Invokamet XR

ADVARSEL

Mælkesyreasis og amputation under lemmeret

Mælkesyreasis

• Post-markedsføring af tilfælde af metformin-associeret mælkesyreasosis har resulteret i dødshypotermihypotension og resistente Bradyarytmias. Begyndelsen af ​​metformin-associeret mælkesyreasosis er ofte subtil ledsaget af ikke-specifikke symptomer, såsom ubehagsmyalgier respiratorisk nød somnolens og mavesmerter. Metformin-associeret mælkesyre acidose blev karakteriseret ved forhøjede blodlactatniveauer (> 5 mmol/liter) anion gap acidose (uden bevis for ketonuri eller ketonæmi) et forøget laktat/pyruvatforhold; og metformin -plasmaniveauer generelt> 5 mcg/ml [se advarsler og FORHOLDSREGLER ].
• Risikofaktorer for metformin-associeret mælkesyreasis inkluderer nedsat nyrefunktion Samtidig anvendelse af visse lægemidler (f.eks. Kulbonisk anhydraseinhibitorer, såsom topiramat) alder 65 år gammel eller større, der har en radiologisk undersøgelse med kontrastkirurgi og andre procedurer Hypoxiske tilstande (f.eks. Akut kongestiv hjertesvigt) overdreven alkoholindtagelse og HEPATIC-nedsættelse.
• Trin til at reducere risikoen for og håndtere metformin-associeret mælkesyreasis i disse højrisikogrupper findes i de fulde ordinerende oplysninger [se Dosering og administration Kontraindikationer ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER Lægemiddelinteraktioner og Brug i specifikke populationer ].
• Hvis der mistænkes metformin-associeret mælkesyre acidose, ophører med det samme Invokamet® XR og instituttets generelle støttende foranstaltninger i et hospitalindstilling. Handel hæmodialyse anbefales [se advarsler og FORHOLDSREGLER ].

Risiko for amputation under lemmer

• En ca. 2 gange øget risiko for amputationer under lemmer forbundet med canagliflozin En komponent af Invokamet XR blev observeret i lærred og lærred-R To store randomiserede placebokontrollerede forsøg hos patienter med type 2-diabetes, der havde etableret kardiovaskulær sygdom (CVD) eller var i fare for CVD.
• Amputationer af tå og midtfod var hyppigste; Imidlertid blev amputationer, der involverede benet også observeret. Nogle patienter havde flere amputationer, nogle involverede begge lemmer.
• Før du påbegynder overveje faktorer, der kan øge risikoen for amputation, såsom en historie med forudgående amputationsperifer vaskulær sygdomsneuropati og diabetiske fodsår.
• Overvåg patienter, der modtager Invokamet XR for infektion Nye smerter eller ømhedssår eller mavesår, der involverer underekstremiteten og afbryder, hvis disse komplikationer forekommer [se advarsler og FORHOLDSREGLER ].

Beskrivelse af Invocamet XR

Invokamet XR (canagliflozin og metformin hydrochlorid udvidet frigivelse) tabletter indeholder to orale antihyperglykæmiske lægemidler, der bruges til styring af type 2 diabetes : Canagliflozin og metforminhydrochlorid.

Canagliflifienhed

Canagliflifienhed is an inhibitor of sodium-glucose co-transporter 2 (SGLT2) the transporter responsible for reabsorbing the majority of glucose filtered by the kidney. Canagliflifienhed is chemically known as (1S)-15-anhydro-1-[3-[[5-(4-fluorophenyl)-2-thienyl]methyl]-4- methylphenyl]-D-glucitol hemihydrate og its molecular formula og weight are C ₂₄ H ₂₅ Fo ₅ S • ½ timer ₂ O og 453,53 henholdsvis. Den strukturelle formel for canagliflozin er:

Canagliflifienhed is practically insoluble in aqueous media from pH 1.1 to 12.9.

Metformin hydrochlorid

Metforminhydrochlorid er ikke kemisk eller farmakologisk relateret til andre klasser af orale antihyperglykæmiske midler. Metforminhydrochlorid er kemisk kendt som 11-dimethylbiguanidhydrochlorid og dets molekylære formel og vægt er C ₄ H ₁₁ N ₅ • HCL og 165.62 henholdsvis. Den strukturelle formel for metforminhydrochlorid er:

Metformin HCI er frit opløselig i vand og er praktisk talt uopløselig i acetoneether og chloroform. PKA for metformin er 12,4. PH af en 1% vandig opløsning af metforminhydrochlorid er 6,68.

Invokamet XR

Invokamet XR is supplied as film-coated tablets for oral administration. Each 50 mg/500 mg tablet og 50 mg/1000 mg tablet contains 51 mg of canagliflifienhed equivalent to 50 mg canagliflifienhed (anhydrous) og 500 mg or 1000 mg metformin hydrochloride. Each 150 mg/500 mg tablet og 150 mg/1000 mg tablet contains 153 mg of canagliflifienhed equivalent to 150 mg canagliflifienhed (anhydrous) og 500 mg or 1000 mg metformin hydrochloride.

Excipienser

Invokamet XR contains the following inactive ingredients: croscarmellose sodium hydroxypropyl cellulose hypromellose lactose anhydrous magnesium stearate (vegetablesourced) microcrystalline cellulose polyethylene oxide og silicified microcrystalline cellulose (50 mg/500 mg og 50 mg/1000 mg tablets only). The tablets are finished with a commercially available film-coating consisting of the following inactive ingredients: macrogol/PEG3350 polyvinyl alcohol (sartially hydrolyzed) talc titanium dioxide iron oxide red iron oxide yellow og iron oxide black (50 mg/1000 mg og 150 mg/1000 mg tablets only).

Systemkomponenter og ydeevne

Invokamet XR is an oral fixed-dose combination tablet of canagliflifienhed for immediate-frigøre og metformin hydrochloride for udvidet-frigøre. Each bilayer tablet is compressed from two separate granulates one for each active ingredient of the tablet og finished with a film-coating. The metformin HCl udvidet-frigøre layer is based on a polymer matrix which controls the drug frigøre by passive diffusion through the swollen matrix in combination with tablet erosion.

Anvendelser til Invocamet XR

Påberåbt

Påberåbt is a combination of canagliflifienhed og metformin HCl immediate-frigøre indicated as an adjunct to diet og exercise to improve glycemic control in adults og pediatric patients aged 10 years og older with type 2 diabetes mellitus.

Invokamet XR

Invokamet XR is a combination of canagliflifienhed og metformin HCl udvidet-frigøre indicated as an adjunct to diet og exercise to improve glycemic control in adults og pediatric patients aged 10 years og older with type 2 diabetes mellitus.

Canagliflifienhed

Canagliflifienhed when used as a component of Påberåbt or Invokamet XR is indicated in adults with type 2 diabetes mellitus to reduce the risk of :

• Større bivirkninger kardiovaskulære begivenheder (hjerte -kar -død ikke -dødelig myokardieinfarkt og ikke -dødelig slagtilfælde) hos voksne med type 2 -diabetes mellitus og etableret hjerte -kar -sygdom (CVD).
• Nyresygdom i slutstadiet (ESKD) fordobling af serumkreatinin kardiovaskulær (CV) død og indlæggelse for hjertesvigt hos voksne med type 2-diabetes mellitus og diabetisk nefropati med albuminuria større end 300 mg/dag.

Begrænsninger af brug

Påberåbt or Invokamet XR are not recommended for use to improve glycemic control in patients with type 1 Diabetes mellitus [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Dosering til Invocamet XR

Før påbegyndelse af Invocamet eller Invocamet XR

Vurder nyrefunktion, før du indledte Invokamet eller Invokamet XR og som klinisk angivet [se Anbefalet dosering hos voksne og pædiatriske patienter i alderen 10 år og ældre med nedsat nyrefunktion Kontraindikationer og ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Hos patienter med volumenudtømning korrekt ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og Brug i specifikke populationer ].

Anbefalet dosering og administration

Påberåbt And Invokamet XR

• Påberåbt og Invokamet XR contain canagliflifienhed og metformin HCl. For the available strengths of the canagliflifienhed og metformin HCl components in Påberåbt og Invokamet XR see Dosering Forms And Styrkes .
• Individualiser startdosis af Invokamet eller Invokamet XR baseret på patientens nuværende regime som præsenteret i tabel 1 og baseret på nyrefunktion som præsenteret i tabel 2 [Se Anbefalet dosering hos voksne og pædiatriske patienter i alderen 10 år og ældre med nedsat nyrefunktion ].

Påberåbt

Tag en tablet med Invokamet oralt to gange dagligt med måltider.

Invokamet XR

Tag to tabletter med Invokamet XR mundtligt en gang dagligt med morgenmåltidet. Sluk hver tablet i hele tabletten og knus aldrig skåret eller tygg.

Tabel 1 viser den anbefalede startdosering af Invokamet og Invokamet XR baseret på patientens nuværende regime.

Tabel 1: Anbefalet startdosering baseret på det aktuelle regime

Anbefalet dosering For Additional Glycemic Control In Adults And Pædiatriske patienter Aged 10 Years And Older

Påberåbt

Doseringen af ​​Canagliflozin i Invokamet kan øges til den maksimale samlede daglige dosis på 300 mg (150 mg oralt to gange dagligt) hos patienter, der tolererer en dosering på 100 mg (50 mg to gange dagligt) af Canagliflozin.

Doseringen af ​​metformin HCl i Invokamet kan øges til den maksimale samlede daglige dosis på 2000 mg (1000 mg oralt to gange dagligt) med gradvis eskalering for at reducere risikoen for gastrointestinale bivirkninger med metformin HCl [se Bivirkninger ].

Invokamet XR

Doseringen af ​​Canagliflozin i Invokamet XR kan øges til den maksimale samlede daglige dosering på 300 mg oralt en gang dagligt hos patienter, der tolererer en 100 mg en gang daglig dosering af Canagliflozin.

Doseringen af ​​metformin HCl i Invokamet XR kan øges til den maksimale samlede daglige dosis på 2000 mg en gang dagligt med gradvis eskalering for at reducere risikoen for gastrointestinale bivirkninger med metformin HCL [se Bivirkninger ].

Anbefalet dosering hos voksne og pædiatriske patienter i alderen 10 år og ældre med nedsat nyrefunktion

• Initiering af Invokamet eller Invokamet XR anbefales ikke hos voksne eller pædiatriske patienter i alderen 10 år og ældre med en EGFR mindre end 45 ml/min/1,73 m ² På grund af metformin -komponenten.
• Tabel 2 giver doseringsanbefalinger til voksne og pædiatriske patienter i alderen 10 år og ældre med nedsat nyrefunktion baseret på EGFR [se Brug i specifikke populationer og Kliniske studier ].

Tabel 2: Anbefalet dosering hos voksne og pædiatriske patienter i alderen 10 år og ældre med nedsat nyrefunktion

Samtidig brug med UDP-glucuronosyltransferase (UGT) enzyminducerere

Når co-administrering af invokamet eller invokamet XR med en inducer af UGT (f.eks. Rifampin-phenytoin-phenobarbital ritonavir) øger den samlede daglige dosering af Canagliflozin baseret på nyrefunktion [se Lægemiddelinteraktioner ]:

• Hos patienter med EGFR 60 ml/min/1,73 m ² eller større øg den samlede daglige dosering af Canagliflozin til 200 mg hos patienter, der i øjeblikket tolererer en samlet daglig dosering af Canagliflozin 100 mg. Den maksimale samlede daglige dosering af canagliflozin er 300 mg.
• Hos patienter med EGFR mindre end 60 ml/min/1,73 m ² Forøg den samlede daglige dosering af canagliflozin til højst 200 mg hos patienter, der i øjeblikket tolererer en samlet daglig dosering af Canagliflozin 100 mg.

Seponering for joderet kontrastafbildningsprocedurer

Afbryd Invokamet eller Invokamet XR på tidspunktet for eller før en joderet kontrastafbildningsprocedure hos patienter med en EGFR på mindre end 60 ml/min/1,73 m ² ; Hos patienter med en historie med leversygdom alkoholisme eller hjertesvigt ; eller hos patienter, der vil blive administreret intra-arteriel iodineret kontrast. Genvurdere EGFR 48 timer efter billeddannelsesproceduren; Genstart Invokamet eller Invokamet XR, hvis nyrefunktionen er stabil [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Midlertidig afbrydelse til operation

Tilbageholdt Invokamet eller Invokamet XR mindst 3 dage, hvis det er muligt inden operation eller procedurer forbundet med langvarig faste. Genoptag Invokamet eller Invokamet XR, når patienten er klinisk stabil og har genoptaget oralt indtag [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og Klinisk farmakologi ].

Hvor leveret

Dosering Forms And Styrkes

Påberåbt (Canagliflozin og Metformin HCl) tabletter er tilgængelige som følger:

Invokamet XR (Canagliflozin og Metformin HCl) Tabletter med udvidet frigivelse er tilgængelige som følger:

Opbevaring og håndtering

Påberåbt ^® Tabletter fås i flasker på 60 i styrken, der er anført nedenfor:

Påberåbt ^® XR -tabletter fås i flasker på 60 i styrkerne nedenfor:

Opbevares ved 20 ° C til 25 ° C (68 ° F til 77 ° F); Udflugter tilladt mellem 15 ° C til 30 ° C (59 ° F til 86 ° F) [se USP -kontrolleret stuetemperatur]. Opbevar og dispensere i den originale beholder. Opbevaring i en pilleboks eller pillearrangør har tilladelse i op til 30 dage.

Fremstillet til: Janssen Pharmaceuticals Inc. Titusville NJ 08560 USA. Revideret: Dec 2024

Bivirkninger for Påberåbt XR

Følgende vigtige bivirkninger diskuteres også andre steder i mærkningen:

• Mælkesyreasis [se Boksadvarsel og ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Diabetisk ketoacidose hos patienter med type 1 -diabetes og anden ketoacidose [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Amputation i underekstremiteten [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Volumenudtømning [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Urosepsis og pyelonephritis [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Hypoglykæmi med samtidig brug med insulin- eller insulinsekretagoger [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Nekrotiserende fasciitis af perineum (Fournier's Gangrene) [Se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Genital mykotiske infektioner [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Overfølsomhedsreaktioner [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Benbrud [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Vitamin B. ₁₂ Mangel [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]

Kliniske studier Experience

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, kan sammenlignes med satserne i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og afspejler muligvis ikke de hastigheder, der er observeret i klinisk praksis.

Canagliflifienhed has been evaluated in clinical trials in adults og pediatric patients aged 10 years og older with type 2 Diabetes mellitus . Derudover er canagliflozin blevet undersøgt i kliniske forsøg hos voksne patienter med type 2 -diabetes mellitus, der også har hjertesvigt eller kronisk nyresygdom. Den samlede sikkerhedsprofil for Canagliflozin var konsistent på tværs af de studerede indikationer.

Kliniske forsøg hos voksne med type 2 -diabetes mellitus

Pool af placebo-kontrollerede forsøg med glykæmisk kontrol

Canagliflifienhed

Dataene i tabel 3 er afledt af fire 26-ugers placebokontrollerede forsøg, hvor canagliflozin blev anvendt som monoterapi i et forsøg og som tilføjelsesbehandling i tre forsøg. Disse data afspejler eksponering af 1667 voksne patienter for canagliflozin og en gennemsnitlig varighed af eksponering for canagliflozin på 24 uger med 1275 patienter udsat for en kombination af canagliflozin og metformin HCl. Patienter modtog canagliflozin 100 mg (n = 833) canagliflozin 300 mg (n = 834) eller placebo (n = 646) en gang dagligt. Den gennemsnitlige daglige dosis af metformin HCI var 2138 mg (SD 337,3) for de 1275 patienter i de tre placebokontrollerede metformin HCL-tilføjelsesforsøg. Befolkningens middelalder var 56 år og 2% var ældre end 75 år. Halvtreds procent (50%) af befolkningen var mandlige, og 72% var hvide 12% var asiatiske og 5% var sorte eller afroamerikanske. Ved baseline havde befolkningen diabetes i gennemsnit 7,3 år havde en gennemsnitlig HBA _1c på 8,0% og 20% ​​havde etableret mikrovaskulære komplikationer af diabetes. Baseline nyrefunktion var normal eller mildt nedsat (gennemsnitlig EGFR 88 ml/min/1,73 m ² ).

Tabel 3 viser almindelige bivirkninger, der er forbundet med brugen af ​​canagliflozin. Disse bivirkninger var ikke til stede ved baseline forekom mere almindeligt på canagliflozin end på placebo og forekom hos mindst 2% af patienterne, der blev behandlet med enten Canagliflozin 100 mg eller canagliflozin 300 mg.

Tabel 3: Bivirkninger fra pulje af fire 26-ugers placebokontrollerede forsøg rapporteret i ≥ 2% af Canagliflozin-behandlede voksne patienter*

Mavesmerter blev også mere almindeligt rapporteret hos patienter, der tog Canagliflozin 100 mg (NULL,8%) 300 mg (NULL,7%) end hos patienter, der tog placebo (NULL,8%).

Canagliflifienhed og Metformin HCl

The incidence and type of adverse reactions in the three 26-week placebo-controlled metformin HCl tablets add-on trials in adults representing a majority of data from the four 26-week placebo-controlled trials was similar to the adverse reactions described in Table 3. There were no additional adverse reactions identified in the pooling of these three placebo-controlled trials that included metformin HCl tablets relative to the four Placebo-kontrollerede forsøg.

I en prøve hos voksne med Canagliflozin som indledende kombinationsterapi med metformin HCL [Se Kliniske studier ] En øget forekomst af diarré blev observeret i canagliflozin og metformin HCl -kombinationsgrupper (NULL,2%) sammenlignet med canagliflozin eller metformin HCL monoterapi -grupper (NULL,7%).

