Inomax

Beskrivelse for inomax

INOMAX (nitrogenoxidgas) er et lægemiddel, der administreres ved inhalation. Nitrogenoxid Det aktive stof i INOMAX er en lungevasodilator. INOMAX er en gasformig blanding af nitrogenoxid og nitrogen (henholdsvis 0,08% og 99,92% for 800 ppm). INOMAX leveres i aluminiumscylindre som en komprimeret gas under højt tryk (2000 pund pr. Kvadrat tomme gauge [psig]).

hvordan man får billigere hotelpriser

Den strukturelle formel for nitrogenoxid (NO) er vist nedenfor:

Anvendelser til inomax

INOMAX® er indikeret for at forbedre oxygenering og reducere behovet for ekstrakorporeal membranoxygenering på sigt og kortvarig (> 34 ugers drægtighed) nyfødte med hypoxisk respirationssvigt forbundet med klinisk eller ekkokardiografisk bevis for pulmonal hypertension i forbindelse med ventilatorisk understøttelse og andre passende agenter.

Dosering til INOMAX

Dosering

Term og næsten sigt nyfødte med hypoxisk luftvejssvigt

Den anbefalede dosis inomax er 20 ppm. Oprethold behandlingen op til 14 dage, eller indtil den underliggende ilt -desaturation er løst, og nyfødte er klar til at blive fravænnet fra INOMAX -terapi.

Doser større end 20 ppm anbefales ikke [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ].

Administration

Nitrogenoxidleveringssystemer

INOMAX skal administreres ved hjælp af et kalibreret FDA-klaret nitrogenoxidleveringssystem (NODS). Der er forskellige FDA-ryddede nikker; Se NODS -mærkningen for at bestemme, hvilke nikker der skal bruges med dette lægemiddelprodukt og for nødvendig information om træning og teknisk support til brugere af dette lægemiddelprodukt med NODS.

Ved anvendelse af et nitrogenoxidleveringssystem, der specifikt er ryddet til brug i MRI -suiten (f.eks. INOMAX DSIR® plus MRI), bruger kun INOMAX MR Betingede cylindre ved 100 Gauss eller mindre [Se Hvor leveret / Opbevaring og håndtering ].

Hold en backup -batteri strømforsyning og et uafhængigt leveringssystem for reserven nitrogenoxid for at adressere strøm- og systemfejl.

Overvågning

Mål metemoglobin inden for 4-8 timer efter påbegyndelse af behandling med Inomax og med jævne mellemrum under hele behandlingen [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ].

hvordan man begynder at sidde hjemme

Monitor til Pao ₂ og inspireret nej ₂ Under Inomax Administration [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ].

Fravænning og seponering

Undgå pludselig seponering af inomax [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ]. To wean Inomax downtitrate in several steps pausing several hours at each step to monitor for hypoxemia.

Hvor leveret

Dosering Forms And Strengths

INOMAX (nitrogenoxid) gas er tilgængelig i en 800 ppm -koncentration.

Opbevaring og håndtering

INOMAX (nitrogenoxid) fås i følgende størrelser:

Opbevares ved 25 ° C (77 ° F) med udflugter tilladt mellem 15-30 ° C (59-86 ° F) [se USP -kontrolleret stuetemperatur ].

Alle regler om håndtering af trykfartøjer skal følges.

Beskyt cylindrene mod stød falder oxiderende og brandfarlige materialer fugtighed og kilder til varme eller antændelse.

INOMAX MR Betingede mærkede cylindre (dvs. størrelse 88 aluminiumcylinder) kan anvendes ved 100 gauss eller mindre. Brug af enhver anden cylinder (f.eks. D -størrelse aluminiumcylinder) kan skabe en projektilfare.

Erhvervsmæssig eksponering

Eksponeringsgrænsen, der er sat af Arbejdsmiljøadministrationen (OSHA) for nitrogenoxid, er 25 ppm og for ingen ₂ Grænsen er 5 ppm.

Distribueret af: Ino Therapeutics LLC 1425 US Highway 206 Bedminster NJ 07921. Revideret: Feb 2019

Bivirkninger for inomax

Følgende bivirkninger diskuteres andetsteds på etiketten;

Hypoxæmi [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ]

Forværring af hjertesvigt [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ]

Kliniske forsøg oplever

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og muligvis ikke afspejler de satser, der er observeret i praksis. De bivirkningsoplysninger fra de kliniske studier giver dog et grundlag for at identificere de bivirkninger, der ser ud til at være relateret til stofbrug og for tilnærmelsesvis satser.

