glucovance like all blood sugar-lowering medications can cause side effects in some patients. Most of these side effects are minor. However there are also serious but rare side effects related to Glucovance (see Q9-Q13).

Q8. Hvad er de mest almindelige bivirkninger af glucovance?

De mest almindelige bivirkninger af glucovance er normalt mindre, såsom diarré kvalme og forstyrrelse af maven. Hvis disse bivirkninger forekommer, forekommer de normalt i løbet af de første par uger af terapi. At tage din glucovance med måltider kan hjælpe med at reducere disse bivirkninger.

Mindre hyppigt symptomer på hypoglykæmi (lavt blodsukker), såsom lethed, svimmelhed med svimmelhed eller sult kan forekomme. Risikoen for hypoglykæmiske symptomer øges, når måltiderne springes over for meget alkohol, eller tung træning opstår uden nok mad. At følge råd fra din læge kan hjælpe dig med at undgå disse symptomer.

Q9. Er der nogen alvorlige bivirkninger, som glucovance kan forårsage?

Mennesker, der har en tilstand kendt som glukose-6-phosphatdehydrogenase (G6PD) -mangel, og som tager glucovance, kan udvikle hæmolytisk anæmi (hurtig nedbrydning af røde blodlegemer). G6PD -mangel kører normalt i familier. Fortæl din læge, om du eller nogen medlemmer af din familie er blevet diagnosticeret med G6PD -mangel, før du begynder at tage Glucovance.

Glucovance rarely causes serious side effects. The most serious side effect that Glucovance can cause is called lactic acidosis.

Q10. Hvad er mælkesyre er, og kan det ske med mig?

Mælkesyreosis er forårsaget af en opbygning af mælkesyre i blodet. Mælkesyreoser forbundet med metformin er sjælden og har forekommet for det meste hos mennesker, hvis nyrer ikke fungerede normalt. Der er rapporteret om mælkesyre med mælkesyre hos ca. 1 ud af 33000 patienter, der tager metformin i løbet af et år. Selvom sjælden, hvis mælkesyreasis forekommer, kan det være dødeligt i op til halvdelen af ​​tilfældene.

Det er også vigtigt for din lever at arbejde normalt, når du tager glucovance. Din lever hjælper med at fjerne mælkesyre fra din blodbane.

Din læge vil overvåge din diabetes og kan udføre blodprøver på dig fra tid til anden for at sikre dig, at dine nyrer og din lever fungerer normalt.

Der er ingen beviser for, at glucovance forårsager skade på nyrerne eller leveren.

Q11. Er der andre risikofaktorer for mælkesyre acidose?

Watson 3202 Hvid med røde pletter

Din risiko for at udvikle mælkesyre acidose fra at tage glucovance er meget lav, så længe dine nyrer og lever er sunde. Nogle faktorer kan dog øge din risiko, fordi de kan påvirke nyre- og leverfunktionen. Du skal diskutere din risiko med din læge.

Du skal ikke tage glucovance, hvis:

• Du har kronisk nyre- eller leverproblemer
• Du har Kongestiv hjertesvigt som behandles med medicin f.eks. Digoxin (Lanoxin®) eller Furosemide (Lasix®)
• Du drikker alkohol for meget (hele tiden eller kortvarig binge-drikke)
• Du er alvorligt dehydreret (har mistet en stor mængde kropsvæsker)
• Du vil have visse røntgenprocedurer med injicerbare kontrastmidler
• Du skal operere
• Du udvikler en alvorlig tilstand, såsom et hjerteanfald alvorlig infektion eller slagtilfælde
• Du er ≥ 80 år og har ikke testet din nyrefunktion

Q12. Hvad er symptomerne på mælkesyre acidose?

Nogle af symptomerne inkluderer: at føle sig meget svage trætte eller ubehagelige; usædvanlig muskelsmerter; problemer med at trække vejret; usædvanligt eller uventet ubehag i maven; føler sig kold; Følelse af svimmel eller fyret; eller pludselig udvikler en langsom eller uregelmæssig hjerteslag.

Hvis du bemærker disse symptomer, eller hvis din medicinske tilstand pludselig har ændret, skal du stoppe med at tage glucovance -tabletter og ringe til din læge med det samme. Mælkesyreasose er en medicinsk nødsituation, der

Q13. Hvad har min læge brug for at vide for at mindske min risiko for mælkesyreasis?

Fortæl din læge, hvis du har en sygdom, der resulterer i alvorlig opkast diarré og/eller feber, eller hvis dit indtag af væsker reduceres markant. Disse situationer kan føre til svær dehydrering, og det kan være nødvendigt at stoppe med at tage glucovance midlertidigt.

Du skal fortælle din læge, om du skal have nogen operation eller specialiserede røntgenprocedurer, der kræver injektion af kontrastmidler. Glucovance -terapi skal stoppes midlertidigt i sådanne tilfælde.

Q14. Kan jeg tage glucovance med andre medicin?

Husk din læge om, at du tager Glucovance, når der er ordineret noget nyt lægemiddel, eller der foretages en ændring i, hvordan du tager et lægemiddel, der allerede er ordineret. Glucovance kan forstyrre den måde, hvorpå nogle lægemidler fungerer, og nogle lægemidler kan forstyrre virkningen af ​​glucovance.

Tag ikke glucovance, hvis du tager bosentan, der bruges til pulmonal arteriel hypertension (PAH), som er højt blodtryk i lungernes kar.

Q15. Hvad hvis jeg bliver gravid, mens jeg tager Glucovance?

Fortæl din læge, hvis du planlægger at blive gravid eller er blevet gravid. Som med andre orale glukosekontrolmedicin skal du ikke tage glucovance under graviditet.

Normalt ordinerer din læge insulin, mens du er gravid. Som med alle medicin skal du og din læge diskutere brugen af ​​glucovance, hvis du ammer et barn.

Q16. Hvordan tager jeg glucovance?

Din læge vil fortælle dig, hvor mange glucovance -tabletter du skal tage, og hvor ofte. Dette skal også udskrives på etiketten på din recept. Du vil sandsynligvis blive startet på en lav dosis glucovance, og din dosering øges gradvist, indtil dit blodsukker er kontrolleret.

Q17. Hvor kan jeg få mere information om Glucovance?

Denne indlægsseddel er et resumé af den vigtigste information om Glucovance. Hvis du har spørgsmål eller problemer, skal du tale med din læge eller anden sundhedsudbyder om type 2 -diabetes samt glucovance og dens bivirkninger. Der er også en indlægsseddel (pakkeindsats) skrevet til sundhedsfagfolk, som din farmaceut kan lade dig læse.