Harvoni

ADVARSEL

Risiko for hepatitis B -virusreaktivering hos patienter møntficeret med HCV og HBV

Test alle patienter for bevis for nuværende eller tidligere hepatitis B -virus (HBV) -infektion, før de startede behandling med Harvoni. HBV -reaktivering er rapporteret hos HCV/HBV -møntficerede patienter, der var gennemgået eller havde afsluttet behandling med HCV -direkte fungerende antivirale midler og ikke modtog HBV -antiviral terapi. Nogle tilfælde har resulteret i fulminant hepatitis leverfejl og død. Overvåg HCV/HBV-møntficerede patienter til hepatitis-flare eller HBV-reaktivering under HCV-behandling og opfølgning efter behandling. Start passende patientstyring til HBV -infektion som klinisk angivet [se advarsler og FORHOLDSREGLER ].

Beskrivelse til Harvoni

Harvoni er en faste-dosis-kombinationstablet, der indeholder Ledipasvir og Sofosbuvir til oral administration. Ledipasvir er en HCV NS5A -hæmmer, og sofosbuvir er en nukleotidanalog inhibitor af HCV NS5B -polymerase.

Hver tablet indeholder 90 mg ledipasvir og 400 mg sofosbuvir. Tabletterne inkluderer følgende inaktive ingredienser: kolloidal siliciumdioxid copovidon croscarmellose natrium lactose monohydrat magnesiumstearat og mikrokrystallinsk cellulose. Tabletterne er filmovertrukket med et belægningsmateriale, der indeholder følgende inaktive ingredienser: FD

Ledipasvir

IUPAC -navnet på Ledipasvir er methyl [(2S) -1-{(6s) -6- [5- (99-difluoro-7 {2-[(1R3S4S) -2-{(2s) -2-[(Methoxycarbonyl) amino] -3-methylbutanoyl} -2AZabicyclo [2.2.1] hept-amino] -3-methylbutanoyl} -2AZabicyclo [2.2.1] hept-amino 3-yl] -1H-benzimidazol-6-yl} -9H-fluoren-2-yl) -1H-Imidazol-2-yl] -5azaspiro [2,4] hept-5-yl} -3-methyl-1-oxobutan-2-yl] carbamat.

Det har en molekylær formel af C ₄₉ H ₅₄ F ₂ N ₈ O ₆ og en molekylvægt på 889,00. Det har følgende strukturelle formel:

Ledipasvir is practically insoluble (less than 0.1 mg/mL) across the pH range of 3.0-7.5 og is slightly soluble below pH 2.3 (1.1 mg/mL).

Sofosbuvir

IUPAC-navnet for Sofosbuvir er (r) -isopropyl 2-((((S)-(((2R3R4R5R) -5 (24-dioxo-34-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) -4-fluoro-3-hydroxy-4-methyltetrahydrofuran-2-yl) methoxy)-(phenoxy) phosphory-4-methyltetrahydrofuran-2-yl) methoxy)-(phenoxy) phosphory-propanoat. Det har en molekylær formel af C ₂₂ H ₂₉ Fn ₃ O ₉ P og en molekylvægt på 529,45. Det har følgende strukturelle formel:

Sofosbuvir is a white to off-white crystalline solid with a solubility of at least 2 mg/mL across the pH range of 2-7.7 at 37 ^o C og er lidt opløselig i vand.

Privat STD -test og behandling

Bliv testet og tal med en læge i en praktisk tjeneste.

Se tests Drevet af Pwnhealth

Anvendelser til Harvoni

Harvoni er indikeret til behandling af voksne og pædiatriske patienter 3 år og ældre med kronisk hepatitis C -virus (HCV) [se Dosering og administration EN Kliniske studier ]:

• Genotype 1 4 5 eller 6 infektion uden cirrhose eller med kompenseret cirrhose
• Genotype 1 -infektion med dekompenseret cirrhose til brug i kombination med ribavirin
• Genotype 1 eller 4 infektion, der er levertransplantationsmodtagere uden cirrhose eller med kompenseret cirrhose til brug i kombination med ribavirin

Dosering til Harvoni

Test før påbegyndelse af terapi

Test alle patienter for bevis for nuværende eller tidligere HBV-infektion ved at måle hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg) og hepatitis B-kerneantistof (anti-HBC), før han startede HCV-behandling med Harvoni [Se ADVARSELS ANd FORHOLDSREGLER ].

Anbefalet behandlingsregime og varighed hos patienter 3 år og ældre med genotype 1 4 5 eller 6 HCV

Tabel 1 viser det anbefalede Harvoni -behandlingsregime og varighed baseret på patientpopulation. Tilbagefaldsrater påvirkes af baseline vært og virale faktorer og adskiller sig mellem behandlingsvarigheden for visse undergrupper [se Kliniske studier ].

For patienter med HCV/HIV-1-møntfektion skal du følge doseringsanbefalingerne i tabel 1 [se Kliniske studier ]. Refer to Lægemiddelinteraktioner (7) for dosage recommendations for concomitant HIV-1 Antiviral drugs.

Tabel 1: Anbefalet behandlingsregime og varighed for Harvoni hos patienter 3 år og ældre med genotype 1 4 5 eller 6 HCV

Anbefalet dosering hos voksne

Den anbefalede dosering af Harvoni hos voksne med genotype 1 4 5 eller 6 HCV er en tablet (90 mg Ledipasvir og 400 mg sofosbuvir) taget oralt en gang dagligt med eller uden mad [se Klinisk farmakologi ].

Den daglige dosering af ribavirin er vægtbaseret (1000 mg for patienter <75 kg og 1200 mg for those ≥75 kg) administered orally in two divided doses with food.

Hos patienter med dekompenseret cirrhose er startdoseringen af ​​ribavirin 600 mg og kan titreres op til 1000 mg for patienter <75 kg og 1200 mg for those ≥75 kg in two divided doses with food. If the starting dosage of ribavirin is not well tolerated the dosage should be reduced as clinically indicated based on hemoglobin levels.

For yderligere information om ribavirin -dosering og doseringsmodifikationer henvises til Ribavirin -ordineringsoplysninger [se Dosering og administration Brug i specifikke populationer og Kliniske studier ].

Anbefalet dosering hos pædiatriske patienter 3 år og ældre

Den anbefalede dosering af Harvoni hos pædiatriske patienter 3 år og ældre med genotype 1 4 5 eller 6 HCV ved hjælp af Harvoni -tabletter eller orale pellets er baseret på vægt (tabel 2). Tabel 3 tilvejebringer den vægtbaserede dosering af ribavirin, når den anvendes i kombination med høst til pædiatriske patienter. Tag Harvoni -tabletter eller pellets (med eller uden mad) en gang dagligt [se Dosering og administration Klinisk farmakologi og Kliniske studier ]. Harvoni pellets can be taken in pediatric patients who cannot swallow the tablet formulation.

Tabel 2: Dosering til pædiatriske patienter 3 år og ældre ved hjælp af Harvoni -tabletter eller orale pellets

Tabel 3: Anbefalet dosering til ribavirin i kombinationsterapi med Harvoni til pædiatriske patienter 3 år og ældre

Forberedelse og administration af orale pellets

Se the Harvoni oral pellets full Instructions for Use for details on the preparation og administration of Harvoni pellets.

Tyg ikke Harvoni -pellets. Hvis Harvoni-pellets administreres med mad drys pellets på en eller flere skefulde af ikke-sacidisk blød mad ved eller under stuetemperatur. Eksempler på ikke-syrefødevarer inkluderer budding chokoladesirupmos kartoffel og is. Tag Harvoni -pellets inden for 30 minutter efter forsigtigt blanding med mad og sluge hele indholdet uden at tygge for at undgå en bitter eftersmag.

Nedskærmning af nyren

Ingen doseringsjustering af Harvoni anbefales hos patienter med nogen grad af nedsat nyrefunktion, herunder slutstadiets nyresygdom (ESRD) på dialyse [se Dosering og administration ]. Take Harvoni with or without ribavirin according to the recommendations in Table 1 [see Bivirkninger Brug i specifikke populationer og Kliniske studier ]. Refer to ribavirin tablet prescribing information for ribavirin dosage modification for patients with CrCl less than or equal to 50 mL per minute.

Hvor leveret

Doseringsformularer og styrker

Harvoni er tilgængelig som tabletter eller pellets til oral brug. Hver doseringsform er tilgængelig i to dosisstyrker.

• 90 mg/400 mg tabletter: Orange Diamond-formet filmovertrukket tablet, der blev nedbydet med GSI på den ene side og 7985 på den anden side af tabletten. Hver tablet indeholder 90 mg ledipasvir og 400 mg sofosbuvir.
• 45 mg/200 mg tabletter: Hvid kapselformet filmovertrukne tabletter, der blev nedberettet med GSI på den ene side og HRV på den anden side. Hver tablet indeholder 45 mg Ledipasvir og 200 mg sofosbuvir.
• 45 mg/200 mg pellets: orange pellets i enhedsdosispakker. Hver pakke indeholder 45 mg Ledipasvir og 200 mg sofosbuvir.
• 33,75 mg/150 mg pellets: orange pellets i enhedsdosispakker. Hver pakke indeholder 33,75 mg Ledipasvir og 150 mg sofosbuvir.

Opbevaring og håndtering

Tabletter

Harvoni tablets 90 mg/400 mg er orange diamantformet filmovertrukket afbaseret med GSI på den ene side og 7985 på den anden side af tabletten. Hver flaske indeholder 28 tabletter ( NDC 61958-1801-1) En silicagel-tørremiddel og polyesterspole og er lukket med en børnebestandig lukning.

Harvoni tablets 45 mg/200 mg er hvid kapselformet filmovertrukket afbydet med GSI på den ene side og HRV på den anden side af tabletten. Hver flaske indeholder 28 tabletter ( NDC 61958-1803-1) En silicagel-tørremiddel og polyesterspole og er lukket med en børnebestandig lukning.

• Opbevares under 30 ° C (86 ° F).
• Dispens kun i den originale container.
• Brug ikke, hvis tætning over flaskeåbning er brudt eller mangler.

Orale pellets

Harvoni pellets 45 mg/200 mg er orange pellets leveret som enhedsdosispakker i kartoner. Hver karton indeholder 28 pakker ( NDC 61958-1804-1).

Harvoni pellets 33.75 mg/150 mg er orange pellets leveret som enhedsdosispakker i kartoner. Hver karton indeholder 28 pakker ( NDC 61958-1805-1).

• Opbevares under 30 ° C (86 ° F).
• Brug ikke, hvis Carton-manipulation-visden tætning eller pakkeforsegling er brudt eller beskadiget.

Fremstillet og distribueret af: Gilead Sciences Inc. Foster City CA 94404. Revideret: Dec 2024

Bivirkninger for Harvoni

Følgende alvorlige bivirkninger er beskrevet nedenfor og andre steder ved mærkning:

• Alvorlig symptomatisk bradykardi, når det blev fremtrædende med amiodaron [se ADVARSELS ANd FORHOLDSREGLER ].

Kliniske forsøg oplever

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og muligvis ikke afspejler de satser, der er observeret i praksis.

Hvis Harvoni administreres med ribavirin til voksne, henviser de ordinerende oplysninger til ribavirin for en beskrivelse af ribavirin-associerede bivirkninger.

Kliniske forsøg hos voksne personer

Sikkerhedsvurderingen af ​​Harvoni var baseret på samlede data fra tre randomiserede open-label fase 3 kliniske forsøg (ion-3 ion-1 og ion-2) af personer med genotype 1 HCV med kompenseret leversygdom (med og uden cirrhose) inklusive henholdsvis 215 539 og 326 emner, der modtog Harvoni en gang dagligt ved munden til 8 12 og 24 uger [se henholdsvis [se [se se henholdsvis [se [se [se henholdsvis [se [se [se henholdsvis [se [se henholdsvis [se [se henholdsvis Kliniske studier ].

Andelen af ​​forsøgspersoner, der permanent afbrød behandlingen på grund af bivirkninger, var 0% mindre end 1% og 1% for forsøgspersoner, der modtog høst i henholdsvis 8 12 og 24 uger.

De mest almindelige bivirkninger (mindst 10%) var træthed og hovedpine hos personer behandlet med 8 12 eller 24 ugers Harvoni.

Tabel 4 viser bivirkninger (bivirkninger vurderet som årsagssammenhængende af efterforskeren alle karakterer) observeret i mindst 5% af personer, der modtog 8 12 eller 24 ugers behandling med Harvoni i kliniske forsøg. Størstedelen af ​​bivirkninger, der er præsenteret i tabel 4, forekom ved sværhedsgraden af ​​grad 1.. Direkte sammenligning på tværs af forsøg bør ikke foretages på grund af forskellige forsøgsdesign.

Tabel 4: Bivirkninger (alle kvaliteter) rapporteret i ≥5% af personer, der modtager 8 12 eller 24 ugers behandling med Harvoni

Sikkerhedsvurderingen af ​​Harvoni var også baseret på samlede data fra tre open-label-forsøg (undersøgelse 1119 ion-4 og elektron-2) hos 118 personer med kronisk HCV-genotype 4 5 eller 6 infektion med kompenseret leversygdom (med eller uden cirrhose) [se Kliniske studier ]. The subjects received Harvoni once daglig by mouth for 12 uger. The safety profile in subjects with chronic HCV genotype 4 5 or 6 infection with compensated liver disease was similar to that observed in subjects with chronic HCV genotype 1 infection with compensated liver disease. The most common adverse reactions occurring in at least 10% of subjects were asthenia (18%) hovedpine (14%) og træthed (10%).

Bivirkninger hos personer med cirrhose

Sikkerhedsvurderingen af ​​Harvoni med eller uden ribavirin var baseret på en randomiseret dobbeltblind og placebokontrolleret forsøg i behandlingsoplevet genotype 1-individer med kompenseret cirrhose og blev sammenlignet med placebo i Sirius-forsøget. Personer blev randomiseret til at modtage 24 ugers Harvoni en gang dagligt via munden uden ribavirin eller 12 uger Kliniske studier ]. Table 5 presents the adverse reactions as defined above that occurred with at least 5% greater frequency in subjects treated with 24 weeks of Harvoni or 12 uger of Harvoni Ribavirin compared to those reported for 12 uger of placebo. The majority of the adverse reactions presented in Table 5 were Grade 1 or 2 in severity.