Placebo-Controlled Trial in Diabetic Nephropathy

Forekomsten af ​​bivirkninger for canagliflozin blev evalueret hos patienter, der deltog i tro på en forsøg hos voksne patienter med type 2 -diabetes mellitus og diabetisk nefropati med albuminuria> 300 mg/dag [se Kliniske studier ]. These data reflect exposure of 2201 adult patients to canagliflifienhed og a mean duration of exposure to canagliflifienhed of 137 weeks.

Hastigheden af ​​amputationer af underekstremiteterne forbundet med anvendelse af canagliflozin 100 mg i forhold til placebo var henholdsvis 12,3 mod 11,2 begivenheder pr. 1000 patientår med 2,6 år gennemsnitlig opfølgningsvarighed.

Forekomsten af Hypotension var 2,8% og 1,5% på henholdsvis Canagliflozin 100 mg og placebo.

Pool af placebo-og aktivstyrede forsøg med glykæmisk kontrol og kardiovaskulære resultater

Forekomsten af ​​bivirkninger for canagliflozin blev evalueret hos voksne patienter, der deltog i placebo-og-aktivkontrollerede forsøg og i en integreret analyse af to hjerte-kar-forsøg lærred og lærred-R.

Typerne og hyppigheden af ​​almindelige bivirkninger, der blev observeret i puljen af ​​otte kliniske forsøg (som afspejler en eksponering af 6177 voksne patienter for Canagliflozin) var i overensstemmelse med dem, der var anført i tabel 3. Procentdel blev vægtet ved forsøg. Forsøgsvægte var proportionale med det harmoniske gennemsnit af de tre behandlingssprøvestørrelser. I denne pool var canagliflozin også forbundet med de bivirkninger af træthed (NULL,8% 2,2% og 2,0% med komparator canagliflozin 100 mg og canagliflozin 300 mg henholdsvis) og tab af styrke eller energi (dvs. asthenia) (NULL,6% 0,7% og 1,1% sammenligningskanagliflozin 100 mg og canagliflozin 300 mghg.

I puljen af ​​otte kliniske forsøg var forekomsten af ​​pancreatitis (akut eller kronisk) 0,1% 0,2% og 0,1% modtagelse af komparator canagliflozin 100 mg og canagliflozin 300 mg.

I puljen af ​​otte kliniske forsøg var overfølsomhedsrelaterede bivirkninger (inklusive erythema udslæt pruritus urticaria og angioødem) henholdsvis 3,0% 3,8% og 4,2% af voksne patienter, der fik komparator canagliflozin 100 mg og canagliflozin 300 mg. Fem patienter oplevede alvorlige bivirkninger af overfølsomhed med canagliflozin, som omfattede 4 patienter med urticaria og 1 patient med et diffust udslæt og urticaria, der forekom inden for timer efter eksponering for canagliflozin. Blandt disse patienter ophørte 2 patienter med canagliflozin. En patient med urticaria havde tilbagefald, da Canagliflozin blev geninitieret.

Fotosensitivitetsrelaterede bivirkninger (inklusive fotosensitivitetsreaktionspolymorf lysudbrud og solskoldning) forekom i 0,1% 0,2% og 0,2% af patienterne, der fik komparator canagliflozin 100 mg og canagliflozin 300 mg.

Andre bivirkninger, der forekommer hyppigere på Canagliflozin end på komparator, var:

Amputation af underekstremiteten

Der blev observeret en øget risiko for amputationer under lemmer forbundet med canagliflozin på lærred (NULL,9 mod 2,8 begivenheder pr. 1000 patientår) og lærred-R (NULL,5 mod 4,2 begivenheder pr. 1000 patientår) To randomiserede placebokontrollerede forsøg, der vurderede voksne patienter med type 2-diabetes, der enten havde etableret hjertehøjde, eller var på risiko for hjerte-kar-sygdomme. Patienter i lærred og lærred-R blev fulgt i gennemsnit henholdsvis 5,7 og 2,1 år [se Kliniske studier ]. The amputation data for CANVAS og CANVAS-R are shown in Tables 4 og 5 respectively.

Tabel 4: Amputationer i lærredsforsøget hos voksne med type 2 -diabetes mellitus og aterosklerotisk hjerte -kar -sygdom

Hvor mange Zyrtec kan jeg tage

Tabel 5: Amputationer i lærred-R-forsøget hos voksne med type 2-diabetes mellitus og aterosklerotisk hjerte-kar-sygdom

Nyrecellekarcinom

I lærredsforsøget hos voksne (gennemsnitlig opfølgningsvarighed på 5,7 år) [se Kliniske studier ] Forekomsten af ​​nyrecellekarcinom var 0,15% (2/1331) og 0,29% (8/2716) for placebo og Canagliflozin eksklusive patienter med mindre end 6 måneders opfølgning mindre end 90 dages behandling eller en historie med nyrecellekarcinom. Et årsagsforhold til Canagliflozin kunne ikke fastlægges på grund af det begrænsede antal tilfælde.

Volumenudtømningsrelaterede bivirkninger

Canagliflifienhed results in an osmotic diuresis which may lead to reductions in intravascular volume. In clinical trials for glycemic control treatment with canagliflifienhed was associated with a dose-dependent increase in the incidence of volume depletion-related adverse reactions (e.g. Hypotension postural svimmelhed orthostatic Hypotension syncope og dehydration). An increased incidence was observed in adult patients on the 300 mg dose. The three factors associated with the largest increase in volume depletion-related adverse reactions in these trials were the use of loop diuretika moderate renal impairment (eGFR 30 to less than 60 mL/min/1.73 m ² ) og alder 75 år og ældre (tabel 6) [se Brug i specifikke populationer ].

Tabel 6: Voksne patienter med mindst et volumenudtømningsrelateret bivirkning (samlede resultater fra 8 kliniske forsøg til glykæmisk kontrol)

Falder

I en pulje af ni kliniske forsøg hos voksne med gennemsnitlig eksponeringsvarighed for canagliflozin på 85 uger var andelen af ​​patienter, der oplevede fald, 1,3% 1,5% og 2,1% med komparator canagliflozin 100 mg og canagliflozin 300 mg henholdsvis. Den højere risiko for fald for patienter behandlet med canagliflozin blev observeret inden for de første par uger efter behandlingen.

Genital mykotiske infektioner

I puljen af ​​fire placebokontrollerede kliniske forsøg hos voksne til glykæmisk kontrol Kvindelige kønsorganer mykotiske infektioner (f.eks. Vulvovaginal mycotisk infektion vulvovaginal candidiasis og vulvovaginitis) forekom i 2,8% 10,6% og 11,6% af FEMALES behandlet med placebo canagliflozin 100 Mg og canagliflozin 300 mg på henholdsvis. Patienter med en historie med kønsmykotiske infektioner var mere tilbøjelige til at udvikle kønsmykotiske infektioner på canagliflozin. Kvindelige patienter, der udviklede kønsmykotiske infektioner på canagliflozin, var mere tilbøjelige til at opleve gentagelse og kræver behandling med orale eller aktuelle antifungale midler og anti-mikrobielle stoffer. Hos ophør af kvinder på grund af kønsinfektioner forekom mykotiske mykotiske infektioner hos henholdsvis 0% og 0,7% af patienterne, der blev behandlet med placebo og canagliflozin.

I puljen af ​​fire placebokontrollerede kliniske forsøg hos voksne mandlige kønsorganiske mykotiske infektioner (f.eks. Kandidat balanitis balanoposthitis) forekom i henholdsvis 0,7% 4,2% og 3,8% af mændene behandlet med placebo canagliflozin 100 mg og canagliflozin 300 mg. Mandlige kønsorganer i kønsorganer forekom mere almindeligt hos uomskårne mænd og hos mænd med en tidligere historie med balanitis eller balanoposthitis. Mandlige patienter, der udviklede kønsmykotiske infektioner på canagliflozin, var mere tilbøjelige til at opleve tilbagevendende infektioner (22% på Canagliflozin versus ingen på placebo) og kræver behandling med orale eller aktuelle antifungale midler og anti-mikrobielle midler end patienter på komparatorer. Hos mænd opstod der endvidere, at der opstod ophidselser på grund af kønsmykotiske infektioner hos henholdsvis 0% og 0,5% af patienterne, der blev behandlet med placebo og canagliflozin.

I den samlede analyse af 8 randomiserede forsøg hos voksne blev evaluering af glykæmisk kontrol phimosis rapporteret i 0,3% af uomskårne mandlige patienter behandlet med canagliflozin og 0,2% krævet omskærelse til behandling af phimosen.

Hypoglykæmi

I canagliflozin glykæmiske kontrolforsøg blev hypoglykæmi defineret som nogen begivenhed uanset symptomer, hvor Biokemisk Hypoglykæmi blev dokumenteret (enhver glukoseværdi nedenfor eller lig med 70 mg/dL). Alvorlig hypoglykæmi blev defineret som en begivenhed, der var i overensstemmelse med hypoglykæmi, hvor patienten krævede hjælp fra en anden person til at genvinde mistet bevidsthed eller oplevede et anfald (uanset om biokemisk dokumentation af en lav glukoseværdi blev opnået). I individuelle kliniske forsøg med glykæmisk kontrol hos voksne [se Kliniske studier ] Episoder med hypoglykæmi forekom i en højere hastighed, da Canagliflozin blev co-administreret med insulin eller sulfonylurinstoffer (tabel 7).

Tabel 7: Forekomst af hypoglykæmi* i randomiserede kliniske forsøg med glykæmisk kontrol hos voksne

Knoglfraktur

I lærredsforsøget hos voksne [se Kliniske studier ] Forekomsten af ​​al bedrettet knoglemraktur var 1,09 1,59 og 1,79 begivenheder pr. 100 patientår opfølgning til placebo canagliflozin 100 mg og canagliflozin 300 mg henholdsvis. Brudsubalance blev observeret inden for de første 26 uger efter terapi og forblev gennem slutningen af ​​forsøget. Frakturer var mere tilbøjelige til at være lavt traume (f.eks. Fald fra ikke mere end stående højde) og påvirker den distale del af øvre og nedre ekstremiteter.

Metformin HCl

De mest almindelige bivirkninger (5% eller større forekomst) på grund af påbegyndelse af metformin HCl hos voksne er diarré kvalme opkast fladulens astheni fordøjelsesbesvær, abdominal ubehag og hovedpine.

I metformin-kliniske forsøg med 29-ugers varighed et fald til subnormale niveauer af tidligere normal serum vitamin B ₁₂ Niveauer blev observeret hos ca. 7% af voksne patienter.

Laboratorie- og billeddannelsestest

Stigninger i serumkreatinin og falder i EGFR

Initiering af Canagliflozin forårsager en stigning i serumkreatinin og fald i estimeret GFR. Hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion forekommer stigningen i serumkreatinin generelt ikke 0,2 mg/dL inden for de første 6 uger efter startterapi og stabiliseres derefter. Stigninger, der ikke passer til dette mønster, skal medføre yderligere evaluering for at udelukke muligheden for akut nyreskade [se Klinisk farmakologi ]. The acute effect on eGFR reverses after treatment discontinuation suggesting acute hemodynamic changes may play a role in the renal function changes observed with canagliflifienhed.

Stigninger i serumkalium

I en samlet befolkning af voksne patienter (n = 723) i glykæmiske kontrolforsøg med moderat nyrestilling (EGFR 45 til mindre end 60 ml/min/1,73 m ² ) Stigninger i serumkalium til mere end 5,4 mEq/L og 15% over forekom i 5,3% 5,0% og 8,8% af patienterne behandlet med placebo Canagliflozin 100 mg og Canagliflozin 300 mg. Alvorlige højder (større end eller lig med 6,5 mEq/L) forekom hos 0,4% af patienterne behandlet med placebo NO -patienter behandlet med canagliflozin 100 mg og 1,3% af patienterne behandlet med canagliflozin 300 mg.

Hos disse patienter blev stigninger i kalium mere almindeligt set hos dem med forhøjet kalium ved baseline. Blandt patienter med moderat nedsat nyrefunktion tog ca. 84% medikamenter, der forstyrrer kaliumudskillelse, såsom kaliumbesparende diuretika angiotensin-konverterende-enzyminhibitorer og angiotensin-receptorblokkere [se Brug i specifikke populationer ].

I troværdighed INGEN forskel i serumkaliumforøgelse i bivirkninger af hyperkalæmi og ingen stigning i absolut (> 6,5 mEq/L) eller relativ (> øvre grænse for normal og> 15% stigning fra baseline) blev stigninger i serumkalium observeret hos voksne patienter behandlet med Canagliflozin 100 mg i forhold til placebo.

Stigninger i lipoproteinkolesterol med lav densitet (LDL-C) og lipoprotein-kolesterol (ikke-HDL-C) og ikke-høj densitet (ikke-HDL-C)

I puljen af ​​fire glykæmiske kontrol blev placebokontrollerede forsøg hos voksne dosisrelaterede stigninger i LDL-C med canagliflozin observeret. Gennemsnitlige ændringer (procent ændring) fra baseline i LDL-C i forhold til placebo var 4,4 mg/dL (NULL,5%) og 8,2 mg/dL (NULL,0%) med canagliflozin 100 mg og canagliflozin 300 mg. De gennemsnitlige baseline LDL-C-niveauer var 104 til 110 mg/dL på tværs af behandlingsgrupper.

Dosisrelaterede stigninger i ikke-HDL-C med canagliflozin blev observeret hos voksne. Gennemsnitlige ændringer (procent ændring) fra baseline i ikke-HDL-C i forhold til placebo var 2,1 mg/dL (NULL,5%) og 5,1 mg/dL (NULL,6%) med canagliflozin 100 mg og 300 mg. De gennemsnitlige baseline-ikke-HDL-C-niveauer var 140 til 147 mg/dL på tværs af behandlingsgrupper.

Stigninger i hæmoglobin

I puljen af ​​fire placebokontrollerede forsøg hos voksne med glykæmisk kontrol betyder ændringer (procent ændringer) fra baseline i hæmoglobin var -0,18 g/dL (-1,1%) med placebo 0,47 g/dL (NULL,5%) med canagliflozin 100 mg og 0,51 g/dL (NULL,8%) med canagliflozin 300 mg. Den gennemsnitlige baseline -hæmoglobinværdi var ca. 14,1 g/dL på tværs af behandlingsgrupper. Ved afslutningen af ​​behandlingen 0,8% 4,0% og 2,7% af patienterne behandlet med placebo canagliflozin 100 mg og canagliflozin 300 mg havde hæmoglobin over den øvre normale grænse.

Fald i knoglemineraltæthed

Knoglemineraltæthed (BMD) blev målt ved dobbeltenergi røntgenabsorptiometri i et klinisk forsøg med 714 ældre voksne (middelalder 64 år) [se Kliniske studier ]. At 2 years adult patients rogomized to canagliflifienhed 100 mg og canagliflifienhed 300 mg had placebo-corrected declines in BMD at the total hip of 0,9% og 1.2% respectively og at the lumbar spine of 0.3% og 0,7% respectively. Additionally placebo-adjusted BMD declines were 0,1% at the femoral neck for both canagliflifienhed doses og 0.4% at the distal forearm for patients rogomized to canagliflifienhed 300 mg. The placebo-adjusted change at the distal forearm for patients rogomized to canagliflifienhed 100 mg was 0%.

Kliniske forsøg hos pædiatriske patienter i alderen 10 år og ældre med type 2 -diabetes mellitus

Canagliflifienhed

Canagliflifienhed was administered to 84 pediatric patients in a double-blind placebo-controlled trial of 171 pediatric patients aged 10 to 17 years with a mean exposure to canagliflifienhed of 48.3 weeks [se Kliniske studier ]. At baseline background therapies included metformin monotherapy (46%) metformin og insulin (29%) diet og exercise only (14%) og insulin monotherapy (11%). Approximately 42% were Asian 42% were Hvid 11% were Black or African American 5% were American Indian/Alaska Native og 36% identified as Hispanic or Latino ethnicity. The mean baseline eGFR was 157.3 mL/min/1.73 m ² og approximately 16% (24/151) of the trial population with measurements had microalbuminuria or macroalbuminuria. The safety profile of pediatric patients treated with canagliflifienhed was similar to that observed in adults with type 2 diabetes mellitus.

Metformin HCl

I kliniske forsøg med metformin HCL-tabletter med øjeblikkelig frigivelse hos pædiatriske patienter med type 2-diabetes mellitus var profilen af ​​bivirkninger svarende til den, der blev observeret hos voksne.

Oplevelse af postmarketing

Yderligere bivirkninger er blevet identificeret under anvendelse af canagliflozin og/eller metformin efter godkendelse af canagliflozin og/eller metformin. Fordi disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det generelt ikke muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler.

Canagliflifienhed

Metabolisme og ernæring

Ketoacidosis

Nyre og urin

Akut nyreskade

Immunsystem

Anafylaksi

Hud og subkutant væv

Angioødem

Infektioner

Urosepsis og pyelonephritis nekrotiserende fasciitis af perineum (Fournier's Gangrene)

Metformin HCl

Hepatobiliary

Kolestatisk hepatocellulær og blandet hepatocellulær leverskade

Lægemiddelinteraktioner for Påberåbt XR

Tabel 8: Klinisk signifikante lægemiddelinteraktioner med Invokamet eller Invokamet XR

Advarsler for Invocamet XR

Inkluderet som en del af 'FORHOLDSREGLER' Afsnit

Forholdsregler for Invocamet XR

Mælkesyreasis

Der har været efter markedsføringstilfælde af metformin-associeret mælkesyreasis inklusive dødelige tilfælde. Disse tilfælde havde en subtil begyndelse og blev ledsaget af ikke -specifikke symptomer, såsom ubehagelige myalgier abdominal smerte respiratorisk nød eller øget somnolens; Imidlertid er hypotermi -hypotension og resistente bradyarytmier forekommet med alvorlig acidose. Metformin-associeret mælkesyre acidose blev karakteriseret ved forhøjede blodlaktatkoncentrationer (> 5 mmol/liter) anion gap acidose (uden bevis for ketonuri eller ketonæmi) og et forøget laktat: pyruvatforhold; Metformin -plasmaniveauer generelt> 5 mcg/ml. Metformin reducerer leveroptagelsen af ​​laktat stigende laktatblodniveauer, hvilket kan øge risikoen for mælkesyreose, især hos patienter, der er i fare.