Kontrollerede undersøgelser har inkluderet 325 patienter på INOMAX -doser på 5 til 80 ppm og 251 patienter på placebo. Den samlede dødelighed i de samlede forsøg var 11% på placebo og 9% på INOMAX Et resultat, der var tilstrækkelig til at udelukke INOMAX -dødelighed, der var mere end 40% værre end placebo.

I både ninos og cinrgi-undersøgelser var varigheden af ​​hospitalisering ens i INOMAX og placebo-behandlede grupper.

Fra alle kontrollerede undersøgelser er mindst 6 måneders opfølgning tilgængelig for 278 patienter, der modtog INOMAX og 212 patienter, der modtog placebo. Blandt disse patienter var der ingen tegn på en negativ virkning af behandlingen på behovet for rehospitalisering af specialmedicinske tjenester lunge sygdom eller neurologiske følger.

I NINOS -undersøgelsesbehandlingsgrupperne var de ens med hensyn til forekomsten og sværhedsgraden af ​​intrakranielle blødningsklasse IV blødning periventrikulær leukomalacia cerebral infarkt anfald, der kræver antikonvulsant terapi lungeblødning eller gastrointestinal blødning.

I Cinrgi var den eneste bivirkning (> 2% højere forekomst på Inomax end på placebo) hypotension (14% mod 11%).

Oplevelse efter markedsføring

Post Marketing -rapporter om utilsigtet eksponering for nitrogenoxid til inhalation i hospitalets personale har været forbundet med ubehag i brystet svimmelhed tør hals dyspnø og hovedpine.

Lægemiddelinteraktioner for Inomax

Nitrogenoxiddonoragenter

Nitrogenoxiddonoragenter, såsom prilocaine natriumnitroprussid og nitroglycerin, kan øge risikoen for at udvikle methemoglobinæmi.

Advarsler for Inomax

Inkluderet som en del af 'FORHOLDSREGLER' Afsnit

Forholdsregler for INOMAX

Rebound pulmonal hypertension syndrom efter pludselig seponering

Frænende fra inomax [se Dosering og administration ]. Abrupt discontinuation of Inomax may lead to worsening oxygenation and increasing pulmonary artery pressure i.e. Rebound Pulmonary Hypertension Syndrome. Signs and symptoms of Rebound Pulmonary Hypertension Syndrome include hypoxemia systemic hypotension bradycardia and decreased cardiac output. If Rebound Pulmonary Hypertension occurs reinstate Inomax therapy immediately.

Hypoxæmi fra methemoglobinæmi

Nitrogenoxid kombineres med hæmoglobin til dannelse af methemoglobin, som ikke transporterer ilt. Methemoglobinniveauer stiger med dosis af inomax; Det kan tage 8 timer eller mere, før steady-state methemoglobin-niveauer opnås. Overvåg methemoglobin, og juster dosis af INOMAX for at optimere iltning.

Hvis methemoglobinniveauer ikke løses med fald i dosis eller seponering af inomax Yderligere terapi kan være berettiget til behandling af methemoglobinæmi [se OVERDOSIS ].

Luftvejsskade fra nitrogendioxid

Nitrogendioxid (nr ₂ ) formularer i gasblandinger, der indeholder NO og O ₂ .Nitrogen -dioxid kan forårsage luftvejsinflammation og skade på lungevæv.

Hvis der er en uventet ændring i nej ₂ koncentration eller hvis nej ₂ Koncentration når 3 ppm, når det måles i åndedrætskredsløbet, så skal leveringssystemet vurderes i overensstemmelse med nitrogenoxidleveringssystemet o ₂ Analysatoren skal kalibreres. Dosis af inomax og/eller fio ₂ skal justeres efter behov.

Forværring af hjertesvigt

Patienter med venstre ventrikulær dysfunktion behandlet med INOMAX kan opleve lungeødem øget pulmonal kapillær kiletryk forværret af venstre ventrikulær dysfunktion systemisk hypotension bradycardia og hjertestop. Afbryd INOMAX, mens den leverer symptomatisk pleje.

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Intet bevis for en kræftfremkaldende virkning var synlig ved inhalationseksponeringer op til den anbefalede dosis (20 ppm) hos rotter i 20 timer/dag i op til to år. Højere eksponeringer er ikke undersøgt.

Kan omeprazol forårsage højt blodtryk

Nitrogenoxid har vist genotoksicitet i Salmonella (Ames Test) humane lymfocytter og efter forgæves eksponering hos rotter. Der er ikke noget dyr eller humane undersøgelser til at evaluere nitrogenoxid for effekter på fertilitet.