Tabel 5: Bivirkninger med ≥5% større frekvens rapporteret i behandlingsopleverede forsøgspersoner med cirrhose, der modtager Harvoni i 24 uger eller Harvoni ribavirin i 12 uger sammenlignet med placebo i 12 uger

Bivirkninger hos emner møntficeret med HIV-1

Sikkerhedsvurderingen af ​​Harvoni var baseret på et åbent klinisk forsøg i 335 genotype 1 eller 4 personer med HCV/HIV-1-møntfektion, der var på stabil antiretroviral terapi i undersøgelse-ion-4 [se Kliniske studier ]. The safety profile in HCV/HIV-1 coinfected subjects was similar to that observed in HCV mono-infected subjects. The most common adverse reactions occurring in at least 10% of subjects were hovedpine (20%) og træthed (17%).

Bivirkninger hos levertransplantationsmodtagere og/eller forsøgspersoner med dekompenseret cirrhose

Sikkerhedsvurderingen af ​​Harvoni med ribavirin hos levertransplantationsmodtagere og/eller dem, der havde dekompenseret leversygdom, var baseret på samlede data fra to fase 2 åbent kliniske forsøg, herunder 336 forsøgspersoner, der modtog Harvoni plus ribavirin i 12 uger. Personer med børne-pugh-turcotte (CPT) scoringer større end 12 blev udelukket fra forsøgene [se Kliniske studier ].

De observerede bivirkninger var i overensstemmelse med de forventede kliniske følger af levertransplantation og/eller dekompenseret leversygdom eller den kendte sikkerhedsprofil for Harvoni og/eller ribavirin.

Fald i hæmoglobin til mindre end 10 g/dL og 8,5 g/dL under behandling blev observeret i 38% og 13% af individerne behandlet med høsti plus ribavirin i henholdsvis 12 uger. Ribavirin blev permanent afbrudt hos 11% af forsøgspersoner behandlet med Harvoni plus ribavirin i 12 uger.

Modtagere af levertransplantation med kompenseret leversygdom

Blandt de 174 levertransplantationsmodtagere med kompenseret leversygdom, der modtog Harvoni med ribavirin i 12 uger 2 (1%) personer permanent afbrød Harvoni på grund af en bivirkning.

Personer med dekompenseret leversygdom

Blandt de 162 forsøgspersoner med dekompenseret leversygdom (før-eller post-transplantation), der modtog Harvoni med ribavirin i 12 uger 7 (4%), døde 4 (2%) personer gennemgik levertransplantation og 1 emne ( <1%) underwent liver transplantation og died during treatment or within 30 days after discontinuation of treatment. Because these events occurred in patients with advanced liver disease who are at risk of progression of liver disease including liver failure og death it is not possible to reliably assess the contribution of drug effect to outcomes. A total of 4 (2%) subjects permanently discontinued Harvoni due to an adverse event.

Mindre almindelige bivirkninger rapporteret i kliniske forsøg (mindre end 5%): Følgende bivirkninger forekom hos mindre end 5% af forsøgspersoner, der modtog Harvoni i et enkelt forsøg. Disse begivenheder er inkluderet på grund af deres alvor eller vurdering af potentielt årsagsforhold.

Psykiatriske lidelser: Depression (inklusive i emner med allerede eksisterende historie om psykiatrisk sygdom).

Depression (især hos personer med allerede eksisterende historie om psykiatrisk sygdom) forekom hos personer, der modtog sofosbuvir indeholdende regimer. Selvmordstanker og selvmord har forekommet hos mindre end 1% af individerne behandlet med sofosbuvir i kombination med ribavirin eller pegyleret interferon/ribavirin i andre kliniske forsøg.

Laboratorie abnormiteter

Bilirubin højder: Bilirubinforhøjelser på mere end 1,5xuln blev observeret hos 3% mindre end 1% og 2% af forsøgspersonerne behandlet med høst i henholdsvis 8 12 og 24 uger. Bilirubinforhøjelser på mere end 1,5xuln blev observeret i 3% 11% og 3% af forsøgspersoner med kompenseret cirrhose behandlet med placebo Harvoni ribavirin i henholdsvis 12 uger og Harvoni i henholdsvis 24 uger i Sirius -forsøget.

Lipasehøjde: Forbigående asymptomatiske lipaseforhøjelser på mere end 3xuln blev observeret på mindre end 1% 2% og 3% af individerne behandlet med høst i henholdsvis 8 12 og 24 uger. Forbigående asymptomatiske lipaseforhøjelser på mere end 3x ULN blev observeret i 1% 3% og 9% af forsøgspersoner med kompenseret cirrhose behandlet med placebo høstribavirin i henholdsvis 12 uger og høst i henholdsvis 24 uger i Sirius -forsøget.

Kreatinkinase: Kreatinkinase blev ikke vurderet i fase 3-forsøg ion-3-ion-1 eller ion-2 af Harvoni. Kreatinkinase blev vurderet i ion-4-forsøget. Isolerede asymptomatiske kreatinkinaseforhøjelser på større end eller lig med 10xuln blev observeret hos 1% af forsøgspersoner behandlet med høst i 12 uger i ion-4-forsøget og er også tidligere rapporteret i personer behandlet med sofosbuvir i kombination med ribavirin eller peginterferon/ribavirin i andre kliniske forsøg.

Bivirkninger hos voksne med alvorlig nedsat nyrefunktion inklusive dem i dialyse

I et åbent forsøg (forsøg 0154), hvor voksne med HCV med kompenseret leversygdom (med eller uden cirrhose) og alvorlig nedsat nyrefunktion modtog høst i 12 uger (n = 18) var den mest almindelige bivirkning var træthed (17%) [se Kliniske studier ].

I et åbent klinisk forsøg på klinisk forsøg 4063 i alt 95 voksne med HCV med kompenseret leversygdom (med eller uden cirrhose) og ESRD, der krævede dialyse, modtog Harvoni for 8 (n = 45) 12 (n = 31) eller 24 (n = 19) uger. De mest almindelige bivirkninger var søvnløshed og hovedpine (hver rapporteret hos 4% af forsøgspersoner generelt) [se Kliniske studier ].

Bivirkninger hos pædiatriske personer 3 år og ældre

Sikkerhedsvurderingen af ​​Harvoni hos pædiatriske personer 3 år og ældre er baseret på data fra et open-label-forsøg på fase 2 (undersøgelse 1116). I alt blev 226 forsøgspersoner tilmeldt, som omfattede 223 forsøgspersoner uden cirrhose eller med kompenseret cirrhose, der blev behandlet med Harvoni i 12 uger; en genotype 1 behandlingsopleveret emne med cirrhose, der blev behandlet med Harvoni i 24 uger; og to genotype 3 forsøgspersoner, der blev behandlet med Harvoni ribavirin i 24 uger. De observerede bivirkninger var i overensstemmelse med dem, der blev observeret i kliniske studier af Harvoni hos voksne. Begrænsede sikkerhedsdata er tilgængelige hos pædiatriske personer, der modtager Harvoni i 24 uger. Der blev ikke observeret nogen grad 3 eller 4 bivirkninger eller seponering på grund af en bivirkning i de pædiatriske personer, der modtog Harvoni i 24 uger [se Kliniske studier ].

I en 5-årig opfølgningsundersøgelse blev 178 af de 226 forsøgspersoner fra fase 2 åbent klinisk forsøg (undersøgelse 1116) fulgt for en median (Q1 Q3) varighed på 239 (143 244) uger. Ingen bemærkelsesværdige effekter på vækst som vurderet ved ændringer fra baseline gennem slutningen af ​​undersøgelsen blev observeret for højde vægt BMI-percentiler og Z-scoringer for enhver aldersgruppe. Der blev ikke observeret nogen bemærkelsesværdige effekter på udviklingen af ​​sekundære seksuelle egenskaber hos personer som vurderet ved ændringer fra baseline gennem slutningen af ​​studiet i garver pubertalstadier [se Brug i specifikke populationer ].

Oplevelse af postmarketing

Følgende bivirkninger er blevet identificeret under anvendelse af Harvoni. Da postmarketingreaktioner frivilligt rapporteres fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til lægemiddeleksponering.

Hjerteforstyrrelser

Der er rapporteret om alvorlig symptomatisk bradykardi hos patienter, der tager amiodaron, der indleder behandling med Harvoni [se ADVARSELS ANd FORHOLDSREGLER Lægemiddelinteraktioner ].

Hud og subkutane vævsforstyrrelser

Hududslæt nogle gange med blemmer eller angioødemlignende hævelse

Angioødem

Lægemiddelinteraktioner for Harvoni

Potentiale for lægemiddelinteraktion

Da Harvoni indeholder Ledipasvir og Sofosbuvir, kan eventuelle interaktioner, der er identificeret med disse midler individuelt, forekomme med Harvoni.

Efter oral administration af Harvoni er sofosbuvir hurtigt absorberet og underlagt omfattende førstepas leverekstraktion. I kliniske farmakologiske undersøgelser blev både sofosbuvir og den inaktive metabolit GS-331007 overvåget med henblik på farmakokinetiske analyser.

Ledipasvir is an inhibitor of the drug transporters P-gp og breast cancer resistance protein (BCRP) og may increase intestinal absorption of coadministered substrates for these transporters.

Ledipasvir og Sofosbuvir are substrates of drug transporters P-gp og BCRP while GS-331007 is not. P-gp inducers (e.g. rifampin St. John’s wort) may decrease Ledipasvir og Sofosbuvir plasma concentrations leading to reduced therapeutic effect of Harvoni og the use with P-gp inducers is not recommended with Harvoni [see ADVARSELS ANd FORHOLDSREGLER ].

Etablerede og potentielt betydningsfulde lægemiddelinteraktioner

Clearance af HCV -infektion med direkte fungerende antivirale midler kan føre til ændringer i leverfunktion, som kan påvirke den sikre og effektive anvendelse af samtidig medicin. For eksempel er ændret blodglukosekontrol, hvilket resulterede i alvorlig symptomatisk hypoglykæmi, rapporteret hos diabetespatienter i rapporter om postmarketing og offentliggjorte epidemiologiske undersøgelser. Håndtering af hypoglykæmi i disse tilfælde krævede enten seponering eller dosismodifikation af samtidig medicin, der blev anvendt til diabetesbehandling.

Hyppig overvågning af relevante laboratorieparametre (f.eks. International normaliseret forhold [INR] hos patienter, der tager warfarin -blodsukkerniveauer hos diabetespatienter) eller lægemiddelkoncentrationer af samtidige medicin, såsom cytochrome P450 -substrater med et smalt terapeutisk indeks (f.eks. Visse immunosuppressiva) anbefales til at sikre sikker og effektiv anvendelse. Dosisjusteringer af samtidig medicin kan være nødvendige.

Tabel 6 indeholder en liste over etablerede eller potentielt klinisk signifikante lægemiddelinteraktioner. De beskrevne lægemiddelinteraktioner er baseret på undersøgelser udført med enten Harvoni komponenterne i Harvoni (Ledipasvir og Sofosbuvir) som individuelle agenter eller er forudsagt lægemiddelinteraktioner, der kan forekomme med Harvoni [Se ADVARSELS ANd FORHOLDSREGLER og Klinisk farmakologi ].

Tabel 6: Potentielt betydningsfulde lægemiddelinteraktioner: Ændring i dosis eller regime kan anbefales baseret på lægemiddelinteraktionsundersøgelser eller forudsagt interaktion ^a

Medicin uden klinisk signifikante interaktioner med Harvoni

Baseret på lægemiddelinteraktionsundersøgelser udført med komponenterne i Harvoni (Ledipasvir eller Sofosbuvir) eller Harvoni Ingen klinisk signifikante lægemiddelinteraktioner er enten blevet observeret eller forventes, når Harvoni bruges med følgende lægemidler [se Klinisk farmakologi ]: abacavir atazanavir/ritonavir cyclosporine darunavir/ritonavir dolutegravir efavirenz elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir alafenamide emtricitabine lamivudine methadone midazolam oral contraceptives pravastatin raltegravir rilpivirine tacrolimus or verapamil. Se Table 6 for use of Harvoni with certain HIV antiretroviral regimens [see Lægemiddelinteraktioner ].

Advarsler til Harvoni

Inkluderet som en del af FORHOLDSREGLER afsnit.

Forholdsregler for Harvoni

Risiko for hepatitis B -virusreaktivering hos patienter møntficeret med HCV og HBV

Reaktivering af hepatitis B -virus (HBV) er rapporteret hos HCV/HBV -møntficerede patienter, der gennemgik eller havde afsluttet behandling med HCV -direkte virkende antivirale midler, og som ikke modtog HBV -antiviral terapi. Nogle tilfælde har resulteret i fulminant hepatitis leverfejl og død. Der er rapporteret om tilfælde hos patienter, der er HBsAg-positive og også hos patienter med serologiske bevis for opløst HBV-infektion (dvs. HBsAg-negativ og anti-HBC-positiv). HBV -reaktivering er også rapporteret hos patienter, der får visse immunsuppressiva eller kemoterapeutiske midler; Risikoen for HBV-reaktivering forbundet med behandling med HCV-direktevirkende antivirale midler kan øges hos disse patienter.

HBV -reaktivering er karakteriseret som en pludselig stigning i HBV -replikation, der manifesterer sig som en hurtig stigning i serum HBV DNA -niveau. Hos patienter med opløst HBV -infektion kan optræden af ​​HBsAg forekomme. Reaktivering af HBV -replikation kan ledsages af hepatitis, dvs. stigninger i aminotransferase -niveauer, og i alvorlige tilfælde kan stigninger i bilirubinniveauer leversvigt og død kan forekomme.

Test alle patienter for bevis for nuværende eller tidligere HBV-infektion ved at måle HBsAg og Anti-HBC, før de startede HCV-behandling med Harvoni. Hos patienter med serologiske bevis for HBV-infektionsmonitor til kliniske og laboratorietegn på hepatitis-flare eller HBV-reaktivering under HCV-behandling med Harvoni og under opfølgning efter behandling. Initier passende patientstyring til HBV -infektion som klinisk indikeret.

Alvorlig symptomatisk bradykardi, når det blev fremtrædende med amiodaron

Postmarkedstilfælde af symptomatisk bradykardi såvel som dødelig hjertestop og tilfælde, der kræver pacemakerintervention, er rapporteret, når amiodaron administreres med Harvoni. Bradycardia har generelt fundet sted inden for få timer til dage, men der er observeret tilfælde op til 2 uger efter påbegyndelse af HCV -behandling. Patienter, der også tager betablokkere eller patienter med underliggende hjerte -komorbiditeter og/eller avanceret leversygdom, kan have en øget risiko for symptomatisk bradykardi med samtidig administration af amiodaron. Bradycardia blev generelt løst efter seponering af HCV -behandling. Mekanismen for denne effekt er ukendt.