Hvis der er mistanke om metformin-associeret mælkesyre acidose, bør der anføres generelle støttende foranstaltninger, der straks skal indføres i et hospitalsindstilling sammen med øjeblikkelig seponering af Invokamet eller Invokamet XR. Hos Invokamet eller Invokamet XR-behandlede patienter med en diagnose eller stærk mistanke om mælkesyreose, anbefales hurtig hæmodialyse til at korrigere acidose og fjerne akkumuleret metformin (metformin er dialet med en clearance på op til 170 ml/min under gode hæmodynamiske tilstande). Hemodialyse har ofte resulteret i reversering af symptomer og bedring.

Uddann patienter og deres familier om symptomerne på mælkesyre acidose, og hvis disse symptomer forekommer, instruerer dem til at afbryde Invokamet eller Invokamet XR og rapportere disse symptomer til deres sundhedsudbyder.

For hver af de kendte og mulige risikofaktorer for metformin-associerede mælkesyre-acidose-anbefalinger til at reducere risikoen for og håndtere metformin-associeret mælkesyreose er nedenfor:

Nedskærmning af nyren

Postmarkedets metformin-associerede mælkesyreasis-tilfælde forekom primært hos patienter med betydelig nedsat nyrefunktion. Risikoen for akkumulering af metformin og metformin-associeret mælkesyre acidose øges med sværhedsgraden af ​​nedsat nyrefunktion, fordi metformin væsentligt udskilles af nyrerne. Kliniske anbefalinger baseret på patientens nyrefunktion inkluderer [se Dosering og administration og Klinisk farmakologi ].

• Før du startede Invokamet eller Invokamet XR, skal du opnå en estimeret glomerulær filtreringshastighed (EGFR).
• Påberåbt or Invokamet XR is contraindicated in patients with an EGFR mindre end 30 mL/min/1.73 m ² [se Kontraindikationer ].
• Få en EGFR mindst årligt hos alle patienter, der tager Invokamet eller Invokamet XR. Hos patienter med øget risiko for udvikling af nedsat nyrefunktion (f.eks. Den ældre) nyrefunktion bør vurderes hyppigere.

Lægemiddelinteraktioner

Den samtidige anvendelse af Invokamet eller Invokamet XR med specifikke medikamenter kan øge risikoen for metformin-associeret mælkesyreose: dem, der forringer nyrefunktion resulterer i betydelig hæmodynamisk ændring, forstyrrer syrebaseret balance eller øger metforminakkumulering (f.eks. Kationiske lægemidler) [se Lægemiddelinteraktioner ]. Therefore consider more frequent monitoring of patients.

Alder 65 eller mere

Risikoen for metformin-associeret mælkesyreasis øges med patientens alder, fordi ældre patienter har en større sandsynlighed for at have leverhuger eller hjertesmidling end yngre patienter. Vurder nyrefunktion oftere hos ældre patienter [se Brug i specifikke populationer ].

Radiologiske undersøgelser med kontrast

Administration af intravaskulære ioderede kontrastmidler hos metformin-behandlede patienter har ført til et akut fald i nyrefunktionen og forekomsten af ​​mælkesyreose. Stop Invokamet eller Invokamet XR på tidspunktet for eller før en joderet kontrastafbildningsprocedure hos patienter med en EGFR mindre end 60 ml/min/1,73 m ² ; Hos patienter med en historie med leverfunktionalkoholisme eller hjertesvigt; eller hos patienter, der vil blive administreret intra-arteriel iodineret kontrast. Evaluere EGFR 48 timer efter billeddannelsesproceduren og genstart Invokamet eller Invokamet XR, hvis nyrefunktionen er stabil.

Kirurgi og andre procedurer

Tilbageholdelse af mad og væsker under kirurgiske eller andre procedurer kan øge risikoen for volumenudtømning hypotension og nedsat nyrefunktion.

ting at gøre i helsinki

Påberåbt or Invokamet XR should be temporarily discontinued while patients have restricted food og fluid intake.

Hypoxiske tilstande

Flere af de eftermarkedsføringstilfælde af metformin-associeret mælkesyreasis forekom i indstillingen af ​​akut Kongestiv hjertesvigt (især når det ledsages af hypoperfusion og hypoxæmi). Kardiovaskulær sammenbrud ( stød ) Akut myokardieinfarkt sepsis og andre tilstande forbundet med hypoxæmi har været forbundet med mælkesyreose og kan også forårsage pre-renal azotæmi. Når sådanne begivenheder forekommer, ophører Invokamet eller Invokamet XR.

Overdreven alkoholindtagelse

Alkohol potentiates the effect of metformin on lactate metabolism og this may increase the risk of metformin-associated lactic acidosis. Advarer patienter mod overdreven alkoholindtagelse, mens de modtog Invokamet eller Invokamet XR.

Leverskrivning i leveren

Patienter med nedsat leverfunktion har udviklet metformin-associeret mælkesyre acidose. Dette kan skyldes nedsat laktatafstand, hvilket resulterer i højere laktatblodniveauer. Undgå derfor brug af Invokamet eller Invokamet XR hos patienter med klinisk eller laboratoriebevis for leversygdom.

Diabetisk ketoacidose hos patienter med type 1 -diabetes mellitus og anden ketoacidose

Hos patienter med type 1-diabetes øger mellitus Invokamet eller Invokamet XR markant risikoen for diabetisk ketoacidose en livstruende begivenhed ud over baggrundshastigheden. I placebo-kontrollerede forsøg med patienter med type 1-diabetes mellitus blev risikoen for ketoacidose markant forøget hos patienter, der modtog natriumglukosetransportør 2 (SGLT2) -inhibitorer sammenlignet med patienter, der modtog placebo; Denne risiko kan være større med højere doser af Invokamet eller Invokamet XR. Invokamet eller Invokamet XR er ikke indikeret til glykæmisk kontrol hos patienter med type 1 -diabetes mellitus.

Type 2 -diabetes mellitus og pancreasforstyrrelser (f.eks. Historie om pancreatitis eller bugspytkirtelkirurgi) er også risikofaktorer for ketoacidose. Der har været postmarketingrapporter om dødelige begivenheder ved ketoacidose hos patienter med type 2 -diabetes mellitus ved anvendelse af SGLT2 -hæmmere inklusive Invokamet eller Invokamet XR.

Udfældningsbetingelser for diabetisk ketoacidose eller anden ketoacidose inkluderer underinsulinisering på grund af insulindosisreduktion eller ubesvarede insulindoser akut febrile sygdom reduceret kalorieindtag ketogen diætkirurgi -volumenudtømning og alkoholmisbrug.

Tegn og symptomer er i overensstemmelse med dehydrering og alvorlig metabolisk acidose og inkluderer kvalme opkastning af mavesmerter generaliseret ubehag og åndenød. Blodglukoseniveau ved præsentation kan være under dem, der typisk forventes for diabetisk ketoacidose (f.eks. Mindre end 250 mg/dL). Ketoacidosis og glucosuria kan fortsætte længere end typisk forventet. Uringlukoseudskillelse fortsætter i 3 dage efter at have ophørt med at invokamet eller invokamet xr [se Klinisk farmakologi ]; Der har imidlertid været postmarkedsrapporter om ketoacidose og/eller glucosuria, der varer større end 6 dage, og nogle op til 2 uger efter seponering af SGLT2 -hæmmere.

Overvej ketonovervågning hos patienter, der er i fare for ketoacidose, hvis den er indikeret af den kliniske situation. Vurder for ketoacidose uanset præsentation af blodsukkerniveauer hos patienter, der har tegn og symptomer, der er i overensstemmelse med svær metabolisk acidose. Hvis der er mistanke om ketoacidosis, skal du være ophørt med at blive inkokamet eller invokamet XR omgående evaluerer og behandler ketoacidose, hvis det bekræftes. Overvåg patienter til opløsning af ketoacidose, før du genstarter Invokamet eller Invokamet XR.

Tilbageholdt Invokamet eller Invokamet XR, hvis det er muligt i midlertidige kliniske situationer, der kan disponere patienter for ketoacidose. Genoptag Invokamet eller Invokamet XR, når patienten er klinisk stabil og har genoptaget oralt indtag [se Dosering og administration ].

Uddann alle patienter om tegn og symptomer på ketoacidose og instruerer patienter om at afbryde Invokamet eller Invokamet XR og søge lægehjælp med det samme, hvis der opstår tegn og symptomer.

Amputation af underekstremiteten

An increased risk of lower limb amputations associated with canagliflozin a component of INVOKAMET or INVOKAMET XR versus placebo was observed in CANVAS (5.9 vs 2.8 events per 1000 patient-years) and CANVAS-R (7.5 vs 4.2 events per 1000 patient-years) two randomized placebo-controlled trials evaluating adult patients with type 2 diabetes who had either established cardiovascular disease or were at risk for Kardiovaskulær sygdom. Risikoen for amputationer i underekstremiteterne blev observeret ved både 100 mg og 300 mg en gang daglige doseringsregimer. Amputationsdataene for lærred og lærred-R er vist i henholdsvis tabel 4 og 5 [se Bivirkninger ].

Amputationer af tå og midtfod (99 ud af 140 patienter med amputationer, der modtog canagliflozin i de to forsøg) var de hyppigste; Imidlertid blev amputationer, der involverede benet nedenfor og over knæet, også observeret (41 ud af 140 patienter med amputationer, der fik canagliflozin i de to forsøg). Nogle patienter havde flere amputationer, nogle involverede begge underekstrementer.

Infektioner i underekstremiteterne og diabetiske fodsår var de mest almindelige udfældende medicinske begivenheder, der førte til behovet for en amputation. Risikoen for amputation var højest hos patienter med en baselinehistorie med forudgående amputationsperifer vaskulær sygdom og neuropati.

Rådgiver patienter om vigtigheden af ​​rutinemæssig forebyggende fodpleje. Overvåg patienter, der modtager Invokamet eller Invokamet XR for tegn og symptomer på infektion (inklusive osteomyelitis) nye smerter eller ømhedssår eller mavesår, der involverer underekstremiteterne og afbryder invokamet eller invokamet XR, hvis disse komplikationer forekommer.

Volumenudtømning

Canagliflifienhed can cause intravascular volume contraction which may sometimes manifest as symptomatic Hypotension or acute transient changes in creatinine [se Bivirkninger ]. There have been post-marketing reports of acute kidney injury which are likely related to volume depletion some requiring hospitalizations og dialysis in patients with type 2 diabetes mellitus receiving SGLT2 inhibitors including canagliflifienhed. Patients with impaired renal function (EGFR mindre end 60 ml/min/1,73 m ² ) Ældre patienter eller patienter på loop -diuretika kan have en øget risiko for volumenudtømning eller hypotension. Før du startede Invokamet eller Invokamet XR hos patienter med en eller flere af disse egenskaber vurderer og korrekt volumenstatus. Monitor for skilte og symptomer på volumenudtømning efter påbegyndelse af terapi.

Urosepsis og pyelonephritis

Der har været efter markedsføringsrapporter om alvorlige urinvejsinfektioner, herunder urosepsis og pyelonephritis, der kræver hospitalisering hos patienter, der får canagliflozin. Behandling med Invokamet eller Invokamet XR øger risikoen for urinvejsinfektioner. Evaluer patienter for tegn og symptomer på urinvejsinfektioner og behandler hurtigt, hvis de er angivet [se Bivirkninger ].

Hypoglykæmi With Concomitant Use With Insulin Or Insulin Secretagogues

Insulin- og insulinsekretagoger er kendt for at forårsage hypoglykæmi. Invokamet eller Invokamet XR kan øge risikoen for hypoglykæmi, når det kombineres med insulin eller en insulinsekretagoge [se Bivirkninger ]. The risk of hypoglycemia may be lowered by a reduction in the dose of sulfonylurea (or other concomitantly administered insulin secretagogues) or insulin. Inform patients using these concomitant medications of the risk of hypoglycemia og educate them on the signs og symptoms of hypoglycemia.

Nekrotiserende fasciitis af perineum (Fournier's Gangrene)

Rapporter om nekrotiserende fasciitis af perineum (Fourniers gangrene) En sjælden, men alvorlig og livstruende nekrotiserende infektion, der kræver presserende kirurgisk intervention, er blevet identificeret i postmarketingovervågning hos patienter med diabetes mellitus, der modtager SGLT2-hæmmere inklusive canagliflozin. Der er rapporteret om sager hos både hunner og mænd. Alvorlige resultater har inkluderet hospitalisering af flere operationer og død.

Patienter behandlet med invokamet eller invokamet XR, der præsenterer med smerter eller ømhed, erythema eller hævelse i kønsorganeren eller perinealt område sammen med feber eller ubehag skal vurderes for nekrotiserende fasciitis. Hvis mistænkt startbehandling med det samme med bredspektret antibiotika og om nødvendigt kirurgisk debridement. Afbryd Invokamet eller Invokamet XR Overvåg nøje blodsukkerniveauer og tilvejebring passende alternativ terapi til glykæmisk kontrol.

Genital mykotiske infektioner

Canagliflifienhed increases the risk of genital mycotic infections. Patients with a history of genital mycotic infections og uncircumcised males were more likely to develop genital mycotic infections [se Bivirkninger ]. Monitor og treat appropriately.

Overfølsomhedsreaktioner

Overfølsomhedsreaktioner inklusive angioødem og anafylaksi er rapporteret med canagliflozin. Disse reaktioner forekom generelt inden for få timer til dage efter påbegyndelse af canagliflozin. Hvis overfølsomhedsreaktioner forekommer, ophører brugen af ​​Invokamet eller Invokamet XR; Behandl og overvåg indtil tegn og symptomer løser [se Kontraindikationer og Bivirkninger ].

Knoglfraktur

Der blev observeret en øget risiko for knoglemodning allerede 12 uger efter, at der blev observeret behandling af behandling hos voksne patienter ved anvendelse af canagliflozin i lærredsforsøget [se Kliniske studier ]. Consider factors that contribute to fracture risk prior to initiating Påberåbt or Invokamet XR [se Bivirkninger ].

Vitamin B. ₁₂ Niveauer

I Metformin HCL Kliniske forsøg med 29-ugers varighed Et fald til subnormale niveauer af tidligere normal serum vitamin B ₁₂ Niveauer blev observeret hos ca. 7% af patienterne. Sådan falder muligvis på grund af interferens med B ₁₂ Absorption fra B ₁₂ -intrinsisk faktorkompleks kan være forbundet med anæmi, men ser ud til hurtigt at være reversibel med seponering af metformin HCL eller vitamin B ₁₂ Tilskud. Visse individer (dem med utilstrækkelig vitamin B ₁₂ eller calciumindtagelse eller absorption) ser ud til at være disponeret for at udvikle subnormalt vitamin B ₁₂ niveauer. Mål hæmatologiske parametre på årsbasis og vitamin B ₁₂ Med 2 til 3-årige intervaller hos patienter på Invokamet eller Invokamet XR og administrer eventuelle abnormiteter [se Bivirkninger ].

Oplysninger om patientrådgivning

Rådgiv patienten om at læse den FDA-godkendte patientmærkning ( Medicin vejledning ).

Mælkesyreasis

Forklar risiciene ved mælkesyre acidose dens symptomer og tilstande, der disponerer for dens udvikling som bemærket i advarsler og forholdsregler. Rådgive patienter om at afbryde Invokamet eller Invokamet XR med det samme og straks underrette deres sundhedsudbyder, hvis uforklarlig hyperventilationsmyalgier ubehag usædvanlig somnolens eller andre ikke -specifikke symptomer opstår. Når en patient er stabiliseret på Invokamet eller Invokamet XR gastrointestinale symptomer, som er almindelige under initiering af metformin HCl, er det usandsynligt, at de gentager sig. Senere forekomst af gastrointestinale symptomer kan skyldes mælkesyreasis eller anden alvorlig sygdom.

Rådgiver patienter mod overdreven alkoholindtagelse, mens de modtog Invokamet eller Invokamet XR.

Informer patienter om vigtigheden af ​​regelmæssig test af nyrefunktion og hæmatologiske parametre, mens de modtager Invokamet eller Invokamet XR.

Instruer patienter om at informere deres læge om, at de tager Invokamet eller Invokamet XR inden enhver kirurgisk eller radiologisk procedure som midlertidig seponering af Invokamet eller Invokamet XR kan være påkrævet, indtil nyrefunktionen er blevet bekræftet at være normal [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Diabetisk ketoacidose hos patienter med type 1 -diabetes mellitus og anden ketoacidose

Informer patienter om, at Invokamet eller Invokamet XR kan forårsage potentielt dødelig ketoacidose, og den type 2 -diabetes mellitus og bugspytkirtelforstyrrelser (f.eks. Historie om pancreatitis eller pancreaskirurgi) er risikofaktorer.

Uddannelse af alle patienter om udfældende faktorer (såsom insulindosisreduktion eller ubesvarede doser infektion reducerede kaloriindtagelse ketogen diætkirurgi dehydrering og alkoholmisbrug) og symptomer på ketoacidose (herunder kvalme opkastning af abdominal smerte træthed og arbejdet vejrtrækning). Informer patienter om, at blodsukker kan være normal, selv i nærvær af ketoacidose.