Brug i specifikke populationer

Pædiatrisk brug

Sikkerheden og effektiviteten af ​​nitrogenoxid til inhalation er blevet påvist på sigt og nærmeste nyfødte med hypoxisk respirationssvigt forbundet med bevis for pulmonal hypertension [se Kliniske studier ]. Additional studies conducted in premature neonates for the prevention of bronchopulmonary dysplasia have not demonstrated substantial evidence of efficacy [se Kliniske studier ]. No information about its effectiveness in other age populations is available.

Geriatrisk brug

Kvælstofoxid er ikke indikeret til brug i den voksne befolkning.

Oplysninger om overdosering til inomax

Overdosering med Inomax manifesterer sig ved forhøjelser i methemoglobin og lungetoksiciteter forbundet med inspireret nej ₂ . Forhøjet nej ₂ Kan forårsage akut lungeskade. Forhøjelser i methemoglobin reducerer kredsløbets iltleveringskapacitet. I kliniske studier nr ₂ Niveauer> 3 ppm eller methemoglobinniveauer> 7% blev behandlet ved at reducere dosis af eller afbryde inomax.

Methemoglobinæmi, der ikke løser efter reduktion eller seponering af terapi, kan behandles med intravenøs vitamin C intravenøs methylenblå eller blodtransfusion baseret på den kliniske situation.

Kontraindikationer for INOMAX

INOMAX er kontraindiceret i nyfødte afhængig af højre-til-venstre-shunting af blod.

Klinisk farmakologi for Inomax

Handlingsmekanisme

Nitrogenoxid slapper af vaskulær glat muskel ved binding til heme-delen af ​​cytosolisk guanylatcyklase-aktiverende guanylatcyklase og forøgelse af intracellulære niveauer af cyklisk guanosin 3'5'-monophosphat, som derefter fører til vasodilation. Når inhaleret nitrogenoxid selektivt udvides lungevaskulaturen, og på grund af effektiv rensning af hæmoglobin har minimal effekt på den systemiske vaskulatur.

Inomax ser ud til at øge det delvise tryk af arterielt ilt (PAO ₂ ) Ved at udvide lungefartøjer i bedre ventilerede områder af lunge, der omfordeler lungeblodstrømning væk fra lungeregioner med lav ventilation/perfusion (V/Q) -forhold mod regioner med normale forhold.

Farmakodynamik

Effekter på lungevaskulær tone i PPHN

Vedvarende pulmonal hypertension af det nyfødte (PPHN) forekommer som en primær udviklingsdefekt eller som en tilstand sekundær til andre sygdomme, såsom meconium aspiration syndrom (MAS) lungebetændelse sepsis hyalin membran sygdom kongenisk membran hernia (CDH) og pulmonial hypoplasia. I disse tilstande er lungevaskulær resistens (PVR) høj, hvilket resulterer i hypoxæmi sekundært til højre-til-venstre-shunting af blod gennem patent ductus arteriosus og foramen ovale. Hos nyfødte med PPHN INOMAX forbedrer iltning (som indikeret med betydelige stigninger i PAO ₂ ).

Farmakokinetik

Farmakokinetikken af ​​nitrogenoxid er blevet undersøgt hos voksne.

Absorption og distribution

Nitrogenoxid absorberes systemisk efter inhalation. Det meste af det krydser pulmonal kapillærbed, hvor den kombineres med hæmoglobin, der er 60% til 100% iltmættet. På dette niveau af oxygenmætningsknitrogen oxid kombineres overvejende med oxyhemoglobin for at producere methemoglobin og nitrat. Ved lav iltmætning kan nitrogenoxid kombineres med deoxyhemoglobin for kortvarigt at danne nitrosylhemoglobin, der omdannes til nitrogenoxider og methemoglobin ved eksponering for ilt. Inden for pulmonalt system kan nitrogenoxid kombineres med ilt og vand for at producere nitrogendioxid og nitrit, der interagerer med oxyhemoglobin for at producere methemoglobin og nitrat. Således er slutprodukterne af nitrogenoxid, der kommer ind i den systemiske cirkulation, overvejende methemoglobin og nitrat.

Metabolisme

Methemoglobin -disposition er blevet undersøgt som en funktion af tids- og nitrogenoxideksponeringskoncentration hos nyfødte med respirationssvigt. Methemoglobin (METHB) koncentrationstidsprofiler i løbet af de første 12 timers eksponering for 0 5 20 og 80 ppm inomax er vist i figur 1.