Samtidig administration af amiodaron med Harvoni anbefales ikke. For patienter, der tager Amiodarone, der ikke har andre alternative levedygtige behandlingsmuligheder, og som vil blive coadministreret Harvoni:

• Rådgiver patienter om risikoen for alvorlig symptomatisk bradykardi
• Hjerteovervågning i en in-patient-indstilling for de første 48 timers samtidig administration anbefales, hvorefter poliklinisk eller selvovervågning af hjerterytmen skal forekomme på daglig basis gennem mindst de første 2 ugers behandling.

Patienter, der tager Harvoni, der har brug for at starte amiodaronbehandling på grund af ingen andre alternative levedygtige behandlingsmuligheder, skal gennemgå lignende hjerteovervågning som beskrevet ovenfor.

På grund af Amiodarones lange patienter med lange halveringstid, der afbryder amiodaron lige inden start af Harvoni, bør også gennemgå lignende hjerteovervågning som beskrevet ovenfor.

Patienter, der udvikler tegn eller symptomer på bradykardi, skal straks søge medicinsk evaluering. Symptomer kan omfatte nærbeklædning eller besvimende svimmelhed eller lethedsmæssig ubehag. Bivirkninger Lægemiddelinteraktioner ].

Risiko for reduceret terapeutisk effekt på grund af anvendelse med P-gp-inducere

Den samtidige anvendelse af høst- og P-gp-inducere kan reducere Ledipasvir og Sofosbuvir-plasmakoncentrationerne markant og kan føre til en reduceret terapeutisk virkning af Harvoni. Derfor anbefales brugen af ​​Harvoni med P-gp-inducere (f.eks. Rifampin St. John's Wort) ikke [se Lægemiddelinteraktioner ].

Risici forbundet med ribavirin -kombinationsbehandling

Hvis Harvoni administreres med ribavirin advarslerne og forholdsreglerne for ribavirin, gælder advarsel om graviditetsundgåelse for dette kombinationsregime. Se Ribavirin, der ordinerer oplysninger for en komplet liste over advarsler og forholdsregler for ribavirin [se Dosering og administration ].

Oplysninger om patientrådgivning

Rådgiv patienten om at læse den FDA-godkendte patientmærkning ( Patientoplysninger og instruktioner til brug ).

Risiko for hepatitis B -virusreaktivering hos patienter møntficeret med HCV og HBV

Informer patienter om, at HBV -reaktivering kan forekomme hos patienter, der er møntficeret med HBV under eller efter behandling af HCV -infektion. Rådgive patienter om at fortælle deres sundhedsudbyder, hvis de har en historie med HBV -infektion [se ADVARSELS ANd FORHOLDSREGLER ].

Alvorlig symptomatisk bradykardi, når det blev fremtrædende med amiodaron

Rådgive patienter om straks at søge medicinsk evaluering for symptomer på bradykardi, såsom nær affaldende eller besvimelse af svimmelhed eller lethedsmæssig ondskab ADVARSELS ANd FORHOLDSREGLER Bivirkninger og Lægemiddelinteraktioner ].

Lægemiddelinteraktioner

Informer patienter om, at Harvoni kan interagere med andre lægemidler. Rådgiv patienter om at rapportere til deres sundhedsudbyder brug af enhver anden recept- eller receptpligtig medicin eller urteprodukter inklusive St. John's Wort [se ADVARSELS ANd FORHOLDSREGLER og Lægemiddelinteraktioner ].

Graviditet

Rådgiv patienter om at undgå graviditet under kombinationsbehandling med Harvoni og Ribavirin og i 6 måneder efter afslutningen af ​​behandlingen. Informer patienter om straks at underrette deres sundhedsudbyder i tilfælde af en graviditet [se Brug i specifikke populationer ].

Hepatitis C -virusoverførsel

Informer patienter om, at virkningen af ​​behandling af hepatitis C -infektion på transmission ikke er kendt, og at passende forholdsregler for at forhindre transmission af hepatitis C -virus under behandling eller i tilfælde af behandlingssvigt skal tages.

Administration

Rådgive patienter om at tage Harvoni hver dag på det regelmæssigt planlagte tidspunkt med eller uden mad. Informer patienter om, at det er vigtigt ikke at gå glip af eller springe doser over og tage Harvoni i den varighed, der anbefales af lægen.

Spironolactone hvad bruges det til

For Haroni -pellets råder orale pellets patienter eller plejere om at læse og følge instruktionerne til brug til forberedelse af den korrekte dosis.

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Karcinogenese og mutagenese

Ledipasvir

Ledipasvir was not genotoxic in a battery of in vitro or in vivo assays including bacterial mutagenicity chromosome aberration using human peripheral blood lymphocytes og in vivo rat micronucleus assays.

Ledipasvir was not carcinogenic in a 6-month rasH2 transgenic mouse study (up to 300 mg/kg/day). Similarly Ledipasvir was not carcinogenic in a 2-year rat study (up to 100 mg/kg/day in males og 30 mg/kg/day in females) resulting in exposures approximately 10 og 4 times respectively higher than the exposure in humans at the recommended human dose (RHD).

Sofosbuvir

Sofosbuvir was not genotoxic in a battery of in vitro or in vivo assays including bacterial mutagenicity chromosome aberration using human peripheral blood lymphocytes og in vivo mouse micronucleus assays.

Sofosbuvir was not carcinogenic in a 2-year mouse study (up to 200 mg/kg/day in males og 600 mg/kg/day in females) og in a 2-year rat study (up to 750 mg/kg/day) resulting in exposures of the predominant circulating metabolite GS-331007 of approximately 4 og 18 times (in mice) og 8 og 10 times (in rats) in males og females respectively the exposure in humans at the RHD.

Værdiforringelse af fertiliteten

Ledipasvir

Ledipasvir had no adverse effects on mating og fertility. In female rats the mean number of corpora lutea og implantation sites were reduced slightly at maternal exposures approximately 3 times the exposure in humans at the RHD. At the highest dose levels without effects exposures of Ledipasvir were approximately 5 og 2 times in males og females respectively the exposure in humans at the RHD.

Sofosbuvir

Sofosbuvir had no effects on embryo-fetal viability or on fertility when evaluated in rats. At the highest dose tested exposure to the predominant circulating metabolite GS-331007 was approximately 5 times the exposure in humans at the RHD.

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Risikooversigt

Hvis Harvoni administreres med ribavirin, er kombinationsregimet kontraindiceret hos gravide kvinder og hos mænd, hvis kvindelige partnere er gravide. Se Ribavirin, der ordinerer information for mere information om ribavirin-associerede risici for brug under graviditet.

Ingen tilstrækkelige menneskelige data er tilgængelige for at fastslå, om Harvoni udgør en risiko for graviditetsresultater. I dyreproduktionsundersøgelser blev der ikke observeret noget bevis for ugunstige udviklingsresultater med komponenterne i Harvoni (Ledipasvir eller Sofosbuvir) ved eksponeringer, der er større end dem hos mennesker ved den anbefalede menneskelige dosis (RHD) [se Data ]. During organogenesis in the rat og rabbit systemic exposures (AUC) to Ledipasvir were approximately 4 (rats) og 2 (rabbits) times the exposure in humans at the RHD while exposures to the predominant circulating metabolite of Sofosbuvir (GS-331007) were ≥3 (rats) og 7 (rabbits) times the exposure in humans at the RHD. In rat pre/postnatal development studies maternal systemic exposures (AUC) to Ledipasvir og GS-331007 were approximately 5 og 7 times respectively the exposure in humans at the RHD.

Baggrundsrisikoen for store fødselsdefekter og spontanabort for den angivne befolkning er ukendt. I den amerikanske generelle befolkning er den estimerede baggrundsrisiko for større fødselsdefekter og spontanabort i klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2â € 4% og 15â € 20%.

Data

Dyredata

Ledipasvir

Ledipasvir was administered orally to pregnant rats (up to 100 mg/kg/day) og rabbits (up to 180 mg/kg/day) on gestation days 6 to 18 og 7 to 20 respectively og also to rats (oral doses up to 100 mg/kg/day) on gestation day 6 to lactation/post­partum day 20. Ingen significant effects on embryo-fetal (rats og rabbits) or pre/postnatal (rats) development were observed at the highest doses tested. Systemic exposures (AUC) to Ledipasvir were ≥4 (rats) og 2 (rabbits) times the exposure in humans at the RHD.

Sofosbuvir

Sofosbuvir was administered orally to pregnant rats (up to 500 mg/kg/day) og rabbits (up to 300 mg/kg/day) on gestation days 6 to 18 og 6 to 19 respectively og also to rats (oral doses up to 500 mg/kg/day) on gestation day 6 to lactation/post­partum day 20. Ingen significant effects on embryo-fetal (rats og rabbits) or pre/postnatal (rats) development were observed at the highest doses tested. Systemic exposures (AUC) to the predominant circulating metabolite of Sofosbuvir (GS-331007) were ≥3 (rats) og 7 (rabbits) times the exposure in humans at the RHD with exposures increasing during gestation from approximately 3 to 6 (rats) og 7 to 17 (rabbits) times the exposure in humans at the RHD.

Amning

Risikooversigt

Det vides ikke, om Ledipasvir eller Sofosbuvir komponenterne i Harvoni eller deres metabolitter er til stede i human modermælk, der påvirker produktion af human mælk eller har effekter på det ammede spædbarn. Når det blev administreret til ammende rotter, blev Ledipasvir påvist i plasmaet hos sygeplejepenge, der sandsynligvis på grund af tilstedeværelsen af ​​Ledipasvir i mælk uden klare effekter på sygeplejepersoner [se Data ]. The predominant circulating metabolite of Sofosbuvir (GS-331007) was the primary component observed in the milk of lactating rats without effect on nursing pups.

Udviklingen og de sundhedsmæssige fordele ved amning bør overvejes sammen med mors kliniske behov for Harvoni og eventuelle bivirkninger på det ammede barn fra Harvoni eller fra den underliggende moderlige tilstand.

Hvis Harvoni administreres med Ribavirin, gælder den sygeplejemors information om Ribavirin også for dette kombinationsregime. Se Ribavirin, der ordinerer oplysninger for mere information om brug under amning.

Data

Ledipasvir

Ingen virkninger af Ledipasvir på vækst og postnatal udvikling blev observeret i sygeplejepenge ved den højeste dosis testet hos rotter. Mødre systemisk eksponering (AUC) for Ledipasvir var cirka 5 gange eksponeringen hos mennesker ved RHD. Selvom det ikke blev målt direkte Ledipasvir, var sandsynligvis til stede i mælken hos ammende rotter, da systemisk eksponering (AUC) til Ledipasvir på ca. 25% af mødreeksponering blev observeret i sygeplejepenge på amning dag 10.

Sofosbuvir

Ingen virkninger af sofosbuvir på vækst og postnatal udvikling blev observeret i sygeplejepenge i den højeste dosis testet hos rotter. Mødre systemisk eksponering (AUC) for den dominerende cirkulerende metabolit af sofosbuvir (GS-331007) var cirka 7 gange eksponeringen i mennesker ved RHD med eksponering af ca. 2% af mødreeksponering, der blev observeret i sygeplejepersoner på lactation Day 10.in En lactationsundersøgelse Sofosbuvir Metabolites (primært gS-333100) var var vare-vare-vare vare-vare vare-vare vare varo varo var-varen vare varo varo varo varo var-var var-varen var var-var var var varo-varen var var-varen var var var varo-dosen var var varo var-varen var var varo-var var var-varen var var var varet vare-sofosbuvvir metabolitter (primært gs-3333100) var var var var varo varo varo varo var-var var varen) var vare var var varo varvirviret udskilles i mælken fra ammende rotter efter administration af en enkelt oral dosis af sofosbuvir (20 mg/kg) på amning dag 2 med mælkekoncentrationer på ca. 10% af mødreplasmakoncentrationer observeret 1 times post-dosis.

Kvinder og mænd med reproduktivt potentiale

Hvis Harvoni administreres med ribavirin, gælder oplysningerne for ribavirin med hensyn til graviditetstest -prævention og infertilitet også for dette kombinationsregime. Se Ribavirin, der ordinerer oplysninger for yderligere oplysninger.

Pædiatrisk brug

The safety pharmacokinetics and efficacy of HARVONI for treatment of HCV genotype 1 and 4 infection in treatment-naïve and treatment-experienced pediatric patients 3 years of age and older without cirrhosis or with compensated cirrhosis have been established in an open-label multicenter clinical trial (Study 1116 N=226; 186 treatment-naïve 40 treatment-experienced) and are comparable to that observeret hos voksne.

Sikkerheden og effektiviteten af ​​Harvoni til behandling af HCV-genotyper 5 eller 6 infektion hos pædiatriske patienter 3 år og ældre understøttes af sammenlignelige Ledipasvir Sofosbuvir og GS-331007 eksponeringer mellem voksne og pædiatriske patienter [se Dosering og administration Bivirkninger Klinisk farmakologi og Kliniske studier ]. Similar rationale is used to support dosing recommendations for pediatric patients with HCV genotype 1 infection who have decompensated cirrhosis (Child-Pugh B or C) og for pediatric patients with HCV genotype 1 og 4 infection who are liver transplant recipients uden cirrhose or with compensated cirrhosis.

Hos patienter med alvorlig nedsat nyrefunktion inklusive dem, der kræver dialyseeksponeringer af GS-331007, øges den inaktive metabolit af sofosbuvir [Se Klinisk farmakologi ]. Ingen data are available regarding the safety of Harvoni in pediatric patients with renal impairment [see Brug i specifikke populationer ].

Sikkerheden og effektiviteten af ​​Harvoni er ikke blevet fastlagt hos pædiatriske patienter under 3 år.

I en 5-årig opfølgningsundersøgelse blev de langsigtede virkninger af Harvoni på pædiatrisk vækst vurderet hos 178 pædiatriske personer 3 år gammel og ældre behandlet med Harvoni i undersøgelse 1116. Ingen bemærkelsesværdige effekter på vækst fra baseline gennem slutningen af ​​studiet blev observeret [se Bivirkninger ]. All subjects who had achieved SVR12 maintained SVR through end of study.