Rådgiv patienter om, at de kan blive bedt om at overvåge ketoner. Hvis symptomer på ketoacidose forekommer, instruerer patienter om at afbryde Invokamet eller Invokamet XR og søge lægehjælp med det samme [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Amputation af underekstremiteten

Informer patienter om, at Invokamet eller Invokamet XR er forbundet med en øget risiko for amputationer. Rådgiver patienter om vigtigheden af ​​rutinemæssig forebyggende fodpleje. Instruer patienter om at overvåge for nye smerter eller ømhedssår eller mavesår eller infektioner, der involverer benet eller foden og straks at søge lægehjælp, hvis sådanne tegn eller symptomer udvikler sig [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Volumenudtømning

Informer patienter om, at symptomatisk hypotension kan forekomme med Invokamet eller Invokamet XR og rådgive dem om at kontakte deres læge, hvis de oplever sådanne symptomer [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]. Inform patients that dehydration may increase the risk for Hypotension og to har endequate fluid intake.

Alvorlige urinvejsinfektioner

Informer patienter om potentialet for urinvejsinfektioner, der kan være alvorlige. Giv dem information om symptomerne på urinvejsinfektioner. Rådgive dem om at søge lægehjælp, hvis sådanne symptomer forekommer [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Hypoglykæmi With Concomitant Use With Insulin Or Insulin Secretagogues

Informer patienter om, at hypoglykæmi er rapporteret, når Invokamet eller Invokamet XR bruges med insulin- eller insulinsekretagoger. Uddann patienter eller plejere på tegn og symptomer på hypoglykæmi [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Nekrotiserende fasciitis af perineum (Fournier's Gangrene)

Informer patienter om, at nekrotiserende infektioner i perineum (Fournier's Gangrene) har forekommet med Invokamet eller Invokamet XR. Rådgiver patienter til straks at søge læge ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Genital mykotiske infektioner In Females (e.g. Vulvovaginitis)

Informer kvindelige patienter om, at vaginal gærinfektion (f.eks. Vulvovaginitis) kan forekomme og give dem information om tegn og symptomer på en vaginal gærinfektion. Rådgive dem om behandlingsmuligheder, og hvornår de skal søge medicinsk rådgivning [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Genital mykotiske infektioner In Males (e.g. Balanitis Or Balanoposthitis)

Informer mandlige patienter om, at gærinfektion af penis (f.eks. Balanitis eller balanoposthitis) kan forekomme især hos uomskårne mænd og patienter med tidligere historie. Giv dem information om tegn og symptomer på balanitis og balanoposthitis (udslæt eller rødme af glans eller pengekind). Rådgive dem om behandlingsmuligheder, og hvornår de skal søge medicinsk rådgivning [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Overfølsomhedsreaktioner

Informer patienter om, at alvorlige overfølsomhedsreaktioner såsom urticaria udslæt anafylaksi og angioødem er rapporteret med canagliflozin. Rådgive patienter om straks at rapportere eventuelle tegn eller symptomer, der antyder allergisk reaktion og til at afbryde stoffer, indtil de har hørt ordinering af læger [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Knoglfraktur

Informer patienter om, at knoglerfrakturer er rapporteret hos voksne patienter, der tager canagliflozin. Giv dem oplysninger om faktorer, der kan bidrage til brudrisiko [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Vitamin B. ₁₂ Mangel

Informer patienter om vigtigheden af ​​regelmæssige hæmatologiske parametre, mens du modtager Invokamet eller Invokamet XR [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Laboratorieundersøgelser

Informer patienter om, at de vil teste positivt for glukose i deres urin, mens de er på Invokamet eller Invokamet XR [se Lægemiddelinteraktioner ].

Rådgive gravide kvinder og kvinder med reproduktivt potentiale for den potentielle risiko for et foster med behandling med Invokamet eller Invokamet XR [se Brug i specifikke populationer ]. Instruct females of reproductive potential to report pregnancies to their physicians as soon as possible.

Informer kvinder om, at behandling med Invokamet eller Invokamet XR kan resultere i ægløsning i nogle premenopausale anovulerende kvinder, som kan føre til utilsigtet graviditet [se Brug i specifikke populationer ].

Amning

Rådgive kvinder om, at amning ikke anbefales under behandling med Invokamet eller Invokamet XR [se Brug i specifikke populationer ].

Administration

Instruer patienter om at holde Invokamet eller Invokamet XR i den originale flaske for at beskytte mod fugt. Rådgiv patienter om, at opbevaring i en pilleboks eller pillearrangør har tilladelse til op til 30 dage.

Instruer patienter om at tage Invokamet XR kun som foreskrevet en gang dagligt med morgenmåltidet. Hvis en dosis går glip af, skal du rådgive patienter om at tage den, så snart den huskes, medmindre det næsten er tid til den næste dosis, i hvilket tilfælde patienter skal springe over den ubesvarede dosis og tage medicinen på det næste regelmæssigt planlagte tidspunkt. Rådgiv patienter om ikke at tage mere end to tabletter med Invokamet XR på samme tid.

Instruer patienter om, at Invokamet XR skal sluges hele og aldrig knuses klippet eller tygget, og at de inaktive ingredienser lejlighedsvis kan fjernes i fæces som en blød masse, der kan ligne den originale tablet.

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Påberåbt And Invokamet XR

Der er ikke udført nogen dyreforsøg med de kombinerede produkter i Invokamet eller Invokamet XR for at evaluere carcinogenese -mutagenese eller forringelse af fertiliteten. Følgende data er baseret på fund i undersøgelser med canagliflozin og metformin HCl individuelt.

Canagliflifienhed

Carcinogenese

Karcinogenicitet blev evalueret i 2-årige undersøgelser udført i CD1-mus og Sprague-Dawley-rotter. Canagliflozin øgede ikke forekomsten af ​​tumorer hos mus doseret ved 10 30 eller 100 mg/kg (mindre end eller lig med 14 gange eksponering fra en 300 mg klinisk dosis).

Testikulære Leydig -celletumorer, der blev betragtet som sekundære til øget luteiniserende hormon (LH), steg markant hos hanrotter i alle testede doser (10 30 og 100 mg/kg). I et 12-ugers klinisk forsøg steg LH ikke hos mænd behandlet med canagliflozin.

Renal rørformet adenom og karcinom steg markant hos mandlige og kvindelige rotter doseret ved 100 mg/kg eller ca. 12 gange eksponering fra en 300 mg klinisk dosis. Også binyrepheochromocytoma steg markant hos mænd og numerisk hos kvinder doseret ved 100 mg/kg. Carbohydratmalabsorption forbundet med høje doser af Canagliflozin blev betragtet som en nødvendig proximal begivenhed i fremkomsten af ​​nyre- og binyretumorer hos rotter. Kliniske forsøg har ikke vist kulhydratmalabsorption hos mennesker ved Canagliflozin-doser på op til 2 gange den anbefalede kliniske dosis på 300 mg.

Mutagenese

Canagliflifienhed was not mutagenic with or without metabolic activation in the Ames assay. Canagliflifienhed was mutagenic in the In vitro Muslymfomassay med men ikke uden metabolisk aktivering. Canagliflozin var ikke mutagen eller klastogen i en forgæves oral micronucleus assay i rotter og en forgæves Oral kometassay hos rotter.

Metformin HCl

Carcinogenese

Langtidscarcinogenicitetsundersøgelser er blevet udført i rotter (doseringsvarighed på 104 uger) og mus (doseringsvarighed på 91 uger) ved doser op til og med henholdsvis 900 mg/kg/dag og 1500 mg/kg/dag. Disse doser er begge cirka 4 gange den maksimale anbefalede menneskelige daglige dosis på 2000 mg baseret på sammenligning af kropsoverfladeareal. Der blev ikke fundet noget bevis for kræftfremkaldende stof med metformin HCI i hverken han- eller hunmus. Tilsvarende var der ikke noget tumorigenisk potentiale observeret med metformin HCl hos hanrotter. Der var dog en øget forekomst af godartede stromale livmoderpolypper hos hunrotter behandlet med 900 mg/kg/dag.

Mutagenese

Der var ingen tegn på et mutagen potentiale for metformin HCl i følgende In vitro Tests: Ames Test ( S. Typhimurium ) genmutationstest (muselymfomceller) eller kromosomale aberrationstest (humane lymfocytter). Resulterer i forgæves Musmikronukleus -test var også negativ.

Værdiforringelse af fertiliteten

Canagliflifienhed had no effects on the ability of rats to mate og sire or maintain a litter up to the high dose of 100 mg/kg (approximately 14 times og 18 times the 300 mg clinical dose in males og females respectively) although there were minor alterations in a number of reproductive parameters (decreased sperm velocity increased number of abnormal sperm slightly fewer corpora lutea fewer implantation sites og smaller litter sizes) at the highest dosage administered.

Fertilitet af mandlige eller hunrotter blev ikke påvirket af metformin HCI, når den blev administreret i doser så høje som 600 mg/kg/dag, hvilket er cirka 3 gange den maksimale anbefalede humane daglige dosis baseret på sammenligning af kropsoverfladeareal.

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Risikooversigt

Baseret på unge dyredata, der viser ugunstige nyreffekter fra Canagliflozin Invokamet eller Invokamet XR, anbefales ikke i løbet af den anden og tredje trimestere af graviditeten.

Begrænsede data med Invokamet Invokamet XR eller Canagliflozin hos gravide er ikke tilstrækkelige til at bestemme en lægemiddelassocieret risiko for større fødselsdefekter eller spontanabort. Offentliggjorte undersøgelser med metformin HCL -brug under graviditet har ikke rapporteret om en klar tilknytning til Metformin HCL og major fødselsdefekt eller spontanabortrisiko [se Data ]. There are risks to the mother og fetus associated with poorly controlled diabetes in pregnancy [se Kliniske overvejelser ].

I unge dyreundersøgelser blev der observeret ugunstige nyrebakken og tubulusdilatationer, der ikke var reversible hos rotter, da canagliflozin blev administreret i en periode med nyreudvikling svarende til den sene anden og tredje trimestere af human graviditet ved en eksponering 0,5 gange de 300 mg klinisk dosis baseret på AUC. Der blev ikke observeret ugunstige udviklingseffekter, da metformin HCL blev administreret til gravide Sprague Dawley-rotter og kaniner i henhold til organogenese-perioden i doser op til henholdsvis 2 og 6 gange en klinisk dosis i 2000 mg baseret på kropsoverfladeområde [se Data ].

Den estimerede baggrundsrisiko for store fødselsdefekter er 6-10% hos kvinder med præ-gestational diabetes med en HBA _1c > 7 og er rapporteret at være så høj som 20-25% hos kvinder med en HBA _1c > 10. Den estimerede baggrundsrisiko for spontanabort for den angivne befolkning er ukendt. I den amerikanske generelle befolkning er den estimerede baggrundsrisiko for større fødselsdefekter og spontanabort i klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2-4% og 15-20%.

Kliniske overvejelser

Sygdomsassocieret moderlig og/eller embryo/føtal risiko

Dårligt kontrolleret diabetes i graviditet øger moderens risiko for diabetisk ketoacidose præeklampsi spontane aborter for tidlige leverings- og leveringskomplikationer. Dårligt kontrolleret diabetes øger fosterets risiko for større fødselsdefekter dødfødsel og makrosomi -relateret sygelighed.

Data

Menneskelige data

Offentliggjorte data fra undersøgelser efter markedsføring har ikke rapporteret om en klar tilknytning til metformin HCI og større fødselsdefekter, der spontanabort eller ugunstige moder- eller føtalresultater, når metformin HCI blev anvendt under graviditet. Imidlertid kan disse undersøgelser ikke bestemt fastlægge fraværet af nogen metformin-associeret risiko på grund af metodologiske begrænsninger, herunder lille prøvestørrelse og inkonsekvente komparatorgrupper.

Dyredata

Canagliflifienhed

Canagliflifienhed dosed directly to juvenile rats from postnatal day (PND) 21 until PND 90 at doses of 4 20 65 or 100 mg/kg increased kidney weights og dose dependently increased the incidence og severity of renal pelvic og tubular dilatation at all doses tested. Exposure at the lowest dose was greater than or equal to 0.5-times the 300 mg clinical dose based on AUC. These outcomes occurred with drug exposure during periods of renal development in rats that correspond to the late second og third trimester of human renal development. The renal pelvic dilatations observed in juvenile animals did not fully reverse within a 1-month recovery period.

I embryo-føtaludviklingsundersøgelser i rotter og kaniner blev canagliflozin administreret for intervaller, der faldt sammen med den første trimesterperiode med organogenese hos mennesker. Der blev ikke observeret nogen udviklingstoksicitet uafhængigt af moderens toksicitet, da Canagliflozin blev administreret i doser op til 100 mg/kg hos gravide rotter og 160 mg/kg i gravide kaniner under embryonal organogenese eller under en undersøgelse, hvor mødre-rotter blev doseret fra gestedag (GD) 6 til PND 21, hvilket gav udbredelse af til ca. 19-tider de 300 baseret på AUC.

Metformin HCl

Metformin HCl did not cause adverse developmental effects when administered to pregnant Sprague Dawley rats og rabbits up to 600 mg/kg/day during the period of organogenesis. This represents an exposure of about 2-og 6-times a 2000 mg clinical dose based on body surface area (mg/m ² ) for henholdsvis rotter og kaniner.

Canagliflifienhed og Metformin HCl

Der blev ikke observeret ugunstige udviklingseffekter, når canagliflozin og metformin HCl blev administreret til gravide rotter i perioden med organogenese ved eksponeringer op til 11 og 13 gange henholdsvis 300 mg og 2000 mg kliniske doser af canagliflozin og metformin HCl baseret på AUC.

Amning

Risikooversigt

Der er ingen oplysninger om tilstedeværelsen af ​​Invokamet Invokamet XR eller Canagliflozin i human mælk virkningerne på det ammede spædbarn eller virkningerne på mælkeproduktionen. Begrænsede offentliggjorte undersøgelser rapporterer, at metformin er til stede i human mælk [se Data ]. However there is insufficient information on the effects of metformin HCl on the breastfed infant og no available information on the effects of metformin HCl on milk production. Canagliflifienhed is present in the milk of lactating rats [se Data ]. Since human kidney maturation occurs i utero og during the first 2 years of life when lactational exposure may occur there may be risk to the developing human kidney.

På grund af potentialet for alvorlige bivirkninger i et ammet spædbarn rådgiver kvinder om, at brug af Invokamet eller Invokamet XR ikke anbefales under amning.

Data

Offentliggjorte kliniske laktationsundersøgelser rapporterer, at metformin er til stede i human mælk, hvilket resulterede i spædbarnsdoser ca. 0,11% til 1% af moderens vægtjusterede dosering og et mælk/plasmasforhold, der var mellem 0,13 og 1. Imidlertid blev undersøgelserne imidlertid ikke designet til bestemt at fastlægge risikoen for brugen af ​​metformin-HCI underausing på en lille prøvestørrelse og begrænsede forholdsdata, der er samlet i Infant.

Radiolared Canagliflozin indgivet til ammende rotter på dag 13 efter fødslen var til stede i et mælk/plasmaforhold på 1,40, hvilket indikerer, at canagliflozin og dets metabolitter overføres til mælk i en koncentration, der kan sammenlignes med det i plasma. Juvenile rotter, der direkte blev udsat for canagliflozin, viste en risiko for den udviklende nyre (nyrebækken og rørformede dilatationer) under modning.

Kvinder og mænd med reproduktivt potentiale

Diskuter potentialet for utilsigtet graviditet med premenopausale kvinder som terapi med metformin HCL kan resultere i ægløsning hos nogle anovulerende kvinder.

Pædiatrisk brug

Sikkerheden og effektiviteten af ​​Invokamet og Invokamet XR som et supplement til diæt og træning for at forbedre glykæmisk kontrol i type 2 -diabetes mellitus er blevet etableret hos pædiatriske patienter i alderen 10 år og ældre.

Brug af Invokamet og Invokamet XR til denne indikation understøttes af bevis fra et 52-ugers dobbeltblind placebokontrolleret forsøg med canagliflozin i 171 pædiatriske patienter i alderen 10 til 17 år med type 2-diabetes mellitus og i en pædiatrisk farmakokinetisk undersøgelse [se Klinisk farmakologi og Kliniske studier ]. The safety profile of pediatric patients treated with canagliflifienhed was similar to that observed in adults with type 2 diabetes mellitus.

Brugen af ​​Invokamet og Invokamet XR til denne indikation understøttes også af bevis fra tilstrækkelige og godt kontrollerede forsøg med metformin-HCL-tabletter med øjeblikkelig frigivelse hos voksne med yderligere data fra et kontrolleret klinisk forsøg ved hjælp af metformin-HCl-nøje-release-tabletter i pædiatriske patienter 10 til 16 år gamle med type 2-diabetes mellitus og farmakokinetiske data med metformin hl. [Se Klinisk farmakologi og Kliniske studier ]. In the clinical trial with pediatric patients receiving metformin HCl immediate-frigøre tablets adverse reactions with metformin HCl immediate-frigøre tablets were similar to those described in adults [se Bivirkninger ].

Sikkerheden og effektiviteten af ​​Invokamet eller Invokamet XR til glykæmisk kontrol hos patienter med type 2 -diabetes mellitus er ikke blevet etableret hos pædiatriske patienter under 10 år.