Figur 1: Methemoglobinkoncentrationstidsprofiler nyfødte indånding 0 5 20 eller 80 ppm inomax

Methemoglobinkoncentrationer steg i løbet af de første 8 timer med eksponering af nitrogenoxid. Det gennemsnitlige methemoglobinniveau forblev under 1% i placebogruppen og i 5 ppm og 20 ppm inomax -grupper, men nåede ca. 5% i 80 ppm Inomax -gruppen. Methemoglobinniveauer> 7% blev kun opnået hos patienter, der fik 80 ppm, hvor de udgjorde 35% af gruppen. Den gennemsnitlige tid til at nå maksimal methemoglobin var 10 ± 9 (SD) timer (median 8 timer) hos disse 13 patienter, men en patient oversteg først 7% før 40 timer.

Eliminering

Nitrat er blevet identificeret som den dominerende nitrogenoxidmetabolit, der udskilles i urinen, der tegner sig for> 70% af nitrogenoxiddosisinhaleret. Nitrat ryddes fra plasmaet af nyrerne med hastigheder, der nærmer sig hastigheden for glomerulær filtrering.

Kliniske studier

Behandling af hypoxisk respirationssvigt (HRF)

Effektiviteten af ​​INOMAX er blevet undersøgt på sigt og nyfødte på kort sigt med hypoxisk respirationssvigt som følge af en række etiologier. Inhalation af INOMAX reducerer iltningsindekset (OI = gennemsnitligt luftvejstryk i cm h ₂ O × fraktion af inspireret iltkoncentration [FIO ₂ ] × 100 divideret med systemisk arteriel koncentration i mm Hg [PAO ₂ ]) og øger Pao ₂ [se Klinisk farmakologi ].

Ninos -undersøgelse

Den neonatale inhalerede nitrogenoxidundersøgelse (NINOS) var en dobbeltblind randomiseret placebokontrolleret multicenterforsøg i 235 nyfødte med hypoxisk respirationssvigt. Formålet med undersøgelsen var at bestemme, om inhaleret nitrogenoxid ville reducere forekomsten af ​​død og/eller initiering af ekstrakorporeal membranoxygenation (ECMO) i en prospektivt defineret kohort af term eller nærmeste nyfødte med hypoxisk respiratorisk svigt, der ikke reagerer på konventionel terapi. Hypoxisk respirationssvigt blev forårsaget af meconium -aspirationssyndrom (MAS; 49%) lungebetændelse/sepsis (21%) idiopatisk primær pulmonal hypertension af den nyfødte (PPHN; 17%) eller luftvejssyndrom (RDS; 11%). Spædbørn ≤14 dage (gennemsnit 1,7 dage) med en gennemsnitlig PAO ₂ på 46 mm Hg og et gennemsnitligt oxygenationsindeks (OI) på 43 cm H ₂ O / mm Hg blev oprindeligt randomiseret til at modtage 100% o ₂ med (n = 114) eller uden (n = 121) 20 ppm nitrogenoxid i op til 14 dage. Svar på undersøgelsesmedicin blev defineret som en ændring fra baseline i PAO ₂ 30 minutter efter start af behandlingen (fuld respons => 20 mm Hg delvis = 10-20 mm Hg ingen respons = <10 mm Hg). Neonates with a less than full response were evaluated for a response to 80 ppm nitric oxide or control gas. The primary results from the NIINGENS study are presented in Table 1.

Tabel 1: Resumé af kliniske resultater fra NINOS -studiet

Selvom forekomsten af ​​død med 120 dages alder var ens i begge grupper (NO 14%; kontrol 17%) signifikant færre spædbørn i nitrogenoxidgruppen krævede ECMO sammenlignet med kontroller (39% mod 55% P = 0,014). Den kombinerede forekomst af død og/eller initiering af ECMO viste en betydelig fordel for nitrogenoxidbehandlet gruppe (46% mod 64% P = 0,006). Nitrogenoxidgruppen havde også markant større stigninger i PAO ₂ og større fald i OI og den alveolar-arterielle iltgradient end kontrolgruppen (P <0.001 for all parameters). Significantly more patients had at least a partial response to the initial administration of study drug in the nitric oxide group (66%) than the control group (26% p <0.001). Of the 125 infants who did not respond to 20 ppm nitric oxide or control similar percentages of INGEN-treated (18%) and control (20%) patients had at least a partial response to 80 ppm nitric oxide for inhalation or control drug suggesting a lack of additional benefit for the higher dose of nitric oxide. No infant had study drug discontinued for toxicity. Inhaled nitric oxide had no detectable effect on mortality. The adverse events collected in the NIINGENS trial occurred at similar incidence rates in both treatment groups [se Bivirkninger ]. Follow-up exams were performed at 18-24 months for the infants enrolled in this trial. In the infants with available follow-up the two treatment groups were similar with respect to their mental motor audiologic or neurologic evaluations.