Geriatrisk brug

Kliniske forsøg med Harvoni inkluderede 225 forsøgspersoner i alderen 65 år og derover (9% af det samlede antal personer i de kliniske studier). Der blev ikke observeret nogen samlede forskelle i sikkerhed eller effektivitet mellem disse forsøgspersoner, og yngre forsøgspersoner og andre rapporterede kliniske erfaringer har ikke identificeret forskelle i svar mellem de ældre og yngre patienter, men større følsomhed for nogle ældre personer kan ikke udelukkes. Ingen doseringsjustering af Harvoni er berettiget hos geriatriske patienter [se Klinisk farmakologi ].

Nedskærmning af nyren

Ingen doseringsjustering af Harvoni anbefales til patienter med mild moderat eller alvorlig nyrefunktion inklusive ESRD, der kræver dialyse [se Dosering og administration Bivirkninger Klinisk farmakologi og Kliniske studier ]. Ingen safety data are available in subjects with both decompensated cirrhosis og severe renal impairment including those on dialysis. Additionally no safety data are available in pediatric patients with renal impairment [see Brug i specifikke populationer ]. Refer to ribavirin tablet prescribing information regarding use in patients with renal impairment.

Leverskrivning i leveren

Ingen doseringsjustering af Harvoni anbefales til patienter med mild moderat eller alvorlig leverfunktion i leveren (børnepugh klasse A B eller C) [se Dosering og administration Klinisk farmakologi og Kliniske studier ].

Klinisk og leverlaboratorieovervågning som klinisk angivet anbefales til patienter med dekompenseret cirrhose, der modtager behandling med Harvoni og Ribavirin [se Bivirkninger ].

Overdoseringsoplysninger til Harvoni

Ingen specifik modgift er tilgængelig til overdosering med Harvoni. Hvis overdosis forekommer, skal patienten overvåges for bevis for toksicitet. Behandling af overdosering med Harvoni består af generelle understøttende foranstaltninger, herunder overvågning af vitale tegn samt observation af patientens kliniske status. Hæmodialyse vil sandsynligvis ikke resultere i signifikant fjernelse af Ledipasvir, da Ledipasvir er meget bundet til plasmaprotein. Hæmodialyse kan effektivt fjerne den dominerende cirkulerende metabolit af sofosbuvir GS-331007 med et ekstraktionsforhold på 53%.

Kontraindikationer for Harvoni

Hvis Harvoni administreres med ribavirin, gælder kontraindikationer til ribavirin også for dette kombinationsregime. Se Ribavirin, der ordinerer oplysninger om en liste over kontraindikationer for ribavirin [se Dosering og administration ].

Klinisk farmakologi for Harvoni

Handlingsmekanisme

Harvoni is a fixed-dose combination of Ledipasvir og Sofosbuvir which are direct-acting Antiviral agents against the hepatitis C virus [see Mikrobiologi ].

Farmakodynamik

Hjertelektrofysiologi

Der er udført grundige QT -undersøgelser for Ledipasvir og Sofosbuvir.

Effekten af ​​Ledipasvir 120 mg to gange dagligt (NULL,67 gange den maksimale anbefalede dosering) i 10 dage på QTC-intervallet blev evalueret i et randomiseret multiple-dosis placebo- og aktivkontrolleret (moxifloxacin 400 mg) tre-periodisk overgangsovergang grundigt QT-forsøg i 59 raske forsøgspersoner. Ved en dosis på 120 mg to gange dagligt (NULL,67 gange den maksimale anbefalede dosering) forlænger Ledipasvir ikke QTC -intervallet i noget klinisk relevant omfang.

Effekten af ​​sofosbuvir 400 mg (maksimal anbefalet dosering) og 1200 mg (tre gange den maksimale anbefalede dosering) på QTC-interval blev evalueret i en randomiseret enkeltdosis placebo- og aktivkontrolleret (moxifloxacin 400 mg) fire-periode overgangen af ​​grundig QT-forsøg i 59 sunde emner. Ved en dosis tre gange forlænger den maksimale anbefalede dosis sofosbuvir ikke QTC i noget klinisk relevant omfang.

Farmakokinetik

Absorption

De farmakokinetiske egenskaber af Ledipasvir sofosbuvir og de dominerende cirkulerende metabolit GS-331007 er blevet evalueret i raske voksne personer, og hos personer med kronisk hepatitis C. efter oral administration af Harvoni Ledipasvir median speak-koncentrationer blev observeret 4 til 4,5 timer efter dosis. Sofosbuvir blev absorberet hurtigt, og den maksimale median-plasmakoncentration blev observeret ~ 0,8 til 1 time efter dosis. Median topplasmakoncentration af GS-331007 blev observeret mellem 3,5 til 4 timer efter dosis.

Baseret på den farmakokinetiske analyse af befolkningen i HCV-inficerede personer Geometriske gennemsnitlige steady-state AUC0-24 for LEDIPASVIR (N = 2113) Sofosbuvir (N = 1542) og GS-331007 (N = 2113) var 7290 1320 og 12000 ngâ € € hr/ML. Stadig-state Cmax for Ledipasvir Sofosbuvir og GS-331007 var henholdsvis 323 618 og 707 ng/ml. Sofosbuvir og GS-331007 AUC0-24 og Cmax var ens hos raske voksne personer og personer med HCV-infektion. I forhold til raske forsøgspersoner (n = 191) var Ledipasvir AUC0-24 og Cmax henholdsvis 24% lavere og 32% lavere hos HCV-inficerede personer.

Effekt af mad

I forhold til fastende forhold administrationen af ​​en enkelt dosis af høsti med et moderat fedt (~ 600 kcal 25% til 30% fedt) eller højt fedtindhold (~ 1000 kcal 50% fedt) steg Sofosbuvir AUC0-INF med ca. 2 gange, men påvirkede ikke væsentligt sofosbuvir Cmax. Eksponeringerne af GS-331007 og Ledipasvir blev ikke ændret i nærvær af hverken måltidstype. Responsraterne i fase 3-forsøg var ens hos HCV-inficerede forsøgspersoner, der modtog Harvoni med mad eller uden mad. Harvoni kan administreres uden hensyntagen til mad.

Fordeling

Ledipasvir is greater than 99.8% bound to human plasma proteins. After a single 90 mg dose of [ ¹⁴ C] -Ledipasvir i raske forsøgspersoner ¹⁴ C-radioaktivitet varierede mellem 0,51 og 0,66.

Sofosbuvir is approximately 61â€65% bound to human plasma proteins og the binding is independent of drug concentration over the range of 1 microgram/mL to 20 microgram/mL. Protein binding of GS-331007 was minimal in human plasma. After a single 400 mg dose of [ ¹⁴ C] -sofosbuvir i raske forsøgspersoner ¹⁴ C-radioaktivitet var ca. 0,7.

Metabolisme

In vitro blev der ikke observeret nogen detekterbar metabolisme af Ledipasvir af human CYP1A2 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 og CYP3A4. Bevis for langsom oxidativ metabolisme via en ukendt mekanisme er blevet observeret. Efter en enkelt dosis på 90 mg [ ¹⁴ C] -Ledipasvir-systemisk eksponering var næsten udelukkende for moderlægemidlet (større end 98%). Uændret Ledipasvir er de vigtigste arter, der er til stede i fæces.

Sofosbuvir is extensively metabolized in the liver to form the pharmacologically active nucleoside analog triphosphate GS-461203. The metabolic activation pathway involves sequential hydrolysis of the carboxyl ester moiety catalyzed by human cathepsin A (CatA) or carboxylesterase 1 (CES1) og phosphoramidate cleavage by histidine triad nucleotide-binding protein 1 (HINT1) followed by phosphorylation by the pyrimidine nucleotide biosynthesis pathway. Dephosphorylation results in the formation of nucleoside metabolite GS-331007 that cannot be efficiently rephosphorylated og lacks anti-HCV activity in vitro. After a single 400 mg oral dose of [ ¹⁴ C] -Sofosbuvir GS-331007 tegnede sig for ca. større end 90% af den samlede systemiske eksponering.

Eliminering

Efter en enkelt 90 mg oral dosis på [ ¹⁴ C] -ledipasvir gennemsnit total bedring af [ ¹⁴ C] -Radioaktivitet i fæces og urin var ca. 87% med det meste af den radioaktive dosis, der blev udvundet fra fæces (ca. 86%). Uændret Ledipasvir udskilles i fæces tegnede sig for et gennemsnit på 70% af den indgivne dosis, og den oxidative metabolit M19 tegnede sig for 2,2% af dosis. Disse data indikerer, at galdeudskillelse af uændret LEDIPASVIR er en vigtig elimineringsvej med renal udskillelse som en mindre vej (ca. 1%). Den medianterminale halveringstid for Ledipasvir efter administration af Harvoni var 47 timer.

Efter en enkelt 400 mg oral dosis på [ ¹⁴ C] -Sofosbuvir gennemsnitlig total genvinding af dosis var større end 92% bestående af ca. 80% 14% og 2,5% udvundet i henholdsvis urinafføring og udløbet luft. Størstedelen af ​​sofosbuvir-dosis, der blev udvundet i urin, var GS-331007 (78%), mens 3,5% blev udvundet som sofosbuvir. Disse data indikerer, at renal clearance er den vigtigste eliminationsvej for GS-331007. Den medianterminale halveringstid for sofosbuvir og GS-331007 efter administration af Harvoni var henholdsvis 0,5 og 27 timer.

Specifikke populationer

Race

Befolkningsfarmakokinetikanalyse hos HCV-inficerede forsøgspersoner indikerede, at race ikke havde nogen klinisk relevant effekt på eksponeringen af ​​Ledipasvir Sofosbuvir og GS-331007.

Køn

Befolkningsfarmakokinetisk analyse i HCV-inficerede forsøgspersoner indikerede, at køn ikke havde nogen klinisk relevant effekt på eksponeringen af ​​Sofosbuvir og GS-331007. AUC og Cmax af Ledipasvir var henholdsvis 77% og 58% højere hos kvinder end mænd; Forholdet mellem køn og Ledipasvir -eksponeringer blev imidlertid ikke betragtet som klinisk relevant, da høje responsrater (SVR12> 90%) blev opnået hos mandlige og kvindelige forsøgspersoner i fase 3 -undersøgelserne, og sikkerhedsprofilerne er ens hos kvinder og mænd.

Pædiatriske patienter

Farmakokinetikken af ​​Ledipasvir Sofosbuvir og GS-331007 blev bestemt i HCV-genotype 1 3 eller 4 inficerede pædiatriske personer 3 år og ældre, der modtog en daglig dosis af Harvoni som beskrevet nedenfor i tabel 7. Eksponeringer hos pædiatriske individer svarede til dem, der blev observeret hos voksne.

Tabel 7: Farmakokinetiske egenskaber for komponenterne i Harvoni i HCV-inficerede pædiatriske personer 3 år og ældre ^a

Farmakokinetikken af ​​Ledipasvir Sofosbuvir og GS-331007 er ikke blevet etableret i pædiatriske personer mindre end 3 år [Se Brug i specifikke populationer og Kliniske studier ].

Geriatriske patienter

Befolkningsfarmakokinetisk analyse i HCV-inficerede forsøgspersoner viste, at inden for aldersgruppen (18 til 80 år) analyserede alder ikke havde en klinisk relevant effekt på eksponeringen for Ledipasvir Sofosbuvir og GS-331007 [Se Brug i specifikke populationer ].

Patienter med nedsat nyrefunktion

Farmakokinetikken af ​​LEDIPASVIR blev undersøgt med en enkelt dosis på 90 mg Ledipasvir i HCV-negative personer med alvorlig nedsat nyrefunktion (EGFR mindre end 30 ml/min med Cockcroft-Gault). Ingen klinisk relevante forskelle i Ledipasvir -farmakokinetik blev observeret mellem raske forsøgspersoner og personer med alvorlig nedsat nyrefunktion.

Farmakokinetikken af ​​sofosbuvir blev undersøgt i HCV -negative forsøgspersoner med mild (EGFR mellem 50 til mindre end 80 ml/min/1,73 m²) moderat (EGFR mellem 30 til mindre end 50 ml/min/1,73 m²) alvorlig nedsat nyrefunktion (EGFR mindre end 30 ml/min/1,73 m²) og individer med ESRD, der kræver hemodiasysis efter A enkelt 400 mg Dosis af sofosbuvir. I forhold til forsøgspersoner med normal nyrefunktion (EGFR over 80 ml/min/1,73 m²) var sofosbuvir AUC0-INF 61% 107% og 171% højere i mild moderat og alvorlig nedsat nyrefyldning af GS-331007 AUC0-INF var 55% 88% og 451% højere. Hos forsøgspersoner med ESRD i forhold til forsøgspersoner med normal nyrefunktion sofosbuvir og GS-331007 AUC0-INF var 28% og 1280% højere, når sofosbuvir blev doseret 1 time før hæmodialyse sammenlignet med henholdsvis 60% og 2070% højere, når sofosbuvir blev doseret 1 time efter hæmodialysis. En 4-timers hæmodialysesession fjernet ca. 18% af den administrerede dosis [se Dosering og administration og Brug i specifikke populationer ].

Farmakokinetikken af ​​Ledipasvir sofosbuvir og GS-331007 blev undersøgt i HCV-inficerede personer med alvorlig nedsat nyrefunktion eller ESRD, der krævede dialyse behandlet med Harvoni i 8 12 eller 24 uger. Resultaterne var generelt i overensstemmelse med dem, der blev observeret i HCV-negative personer med ESRD, der krævede dialyse.

Patienter med nedsat leverfunktion

Farmakokinetikken af ​​Ledipasvir blev undersøgt med en enkelt dosis på 90 mg LEDIPASVIR i HCV-negative personer med alvorlig leverindsættelse (børnepugh klasse C). Ledipasvir-plasmaeksponering (AUC0-INF) var ens hos personer med alvorlig nedsat leverfunktion og kontrolpersoner med normal leverfunktion. Befolkningsfarmakokinetisk analyse i HCV-inficerede personer indikerede, at cirrhose (inklusive dekompenseret cirrhose) ikke havde nogen klinisk relevant effekt på eksponeringen af ​​Ledipasvir [se Brug i specifikke populationer ].

Farmakokinetikken af ​​sofosbuvir blev undersøgt efter 7-dages dosering på 400 mg sofosbuvir i HCV-inficerede personer med moderat og alvorlig leverfunktion (børnepugh klasse B og C). I forhold til forsøgspersoner med normal leverfunktion var sofosbuvir AUC0-24 126% og 143% højere i moderat og alvorlig leverfunktion, mens GS-331007 AUC0-24 var henholdsvis 18% og 9% højere. Befolkningsfarmakokinetisk analyse i HCV-inficerede personer indikerede, at cirrhose (inklusive dekompenseret cirrhose) ikke havde nogen klinisk relevant effekt på eksponeringen af ​​sofosbuvir og GS-331007 [se Brug i specifikke populationer og Kliniske studier ].