Sikkerheden og effektiviteten af ​​Invokamet eller Invokamet XR er ikke blevet fastlagt hos pædiatriske patienter for at reducere risikoen for:

• Større bivirkninger kardiovaskulære begivenheder (hjerte -kar -død ikke -dødelig myokardieinfarkt og ikke -dødelig slagtilfælde) hos patienter med type 2 -diabetes mellitus og etableret hjerte -kar -sygdom (CVD).
• Nyresygdom i slutstadiet (ESKD) fordobling af serumkreatinin-kardiovaskulær (CV) død og hospitalisering for hjertesvigt hos patienter med type 2-diabetes mellitus og diabetisk nefropati med albuminuria større end 300 mg/dag.

Geriatrisk brug

Påberåbt And Invokamet XR

Fordi nyrefunktions abnormaliteter kan forekomme, efter at indledningen af ​​canagliflozin metformin væsentligt udskilles af nyrerne og aldring Kan være forbundet med reduceret nyrefunktionsmonitor nyrefunktion oftere efter at have indledt Invokamet eller Invokamet XR hos ældre og derefter justere dosis baseret på nyrefunktion [se Dosering og administration og ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Canagliflifienhed

I 13 kliniske forsøg med canagliflozin 2294 patienter 65 år og ældre og 351 patienter 75 år og ældre blev udsat for canagliflozin. Af disse patienter blev 1534 patienter 65 år og ældre og 196 patienter 75 år og ældre udsat for kombinationen af ​​canagliflozin og metformin HCL [se Kliniske studier ]. Patients 65 years og older had a higher incidence of adverse reactions related to reduced intravascular volume with canagliflifienhed (such as Hypotension postural svimmelhed orthostatic Hypotension syncope og dehydration) particularly with the 300 mg daily dose compared to younger patients; a more prominent increase in the incidence was seen in patients who were 75 years og older [se Dosering og administration og Bivirkninger ]. Smaller reductions in HBA _1c med canagliflozin i forhold til placebo blev set hos ældre (65 år og ældre; -0,61% med canagliflozin 100 mg og -0,74% med canagliflozin 300 mg i forhold til placebo) sammenlignet med yngre patienter (-0,72% med canagliflozin 100 mg og -0,87% med canagliflozin 300 mg relativ til placering til placeringen).

Metformin HCl

Kontrollerede kliniske forsøg med metformin HCL inkluderede ikke tilstrækkeligt antal ældre patienter til at afgøre, om de reagerer forskelligt fra yngre patienter, selvom andre rapporterede kliniske erfaringer ikke har identificeret forskelle i responser mellem de ældre og yngre patienter. Den indledende og vedligeholdelsesdosering af metformin HCl skal være konservativ hos patienter med avanceret alder på grund af potentialet for nedsat nyrefunktion i denne population. Enhver dosisjustering skal være baseret på en omhyggelig vurdering af nyrefunktionen [se Kontraindikationer ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og Klinisk farmakologi ].

Nedskærmning af nyren

Canagliflifienhed

Effektiviteten og sikkerheden af ​​Canagliflozin til glykæmisk kontrol blev evalueret i en undersøgelse, der omfattede voksne patienter med moderat nedsat nyrefunktion (EGFR 30 til mindre end 50 ml/min/1,73 m ² ). These patients had less overall glycemic efficacy og patients treated with canagliflifienhed 300 mg per day had increases in serum potassium which were transient og similar by the end of the trial. Patients with renal impairment using canagliflifienhed for glycemic control may also be more likely to experience Hypotension og may be at higher risk for acute kidney injury [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Effektivitet og sikkerhedsforsøg med canagliflozin tilmeldte sig ikke voksne patienter med ESKD på dialyse eller patienter med en EGFR mindre end 30 ml/min/1,73 m ² [se Klinisk farmakologi ].

Metformin HCl

Metformin udskilles væsentligt af nyrerne, og risikoen for metforminakkumulering og mælkesyreose øges med graden af ​​nedsat nyrefunktion. Invokamet eller Invokamet XR er kontraindiceret i alvorlig nedsat nyrefunktion (EGFR mindre end 30 ml/min/1,73 m ² ) eller hos patienter i dialyse [se Dosering og administration Kontraindikationer ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og Klinisk farmakologi ].

Leverskrivning i leveren

Anvendelse af metformin HCl hos patienter med nedsat leverfunktion har været forbundet med nogle tilfælde af mælkesyreose. Invokamet eller Invokamet XR anbefales ikke hos patienter med leverfunktion [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Overdoseringsoplysninger til Invocamet XR

Overdosering af metformin HCl har forekommet, herunder indtagelse af mængder større end 50 gram. Hypoglykæmi blev rapporteret i ca. 10% af tilfældene, men der er ikke etableret nogen årsagssammenhæng med metformin -HCL -anvendelse. Mælkesyreasis er rapporteret i ca. 32% af tilfælde af metformin -hcl -overdosering [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

I tilfælde af en overdosis med Invokamet eller Invokamet XR skal du kontakte Poison Help Line (1-800-222-1222) eller en medicinsk toksikolog for yderligere henstillinger for overdoseringsstyring. Anvend de sædvanlige understøttende foranstaltninger (f.eks. Fjern uabsorberet materiale fra mave -tarmkanalen anvender klinisk overvågning og instituttet understøttende behandling) som dikteret af patientens kliniske status. Canagliflozin blev ubetydelig fjernet under en 4-timers hæmodialyse-session. Canagliflozin forventes ikke at være dialet ved peritoneal dialyse. Metformin kan dialiseres med en clearance på op til 170 ml/min under gode hæmodynamiske forhold. Derfor kan hæmodialyse delvis være nyttigt til fjernelse af akkumuleret metformin fra patienter, hvor invokamet eller invokamet XR overdosering er mistanke om.

Kontraindikationer for Invocamet XR

Påberåbt or Invokamet XR is contraindicated in patients with:

• Alvorlig nedsat nyrefunktion (EGFR mindre end 30 ml/min/1,73 m ² ) [Se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og Brug i specifikke populationer ].
• Akut eller kronisk metabolisk acidose inklusive diabetisk ketoacidose [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].
• Alvorlig overfølsomhedsreaktion på canagliflozin eller metformin HCl, såsom anafylaksi eller angioødem [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og Bivirkninger ].

Klinisk farmakologi for Påberåbt XR

Handlingsmekanisme

Canagliflifienhed

SGLT2 udtrykt i de proksimale nyre tubuli er ansvarlig for størstedelen af ​​reabsorptionen af ​​filtreret glukose fra det rørformede lumen. Canagliflozin er en hæmmer af SGLT2. Ved at hæmme SGLT2 reducerer canagliflozin reabsorption af filtreret glukose og sænker nyretærsklen for glukose (RTG) og øger derved uringlukosekretion (UGE).

Canagliflifienhed increases the delivery of sodium to the distal tubule by blocking SGLT2-dependent glucose og sodium reabsorption. This is believed to increase tubuloglomerular feedback og reduce intraglomerular pressure.

Metformin HCl

Metformin HCl is an antihyperglycemic agent which improves glucose tolerance in patients with type 2 diabetes lowering both basal og postprogial plasma glucose. Metformin HCl decreases hepatic glucose production decreases intestinal absorption of glucose og improves insulin sensitivity by increasing peripheral glucose uptake og utilization. With metformin therapy insulin secretion remains unchanged while fasting insulin levels og day-long plasma insulin response may decrease.

Farmakodynamik

Canagliflifienhed

Efter enkelt- og flere orale doser af canagliflozin hos voksne patienter med type 2-diabetes-dosisafhængige fald i RTG og stigninger i uringlukosekretion blev observeret. Fra en startende RTG-værdi på ca. 240 mg/dl canagliflozin ved 100 mg og 300 mg en gang dagligt undertrykt RTG i hele 24-timers periode. Data fra enkelte orale doser af canagliflozin hos raske frivillige indikerer, at højden i uringlukoseudskillelse nærmer sig baseline med ca. 3 dage for doser op til 300 mg en gang dagligt. Maksimal undertrykkelse af gennemsnitlig RTG i den 24-timers periode blev set med den 300 mg daglige dosis til ca. 70 til 90 mg/dL hos patienter med type 2-diabetes i fase 1-forsøg. Reduktionerne i RTG førte til stigninger i gennemsnitlig UGE på ca. 100 g/dag hos patienter med type 2 -diabetes behandlet med enten 100 mg eller 300 mg canagliflozin. Den 24-timers gennemsnitlige RTG i stabil tilstand var ens efter en gang dagligt og to gange dagligt doseringsregimer med den samme samlede daglige dosis på 100 mg eller 300 mg. Hos patienter med type 2-diabetes, der blev givet 100 til 300 mg en gang dagligt over en 16-dages doseringsperiode, blev reduktioner i RTG og stigninger i uringlukoseudskillelse observeret i doseringsperioden. I dette forsøg faldt glukose i plasma på en dosisafhængig måde inden for den første dag af dosering.

Hjertelektrofysiologi

I en randomiseret dobbeltblind placebokontrolleret aktiv-sammenligning 4-vejs crossover-forsøg 60 raske voksne personer blev administreret en enkelt oral dosis af Canagliflozin 300 mg canagliflozin 1200 mg (4 gange den maksimale anbefalede dosis) moxifloxacin og placebo. Ingen meningsfulde ændringer i QTC -interval blev observeret med hverken den anbefalede dosis på 300 mg eller 1200 mg dosis.

Farmakokinetik

Påberåbt

Administration of Påberåbt 150 mg/1000 mg fixed-dose combination with food resulted in no change in overall exposure of canagliflifienhed. There was no change in metformin AUC; however the mean peak plasma concentration of metformin was decreased by 16% when administered with food. A delayed time to peak plasma concentration was observed for both components (a delay of 2 hours for canagliflifienhed og 1 hour for metformin) under fed conditions. These changes are not likely to be clinically meaningful.

Invokamet XR

Efter administration af Invokamet XR-tabletter med en fedtfattig morgenmad (Cmax) og total (AUC) eksponering af canagliflozin blev ikke ændret i forhold til dosering i den fastede tilstand. Imidlertid steg AUC for metformin med ca. 61%, og Cmax steg med ca. 13%.

Canagliflifienhed

Farmakokinetikken af ​​Canagliflozin er i det væsentlige ens hos raske forsøgspersoner og patienter med type 2 -diabetes. Efter en enkelt dosis oral administration af 100 mg og 300 mg canagliflozin-topplasmakoncentrationer (median Tmax) forekommer canagliflozin inden for 1 til 2 timer efter dosis. Plasma Cmax og AUC af canagliflozin steg på en dosisproportional måde fra 50 mg til 300 mg. Den tilsyneladende terminale halveringstid (T1/2) var henholdsvis 10,6 timer og 13,1 timer for henholdsvis 100 mg og 300 mg doser. Stabil tilstand blev nået efter 4 til 5 dage med en gang daglig dosering med canagliflozin 100 mg til 300 mg. Canagliflozin udviser ikke tidsafhængig farmakokinetik og akkumuleres i plasma op til 36% efter flere doser på 100 mg og 300 mg. Den gennemsnitlige systemiske eksponering (AUC) i stabil tilstand var ens efter en gang dagligt og to gange dagligt doseringsregimer med den samme samlede daglige dosis på 100 mg eller 300 mg.

Absorption

Canagliflifienhed

Den gennemsnitlige absolutte orale biotilgængelighed af canagliflozin er ca. 65%.

Metformin HCl

Den absolutte biotilgængelighed af en metformin HCI 500 mg tablet, der gives under fastende forhold, er ca. 50% til 60%. Forsøg, der bruger enkelt orale doser af metformin HCI 500 til 1500 mg og 850 til 2550 mg, indikerer, at der er en mangel på dosisproportionalitet med stigende doser, hvilket skyldes nedsat absorption snarere end en ændring i eliminering.

Efter en enkelt oral dosis på 1000 mg metformin HCI-tabletter (to 500 mg tabletter) efter et måltid opnås tiden til at nå maksimal plasmametforminkoncentration (Tmax) ca. 7-8 timer. I både enkelt- og multiple-dosis forsøg hos raske forsøgspersoner en gang dagligt 1000 mg (to 500 mg tabletter) resulterer dosering i op til 35% højere Cmax af metformin i forhold til den øjeblikkelige frigivelse, der blev givet som 500 mg to gange dagligt uden nogen ændring i den samlede systemiske eksponering som målt ved AUC.

Fordeling

Canagliflifienhed

Det gennemsnitlige steady-state-volumen af ​​distribution af canagliflozin efter en enkelt intravenøs infusion hos raske forsøgspersoner var 83,5 L, hvilket antydede omfattende vævsfordeling. Canagliflozin er i vid udstrækning bundet til proteiner i plasma (99%) hovedsageligt til albumin. Proteinbinding er uafhængig af canagliflozin -plasmakoncentrationer. Plasmaproteinbinding ændres ikke meningsfuldt hos patienter med nedsat nyre- eller leverfunktion.

Metformin HCl

Den tilsyneladende mængde distribution (V/F) af metformin efter enkelt orale doser af metformin HCI 850 mg tabletter med øjeblikkelig frigivelse var i gennemsnit 654 ± 358 L. metformin er ubetydelig bundet til plasmaproteiner i modsætning til sulfonyluraer, som er mere end 90% proteinbundet. Metformin partitioner i erytrocytter sandsynligvis som en funktion af tiden.

Metabolisme

Canagliflifienhed

O -Glucuronidation er den største metaboliske eliminationsvej for canagliflozin, som hovedsageligt er glucuronideret af UGT1A9 og UGT2B4 til to inaktive O -Glucuronidmetabolitter. CYP3A4medieret (oxidativ) metabolisme af canagliflozin er minimal (ca. 7%) hos mennesker.

Metformin HCl

Intravenøs enkeltdosisforsøg hos normale forsøgspersoner viser, at metformin udskilles uændret i urinen og ikke gennemgår levermetabolisme (ingen metabolitter er blevet identificeret hos mennesker) eller galdeudskillelse.

Udskillelse

Canagliflifienhed

Efter administration af en enkelt mundtlig [ ¹⁴ C] Canagliflozin-dosis til raske forsøgspersoner 41,5% 7,0% og 3,2% af den indgivne radioaktive dosis blev udvundet i fæces som Canagliflozin A hydroxyleret metabolit og en O-glucuronidmetabolit. Enterohepatisk cirkulation af canagliflozin var ubetydelig.

Cirka 33% af den administrerede radioaktive dosis blev udskilt i urin hovedsageligt som O Glucuronidmetabolitter (NULL,5%). Mindre end 1% af dosis blev udskilt som uændret canagliflozin i urin. Renal clearance af canagliflozin 100 mg og 300 mg doser varierede fra 1,30 til 1,55 ml/min.

Gennemsnitlig systemisk clearance af canagliflozin var ca. 192 ml/min hos raske forsøgspersoner efter intravenøs administration.

Metformin HCl

Nyreklarering er cirka 3,5 gange større end kreatinin -clearance, hvilket indikerer, at rørformet sekretion er den vigtigste vej til eliminering af metformin. Efter oral administration elimineres ca. 90% af det absorberede lægemiddel via nyreruten inden for de første 24 timer med en plasma-eliminering halveringstid på cirka 6,2 timer. I blod er elimineringshalveringstiden cirka 17,6 timer, hvilket antyder, at erythrocytmassen kan være et distributionsrum.

Specifikke populationer

Forsøg, der karakteriserede farmakokinetikken af ​​canagliflozin og metformin efter administration af Invokamet eller Invokamet XR, blev ikke udført hos patienter med nyre- og leverdæmpning. Beskrivelser af de individuelle komponenter i denne patientpopulation er beskrevet nedenfor.

Pædiatriske patienter

Canagliflifienhed

Farmakokinetikken og farmakodynamikken af ​​canagliflozin blev undersøgt hos pædiatriske patienter i alderen 10 år og ældre med type 2 -diabetes mellitus. Oral administration af canagliflozin ved 100 mg og 300 mg resulterede i eksponeringer og responser, der var i overensstemmelse med dem, der findes hos voksne patienter.

Metformin HCl

Efter administration af en enkelt oral metformin 500 mg tablet med øjeblikkelig frigivelse med fødevaregeometrisk middelværdi Metformin Cmax og AUC var forskellige mindre end 5% mellem pædiatriske type 2-diabetespatienter (12-16 år) og køns-og vægt-matchede raske voksne (2045 år) alle med normal nøjefunktion.

Patienter med nedsat nyrefunktion

Canagliflifienhed

En enkeltdosis åben-labelforsøg evaluerede farmakokinetikken af ​​Canagliflozin 200 mg hos voksne personer med forskellige grader af nyring af nyrefunktionen (klassificeret ved hjælp af MDRD-EGFR-formlen) sammenlignet med raske individer.

Nedskrivning i nyren påvirkede ikke cmax af canagliflozin. Sammenlignet med raske voksne individer (n = 3; EGFR større end eller lig med 90 ml/min/1,73 m ² ) Plasma AUC fra Canagliflozin blev øget med ca. 15% 29% og 53% hos personer med mild (n = 10) moderat (n = 9) og alvorlig (n = 10) nyrefunktion ² henholdsvis) men var ens for ESKD (n = 8) personer og raske forsøgspersoner. Stigninger i canagliflozin AUC af denne størrelse betragtes ikke som klinisk relevante. Den glukose, der sænker farmakodynamisk respons på canagliflozin, falder med stigende sværhedsgrad af nedsat nyrefunktion [se Kontraindikationer og ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Canagliflifienhed was negligibly removed by hemodialysis.