Cinrgi -undersøgelse

Denne undersøgelse var en dobbeltblind randomiseret placebokontrolleret multicenterforsøg med 186-sigt og næsten sigt nyfødte med pulmonal hypertension og hypoxisk respirationssvigt. Det primære mål med undersøgelsen var at afgøre, om INOMAX ville reducere modtagelsen af ​​ECMO hos disse patienter. Hypoxisk respirationssvigt blev forårsaget af MAS (35%) idiopatisk PPHN (30%) lungebetændelse/sepsis (24%) eller RDS (8%). Patienter med en gennemsnitlig PAO ₂ på 54 mm Hg og en gennemsnitlig oi på 44 cm h ₂ O / mm Hg blev tilfældigt tildelt at modtage enten 20 ppm inomax (n = 97) eller nitrogengas (placebo; n = 89) ud over deres ventilationsstøtte. Patienter, der udstillede en PAO ₂ > 60 mm Hg og en pH <7.55 were weaned to 5 ppm Inomax or placebo. The primary results from the CINRGI study are presented in Table 2.

rejsebelønningsprogram

Tabel 2: Resumé af kliniske resultater fra CINRGI -studiet

Betydeligt færre nyfødte i INOMAX -gruppen krævede ECMO sammenlignet med kontrolgruppen (31% mod 57% P <0.001). While the number of deaths were similar in both groups (Inomax 3%; placebo 6%) the combined incidence of death and/or receipt of ECMO was decreased in the Inomax group (33% vs. 58% p <0.001).

Derudover havde INOMAX -gruppen signifikant forbedret iltning målt ved PAO ₂ OI og alveolar-arteriel gradient (P <0.001 for all parameters). Of the 97 patients treated with INOmax 2 (2%) were withdrawn from study drug due to methemoglobin levels> 4%. Hyppigheden og antallet af rapporterede bivirkninger var ens i de to studiegrupper [se Bivirkninger ].

I kliniske forsøg er reduktion af behovet for ECMO ikke blevet påvist ved anvendelse af inhaleret nitrogenoxid hos nyfødte med medfødt membranbrok (CDH).

Ineffektivt i voksne respiratorisk nødsyndrom (ARDS)

I en randomiseret dobbeltblind parallel multicenterundersøgelse 385 patienter med voksen respiratorisk nød syndrom (ARDS) forbundet med lungebetændelse (46%) kirurgi (33%) flere traumer (26%) Aspiration (23%) lungebekæmpelse (18%) og andre årsager med PAO ₂ /Tråd ₂ <250 mm Hg despite optimal oxygenation and ventilation received placebo (n=193) or Inomax (n=192) 5 ppm for 4 hours to 28 days or until weaned because of improvements in oxygenation. Despite acute improvements in oxygenation there was no effect of Inomax on the primary endpoint of days alive and off ventilator support. These results were consistent with outcome data from a smaller dose ranging study of nitric oxide (1.25 to 80 ppm). Inomax is not indicated for use in ARDS.

Ineffektiv til forebyggelse af bronchopulmonal dysplasi (BPD)

Sikkerheden og effektiviteten af ​​INOMAX til forebyggelse af kronisk lungesygdom [bronchopulmonal dysplasi ( Bpd )] hos nyfødte ≤ 34 ugers svangerskabsalder, der kræver åndedrætsstøtte, er blevet undersøgt hos fire store multicenter dobbeltblinde placebokontrollerede kliniske forsøg i i alt 2600 for tidlige spædbørn. Af disse 1290 modtog placebo og 1310 modtaget inhaleret nitrogenoxid ved doser, der spænder fra 5-20 ppm for behandlingsperioder på 7-24 dage varighed. Det primære slutpunkt for disse undersøgelser var i live og uden BPD ved 36 uger efter menstruationsalderen (PMA). Behovet for supplerende ilt ved 36 uger PMA tjente som et surrogatendepunkt for tilstedeværelsen af ​​BPD. Samlet effektivitet til forebyggelse af bronchopulmonal dysplasi hos for tidlige spædbørn blev ikke fastlagt. Der var ingen meningsfulde forskelle mellem behandlingsgrupper med hensyn til samlede dødsfald methemoglobinniveauer eller bivirkninger, der ofte blev observeret hos for tidlige spædbørn, herunder intraventrikulær blødning patent ductus arteriosus pulmonal blødning og retinopati af prematuritet.

Brugen af ​​INOMAX til forebyggelse af BPD hos for tidlige nyfødte ≤ 34 ugers svangerskabsalder anbefales ikke.

Patientinformation til inomax

Ingen oplysninger leveret. Se Advarsler og FORHOLDSREGLER afsnit.