Lægemiddelinteraktionsundersøgelser

Ledipasvir og Sofosbuvir are substrates of drug transporters P-gp og BCRP while GS-331007 is not. P-gp inducers (e.g. rifampin or St. John’s wort) may decrease Ledipasvir og Sofosbuvir plasma concentrations leading to reduced therapeutic effect of Harvoni og the use with P-gp inducers is not recommended with Harvoni [see ADVARSELS ANd FORHOLDSREGLER ]. Coadministration with drugs that inhibit P-gp og/or BCRP may increase Ledipasvir og Sofosbuvir plasma concentrations without increasing GS-331007 plasma concentration; Harvoni may be coadministered with P-gp og/or BCRP inhibitors. Neither Ledipasvir nor Sofosbuvir is a substrate for hepatic uptake transporters OCT1 OATP1B1 or OATP1B3. GS-331007 is not a substrate for renal transporters including organic anion transporter OAT1 or OAT3 or organic cation transporter OCT2.

Ledipasvir is subject to slow oxidative metabolism via an unknown mechanism. In vitro no detectable metabolism of Ledipasvir by CYP enzymes has been observed. Biliary excretion of unchanged Ledipasvir is a major route of elimination. Sofosbuvir is not a substrate for CYP og UGT1A1 enzymes. Clinically significant drug interactions with Harvoni mediated by CYP or UGT1A1 enzymes are not expected.

Virkningerne af coadministerede lægemidler på eksponering af Ledipasvir Sofosbuvir og GS-331007 er vist i tabel 8 [se Lægemiddelinteraktioner ].

Tabel 8: Lægemiddelinteraktioner: Ændringer i farmakokinetiske parametre forledipasvir sofosbuvir og det dominerende cirkulerende metabolit GS-331007 i nærvær af det coadministrerede stof ^a

Ingen effekt på de farmakokinetiske parametre for Ledipasvir Sofosbuvir og GS-331007 blev observeret med raltegravir og kombinationen af ​​abacavir og lamivudin; emtricitabin rilpivirin og tenofovir disoproxil fumarat; eller dolutegravir emtricitabin og tenofovir disoproxil fumarat.

Ledipasvir is an inhibitor of drug transporter P-gp og breast cancer resistance protein (BCRP) og may increase intestinal absorption of coadministered substrates for these transporters. Ledipasvir is an inhibitor of transporters OATP1B1 OATP1B3 og BSEP only at concentrations exceeding those achieved in clinic. Ledipasvir is not an inhibitor of transporters MRP2 MRP4 OCT2 OAT1 OAT3 MATE1 og OCT1. The drug-drug interaction potential of Ledipasvir is primarily limited to the intestinal inhibition of P-gp og BCRP. Clinically relevant transporter inhibition by Ledipasvir in the systemic circulation is not expected due to its high protein binding. Sofosbuvir og GS-331007 are not inhibitors of drug transporters P-gp BCRP MRP2 BSEP OATP1B1 OATP1B3 og OCT1 og GS-331007 is not an inhibitor of OAT1 OCT2 og MATE1.

Ledipasvir Sofosbuvir og GS-331007 are not inhibitors or inducers of CYP or UGT1A1 enzymes.

Virkningerne af Ledipasvir eller Sofosbuvir på eksponering af coadministerede lægemidler er vist i tabel 9 [se Lægemiddelinteraktioner ].

Tabel 9: Lægemiddelinteraktioner: Ændringer i farmakokinetiske parametre for coadministreret lægemiddel i nærvær af Ledipasvir Sofosbuvir eller â ^a

Der blev ikke observeret nogen effekt på de farmakokinetiske parametre for følgende coadministrerede lægemidler med Ledipasvir eller Sofosbuvir: abacavir cyclosporin darunavir/ritonavir dolutegravir efavirenz emtricitabin lamivudin metadon eller rilpivirin.

Mikrobiologi

Handlingsmekanisme

Ledipasvir is an inhibitor of the HCV NS5A protein which is required for viral replication. Modstand selection in cell culture og cross-resistance studies indicate Ledipasvir targets NS5A as its mode of action.

Sofosbuvir is an inhibitor of the HCV NS5B RNa-dependent RNa polymerase which is required for viral replication. Sofosbuvir is a nucleotide prodrug that undergoes intracellular metabolism to form the pharmacologically active uridine analog triphosphate (GS-461203) which can be incorporated into HCV RNA by the NS5B polymerase og acts as a chain terminator. In a biochemical assay GS-461203 inhibited the polymerase activity of the recombinant NS5B from HCV genotypes 1b og 4a with IC50 values of 3.3 og 2.7 microM respectively. GS-461203 is neither an inhibitor of human DNa og RNa polymerases nor an inhibitor of mitochondrial RNa polymerase.

Antiviral aktivitet

I HCV-replicon-assays var EC50-værdierne for LEDIPASVIR mod henholdsvis i fuld længde fra genotyper 1a og 1b 0,031 nm og 0,004 nm. De median EC50-værdier for Ledipasvir mod kimære replikoner, der koder for NS5A-sekvenser fra kliniske isolater fra behandlingsnaive HCV-inficerede personer, var 0. 02 nm for genotype 1a (interval 0,007â 1,0 nm; n = 23) og 0,006 nm for genotype 1B (interval 0,002 € 1,0 nm; n = 34). Ledipasvir havde median EC50 -værdier mellem 0,002 nm til 0,16 nm mod 11 genotype 4 undertyper (4A 4D 4N 4R 4O 4C 4F 4K 4L 4M og 4T). Den median EC50 -værdi for subtype 4b var 199,6 nm (område 0,66â € 1799 nm; n = 3); De to 4B-isolater med EC50-værdier større end 100 nm havde NS5A-resistensassocierede polymorfismer L30S M31M P58S Y93H. Den median EC50 -værdi af Ledipasvir var 0,03Nm mod genotype 5A -isolater (område 0,008â 0,081 nm; n = 35). For genotype 6 varierede EC50 for Ledipasvir efter subtype. Undertyper 6A og 6H havde median EC50 -værdier på henholdsvis 0,55 og 0,17 nm. For undertyper 6E 6L 6N 6Q 6K og 6M median EC50 -værdierne varierede fra 60,6 nm til 430,1 nm.

I HCV-replicon-assays er EC50-værdierne for sofosbuvir mod replikoner i fuld længde fra genotyper 1A 1B og 4A og kimær 1B-replikoner, der koder for NS5B fra genotyper 5A eller 6A, varierede fra 14â € 110 nm. Den median EC50 -værdi af sofosbuvir mod kimære replikoner, der koder for NS5B -sekvenser fra kliniske isolater, var 62 nm for genotype 1A â â

Modstand

I cellekultur

HCV -replikoner med reduceret modtagelighed for LEDIPASVIR er blevet valgt i cellekultur for genotyper 1A og 1B. Nedsat følsomhed for Ledipasvir var forbundet med den primære NS5A -aminosyresubstitution Y93H i både genotyper 1a og 1b. Derudover opstod en Q30E -substitution i genotype 1A -replikoner. Stedstyret mutagenese af Y93H i både genotyper 1A og 1B såvel som Q30E-substitutionen i genotype 1a gav høje niveauer af reduceret følsomhed for LEDIPASVIR (foldændring i EC50 større end 1000 gange).

HCV -replikoner med reduceret modtagelighed for sofosbuvir er blevet valgt i cellekultur til flere genotyper, herunder 1B 4A 5A og 6A. Nedsat følsomhed over for sofosbuvir var forbundet med NS5B -substitutionen S282T i alle undersøgte replikongenotyper. En M289L -substitution udviklet sammen med S282T -substitutionen i genotype 5 og 6 replikoner. Stedstyret mutagenese af S282T-substitutionen i replikoner af 8 genotyper gav 2 til 18 gange reduceret følsomhed over for sofosbuvir.

I kliniske forsøg

Genotype 1

I en samlet analyse af forsøgspersoner, der modtog Harvoni i fase 3-forsøg (ion-3 ion-1 og ion-2) 37 personer (29 med genotype 1A HCV og 8 med genotype 1B HCV) kvalificerede sig til resistensanalyse på grund af virologisk svigt (35 med virologisk tilbagefald 2 med gennembrud på grund af dokumenteret ikke-adfærd). Post-baseline NS5A og NS5B dybe nukleotidsekvensanalysningsdata (assayfølsomhed på henholdsvis 1%) var tilgængelige for henholdsvis 37/37 og 36/37 forsøgspersoner.

Af de 29 genotype 1A-virologiske svigtfejlpersoner havde 55% (16/29) af forsøgspersoner virus med nye NS5A-resistensassocierede substitutioner K24R M28T/V Q30R/H/K/L L31M eller Y93H/N ved fiasko. Fem af disse 16 forsøgspersoner havde også baseline NS5A-polymorfismer ved resistensassocierede aminosyrepositioner. De mest almindelige substitutioner, der blev påvist ved fiasko, var Q30R Y93H eller N og L31M.

Af de 8 genotype 1B-virologiske svigt-forsøgspersoner havde 88% (7/8) virus med fremvoksende NS5A-resistensassocierede substitutioner L31V/M/I eller Y93H ved fiasko. Virus fra tre af disse 7 forsøgspersoner havde også baseline NS5A-polymorfismer ved resistensassocierede positioner. Den mest almindelige substitution, der blev påvist ved fiasko, var Y93H.

Ved fiasko havde 38% (14/37) af virologiske fiasko-forsøgspersoner-vira 2 eller flere NS5A-substitutioner ved modstandsassocierede positioner.

I Solar-1- og Solar-2-forsøgene (levertransplantationsmodtagere eller forsøgspersoner med dekompenseret leversygdom) var der 24 virologiske fejl med genotype 1-infektion (20 relapsers og 4 forsøgspersoner, der ophørte med behandlingen, før de opnåede HCV RNA

I fænotypiske analyser efter baseline-isolater fra forsøgspersoner, der havde NS5A-resistensassocierede substitutioner ved fiasko, viste 20 til> 243 gange reduceret modtagelighed for Ledipasvir.

Behandling-opstillings-NS5B-substitutioner L159 (n = 1) og V321 (n = 2), der tidligere var forbundet med sofosbuvir-svigt, blev påvist i fase 3-forsøgene (ion-3 ion-1 og ion-2). Derudover blev behandling-opstående NS5B-substitutioner ved stærkt konserverede positioner D61G (n = 3) A112T (n = 2) E237G (n = 2) og S473T (n = 1) påvist ved lav frekvens ved næste generations sekventering i behandlingsfejlpersoner inficeret med HCV-genotype 1A. D61G-substitutionen blev tidligere beskrevet hos personer inficeret med HCV-genotype 1A i et lever-præ-transplantationsforsøg. E237G-substitutionen blev påvist hos 3 personer inficeret med HCV GT1A i SOLAR-1 og SOLAR-2-forsøgene. Den kliniske betydning af disse substitutioner er i øjeblikket ukendt. Den sofosbuvir-associerede resistenssubstitution S282T i NS5B blev ikke påvist i noget svigtisolat fra fase 3-forsøgene. NS5B -substitutioner S282T L320V/I og V321I i kombination med NS5A -substitutioner L31M Y93H og Q30L blev påvist i et individ ved svigt efter 8 ugers behandling med Harvoni i en fase 2 -forsøg.

Genotype 4 5 eller 6

Modstand analysis was performed for 6 relapse subjects infected with HCV genotype 4 (Study 1119 og Ion-4 N=3) genotype 5 (Study 1119 N=2) or genotype 6 (Elektron-2 N=1) og treated with Harvoni for 12 uger. All the relapse subjects with NS5A sequencing data (5 of 6) had pretreatment NS5A resistance-associated polymorphisms (single or combinations at positions 24 28 30 31 og 58). NS5A resistance substitutions (Y93C or L28V) emerged in two of the genotype 4 relapse subjects post-treatment who also had NS5A polymorphisms pretreatment that were retained post-treatment. Two of the relapsers with genotype 4 HCV infection had an NS5B V321I substitution pretreatment which was retained post-treatment. Three of the relapse subjects (1 each for genotype 4 5 og 6) had virus with emergent Sofosbuvir resistance-associated substitution S282T at relapse; the genotype 5 relapse subject also had emergent nucleotide inhibitor substitution M289I.

Persistens af modstandsassocierede substitutioner

Visse NS5A-hæmmerresistensassocierede substitutioner har vist sig at vedvare i> 1 år hos nogle patienter. Den langsigtede kliniske virkning af fremkomsten eller vedholdenheden af ​​virus indeholdende Ledipasvir eller Sofosbuvir-resistensassocierede substitutioner er ukendt.

Effekt af baseline HCV -polymorfismer på behandlingsrespons

Voksne

Genotype 1

Analyser blev udført for at undersøge sammenhængen mellem allerede eksisterende baseline NS5A-polymorfismer ved resistensassocierede positioner og tilbagefaldshastigheder. I den samlede analyse af fase 3-forsøgene havde 23% (370/1589) af forsøgspersoner-virus baseline NS5A-polymorfismer ved modstandsassocierede positioner (enhver ændring fra reference ved NS5A-aminosyrepositioner 24 28 30 31 58 92 eller 93) identificeret ved population eller analyse af dyb nukleotid-sekvenser med 15% frekvens threshold.

I behandlingsnaive personer, hvis virus havde baseline NS5A-polymorfismer ved resistensassocierede positioner i undersøgelser ion-1 og ion-3 tilbagefaldshastigheder, var 6% (3/48) efter 8 uger og 1% (1/113) efter 12 ugers behandling med Harvoni. Tilbagefaldsrater blandt personer uden baseline NS5A-polymorfismer ved resistensassocierede positioner var 5% (8/167) efter 8 uger og 1% (3/306) efter 12 ugers behandling med Harvoni.

I behandlingsopleverede personer i undersøgelse-ion-2, hvis virus havde baseline NS5A-polymorfismer ved resistensassocierede positioner tilbagefaldshastigheder, var 22% (5/23) efter 12 uger og 0% (0/19) efter 24 ugers behandling med Harvoni. I en anden undersøgelse i behandlingsoplevede forsøgspersoner (SIRIUS) 0/15 (0%) forsøgspersoner med NS5A-polymorfismer ved resistensassocierede positioner tilbagefaldt efter 12 ugers behandling med Harvoni ribavirin sammenlignet med 2/15 (13%) personer behandlet med 24 ugers høst.

topiramat 25 mg tablet bivirkninger

SVR blev opnået i alle 24 forsøgspersoner (n = 20 med L159F C316N; n = 1 med L159F; og n = 3 med N142T), der havde baseline -polymorfismer forbundet med resistens mod sofosbuvir og/eller andre NS5B -nukleosidinhibitorer. NS5B S282T -substitutionen forbundet med resistens over for sofosbuvir blev ikke påvist i baseline NS5B -sekvensen af ​​ethvert individ i fase 3 -forsøg efter population eller dyb nukleotidsekvensanalyse.