Metformin HCl

Hos patienter med nedsat nyrefunktion forlænges plasmaet og blodhalveringstiden for metformin og nyreklareringen reduceres [se Kontraindikationer og ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Efter en enkelt dosisadministration af metformin HCL forlængede tabletter med forlænget frigivelse 500 mg hos patienter med mild og moderat nyresvigt (baseret på målt kreatinin-clearance) blev den orale og nyre clearance af metformin reduceret med henholdsvis 33% og 50% og 16% og 53% [se [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]. Metformin peak og systemic exposure was 27% og 61% greater respectively in mild renal impaired og 74% og 2.36-fold greater in moderate renal impaired patients as compared to healthy subjects [se Kontraindikationer og ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Patienter med nedsat leverfunktion

Canagliflifienhed

hvor man kan bo i Bogota

Relative to adult subjects with normal hepatic function the geometric mean ratios for Cmax and AUC∞ of canagliflozin were 107% and 110% respectively in subjects with Child-Pugh class A (mild hepatic impairment) and 96% and 111% respectively in subjects with Child-Pugh class B (moderate hepatic impairment) following administration of a single 300 mg dose of canagliflozin.

These differences are not considered to be clinically meaningful. There is no clinical experience in adult patients with Child-Pugh class C (severe) hepatic impairment [see ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Metformin HCl

Ingen farmakokinetiske forsøg med metformin HCL -tabletter er blevet udført hos patienter med leverinsufficiens [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Farmakokinetiske effekter af alder kropsmasseindeks (BMI)/vægt køn og race

Canagliflifienhed

Baseret på befolkningen PK -analyse med data indsamlet fra 1526 Voksne Emner Alder Body Mass Index (BMI)/Vægt Køn og race har ikke en klinisk meningsfuld effekt på farmakokinetikken i Canagliflozin [se Brug i specifikke populationer ].

Metformin HCl

Metformin farmakokinetiske parametre adskiller sig ikke signifikant mellem normale forsøgspersoner og patienter med type 2 -diabetes, når de blev analyseret i henhold til køn. Der er ikke udført nogen forsøg med metformin -farmakokinetiske parametre i henhold til race.

Canagliflifienhed

Alder havde ingen klinisk meningsfuld effekt på farmakokinetikken i Canagliflozin baseret på en farmakokinetisk analyse af befolkningen [se Bivirkninger og Brug i specifikke populationer ].

Metformin HCl

Begrænsede data fra kontrollerede farmakokinetiske forsøg med metformin HCL-tabletter hos raske ældre personer antyder, at den samlede plasmaklarering af metformin reduceres halveringstiden forlænges, og Cmax øges sammenlignet med raske unge forsøgspersoner. Fra disse data ser det ud til, at ændringen i metformin farmakokinetik med aldring primært redegøres for af en ændring i nyrefunktionen [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og Brug i specifikke populationer ].

Lægemiddelinteraktionsundersøgelser

Påberåbt And Invokamet XR

Farmakokinetiske lægemiddelinteraktionsforsøg med Invokamet eller Invokamet XR er ikke blevet udført; Imidlertid er sådanne forsøg blevet udført med de individuelle komponenter canagliflozin og metformin HCl.

Co-administration af flere doser af canagliflozin (300 mg) og metformin HCI (2000 mg), der blev givet en gang dagligt, ændrede ikke meningsfuldt farmakokinetikken for enten Canagliflozin eller metformin hos raske individer.

Canagliflifienhed

In vitro -vurdering af lægemiddelinteraktioner

Canagliflifienhed did not induce CYP450 enzyme expression (3A4 2C9 2C19 2B6 og 1A2) in cultured human hepatocytes. Canagliflifienhed did not inhibit the CYP450 isoenzymes (1A2 2A6 2C19 2D6 or 2E1) og weakly inhibited CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 og CYP3A4 based on In vitro Undersøgelser med humane hepatiske mikrosomer. Canagliflozin er en svag hæmmer af P-gp.

Canagliflifienhed is also a substrate of drug transporters P-glycoprotein (P-gp) og MRP2.

In vivo -vurdering af lægemiddelinteraktioner

Tabel 9: Effekt af co-administrerede lægemidler på systemiske eksponeringer af Canagliflozin

Tabel 10: Effekt af Canagliflozin på systemisk eksponering af co-administrerede lægemidler

Metformin HCl

Tabel 11: Effekt af co-administrerede lægemidler på plasmametformin-systemiske eksponeringer

Tabel 12: Effekt af Metformin HCl på co-administrerede lægemiddelsystemiske eksponeringer

Metformin is negligibly bound to plasma proteins og is therefore less likely to interact with highly protein-bound drugs such as salicylates sulfonamides chloramphenicol og probenecid.

Kliniske studier

Glykæmiske kontrolforsøg hos voksne med type 2 -diabetes mellitus

Effektiviteten af ​​Invokamet og Invokamet XR er blevet fastlagt i kliniske forsøg med canagliflozin i kombination med metformin HCl alene metformin HCI og sulfonylura metformin HCl og sitagliptin metformin HCl og en thiazolidinedion (dvs. pioglitazone) og metformin hcl og insulin (med eller uden anvidinedion (dvs. agenter). Effektiviteten af ​​canagliflozin blev sammenlignet med en dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) -inhibitor (sitagliptin) både som tilsætningskombinationskombination med metformin HCl og sulfonylurea og et sulfonylurea (glimepirid) både som tilsætnings-kombinationsterapi med metformin HCl.

Canagliflifienhed As Initial Combination Therapy With Metformin HCl Extended-Release

I alt 1186 voksne patienter med type 2-diabetes utilstrækkeligt kontrolleret med diæt og træning deltog i en 26-ugers dobbeltblind aktivkontrolleret parallel-gruppe 5-arm multicenterforsøg for at evaluere effektiviteten og sikkerheden ved initial terapi med canagliflozin i kombination med metformin HCl-udvidet frigørelse. Medianalderen var 56 år 48% af patienterne var mandlige, og den gennemsnitlige baseline EGFR var 87,6 ml/min/1,73 m ² . Medianvarigheden af ​​diabetes var 1,6 år, og 72% af patienterne var naive. Efter at have afsluttet en 2-ugers enkeltblind placebo-run-in-periode blev patienterne tilfældigt tildelt en dobbeltblind behandlingsperiode på 26 uger til 1 ud af 5 behandlingsgrupper (tabel 13). Metformin-HCl-dosis med forlænget frigivelse blev initieret til 500 mg/dag i den første uge af behandlingen og steg derefter til 1000 mg/dag. Metformin HCL udvidet frigivelse eller matchende placebo blev titreret hver 2-3 uge i løbet af de næste 8 ugers behandling til en maksimal daglig dosis på 1500 til 2000 mg/dag som tolereret; Cirka 90% af patienterne nåede 2000 mg/dag.

Ved afslutningen af ​​behandlingen resulterede canagliflozin 100 mg og canagliflozin 300 mg i kombination med metformin HCL udvidet frigivelse i en statistisk signifikant større forbedring af HBA _1c Sammenlignet med deres respektive Canagliflozin-doser (100 mg og 300 mg) alene eller metformin HCI med forlænget frigivelse alene.

Tabel 13: Resultater fra 26-ugers aktivkontrolleret klinisk forsøg med canagliflozin alene eller canagliflozin som indledende kombinationsterapi med metformin HCL udvidet frigivelse hos voksne med type 2-diabetes mellitus*

Canagliflifienhed As Add-On Combination Therapy With Metformin HCl

I alt 1284 voksne patienter med type 2-diabetes var utilstrækkeligt kontrolleret på metformin HCL-monoterapi (større end eller lig med 2000 mg/dag eller mindst 1500 mg/dag, hvis højere dosis ikke tolereres) deltog i en 26-ugers dobbeltblind placebo- og aktivkontrolleret forsøg for at evaluere effektiviteten og sikkerheden af ​​canagliflozin i kombinationen med metformin HCL. Middelalderen var 55 år 47% af patienterne var mandlige, og den gennemsnitlige baseline EGFR var 89 ml/min/1,73 m ² . Patienter, der allerede var på den krævede metformin-HCL-dosis (n = 1009), blev randomiseret efter at have afsluttet en 2-ugers enkeltblind placebo-run-in-periode. Patienter, der tager mindre end den krævede metformin-HCL-dosis eller patienter på metformin HCI i kombination med et andet antihyperglykæmisk middel (n = 275), blev skiftet til Metformin HCL-monoterapi (ved doser beskrevet ovenfor) i mindst 8 uger, før de gik ind i 2-ugers enkeltblind placebo-run-in. Efter placebo-run-in-perioden blev patienter randomiseret til canagliflozin 100 mg canagliflozin 300 mg sitagliptin 100 mg eller placebo indgivet en gang dagligt som tilføjelsesbehandling til metformin HCl.

Ved afslutningen af ​​behandlingen resulterede canagliflozin 100 mg og 300 mg en gang dagligt i en statistisk signifikant forbedring i HBA _1c (s <0.001 for both doses) compared to placebo when added to metformin HCl. Canagliflifienhed 100 mg og 300 mg once daily also resulted in a greater proportion of patients achieving an HBA _1c Mindre end 7% i signifikant reduktion i fastende plasmaglukose (FPG) i forbedret postprandial glukose (PPG) og i procent af kropsvægtdeduktion sammenlignet med placebo, når det tilføjes til metformin HCI (se tabel 14). Statistisk signifikant (s <0.001 for both doses) mean changes from baseline in systolic blood pressure relative to placebo were -5.4 mmHg og -6.6 mmHg with canagliflifienhed 100 mg og 300 mg respectively.

Tabel 14: Resultater fra 26-ugers placebokontrolleret klinisk forsøg med canagliflozin i kombination med metformin HCl hos voksne med type 2-diabetes mellitus*

Canagliflifienhed Compared To Glimepiride Both As Add-On Combination Therapy With Metformin HCl

I alt 1450 voksne patienter med type 2-diabetes var utilstrækkeligt kontrolleret på metformin HCL-monoterapi (større end eller lig med 2000 mg/dag eller mindst 1500 mg/dag, hvis højere dosis ikke tolereres) deltog i et 52-ugers dobbeltblind aktivkontrolleret forsøg for at evaluere effektiviteten og sikkerheden af ​​canagliflozin i kombination med metformin HCl.

Middelalderen var 56 år 52% af patienterne var mandlige, og den gennemsnitlige baseline EGFR var 90 ml/min/1,73 m ² . Patienter, der tolererede maksimalt krævede metformin HCL-dosis (n = 928) blev randomiseret efter at have afsluttet en 2-ugers enkeltblind placebo-run-in-periode. Andre patienter (n = 522) blev skiftet til Metformin HCL-monoterapi (ved doser beskrevet ovenfor) i mindst 10 uger, derefter afsluttede en 2-ugers enkeltblind run-in-periode. Efter den 2-ugers run-in-periode blev patienter randomiseret til canagliflozin 100 mg canagliflozin 300 mg eller glimepirid (titrering tilladt i hele 52-ugers forsøg til 6 eller 8 mg), der blev administreret en gang dagligt som tilføjelsesbehandling til metformin HCl.

Som vist i tabel 15 og figur 1 ved afslutningen af ​​behandlingen canagliflozin 100 mg leverede lignende reduktioner i HBA _1c fra baseline sammenlignet med glimepirid, når det tilføjes til metformin HCL -terapi. Canagliflozin 300 mg gav en større reduktion fra baseline i HBA _1c Sammenlignet med glimepirid og den relative behandlingsforskel var -0,12% (95% CI: −0,22; −0,02). Som vist i tabel 15 -behandling med canagliflozin 100 mg og 300 mg dagligt tilvejebragte større forbedringer i procent af kropsvægtændring i forhold til glimepirid.

Tabel 15: Resultater fra 52-ugers klinisk forsøg, der sammenligner canagliflozin med glimepirid i kombination med metformin HCl hos voksne med type 2-diabetes mellitus*

Figur 1: Gennemsnitlig HBA _1c Ændring hos voksne med type 2 -diabetes mellitus behandlet med canagliflozin eller glimepirid i kombination med metformin HCl på hvert tidspunkt (kompletter) og i uge 52 ved hjælp af sidste observation fremført (MITT -population)

Canagliflifienhed As Add-On Combination Therapy With Metformin HCl And Sitagliptin

I alt 217 voksne patienter med type 2-diabetes kontrolleret utilstrækkeligt på kombinationen af ​​metformin HCI (større end eller lig med 1500 mg/dag) og sitagliptin 100 mg/dag (eller ækvivalent fast dosis kombination) deltog i en 26-ugers dobbeltblind placebo-kontrolleret undersøgelse for at evaluere effektiviteten og sikkerheden af ​​Canagliflozin i kombination med kombination med metformin Hlindet placebo-kontrolleret. Middelalderen var 57 år 58% af patienterne var mandlige 73% af patienterne var hvide 15% var asiatiske og 12% var sorte eller afroamerikanske. Den gennemsnitlige baseline EGFR var 90 ml/min/1,73 m ² og the mean baseline BMI was 32 kg/m ² . Den gennemsnitlige varighed af diabetes var 10 år. Kvalificerede patienter gik ind i en 2-ugers enkeltblind placebo-run-in-periode og blev derefter randomiseret til Canagliflozin 100 mg eller placebo administreret en gang dagligt som tilføjelse til metformin HCl og sitagliptin. Patienter med en baseline EGFR på 70 ml/min/1,73 m ² eller større, der tolererede canagliflozin 100 mg, og som krævede yderligere glykæmisk kontrol (fastende fingerpind 100 mg/dL eller mere mindst mindst to gange inden for 2 uger) blev titreret til canagliflozin 300 mg. Mens op-titrering forekom allerede i uge 4, blev de fleste (90%) patienter, der blev randomiseret til canagliflozin, op til Canagliflozin 300 mg ved 6 til 8 uger.

I slutningen af ​​26 uger resulterede canagliflozin en gang dagligt i en statistisk signifikant forbedring af HBA _1c (s <0.001) compared to placebo when added to metformin HCl og sitagliptin (see Table 16).

Tabel 16: Resultater fra 26-ugers placebokontrolleret klinisk forsøg med canagliflozin i kombination med metformin HCl og sitagliptin hos voksne med type 2-diabetes mellitus

Canagliflifienhed As Add-On Combination Therapy With Metformin HCl And Sulfonylurea

I alt 469 voksne patienter med type 2-diabetes utilstrækkeligt kontrolleret på kombinationen af ​​metformin HCI (større end eller lig med 2000 mg/dag eller mindst 1500 mg/dag, hvis højere dosis ikke tolereres) og sulfonylura (maksimal eller næsten maksimal effektiv dosning) deltog i en 26-uges dobbelt-blind placering af placebo-controlled til evaluering af effektivitet Kombination med metformin HCI og sulfonylura. Middelalderen var 57 år 51% af patienterne var mandlige, og den gennemsnitlige baseline EGFR var 89 ml/min/1,73 m ² . Patienter, der allerede er på de protokolspecificerede doser af metformin-HCI og sulfonylura (n = 372), gik ind i en 2-ugers enkeltblind placebo-run-in-periode. Andre patienter (n = 97) skulle være på en stabil protokolspecificeret dosis af metformin HCI og sulfonylura i mindst 8 uger, før de gik ind i 2-ugers run-in-periode. Efter run-in-perioden blev patienter randomiseret til canagliflozin 100 mg canagliflozin 300 mg eller placebo indgivet en gang dagligt som tilføjelse til metformin HCI og sulfonylurea.

Ved afslutningen af ​​behandlingen resulterede canagliflozin 100 mg og 300 mg en gang dagligt i en statistisk signifikant forbedring i HBA _1c (s <0.001 for both doses) compared to placebo when added to metformin HCl og sulfonylurea. Canagliflifienhed 100 mg og 300 mg once daily also resulted in a greater proportion of patients achieving an HBA _1c Mindre end 7,0% i en signifikant reduktion i faste plasmaglukose (FPG) og i procent af kropsvægtdeduktion sammenlignet med placebo, når den tilsættes til metformin HCI og sulfonylurea (se tabel 17).

Tabel 17: Resultater fra 26-ugers placebokontrolleret klinisk forsøg med canagliflozin i kombination med metformin HCI og sulfonylura hos voksne med type 2-diabetes mellitus*

Canagliflifienhed Compared To Sitagliptin Both As Add-On Combination Therapy With Metformin HCl And Sulfonylurea

I alt 755 voksne patienter med type 2-diabetes kontrolleret utilstrækkeligt på kombinationen af ​​metformin HCI (større end eller lig med 2000 mg/dag eller mindst 1500 mg/dag, hvis højere dosis ikke tolereres) og sulfonylurin (næsten-maksimal eller maksimal effektiv dosering) deltog i en 52 uge dobbeltblind aktiv-kontinet undersøgelse for at sammenligne effektiviteten og sikkerhed og sikkerhed af dosering af dosering af 32 uger dobbelt-blind aktiv-kontinet forsøg på at sammenligne effektiviteten og sikkerhed af dosering af disl. Mg versus sitagliptin 100 mg i kombination med metformin HCI og sulfonylura. Middelalderen var 57 år 56% af patienterne var mandlige, og den gennemsnitlige baseline EGFR var 88 ml/min/1,73 m ² . Patienter, der allerede er på protokolspecificerede doser af metformin HCI og sulfonylura (n = 716), gik ind i en 2-ugers enkeltblind placebo-run-in-periode. Andre patienter (n = 39) skulle være på en stabil protokolspecificeret dosis af metformin HCI og sulfonylura i mindst 8 uger, før de gik ind i 2-ugers run-in-periode. Efter run-in-perioden blev patienter randomiseret til canagliflozin 300 mg eller sitagliptin 100 mg som tilsætning til metformin HCI og sulfonylurea.

Som vist i tabel 18 og figur 2 ved afslutningen af ​​behandlingen canagliflozin 300 mg gav større HBA _1c Reduktion sammenlignet med sitagliptin 100 mg, når den tilsættes til metformin HCI og sulfonylura (P <0.05). Canagliflifienhed 300 mg resulted in a mean percent change in body weight from baseline of -2,5% compared to +0.3% with sitagliptin 100 mg. A mean change in systolic blood pressure from baseline of -5.06 mmHg was observed with canagliflifienhed 300 mg compared to +0.85 mmHg with sitagliptin 100 mg.