I Solar-1- og Solar-2-forsøgene (levertransplantationsmodtagere eller forsøgspersoner med dekompenseret leversygdom) efter 12 ugers behandling med høst- og ribavirin-tilbagefaldshastigheder var 7% (5/71) og 5% (10/217) hos henholdsvis genotype 1 individer med og uden baseline ns5a polymorphisms ved resistens-associerede positioner.

I fase 3-forsøgene og solforsøgene var den specifikke baseline NS5A-resistensassocierede polymorfismer observeret blandt personer, der tilbagefaldt, M28T/V Q30H/R L31M H58D/P og Y93H/N i genotype 1A og L28M L31M A92T og Y93H i Genotype 1B. Personer med flere NS5A-polymorfismer ved resistensassocierede positioner syntes at have højere tilbagefaldshastigheder.

Genotype 4 5 eller 6

Phylogenetisk analyse af HCV-sekvenser fra genotype 4-inficerede individer i undersøgelse 1119 (n = 44) og ion-4 (n = 8) identificerede 7 HCV-genotype 4 undertyper (4A 4B 4D 4F 4M 4O og 4R). De fleste forsøgspersoner blev inficeret med subtype 4A (n = 32; 62%) eller 4D (n = 11; 21%); 1 til 3 forsøgspersoner blev inficeret med hver af de andre genotype 4 undertyper. Der var 3 forsøgspersoner med subtype 4R 2, hvoraf oplevede virologisk tilbagefald, og begge havde en kombination af 2 forbehandling NS5A-resistensassocierede polymorfismer (L28M/V L30R).

Phylogenetisk analyse af HCV-sekvenser fra genotype 5-inficerede individer i undersøgelse 1119 viste, at næsten alle var undertype 5A (n = 39), hvor et individ ikke havde en undertype identificeret ved screening eller ved analyse.

Phylogenetisk analyse af HCV-sekvenser fra genotype 6-inficerede individer i elektron-2 identificerede 7 HCV-genotype 6 undertyper (6A 6E 6L 6M 6P 6Q og 6R). 32 procent af forsøgspersoner havde undertype 6a og 24% havde subtype 6e. En til tre forsøgspersoner blev inficeret med de andre undertyper 6L 6M 6P 6Q eller 6R. Det ene emne, der ikke opnåede SVR12, havde undertype 6L.

Selvom dataene er begrænset baseline HCV NS5A-resistensassocierede polymorfismer, forventes ikke at påvirke sandsynligheden for at opnå SVR, når høsten anvendes som anbefalet til behandling af HCV-genotype 4 5 eller 6-inficerede patienter baseret på den lave virologiske svigthastighed, der blev observeret i undersøgelse 1119 og elektron-2. De specifikke baseline -polymorfismer observeret hos personer med virologisk svigt var L28M/V L30R og p58T for genotype 4; L31M til genotype 5; og Q24K F28V R30A og T58P for genotype 6.

Tilbagefald forekom i 2 ud af 3 genotype 4 forsøgspersoner, der havde baseline NS5B V321I en polymorfisme i en position forbundet med behandlingssvigt til sofosbuvir og andre nukleosidinhibitorer; Disse to forsøgspersoner havde også baseline NS5A-resistensassocierede polymorfismer. For genotype 5 og 6 blev SVR12 opnået hos forsøgspersoner, der havde baseline NS5B -polymorfismer ved positioner forbundet med resistens over for sofosbuvir og andre nukleosidinhibitorer (n = 1 med N142T i genotype 5; n = 1 med M289i i genotype 5; n = 15 med M289L/i i genotype 6). Sofosbuvir-resistensassocieret substitution S282T blev ikke påvist i baseline NS5B-sekvensen af ​​ethvert individ med genotype 4 5 eller 6 HCV i kliniske forsøg ved population eller dyb nukleotidsekvensanalyse.

Pædiatri

I undersøgelse 1116 påvirkede tilstedeværelsen af ​​NS5A- og NS5B-resistensassocierede polymorfismer ikke behandlingsresultatet; Alle pædiatriske personer 3 år og ældre med baseline NS5A eller NS5B nukleosidinhibitorresistensassocierede polymorfismer (14%; 32/223) opnåede SVR efter 12 ugers behandling med Harvoni.

Kryds modstand

Baseret på resistensmønstre, der er observeret i cellekultur-replikonundersøgelser og HCV-inficerede personer krydsresistens mellem Ledipasvir og andre NS5A-hæmmere forventes. Både Sofosbuvir og Ledipasvir var fuldt aktive mod substitutioner forbundet med resistens over for andre klasser af direkte virkende antivirale midler med forskellige virkningsmekanismer, såsom NS5B-ikke-nukleosidinhibitorer og NS3-proteaseinhibitorer. Effektiviteten af ​​Ledipasvir/Sofosbuvir er ikke blevet fastlagt hos patienter, der tidligere har mislykket behandling med andre regimer, der inkluderer en NS5A -hæmmer.

Kliniske studier

Beskrivelse af kliniske forsøg

Effektiviteten og sikkerheden af ​​Harvoni blev evalueret i fire forsøg i genotype 1 HCV-mono-inficerede personer, herunder et forsøg udelukkende i behandlingsoplevede personer med kompenseret cirrhose (børnepugh A); et forsøg i genotype 1 eller 4 HCV/HIV-1-møntficerede forsøgspersoner; to forsøg i genotype 4 5 eller 6 HCV mono-inficerede forsøgspersoner; To forsøg i genotype 1 eller 4 HCV-inficerede pretransplantationspersoner med dekompenseret cirrhose (børnepugh B og C) eller post-transplantation med metavir F0-F3-fibrose kompenseret cirrhose dekompenseret cirrhose eller fibroserende kolestatisk hepatitis (FCH); to forsøg hos personer med alvorlig nedsat nyrefunktion (hvoraf den ene omfattede personer, der krævede dialyse); og et forsøg i genotype 1 eller 4 HCV -pædiatriske personer 3 år og ældre uden cirrhose eller med kompenseret cirrhose som opsummeret i tabel 10 [se Kliniske studier ]:

Tabel 10: Forsøg udført med Harvoni med eller uden ribavirin hos personer med kronisk HCV -genotype 1 4 5 eller 6 infektion

Harvoni was administered once daglig by mouth in these trials. For subjects uden cirrhose or with compensated cirrhosis who received ribavirin the ribavirin dosage was 1000 mg per day for subjects weighing less than 75 kg or 1200 mg per day for subjects weighing at least 75 kg. For subjects with decompensated cirrhosis in Solar-1 og SOLAR-2 studies the starting ribavirin dosage was 600 mg per day regardless of transplantation status. Ribavirin dose adjustments were performed according to the ribavirin labeling.

Serum HCV RNA-værdier blev målt under de kliniske forsøg under anvendelse af Cobas Taqman HCV-test (version 2.0) til anvendelse med det høje rene system i ion-3 ion-1 ion-2 Sirius og Ion-4-undersøgelser eller COBAS-ampliprep/Cobas TaqMan HCV-test (version 2.0) i Electron-2 1119 Solar-1 SOLAR-2 og 1116-undersøgelser. Cobas Taqman HCV -testen (version 2.0) til brug med det høje rene system har en nedre kvantificeringsgrænse (LLOQ) på 25 IE pr. Ml og COBAS Ampliprep/Cobas Taqman HCV -test (version 2.0) har en LLOQ på 15 IE pr. Ml. Vedvarende virologisk respons (SVR12) defineret som HCV RNA mindre end LLOQ 12 uger efter ophør af behandlingen var det primære slutpunkt i studier hos voksne og det vigtigste effektivitetsendet i undersøgelsen i pædiatriske personer 12 år og ældre. Tilbagefald var et sekundært slutpunkt, der blev defineret som HCV-RNA større end eller lig med LLOQ med 2 på hinanden følgende værdier eller sidste tilgængelig efterbehandlingsmåling i post-behandlingsperioden efter at have opnået HCV RNA mindre end LLOQ i slutningen af ​​behandlingen.

Kliniske forsøg hos personer med genotype 1 HCV

Behandlingsnaive voksne uden cirrhose -; Ion-3 (undersøgelse 0108)

Ion-3 was a rogomized open-label trial in treatment-naive non-cirrhotic subjects with genotype 1 HCV. Subjects were rogomized in a 1:1:1 ratio to one of the following three treatment groups og stratified by HCV genotype (1a vs 1b): Harvoni for 8 weeks Harvoni for 12 uger or Harvoni Ribavirin for 8 weeks.

Demografi og baselineegenskaber blev afbalanceret på tværs af behandlingsgrupperne. Af de 647 behandlede forsøgspersoner var medianalderen 55 år (rækkevidde: 20 til 75); 58% af emnerne var mandlige; 78% var hvide; 19% var sorte; 6% var latinamerikanske eller latino; Gennemsnitlig kropsmasseindeks var 28 kg/m² (rækkevidde: 18 til 56 kg/m²); 81% havde baseline HCV RNA -niveauer større end eller lig med 800000 IE pr. Ml; 80% havde genotype 1A HCV -infektion; 73% havde ikke-C/C IL28B-alleler (CT eller TT).

Tabel 11 viser SVR12 for Harvoni-behandlingsgrupperne i ion-3-forsøget efter 8 og 12 ugers Harvoni-behandling. Ribavirin blev ikke vist at øge SVR12 observeret med Harvoni. Derfor er høstribavirinarmen ikke vist i tabel 11.

Tabel 11: Undersøgelse-3: SVR12 efter 8 og 12 ugers behandling i behandlingsnaive ikke-cirrhotiske personer med genotype 1 HCV

Behandlingsforskellen mellem 8-ugers behandling af Harvoni og 12-ugers behandling af Harvoni var â € 2,3% (NULL,5% konfidensinterval-7,2% til 2,5%). Blandt personer med en baseline HCV RNA mindre end 6 millioner IE pr. Ml var SVR12 97% (119/123) med 8-ugers behandling af Harvoni og 96% (126/131) med 12-ugers behandling af Harvoni.

Tilbagefald rates by baseline viral load are presented in Table 12.

Tabel 12: Undersøg ion-3: Tilfaldshastigheder efter viral belastning af baseline efter 8 og 12 ugers behandling i behandlingsnaive ikke-cirrhotiske personer med genotype 1 HCV

Behandlingsnaive voksne med eller uden cirrhose -; Ion-1 (undersøgelse 0102)

Ion-1 was a rogomized open-label trial that evaluated 12 og 24 weeks of treatment with Harvoni with or without ribavirin in 865 treatment-naive subjects with genotype 1 HCV including those med cirrhose. Subjects were rogomized in a 1:1:1:1 ratio to receive Harvoni for 12 uger Harvoni Ribavirin for 12 uger Harvoni for 24 weeks or Harvoni Ribavirin for 24 weeks. Rogomization was stratified by the presence or absence of cirrhosis og HCV genotype (1a vs 1b).

Demografi og baselineegenskaber blev afbalanceret på tværs af behandlingsgrupperne. Af de 865 behandlede forsøgspersoner var medianalderen 54 år (rækkevidde: 18 til 80); 59% af emnerne var mandlige; 85% var hvide; 12% var sorte; 12% var latinamerikanske eller latino; Gennemsnitlig kropsmasseindeks var 27 kg/m² (rækkevidde: 18 til 48 kg/m²); 79% havde baseline HCV RNA -niveauer større end eller lig med 800000 IE pr. Ml; 67% havde genotype 1A HCV -infektion; 70% havde ikke-C/C IL28B-alleler (CT eller TT); og 16% havde cirrhose.

Tabel 13 viser SVR12 for behandlingsgruppen af ​​Harvoni i 12 uger i ION-1-forsøget. Ribavirin blev ikke vist at øge SVR12 observeret med Harvoni. Derfor er høstribavirinarmen ikke vist i tabel 13.

Tabel 13: Undersøg ion-1: SVR12 efter 12 ugers behandling hos behandlingsnaive personer med genotype 1 HCV med og uden cirrhose

SVR12 for selected subgroups are presented in Table 14.

Tabel 14: Undersøgelse ion-1: SVR12 for udvalgte undergrupper efter 12 ugers behandling hos behandlingsnaive personer med genotype 1 HCV med og uden cirrhose

Tidligere behandlede voksne med eller uden cirrhose -; Ion-2 (undersøgelse 0109)

Ion-2 was a rogomized open-label trial that evaluated 12 og 24 weeks of treatment with Harvoni with or without ribavirin in genotype 1 HCV-infected subjects med eller uden cirrhose who failed prior therapy with an interferon-based regimen including regimens containing an HCV protease inhibitor. Subjects were rogomized in a 1:1:1:1 ratio to receive Harvoni for 12 uger Harvoni Ribavirin for 12 uger Harvoni for 24 weeks or Harvoni Ribavirin for 24 weeks. Rogomization was stratified by the presence or absence of cirrhosis HCV genotype (1a vs 1b) og response to prior HCV therapy (relapse/breakthrough vs nonresponse).

Demografi og baselineegenskaber blev afbalanceret på tværs af behandlingsgrupperne. Af de 440 behandlede forsøgspersoner var medianalderen 57 år (rækkevidde: 24 til 75); 65% af emnerne var mandlige; 81% var hvide; 18% var sorte; 9% var latinamerikanske eller latino; Gennemsnitlig kropsmasseindeks var 28 kg/m² (rækkevidde: 19 til 50 kg/m²); 89% havde baseline HCV RNA -niveauer større end eller lig med 800000 IE pr. Ml; 79% havde genotype 1A HCV -infektion; 88% havde ikke-C/C IL28B-alleler (CT eller TT); og 20% ​​havde cirrhose. Syvogfyrre procent (47%) af forsøgspersoner mislykkedes en forudgående terapi af pegyleret interferon og ribavirin. Blandt disse emner var 49% tilbagefald/gennembrud og 51% var ikke-responder. Femogtredive procent (53%) af forsøgspersoner mislykkedes en forudgående terapi af pegyleret interferon og ribavirin med en HCV-proteaseinhibitor. Blandt disse emner var 62% tilbagefald/gennembrud og 38% var ikke-responder.

Tabel 15 viser SVR12 for Harvoni-behandlingsgrupperne i ION-2-forsøget. Ribavirin blev ikke vist at øge SVR12 observeret med Harvoni. Derfor er høstribavirinarmene ikke vist i tabel 15.

Tabel 15: Undersøgelse-2: SVR12 efter 12 og 24 ugers behandling hos personer med genotype 1 HCV med eller uden cirrhose, der mislykkedes forudgående terapi

Blandt de forsøgspersoner med tilgængelige SVR12- og SVR24-data (206/218) opnåede alle forsøgspersoner, der opnåede SVR12 i ION-2-undersøgelsen, også SVR24.

SVR12 og relapse rates for selected subgroups are presented in Tables 16 og 17.

Tabel 16: Undersøgelse-2: SVR12 for udvalgte undergrupper efter 12 og 24 ugers behandling hos personer med genotype 1 HCV, der mislykkedes forudgående terapi

Tabel 17: Undersøg ion-2: Tilfaldshastigheder for udvalgte undergrupper efter 12 og 24 ugers behandling hos personer med genotype 1 HCV, der mislykkedes forudgående terapi

Tidligere behandlede voksne med cirrhose -; Sirius (undersøgelse 0121)

Sirius was a rogomized double-blind og placebo-controlled trial that evaluated the efficacy of Harvoni Ribavirin for 12 uger or Harvoni without ribavirin for 24 weeks in genotype 1 HCV-infected subjects with compensated cirrhosis who failed prior therapy with a Peg-IFn + ribavirin regimen followed by a subsequent Peg-IFn + ribavirin + an HCV protease inhibitor regimen. Subjects were rogomized in a 1:1 ratio to receive placebo for 12 uger followed by Harvoni Ribavirin for 12 uger or Harvoni for 24 weeks. Rogomization was stratified by HCV genotype (1a vs 1b) og response to prior HCV therapy (never achieved HCV RNA less than LLOQ vs achieved HCV RNA less than LLOQ).

Demografi og baselineegenskaber blev afbalanceret på tværs af behandlingsgrupperne. Af de 155 randomiserede forsøgspersoner var medianalderen 56 år (rækkevidde: 23 til 77); 74% af emnerne var mandlige; 97% var hvide; Gennemsnitlig kropsmasseindeks var 27 kg/m² (rækkevidde: 19 til 47 kg/m²); 63% havde genotype 1A HCV -infektion; 94% havde ikke-C/C IL28B-alleler (CT eller TT). Et individ ophørte med terapi, mens han var på placebo og var ikke inkluderet i effektivitetsanalysen.

SVR12 var 96% (74/77) og 97% (75/77) hos personer behandlet med Harvoni ribavirin i henholdsvis 12 uger og høst i 24 uger uden ribavirin. Alle 5 forsøgspersoner, der ikke opnåede SVR12 tilbagefaldt.

Kliniske forsøg hos personer med genotype 4 5 eller 6 HCV

Nedenfor er forsøgsbeskrivelser SVR12 og tilbagefaldsdata i genotypen 4 5 og 6 HCV -populationer. Forsøgsresultater i genotypen 4 5 og 6 HCV -populationer er baseret på et begrænset antal forsøgspersoner i nogle undergrupper, især hos personer, der tidligere er blevet behandlet og individer med cirrhose.

Genotype 4

I to open-label-undersøgelser (undersøgelse 1119 og ion-4) blev Harvoni administreret i 12 uger til behandlingsnaive og tidligere behandlede voksne personer med genotype 4 HCV-infektion. Undersøgelse 1119 tilmeldte 44 behandlingsnaive eller tidligere behandlede forsøgspersoner med genotype 4 HCV med eller uden cirrhose. Ion-4 tilmeldte 4 behandlingsnaive og 4 tidligere behandlede forsøgspersoner med genotype 4 HCV-infektion, der blev møntficeret med HIV-1, hvoraf ingen havde cirrhose.

I undersøgelse 1119 var den samlede SVR12 -sats 93% (41/44). SVR12 var lignende baseret på tidligere HCV -behandlingshistorik og cirrhose -status. I ion-4 opnåede alle 8 forsøgspersoner SVR12.

Genotype 5

I det åbne label 1119-forsøg blev Harvoni administreret i 12 uger til 41 behandlingsus eller tidligere behandlede voksne personer med genotype 5 HCV-infektion med eller uden cirrhose. Den samlede SVR12 var 93% (38/41). SVR12 var lignende baseret på tidligere HCV -behandlingshistorik og cirrhose -status.

Genotype 6

I den åbne label-elektron-2-forsøg blev Harvoni administreret i 12 uger til 25 behandlingsnaive eller tidligere behandlede voksne personer med genotype 6 HCV-infektion med eller uden cirrhose. Den samlede SVR12 var 96% (24/25). SVR12 var lignende baseret på tidligere HCV -behandlingshistorik og cirrhose -status. Det enkelte emne, der tilbagefaldt, ophørte tidligt med undersøgelsesbehandling (ca. uge 8).

Kliniske forsøg hos personer møntficeret med HCV og HIV-1

Ion-4 was an open-label clinical trial that evaluated the safety og efficacy of 12 uger of treatment with Harvoni without ribavirin in HCV treatment-naive og previously treated adult subjects with genotype 1 or 4 HCV infection who were coinfected with HIV­-1.Behandlingsoplevet subjects had failed prior treatment with Peg-IFn + ribavirin Peg-IFn + ribavirin + an HCV protease inhibitor or Sofosbuvir + ribavirin. Subjects were on a stable HIV-1 antiretroviral therapy that included emtricitabine + tenofovir disoproxil fumarate administered with efavirenz rilpivirine or raltegravir.

Af de 335 behandlede forsøgspersoner var medianalderen 52 år (rækkevidde: 26 til 72); 82% af emnerne var mandlige; 61% var hvide; 34% var sorte; Gennemsnitlig kropsmasseindeks var 27 kg/m² (rækkevidde: 18 til 66 kg/m²); 75% havde genotype 1A HCV -infektion; 2% havde genotype 4 -infektion; 76% havde ikke-C/C IL28B-alleler (CT eller TT); og 20% ​​havde kompenseret cirrhose. Femogtyve procent (55%) af forsøgspersoner blev behandlingsoplevet.

Tabel 18 viser SVR12 i ion-4-forsøget efter 12 ugers høstbehandling.

Tabel 18: Undersøgelse-4: SVR12 i personer med genotype 1 eller 4 HCV-møntficeret med HIV-1

SVR12 rates were 94% (63/67) in subjects med cirrhose og 98% (46/47) in subjects who were previously treated og had cirrhosis. The relapse rate in the Ion-4 trial in Black subjects was 9% (10/115) all of whom were IL28B non-CC genotype og none in non-Black subjects (0/220). In the Ion-1 Ion-2 og Ion-3 HCV mono-infection studies relapse rates were 3% (10/305) in Black subjects og 2% (26/1637) in non-Black subjects.

Ingen subject had HIV-1 rebound during the study. The percentage of CD4+ cells did not change during treatment. Median CD4+ cell count increase of 29 cells/mm³ was observed at the end of treatment with Harvoni for 12 uger.

Kliniske forsøg hos levertransplantationsmodtagere og/eller forsøgspersoner med dekompenseret cirrhose

Solar-1 og SOLAR-2 were two open-label trials that evaluated 12 og 24 weeks of treatment with Harvoni in combination with ribavirin in HCV treatment-naive og previously treated adult subjects with genotype 1 og 4 infection who had undergone liver transplantation og/or who had decompensated liver disease. The two trials were identical in study design. Subjects were enrolled in one of the seven groups in the trials based on liver transplantation status og severity of hepatic impairment (see Table 19). Subjects with a CPT score greater than 12 were excluded. Within each group subjects were rogomized in a 1:1 ratio to receive Harvoni Ribavirin for 12 uger or Harvoni Ribavirin for 24 weeks. For subjects with decompensated cirrhosis in Solar-1 og SOLAR-2 studies the starting ribavirin dosage was 600 mg per day regardless of transplantation status. Ribavirin dose adjustments were performed according to the ribavirin labeling [see Kliniske studier ].

Demografi og baselineegenskaber blev afbalanceret på tværs af behandlingsgrupperne. Af de 670 behandlede forsøgspersoner var medianalderen 59 år (rækkevidde: 21 til 81); 77% af emnerne var mandlige; 91% var hvide; Gennemsnitlig kropsmasseindeks var 28 kg/m² (rækkevidde: 18 til 49 kg/m²); 94% og 6% havde henholdsvis genotype 1 og 4 HCV -infektion; 78% af forsøgspersoner mislykkedes en tidligere HCV -terapi.

Tabel 19 viser de samlede SVR12-hastigheder for SOLAR-1 og SOLAR-2 hos personer med genotype 1 HCV behandlet med Harvoni ribavirin i 12 uger. SVR12 -satserne observeret med 24 ugers høstribavirin svarede til SVR12 -satserne observeret med 12 ugers behandling. Derfor er resultaterne for Harvoni Ribavirin 24 ugers arm ikke vist i tabel 19.

Tabel 19: Undersøgelser Solar-1 og Solar-2: SVR12 og tilbagefaldshastigheder efter 12 ugers behandling med Harvoni og Ribavirin hos personer med genotype 1 HCV, der var postlevertransplantation og/eller som havde dekompenseret leversygdom

Der var 7 forsøgspersoner med fibroserende kolestatisk hepatitis i 12-ugers behandlingsarm, og alle forsøgspersoner opnåede SVR12.

I genotype 4 HCV post-transplantation personer uden cirrhose eller med kompenseret cirrhose behandlet med høstribavirin i 12 uger (n = 12) svarede SVR12-hastigheden til hastigheder rapporteret med genotype 1; Ingen personer tilbagefaldt. Tilgængelige data hos personer med genotype 4 HCV, der var dekompenseret cirrhose (før-og-levertransplantation) var utilstrækkelige til doseringsanbefalinger; Derfor er disse resultater ikke præsenteret.

Kliniske forsøg hos voksne med alvorlig nedsat nyrefunktion inklusive dem, der kræver dialyse

Forsøg 0154 was an open-label clinical trial that evaluated 12 uger of treatment with Harvoni in 18 treatment-naive og treatment-experienced (subjects with prior exposure to an HCV NS5B polymerase inhibitor were excluded) genotype 1 HCV-infected adults with severe renal impairment not requiring dialysis. At baseline two subjects (11%) had cirrhosis og the mean eGFR was 24.9 mL/min (range: 9.0 to 39.6). The SVR rate was 100% (18/18).

Som vist i nedenstående tabel var forsøg 4063 et åbent klinisk forsøg med tre arme, der vurderede 8 12 og 24 ugers behandling med Harvoni i i alt 63 voksne med kronisk HCV-infektion og ESRD, der krævede dialyse. Af de 63 forsøgspersoner havde 10% cirrhose 24% var behandlingsopleverede 95% var på hæmodialyse og 5% var på peritoneal dialyse; Gennemsnitlig varighed på dialyse var 12 år (rækkevidde: 0,2 til 43 år). SVR -satserne for de 8 12 og 24 ugers Harvoni -behandlingsgrupper er vist i tabel 20.

Tabel 20: Forsøg 4063: SVR12 efter 8 12 og 24 ugers behandling hos voksne med HCV med eller uden cirrhose og med alvorlig nedsat nyrefunktion, der kræver dialyse

Klinisk forsøg hos pædiatriske personer

Effektiviteten af ​​Harvoni blev evalueret i et åbent forsøg (undersøgelse 1116) i 224 HCV-behandling-naive (n = 186) og behandlingsoplevet (n = 38) pædiatriske personer 3 år eller ældre. Denne undersøgelse evaluerede 12 ugers behandling med Harvoni en gang dagligt i genotype 1 (n = 183) eller genotype 4 (n = 3) behandlingsnaive personer uden cirrhose eller med kompenseret cirrhose; Genotype 1 behandlingsoplevede forsøgspersoner uden cirrhose (n = 37); og evalueret 24 ugers behandling med Harvoni en gang dagligt i et genotype 1-emne, der både var behandlingsoplevet og cirrhotisk.

Emner 12 år til <18 Years Of Age

Harvoni was evaluated in 100 subjects 12 years to <18 years of age with HCV genotype 1 infection. Demographics og baseline characteristics were balanced across treatment-naive og treatment-experienced subjects (patients had failed an interferon based regimen with or without ribavirin). The median age was 15 years (range: 12 to 17); 63% of the subjects were female; 91% were White 7% were Black og 2% were Asian; 13% were Hispanic/Latino; mean body mass index was 23 kg/m² (range: 13.1 to 36.6 kg/m²); mean weight was 61 kg (range 33 to 126 kg); 55% had baseline HCV RNA levels greater than or equal to 800000 IU/mL; 81% had genotype 1a HCV infection. One subject (treatment-naive) had known compensated cirrhosis. The majority of subjects (84%) had been infected through vertical transmission.

SVR12-satsen var 98% samlet (98% [78/80] hos behandlingsnaive personer og 100% [20/20] hos behandlingsoplevede forsøgspersoner). Intet emne oplevede virologisk svigt på behandlingen eller tilbagefald. To forsøgspersoner gik tabt til opfølgning.

Emner 6 år til <12 Years Of Age

Harvoni was evaluated in 90 subjects 6 years to <12 years of age with HCV genotype 1 or 4 infection. Among these subjects 72 (80%) were treatment-naive og 18 (20%) were treatment-experienced. Eighty-nine of the subjects (87 with genotype 1 HCV infection og 2 with genotype 4 HCV infection) were treated with Harvoni for 12 uger 1 subject with genotype 1 HCV infection was treated with Harvoni for 24 weeks. The median age was 9 years (range: 6 to 11); 59% of the subjects were male; 79% were White 8% were Black og 6% were Asian; 10% were Hispanic/Latino; mean body mass index was 18 kg/m² (range: 13 to 31kg/m²); mean weight was 33 kg (range 18 to 76 kg); 59% had baseline HCV RNA levels greater than or equal to 800000 IU/mL; 86% had genotype 1a HCV infection; 2 subjects (1 treatment-naive 1 treatment-experienced) had known compensated cirrhosis. The majority of subjects (97%) had been infected through vertical transmission.

SVR12 -satsen var 99% (86/87) hos personer med genotype 1 HCV -infektion og 100% (2/2) hos personer med genotype 4 HCV -infektion. Den ene genotype 1 -emne behandlet med Harvoni i 24 uger opnåede også SVR12. Det ene emne (genotype 1), der ikke opnåede SVR12 og tilbagefaldt, var blevet behandlet med Harvoni i 12 uger.