Tabel 18: Resultater fra 52-ugers klinisk forsøg, der sammenligner canagliflozin med sitagliptin i kombination med metformin HCI og sulfonylura hos voksne med type 2-diabetes mellitus*

Figur 2: Gennemsnitlig HBA _1c Ændring hos voksne med type 2 -diabetes mellitus behandlet med canagliflozin eller sitagliptin i kombination med metformin HCI og sulfonylura på hvert tidspunkt (kompletter) og i uge 52 ved hjælp af sidste observation fremført (MITT -population)

Canagliflifienhed As Add-On Combination Therapy With Metformin HCl And Pioglitazon

A total of 342 adult patients with type 2 diabetes inadequately controlled on the combination of metformin HCl (greater than or equal to 2000 mg/day or at least 1500 mg/day if higher dose not tolerated) and pioglitazone (30 or 45 mg/day) participated in a 26-week double--blind placebo-controlled trial to evaluate the efficacy and safety of canagliflozin in combination with Metformin HCl og pioglitazon. Middelalderen var 57 år 63% af patienterne var mandlige, og den gennemsnitlige baseline EGFR var 86 ml/min/1,73 m ² . Patienter, der allerede er på protokolspecificerede doser af metformin HCI og pioglitazon (n = 163), gik ind i en 2-ugers enkeltblind placebo-run-in-periode. Andre patienter (n = 181) skulle være på stabil protokolspecificerede doser af metformin HCI og pioglitazon i mindst 8 uger, før de gik ind i 2-ugers run-in-periode. Efter run-in-perioden blev patienter randomiseret til canagliflozin 100 mg canagliflozin 300 mg eller placebo indgivet en gang dagligt som tilføjelse til metformin HCI og pioglitazon.

Ved afslutningen af ​​behandlingen resulterede canagliflozin 100 mg og 300 mg en gang dagligt i en statistisk signifikant forbedring i HBA _1c (s <0.001 for both doses) compared to placebo when added to metformin HCl og pioglitazone. Canagliflifienhed 100 mg og 300 mg once daily also resulted in a greater proportion of patients achieving an HBA _1c Mindre end 7% i signifikant reduktion i fastende plasmaglukose (FPG) og i procent af kropsvægtduktion sammenlignet med placebo, når det tilsættes til metformin HCI og pioglitazon (se tabel 19). Statistisk signifikant (s <0.05 for both doses) mean changes from baseline in systolic blood pressure relative to placebo were -4.1 mmHg og -3.5 mmHg with canagliflifienhed 100 mg og 300 mg respectively.

Tabel 19: Resultater fra 26-ugers placebokontrolleret klinisk forsøg med canagliflozin i kombination med metformin HCI og pioglitazon hos voksne med type 2-diabetes mellitus*

Canagliflifienhed As Add-On Combination Therapy With Insulin (With Or Without Other Anti-Hyperglycemic Agents Including Metformin HCl)

I alt 1718 voksne patienter med type 2-diabetes utilstrækkeligt kontrolleret på insulin større end eller lig med 30 enheder/dag eller insulin i kombination med andre antihyperglykæmiske stoffer deltog i en 18-ugers dobbeltblind placebo-kontrolleret subtrial af en kardiovaskulær forsøg for at evaluere effektiviteten og sikkerhed af canagliflozin i kombinationen med insulin. Af disse patienter modtog en undergruppe på 432 patienter med utilstrækkelig glykæmisk kontrol canagliflozin eller placebo plus metformin HCI og ≥ 30 enheder/dag insulin over 18 uger.

I denne undergruppe var middelalderen 61 år 67% af patienterne var mandlige, og den gennemsnitlige baseline EGFR var 81 ml/min/1,73 m ² . Patienter på metformin HCl i kombination med basal bolus eller basal/bolus insulin i mindst 10 uger gik ind i en 2-ugers enkeltblind placebo-run-in-periode. Cirka 74% af disse patienter var på baggrund af metformin HCI og basal/bolus insulinregime. Efter at run-in-perioden blev randomiseret til canagliflozin 100 mg canagliflozin 300 mg eller placebo indgivet en gang dagligt som tilføjelse til metformin HCI og insulin. Den gennemsnitlige daglige insulindosis ved baseline var 93 enheder, hvilket var ens på tværs af behandlingsgrupper.

Ved afslutningen af ​​behandlingen resulterede canagliflozin 100 mg og 300 mg en gang dagligt i en statistisk signifikant forbedring i HBA _1c (s <0.001 for both doses) compared to placebo when added to metformin HCl og insulin. Canagliflifienhed 100 mg og 300 mg once daily also resulted in a greater proportion of patients achieving an HBA _1c Mindre end 7% i signifikante reduktioner i fastende plasmaglukose (FPG) og i procent af kroppens kropsvægtsreduktion sammenlignet med placebo (se tabel 20). Statistisk signifikant (p = 0,023 for 100 mg og p <0.001 for the 300 mg dose) mean change from baseline in systolic blood pressure relative to placebo was –3.5 mmHg og -6 mmHg with canagliflifienhed 100 mg og 300 mg respectively. Fewer patients on canagliflifienhed in combination with metformin HCl og insulin required glycemic rescue therapy: 3.6% of patients receiving canagliflifienhed 100 mg 2.7% of patients receiving canagliflifienhed 300 mg og 6.2% of patients receiving placebo. An increased incidence of hypoglycemia was observed in this trial which is consistent with the expected increase of hypoglycemia when an agent not associated with hypoglycemia is added to insulin [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og Bivirkninger ].

Tabel 20: Resultater fra 18-ugers placebokontrolleret klinisk forsøg med canagliflozin i kombination med metformin HCI og insulin ≥ 30 enheder/dag hos voksne med type 2-diabetes mellitus*

Glykæmisk kontrolforsøg hos pædiatriske patienter i alderen 10 år og ældre med type 2 -diabetes mellitus

Glykæmisk kontrolforsøg med canagliflozin hos pædiatriske patienter i alderen 10 år og ældre med type 2 -diabetes mellitus

I en dobbeltblind placebokontrolleret parallel-gruppe pædiatrisk forsøg (NCT03170518) 171 Pædiatriske patienter i alderen 10 til 17 år med utilstrækkeligt kontrolleret type 2-diabetes mellitus (HBA _1c ≥6,5% og ≤11,0%) blev randomiseret til canagliflozin (84 patienter) eller placebo (87 patienter) som tilsætning til diæt og træningsmetformin HCl (≥1000 mg pr. Dag eller maksimalt tolererede dosering) insulin eller en kombination af metformin HCl og insulin for en samlet 52Weeks. I uge 13 patienter i Canagliflozin -armen, hvis HBA _1c var ≥7,0% og EGFR ≥60 ml/min/1,73 m ² blev genrandomiseret til enten at fortsætte på Canagliflozin 100 mg oralt en gang dagligt (n = 16) eller til titrat til 300 mg oralt en gang dagligt (n = 17).

Ved baseline -baggrundsterapier inkluderede kun diæt og træning kun (14%) insulin -monoterapi (11%) metformin HCl og insulin (29%) og metformin HCL -monoterapi (46%). Den gennemsnitlige HBA _1c Ved baseline var 8,0% og den gennemsnitlige varighed af type 2 -diabetes mellitus var 2 år. Den gennemsnitlige EGFR ved baseline var 157,3 ml/min/1,73 m ² og approximately 16% (24/151) of the trial population with measurements had microalbuminuria or macroalbuminuria. Patients with an EGFR mindre end 60 ml/min/1,73 m ² blev ikke tilmeldt retssagen; Ingen patienter i forsøget nåede en EGFR <60 mL/min/1.72m ² . Middelalderen var 14,3 år 47% var under 15 år med 68% var kvinder. Cirka 42% var asiatiske 42% var hvide 11% var sorte eller afroamerikanske 5% var amerikanske indiske/alaska indfødte og 36% var af spansktalende eller latino etnicitet. Den gennemsnitlige BMI var 30,8 kg/m ² (Område 18-57 kg/m ² ) og den gennemsnitlige BMI Z-score var 1,84.

I uge 26 -behandling med canagliflozin gav statistisk signifikant forbedring af HBA _1c fra baseline sammenlignet med placebo (se tabel 21).

Behandlingseffekten med Canagliflozin var konsekvent i undergruppen af ​​patienter med metformin med eller uden insulin som baggrundsterapi [justeret gennemsnitlig ændring i HBA _1c I forhold til placebo fra baseline til uge 26 var –0,74% (95% CI -1,37 -0,11; p = 0,02)].

Tabel 21: Resultater i uge 26 i et placebokontrolleret forsøg med canagliflozin i kombination med metformin HCI og/eller insulin eller som monoterapi hos pædiatriske patienter i alderen 10 år og ældre med type 2-diabetes mellitus*

Glykæmisk kontrolforsøg med metformin HCL øjeblikkelig frigivelse hos pædiatriske patienter i alderen 10 til 16 år med type 2-diabetes mellitus

Et dobbeltblind placebokontrolleret forsøg blev udført hos pædiatriske patienter i alderen 10 til 16 år med type 2-diabetes mellitus (gennemsnit FPG 182,2 mg/dL), hvor patienter blev behandlet med metformin HCL-tabletter med øjeblikkelig frigivelse (op til 2000 mg/dag) i op til 16 uger (gennemsnitlig varighed af behandlingen 11 uger). Resultaterne vises i tabel 22.

Tabel 22: Gennemsnitlig ændring i fastende plasmaglukose i uge 16, der sammenligner metformin HCL versus placebo hos pædiatriske patienter ^a med type 2 -diabetes mellitus

Gennemsnitlig baseline-kropsvægt var henholdsvis 205 lbs og 189 lbs i henholdsvis metforminet HCL og placebo-arme. Gennemsnitlig ændring i kropsvægt fra baseline til uge 16 var henholdsvis 3,3 lbs og -2,0 lbs i henholdsvis metforminet HCl og placebo -arme.

Canagliflifienhed Cardiovascular Outcomes In Adults With Type 2 Diabetes Mellitus And Atherosclerotic Cardiovascular Disease

Canagliflifienhed is indicated to reduce the risk of major adverse cardiovascular events in adults with type 2 diabetes mellitus og established cardiovascular disease (CVD).

Canvas- og Canvas-R-forsøgene var multicenter multinational randomiseret dobbeltblind parallel gruppe med lignende inkluderings- og ekskluderingskriterier. Patienter, der var berettigede til tilmelding til både lærred og lærred-R-forsøg, var: 30 år eller ældre og havde etableret stabile kardiovaskulære cerebrovaskulære perifere arteriesygdom (66% af den tilmeldte population) eller var 50 år eller ældre og havde to eller flere andre specificerede risikofaktorer for hjerte-kar-sygdom (34% af den tilmeldte befolkning).

Den integrerede analyse af lærred og lærred-R-forsøg sammenlignede risikoen for større bivirkning af kardiovaskulær begivenhed (MACE) mellem canagliflozin og placebo, når disse blev tilsat og anvendt samtidig med standard for plejebehandlinger til diabetes og aterosklerotisk kardiovaskulær sygdom. Den primære endepunktmasse var tid til første forekomst af et tredelt sammensat resultat, der omfattede hjerte-kar-død ikke-dødelig myokardieinfarkt og ikke-dødelig slagtilfælde.

Hos lærred blev patienter tilfældigt tildelt 1: 1: 1 til canagliflozin 100 mg canagliflozin 300 mg eller matchende placebo. Hos lærred-R blev patienter tilfældigt tildelt 1: 1 til canagliflozin 100 mg eller matchende placebo og titrering til 300 mg blev tilladt efter efterforskningsrefatchen (baseret på tolerabilitet og glykæmisk behov) efter uge 13. Samtidig antidiabetisk og atherosclerotiske terapier kunne justeres efter skønsmæssigt efterforskning af efterforskere for at sikre, at deltagerne blev behandlet i henhold til standarden for disse sygdomme.

I alt 10134 voksne patienter blev behandlet (4327 på lærred og 5807 i lærred-R; i alt 4344 tilfældigt tildelt placebo og 5790 til Canagliflozin) i en gennemsnitlig eksponeringsvarighed på 149 uger (223 uger [4,3 år] på lærred og 94 uger [1,8 år] på lærred-R). Cirka 78% af forsøgspopulationen var hvid 13% var asiatisk og 3% var sort eller afroamerikaner. Middelalderen var 63 år, og ca. 64% var mandlige.

Den gennemsnitlige HBA _1c Ved baseline var 8,2% og den gennemsnitlige varighed af diabetes var 13,5 år med 70% af patienterne, der havde haft diabetes i 10 år eller mere. Cirka 31% 21% og 17% rapporterede en tidligere historie med henholdsvis neuropati retinopati og nefropati og den gennemsnitlige EGFR 76 ml/min/1,73 m ² . Hos baseline blev patienter behandlet med en (19%) eller mere (80%) antidiabetiske medikamenter inklusive metformin HCI (77%) insulin (50%) og sulfonylura (43%).

Ved baseline var det gennemsnitlige systoliske blodtryk 137 mmHg Det gennemsnitlige diastoliske blodtryk var 78 mmHg Det gennemsnitlige LDL var 89 mg/dL Den gennemsnitlige HDL var 46 mg/dl, og det gennemsnitlige urinalbumin til kreatininforhold (UACR) var 115 mg/g. Ved baseline blev ca. 80% af patienterne behandlet med renin angiotensinsysteminhibitorer 53% med betablokkere 13% med loop diuretika 36% med ikke-loop diuretika 75% med Statiner og 74% with antiplatelet agents (mostly aspirin). During the trial investigators could modify anti-diabetic og cardiovascular therapies to achieve local stogard of care treatment targets with respect to blood glucose lipid og blood pressure. More patients receiving canagliflifienhed compared to placebo initiated anti-thrombotics (5.2% vs 4,2%) og Statiner (5.8% vs 4.8%) during the trial.

Til den primære analyse blev en stratificeret cox-proportional faremodel anvendt til at teste for ikke-mindreværd mod en forudspecificeret risikomargin på 1,3 for fareforholdet for MACE.

I den integrerede analyse af lærred og lærred-R-forsøg reducerede Canagliflozin risikoen for første forekomst af MACE. Det estimerede fareforhold (95% CI) for tiden til First Mace var 0,86 (NULL,75 0,97). Se tabel 23. Vital status blev opnået for 99,6% af patienterne på tværs af forsøgene. Kaplan-Meier-kurven, der viser tid til første forekomst af mace, er vist i figur 3.

Tabel 23: Behandlingseffekt for den primære sammensatte endepunktmasse og dens komponenter i den integrerede analyse af lærred og lærred-R-forsøg hos voksne med type 2-diabetes mellitus og aterosklerotisk hjerte-kar-sygdom*

Figur 3: Tid til første forekomst af MACE

Canagliflifienhed Renal And Cardiovascular Outcomes In Adults With Diabetic Nephropathy And Albuminuria

Canagliflozin er indikeret for at reducere risikoen for nyresygdom i slutstadiet (ESKD) fordobling af serumkreatinin kardiovaskulær (CV) død og indlæggelse for hjertesvigt hos voksne med type 2-diabetes mellitus og diabetisk nefropati med albuminuria> 300 mg/dag.

Canagliflozin og nyrehændelser i diabetes med etableret nefropati klinisk evalueringsforsøg (tro) var et multinationalt randomiseret dobbeltblindt placebo-kontrolleret forsøg sammenligning af canagliflozin med placebo hos voksne patienter med type 2 diabetes mellitus og EGFR ≥ 30 til <90 mL/min/1.73 m ² og albuminuri (urinalbumin/kreatinin> 300 til ≤ 5000 mg/g), der modtog standard for pleje, inklusive en maksimal tolereret mærket daglig dosis af en angiotensin-konverterende enzyminhibitor (ACEI) eller angiotensinreceptorblokerer (ARB).

Det primære mål med troværdighed var at vurdere effektiviteten af ​​canagliflozin i forhold til placebo til reduktion af det sammensatte slutpunkt for slutstadiets nyresygdom (ESKD) fordobling af serumkreatinin og nyre- eller CV -død.

Patienter blev randomiseret til at modtage canagliflozin 100 mg (n = 2202) eller placebo (n = 2199), og behandlingen blev fortsat indtil initieringen af ​​dialyse eller nyretransplantation.

Den median opfølgningsvarighed for de 4401 randomiserede forsøgspersoner var 137 uger. Vital status blev opnået for 99,9% af forsøgspersoner.

Befolkningen var 67% hvid 20% asiatisk og 5% sort eller afroamerikaner; 32% var af latinamerikansk eller latino -etnicitet. Middelalderen var 63 år og 66% var mandlige. Ved randomisering _1c var 8,3% median urinalbumin/kreatinin var 927 mg/g den gennemsnitlige EGFR var 56,2 ml/min/1,73 m ² 50% havde tidligere CV -sygdom og 15% rapporterede om en historie med hjertesvigt. De hyppigste antihyperglykæmiske midler (AHA) medicin, der blev anvendt ved baseline, var insulin (66%) biguanider (58%) og sulfonylurinstoffer (29%). Næsten alle forsøgspersoner (NULL,9%) var på ACEI eller ARB ved randomisering, ca. 60% tog et anti-thrombotisk middel (inklusive aspirin), og 69% var på en statin.