Emner 3 år til <6 Years Of Age

EN <6 years of age with HCV genotype 1 (N = 33) or genotype 4 (N = 1) infection. All of the subjects were treatment-naive og treated with Harvoni for 12 uger. The median age was 5 years (range: 3 to 5); 71% of the subjects were female; 79% were White 3% were Black og 6% were Asian; 18% were Hispanic/Latino; mean body mass index was 17 kg/m² (range: 13 to 25 kg/m²); mean weight was 19 kg (range 11 to 34 kg); 56% had baseline HCV RNA levels greater than or equal to 800000 IU/mL; 82% had genotype 1a HCV infection; no subjects had known cirrhosis. All subjects (100%) had been infected through vertical transmission.

SVR12 -hastigheden var 97% (32/33) hos personer med genotype 1 HCV -infektion, og det ene individ med genotype 4 HCV -infektion opnåede også SVR12. Et emne ophørte for tidligt undersøgelsesbehandling på grund af en bivirkning.

Patientinformation til Harvoni

Harvoni®
(Lose-Boe-Nee)
(Ledipasvir og Sofosbuvir) tabletter

Harvoni®
(Lose-Boe-Nee)
(Ledipasvir og Sofosbuvir) Orale pellets

VIGTIGT: Hvis du tager Harvoni med ribavirin, skal du også læse medicinguiden til ribavirin.

Hvad er de vigtigste oplysninger, jeg skal vide om Harvoni?

Harvoni can cause serious side effects including

Hepatitis B -virusreaktivering: Før du starter behandling med Harvoni, udfører din sundhedsudbyder blodprøver for at kontrollere for hepatitis B -virusinfektion. Hvis du nogensinde har haft hepatitis B -virusinfektion, kunne hepatitis B -virus blive aktiv igen under eller efter behandling af hepatitis C -virus med Harvoni. Hepatitis B -virus, der bliver aktiv igen (kaldet reaktivering), kan forårsage alvorlige leverproblemer, herunder leversvigt og død. Din sundhedsudbyder overvåger dig, hvis du er i fare for hepatitis B -virusreaktivering under behandlingen og efter at du holder op med at tage Harvoni. For mere information om bivirkninger se afsnittet Hvad er de mulige bivirkninger af Harvoni?

Hvad er Harvoni?

Harvoni is a prescription medicine used to treat adults og children 3 years of age og older with chronic (lasting a long time) hepatitis C virus (HCV):

• Genotype 1 4 5 eller 6 infektion uden cirrhose eller med kompenseret cirrhose
• Genotype 1 -infektion med avanceret cirrhose (dekompenseret) i kombination med ribavirin
• Genotype 1 eller 4 infektion uden cirrhose eller med kompenseret cirrhose, der har haft en levertransplantation i kombination med ribavirin

Det vides ikke, om Harvoni er sikker og effektiv hos børn med HCV under 3 år.

Før du tager Harvoni, fortæl din sundhedsudbyder om alle dine medicinske tilstande, herunder hvis du:

• Har nogensinde haft hepatitis B -virusinfektion
• har andre leverproblemer end hepatitis C -infektion
• har haft en levertransplantation
• Har nyreproblemer, eller du er i dialyse
• har HIV -infektion
• er gravide eller planlægger at blive gravid. Det vides ikke, om Harvoni vil skade din ufødte baby.
  • Mænd og kvinder, der tager Harvoni i kombination med ribavirin, bør også læse ribavirin -medicin vejledning for vigtige graviditetsoptøvelse og infertilitetsoplysninger.
• er amning eller planlægger at amme. Det vides ikke, om Harvoni passerer ind i din modermælk.
  • Tal med din sundhedsudbyder om den bedste måde at fodre din baby under behandling med Harvoni.

Fortæl din sundhedsudbyder om alle de medicin, du tager inklusive receptpligtige og over-the-counter medicin vitaminer og urtetilskud. Harvoni og andre lægemidler kan påvirke hinanden. Dette kan få dig til at have for meget eller ikke nok Harvoni eller andre medicin i din krop. Dette kan påvirke den måde, som Harvoni eller dine andre medicin fungerer på eller kan forårsage bivirkninger. Opbevar en liste over dine medicin for at vise din sundhedsudbyder og apotek.

• Du kan bede din sundhedsudbyder eller farmaceut om en liste over medicin, der interagerer med Harvoni.

Begynd ikke at tage en ny medicin uden at fortælle din sundhedsudbyder. Din sundhedsudbyder kan fortælle dig, om det er sikkert at tage Harvoni med andre medicin.

Hvordan skal jeg tage Harvoni?

• Tag Harvoni nøjagtigt, som din sundhedsudbyder beder dig om at tage det. Skift ikke din dosis, medmindre din sundhedsudbyder fortæller dig det.
• Stop ikke med at tage Harvoni uden først at tale med din sundhedsudbyder.
• Tag Harvoni -tabletter eller orale pellets gennem munden med eller uden mad.
• Det er vigtigt, at du ikke går glip af eller springer over doser af Harvoni under behandlingen.
• For voksne er den sædvanlige dosis af Harvoni en 90/400 mg tablet hver dag.
• For børn 3 år og ældre vil din sundhedsudbyder ordinere den rigtige dosis af Harvoni -tabletter eller orale pellets baseret på dit barns kropsvægt.
  • Fortæl din sundhedsudbyder, om dit barn har problemer med at sluge tabletter.
  • Hvis din sundhedsudbyder ordinerer Harvoni orale pellets til dit barn, kan jeg se, hvordan skal jeg give Harvoni orale pellets til mit barn.
• Gå ikke glip af en dosis af Harvoni. Mangler en dosis sænker mængden af ​​medicin i dit blod. Genopfyld din Harvoni -recept, før du løber tør for medicin.

Hvis du tager for meget Harvoni, skal du ringe til din sundhedsudbyder eller gå til det nærmeste hospitalets akutrum med det samme.

Hvordan skal jeg give Harvoni orale pellets til mit barn?

Se the detailed Instructions for Use for information about how to give or take a dose of Harvoni oral pellets.

• Administrer Harvoni orale pellets nøjagtigt som instrueret af din sundhedsudbyder.
• Åbn ikke pakken, før du er klar til brug.
• Hold Harvoni -pellets -pakken med den skårne linje på toppen.
• Ryst Harvoni -pelletspakken forsigtigt for at afvikle pellets.
• Riv eller skær høstpakken langs den skårne linje.
• Harvoni oral pellets can be taken right in the mouth without chewing or with food.
• Hvis høstpellets tages med mad drys pellets på en eller flere skefulde af ikke-syrende blød mad ved eller under stuetemperatur. Eksempler på ikke-syrefødevarer inkluderer budding chokoladesirupmos kartoffel og is. Tag Harvoni -pellets inden for 30 minutter efter forsigtigt blanding med mad og sluge hele indholdet uden at tygge for at undgå en bitter smag.
• Opbevar ikke nogen resterende Harvoni -blanding (orale pellets blandet med mad) til brug på et senere tidspunkt. Kast enhver ubrugt del.

Hvad er de mulige bivirkninger af Harvoni?

Harvoni can cause serious side effects including:

• Hepatitis B -virusreaktivering. Se Hvad er de vigtigste oplysninger, jeg skal vide om Harvoni?
• Langsom hjerterytme (bradykardi). Harvoni treatment may result in slowing of the heart rate along with other symptoms when taken with amiodarone (Cordarone® Nexterone® Pacerone®) a medicine used to treat certain heart problems. In some cases bradycardia has led to death or the need for a heart pacemaker when amiodarone is taken with Harvoni. Get medical help right away if you take amiodarone with Harvoni og get any of the following symptoms:
  • besvimelse eller nærmende
  • svaghed
  • brystsmerter
  • svimmelhed eller fyr
  • ekstrem træthed
  • forvirring
  • føles ikke godt
  • åndenød
  • Hukommelsesproblemer

De mest almindelige bivirkninger af Harvoni inkluderer:

• • træthed
  • hovedpine
  • svaghed

Dette er ikke alle de mulige bivirkninger af Harvoni. For mere information, spørg din sundhedsudbyder eller apotek.

Ring til din læge for medicinsk rådgivning om bivirkninger. Du kan rapportere bivirkninger til FDA på 1-800-FDA-1088.

Hvordan skal jeg opbevare Harvoni?

• Opbevar høsttabletter eller pellets under 30 ° C (30 ° C).
• Hold Harvoni -tabletter i den originale beholder.
• Brug ikke Harvoni -tabletter, hvis tætningen over flaskeåbningen er brudt eller mangler.
• Brug ikke Harvoni-pellets, hvis Carton-manipulations-visden tætning eller pellets-pakkenforseglingen er brudt eller beskadiget.

Hold Harvoni og alle medicin uden for børns rækkevidde.

Generel information om sikker og effektiv brug af Harvoni

Medicin er undertiden ordineret til andre formål end dem, der er anført i en patientoplysning. Brug ikke Harvoni til en betingelse, som den ikke blev ordineret til. Giv ikke Harvoni til andre mennesker, selvom de har de samme symptomer, du har. Det kan skade dem.

Du kan bede din sundhedsudbyder eller farmaceut om information om Harvoni, der er skrevet til sundhedsfagfolk.

Hvad er ingredienserne i Harvoni?

Aktive ingredienser: Ledipasvir og Sofosbuvir

Inaktive ingredienser tabletter 90/400 mg: Kolloidal siliciumdioxid copovidon croscarmellose natrium lactose monohydrat magnesiumstearat og mikrokrystallinsk cellulose.

Tabletfilm-coat indeholder: FD

Inaktive ingredienser tabletter 45/200 mg: Kolloidal siliciumdioxid copovidon croscarmellose natrium lactose monohydrat magnesiumstearat og mikrokrystallinsk cellulose.

Tabletfilmcoaten indeholder: polyethylenglycol polyvinylalkohol delvist hydrolyseret talkum og titandioxid.

Inaktive ingredienser Orale pellets: Amino-methacrylatcopolymerkolloidal siliciumdioxid copovidon croscarmellose natrium hypromellose jernoxid rød jernoxid gul lactose monohydrat magnesium stearat mikrokrystallinsk cellulose polyethylenglycol talkum og titaniumioxid.

Brug til brug

Harvoni®
(Lose-Boe-Nee)
(Ledipasvir og Sofosbuvir) Pellets til mundtlig brug

Læs de patientoplysninger, der følger med Haroni Oral Pellets for vigtig information om Harvoni.

Denne brugsanvisning indeholder oplysninger om, hvordan man tager Harvoni orale pellets. Sørg for at forstå og følge instruktionerne. Hvis du har spørgsmål, skal du stille din sundhedsudbyder eller apotek.

Vigtige oplysninger, du har brug for at vide, før du tager Harvoni orale pellets

• Kun til mundtlig brug (tag gennem munden med eller uden mad).
• Åbn ikke Harvoni -oral pelletpakke (er), indtil den er klar til brug.
• Harvoni oral pellets are orange pellets supplied as single-use packets in cartons. Each carton contains 28 packets.
• Gør ikke Brug Harvoni orale pellets, hvis karton-manipulations-visden tætning eller pellets-pakkenforseglingen er brudt eller beskadiget.

Forberedelse af en dosis af Haroni orale pellets, der skal tages med mad:

Før du forbereder en dosis af Haroni -orale pellets, der skal tages med mad, skal du samle følgende forsyninger:

• Daily Harvoni Oral Pellet Packet (er) som foreskrevet af din sundhedsudbyder
• En eller flere skefulde af ikke-syrende blød mad såsom budding chokoladesirupmos kartoffel eller is
• Skål
• Ske
• Saks (valgfrit)

Trin 1: Tilsæt en eller flere skefulde af ikke-syrende blød mad til skålen først.

Trin 2: Hold Harvoni Oral Pellets -pakke med den skårne linje på toppen (se figur A).

Figur a

Trin 3: Ryst pakken forsigtigt for at afregne pellets til bunden af ​​pakken (se figur B).

Figur b

Trin 4: Klip pakken langs den skårne linje med saks (se figur C), eller fold pakken tilbage ved tårelinjen (se figur D) og tåren åben (se figur E).

Figur C D og E

Trin 5: Hæld forsigtigt hele indholdet af det foreskrevne antal Harvoni -oral pelletpakke (er) på maden i skålen og bland forsigtigt med en ske (se figur F). Sørg for, at der ikke er nogen Harvoni -orale pellets tilbage i pakken (e).

Figur f

Trin 6: Tag Harvoni -orale pellets og madblanding inden for 30 minutter uden at tygge for at undgå en bitter smag. Sørg for, at alle høstmandens pellets tages.

Forberedelse af en dosis af Haroni orale pellets, der skal tages uden mad:

Før du forbereder en dosis af Haroni -orale pellets, der skal tages uden mad, skal du samle følgende forsyninger:

• Daily Harvoni Oral Pellet Packet (er) som foreskrevet af din sundhedsudbyder
• Saks (valgfrit)
• Vand (valgfrit)

Trin 1: Hold Harvoni Oral Pellets -pakke med den afskårne linje på toppen (se figur G).

Figur g

Trin 2: Ryst pakken forsigtigt for at afregne pellets til bunden af ​​pakken (se figur H).

Figur h

Trin 3: Klip pakken langs den skårne linje med saks (se figur I) eller fold pakken tilbage ved tårelinjen (se figur J) og tåren åben (se figur K).

Figur I J og K

Trin 4: Hæld hele indholdet af Harvoni Oral Pellets -pakke direkte i munden og sluge uden at tygge for at undgå en bitter smag (se figur L). Vand kan tages efter at have slukket pellets, hvis det er nødvendigt. Sørg for, at der ikke er nogen Harvoni -orale pellets tilbage i pakken. Hvis din sundhedsudbyder ordinerede mere end en Harvoni Oral Pellets Packet Gentag trin 1 til 4.

Figur l

Opbevaring af høstmanden pellets

• Opbevar høstpellets under 30 ° C (30 ° C).
  • Hold Haroni Orale pellets og alle medicin uden for børns rækkevidde.

Bortskaffelse af høstmanden pellets

• Kast enhver ubrugt del. Opbevar og genbrug ikke nogen resterende Harvoni -blanding (pellets blandet med mad).

For mere information ring 1-800-445-3235 eller gå til www.harvoni.com.

Denne brugsanvisning er godkendt af U.S. Food and Drug Administration.