Det primære sammensatte endepunkt i troforsøget var tiden til første forekomst af ESKD (defineret som en EGFR <15 mL/min/1.73 m ² Initiering af kronisk dialyse eller nyretransplantation) fordobling af serumkreatinin og nyre eller CV -død. Canagliflozin 100 mg reducerede signifikant risikoen for det primære sammensatte endepunkt baseret på en tid til begivenhedsanalyse [HR: 0,70; 95% CI: 0,59 0,82; s <0.0001] (see Figure 4). The treatment effect reflected a reduction in progression to ESKD doubling of serum creatinine og cardiovascular death as shown in Table 24 og Figure 4. There were few renal deaths during the trial. Canagliflifienhed 100 mg also significantly reduced the risk of hospitalization for hjertesvigt [Hr: 0.61; 95% CI: 0.47 to 0.80; p <0.001].

Tabel 24: Analyse af primært slutpunkt (inklusive de individuelle komponenter) og sekundære endepunkter fra troforsøget hos voksne med diabetisk nefropati og albuminuri

Kaplan-meier-kurven (figur 4) viser tid til første forekomst af det primære sammensatte endepunkt for ESKD-fordobling af serumkreatininrenal død eller CV-død. Kurverne begynder at adskille sig i uge 52 og fortsætter med at afvige derefter.

Figur 4: Credence: Tid til første forekomst af det primære sammensatte slutpunkt

Patientinformation til Invocamet XR

Påberåbt ^®
(og wok 'et kast)
(canagliflozin og metformin hydrochlorid) tabletter til oral brug

og

Påberåbt ^® XR
(og wok 'et kast)
(Canagliflozin og metforminhydrochlorid) Tabletter med udvidet frigivelse til oral brug

Hvad er de vigtigste oplysninger, jeg skal vide om Invokamet eller Invokamet XR?

berlin hvad man skal se og gøre

Påberåbt og Invokamet XR can cause serious side effects including:

• Mælkesyreasis. Metformin one of the medicines in Påberåbt og Invokamet XR can cause a rare but serious condition called lactic acidosis (a build-up of lactic acid in the blood) that can cause death. Lactic acidosis is a medical emergency og must be treated in the hospital.
  Stop med at tage Invokamet eller Invokamet XR, og ring med din sundhedsudbyder med det samme, hvis du har nogen af ​​følgende symptomer på mælkesyreose:
  • føler dig kold i dine hænder eller fødder
  • har en langsom eller uregelmæssig hjerteslag
  • Føl dig meget svag eller træt
  • har usædvanlige (ikke normale) muskelsmerter
  • har problemer med at trække vejret
  • har usædvanlig søvnighed eller søvn længere end normalt
  • har mavesmerter kvalme eller opkast
  • Føl dig svimmel eller fyret

De fleste mennesker, der har haft mælkesyreasose, havde andre tilstande, der i kombination med metformin -anvendelse førte til mælkesyreose. Fortæl din sundhedsudbyder, hvis du har noget af følgende, fordi du har en større chance for at få mælkesyre med Invokamet eller Invokamet XR, hvis du:

• • Har alvorlige nyreproblemer, eller dine nyrer påvirkes af visse røntgenforsøg, der bruger injicerbart farvestof.
  • har leverproblemer.
  • Drik alkohol meget ofte, eller drik en masse alkohol i kortvarig 'binge' drikke.
  • Få dehydreret (mister en stor mængde kropsvæsker). Dette kan ske, hvis du er syg af en feberopkast eller diarré. Dehydrering kan også ske, når du sveder meget med aktivitet eller motion og ikke drikker nok væsker.
  • have operation.
  • Har nye eller forværrede symptomer på kongestiv hjertesvigt, såsom åndenød eller øget væske eller hævelse af benene.
  • har en hjerteanfald Alvorlig infektion eller slagtilfælde.
  • er 65 år eller ældre.

Den bedste måde at forhindre at have et problem med mælkesyreoser fra metformin er at fortælle din sundhedsudbyder, hvis du har nogen af ​​problemerne på listen ovenfor. Din sundhedsudbyder beslutter at stoppe din Invokamet eller Invokamet XR i et stykke tid, hvis du har nogen af ​​disse ting.

• Diabetisk ketoacidose (øget ketoner i dit blod eller urin) hos mennesker med type 1 og anden ketoacidose . Invokamet og Invokamet XR kan forårsage ketoacidose, der kan være livstruende og kan føre til død. Ketoacidosis er en alvorlig tilstand, der skal behandles på et hospital. Mennesker med type 1 -diabetes har en høj risiko for at få ketoacidose. Mennesker med type 2 -diabetes eller bugspytkirtelproblemer har også en øget risiko for at få ketoacidose. Ketoacidosis kan også ske hos mennesker, der: er syge, kan ikke spise eller drikke som sædvanlige spring måltider er på en diæt med fedt og lavt i kulhydrater (ketogen diæt) Tag mindre end den sædvanlige mængde insulin eller miss insulindoser drikker for meget alkohol har et tab af for meget væske fra kroppen (volumenudtømning) eller som har operation eller en procedure, der kræver ikke at have mad i lang tid (langvarig faste). Ketoacidosis kan ske, selvom dit blodsukker er mindre end 250 mg/dL. Din sundhedsudbyder beder dig muligvis med jævne mellemrum at kontrollere ketoner i din urin eller blod.
• Stop med at tage Invokamet eller Invokamet XR, og ring til din sundhedsudbyder, eller få medicinsk hjælp med det samme, hvis du får noget af følgende. Kontroller om muligt ketoner i din urin eller blod, selvom dit blodsukker er mindre end 250 mg/dL:
  • kvalme
  • træthed
  • opkast
  • problemer med at trække vejret
  • Maveområde (abdominal) smerte
  • Ketoner i din urin eller blod
• Amputationer. Invokamet eller Invokamet XR kan øge din risiko for amputationer til underekstremiteterne. Amputationer involverer hovedsageligt fjernelse af tåen eller en del af foden, men amputationer, der involverer benet nedenfor og over knæet, har også fundet sted. Nogle mennesker havde mere end en amputation nogle på begge sider af kroppen. Du kan have en højere risiko for amputation af underekstremiteten, hvis du:
  • har en history of amputation
  • har hjertesygdom eller er i fare for hjertesygdomme
  • har haft blokeret eller indsnævret blodkar normalt i dit ben
  • har skade på nerverne (neuropati) i dit ben
  • har haft diabetiske fodsår eller sår

Ring til din sundhedsudbyder med det samme, hvis du har ny smerte eller ømhed nogen sårsår eller infektioner i dit ben eller fod. Din sundhedsudbyder kan beslutte at stoppe din Invokamet eller Invokamet XR i et stykke tid, hvis du har nogen af ​​disse tegn eller symptomer.

Tal med din sundhedsudbyder om ordentlig fodpleje.

• Dehydrering. Påberåbt or Invokamet XR can cause some people to become dehydrated (the loss of too much body water). Dehydration may cause you to feel dizzy faint lightheaded or weak especially when you stog up (orthostatic Hypotension). There have been reports of sudden worsening of kidney function in people with type 2 diabetes who are taking canagliflifienhed one of the medicines in Påberåbt og Invokamet XR. You may be at higher risk of dehydration if you:
  • Tag medicin for at sænke dit blodtryk inklusive diuretika (vandpille)
  • er på en lav natrium (salt) diæt
  • har nyreproblemer
  • er 65 år eller ældre

Tal med din sundhedsudbyder om, hvad du kan gøre for at forhindre dehydrering, herunder hvor meget væske du skal drikke på daglig basis. Ring til din sundhedsudbyder med det samme, hvis du reducerer mængden af ​​mad eller væske, du drikker, f.eks. Hvis du ikke kan spise, eller du begynder at miste væsker fra din krop for eksempel fra opkast diarré eller være i solen for længe.

• Vaginal gærinfektion . Kvinder, der tager Invokamet eller Invokamet XR, kan få vaginale gærinfektioner. Gærinfektioner kan være en alvorlig, men almindelig bivirkning af Invokamet eller Invokamet XR. Symptomer på en vaginal gærinfektion inkluderer:
  • Vaginal lugt
  • Hvid eller gullig vaginal udladning (udladning kan være klumpet eller ligne cottage cheese)
  • Vaginal kløe
• Gærinfektion af huden omkring penis (balanitis eller balanoposthitis) . Mænd, der tager Invokamet eller Invokamet XR, får muligvis en gærinfektion i huden omkring penis. Mænd, der ikke er omskåret, kan have hævelse af penis, der gør det vanskeligt at trække huden tilbage omkring spidsen af ​​penis. Andre symptomer på gærinfektion af penis inkluderer:
  • Rødhed kløe eller hævelse af penis
  • Udslæt af penis
  • ildelugtende udladning fra penis
  • Smerter i huden omkring penis

Tal med din sundhedsudbyder om, hvad du skal gøre, hvis du får symptomer på en gærinfektion i vagina eller penis. Din sundhedsudbyder kan muligvis foreslå, at du bruger en over-the-counter antifungal medicin. Tal med din sundhedsudbyder med det samme, hvis du bruger en over-the-counter antifungal medicin, og dine symptomer går ikke væk.

Påberåbt or Invokamet XR can have other serious side effects. Se Hvad er de mulige bivirkninger af Invokamet eller Invokamet XR?

Hvad er Invokamet eller Invokamet XR?

• Påberåbt contains 2 prescription medicines called canagliflifienhed (INVOKANA) og metformin hydrochloride (HCl).
• Invokamet XR contains 2 prescription medicines called canagliflifienhed (INVOKANA) og metformin HCL udvidet-frigøre.
• Påberåbt or Invokamet XR can be used along with diet og exercise to lower blood sugar (glucose) in adults og children aged 10 years og older with type 2 diabetes.
  • En af lægemidlerne i Invokamet eller Invokamet XR Canagliflozin (Invokana) kan også bruges hos voksne med type 2 -diabetes, der har:
  • Kardiovaskulær sygdom og canagliflozin er nødvendig for at reducere risikoen for større kardiovaskulære begivenheder, såsom hjerteanfaldsslag eller død.
  • Diabetisk nyresygdom (nefropati) med en bestemt mængde protein i urinen og canagliflozin er nødvendig for at reducere risikoen for slutstadiets nyresygdom (ESKD) forværring af nyrefunktionskardiovaskulær død og hospitalisering for hjertesvigt.
• Påberåbt or Invokamet XR is not used to lower blood sugar (glucose) in people with type 1 diabetes.
• Det vides ikke, om Invokamet eller Invokamet XR er sikker og effektiv hos børn under 10 år.

Tag ikke Invocamet eller Invocamet XR, hvis du:

• har alvorlige nyreproblemer
• har en condition called metabolic acidosis including diabetic ketoacidosis (increased ketones in the blood or urine).
• er allergiske over for canagliflozin metformin eller nogen af ​​ingredienserne i Invokamet eller Invokamet XR. Se slutningen på denne medicinvejledning for en liste over ingredienser i Invokamet og Invokamet XR. Symptomer på en allergisk reaktion på Invokamet og Invokamet XR kan omfatte:
  • udslæt
  • Hævede røde pletter på din hud (bikuber)
  • Hævelse af ansigtslæbernes mund tunge og hals, der kan forårsage vanskeligheder med at trække vejret eller sluge

Før du tager Invokamet eller Invokamet XR, fortæl din sundhedsudbyder om alle dine medicinske tilstande, herunder hvis du:

• Har type 1 -diabetes eller har haft diabetisk ketoacidose.
• har en decrease in your insulin dose.
• har en serious infection.
• har en history of infection of the vagina or penis.
• har en history of amputation.
• har haft blokeret eller indsnævret blodkar normalt i dit ben.
• har skade på nerverne (neuropati) i dit ben.
• har haft diabetiske fodsår eller sår.
• har moderat til svære nyreproblemer.
• har leverproblemer.
• har en history of Urinvejsinfektions or problems with urination.
• er på en lav natrium (salt) diæt.Your healthcare provider may change your diet or your dose of Påberåbt or Invokamet XR.
• Har nogensinde haft en allergisk reaktion på Invokamet eller Invokamet XR.
• vil få en injektion af farvestof eller kontrastmidler til en røntgenprocedure. Invokamet eller Invokamet XR skal muligvis stoppes i kort tid. Tal med din sundhedsudbyder om, hvornår du skal stoppe Invokamet eller Invokamet XR, og hvornår du skal starte Invokamet eller Invokamet XR igen. Se 'Hvad er de vigtigste oplysninger, jeg skal vide om Invokamet eller Invokamet XR?
• Har hjerteproblemer inklusive kongestiv hjertesvigt.
• vil have operation eller en procedure, der kræver ikke at have mad i lang tid (langvarig faste). Din sundhedsudbyder kan stoppe din Invokamet eller Invokamet XR, før du har operation. Tal med din sundhedsudbyder, hvis du gennemfører, hvornår du skal stoppe med at tage Invokamet eller Invokamet XR, og hvornår du skal starte det igen.
• Spiser mindre, eller der er en ændring i din diæt.
• er dehydreret.
• Har eller har haft problemer med din bugspytkirtel inklusive pancreatitis eller kirurgi på din bugspytkirtel.
• Drik alkohol meget ofte, eller drik en masse alkohol på kort sigt ('binge' drikke).
• har lave niveauer af vitamin B ₁₂ eller calcium i dit blod.
• er gravide eller planlægger at blive gravid. Invokamet eller Invokamet XR kan skade din ufødte baby. Hvis du bliver gravid, mens du tager Invokamet eller Invokamet XR, fortæl din sundhedsudbyder så hurtigt som muligt. Tal med din sundhedsudbyder om den bedste måde at kontrollere dit blodsukker, mens du er gravid.
• er premenopausal (før ændringen af ​​livet) og har ikke perioder regelmæssigt eller overhovedet. Invokamet eller Invokamet XR kan øge din chance for at blive gravid. Tal med din sundhedsudbyder om valg af fødselsbekæmpelse, mens du tager Invokamet eller Invokamet XR, hvis du ikke planlægger at blive gravid. Fortæl din sundhedsudbyder med det samme, hvis du bliver gravid, mens du tager Invokamet eller Invokamet XR.
• er amning eller planlægger at amme. Invokamet eller Invokamet XR kan passere ind i din modermælk og kan skade din baby. Tal med din sundhedsudbyder om den bedste måde at fodre din baby på, hvis du tager Invokamet eller Invokamet XR. Amm ikke, mens du tager Invokamet eller Invokamet XR.

Fortæl din sundhedsudbyder om alle de medicin, du tager inklusive receptpligtige og over-the-counter medicin vitaminer og urtetilskud.

Påberåbt or Invokamet XR may affect the way other medicines work og other medicines may affect how Påberåbt or Invokamet XR works. Know the medicines you take. Keep a list of them og show it to your healthcare provider og pharmacist when you get a new medicine.

Hvordan skal jeg tage Invokamet eller Invocet XR?

• Hvis du får ordineret Invokamet Take Pun Mouth 2 gange hver dag med måltider nøjagtigt som din sundhedsudbyder fortæller dig at tage det. At tage Invokamet med måltider kan sænke din chance for at have en urolig mave.
• Hvis du får ordineret Invokamet XR, skal du tage en mund 1 gang hver dag med morgenmåltidet nøjagtigt som din sundhedsudbyder beder dig om at tage det. At tage Invokamet XR med et måltid kan sænke din chance for at have en urolig mave.
• Swallow Invokamet XR hel. Knus ikke klip eller tygg.
• Du kan undertiden passere en blød masse i din afføring (tarmbevægelse), der ligner Invokamet XR -tabletter. Det er normalt at se dette i din afføring.
• Din sundhedsudbyder kan ændre din dosis om nødvendigt.
• Din sundhedsudbyder kan muligvis bede dig om at tage Invokamet eller Invokamet XR sammen med andre diabetesmedicin. Lavt blodsukker kan ske oftere, når Invokamet eller Invokamet XR tages med visse andre diabetesmedicin. Se Hvad er de mulige bivirkninger af Invokamet eller Invokamet XR?
• Din sundhedsudbyder kan muligvis bede dig om at stoppe med at tage Invokamet eller Invokamet XR mindst 3 dage før enhver operation eller procedure, der kræver ikke at have mad i lang tid (langvarig faste).
• Hvis du går glip af en dosis Invokamet, skal du tage det, så snart du husker. Hvis det næsten er tid til din næste dosis, skal du springe over den ubesvarede dosis og tage medicinen på det næste regelmæssigt planlagte tidspunkt. Tag ikke 2 tabletter Invokamet på samme tid. Tal med din sundhedsudbyder, hvis du har spørgsmål om en ubesvaret dosis.
• Hvis du går glip af en dosis af Invokamet XR, skal du tage det, så snart du husker. Hvis det næsten er tid til din næste dosis, skal du springe over den ubesvarede dosis og tage medicinen på det næste regelmæssigt planlagte tidspunkt. Tag ikke mere end 2 tabletter med Invokamet XR på samme tid. Tal med din sundhedsudbyder, hvis du har spørgsmål om en ubesvaret dosis.
• Hvis du tager for meget Invokamet eller Invokamet XR, skal du ringe til din sundhedsudbyder eller gifthjælpelinie på 1-800-2221222 eller gå til det nærmeste hospitalets akutrum med det samme.
• Når din krop er under nogle typer stress, såsom febertraume (såsom en bilulykke) infektion eller kirurgi, kan den mængde diabetesmedicin, du har brug for, ændre. Fortæl din sundhedsudbyder med det samme, hvis du har nogen af ​​disse betingelser, og følg din sundhedsudbyders instruktioner.
• Påberåbt og Invokamet XR will cause your urine to test positive for glucose.
• Din sundhedsudbyder udfører muligvis visse blodprøver, før du starter Invokamet eller Invokamet XR og under behandling efter behov. Din sundhedsudbyder kan ændre din dosis Invokamet eller Invokamet XR baseret på resultaterne af dine blodprøver.

Hvad skal jeg undgå, mens jeg tager Invokamet eller Invokamet XR?

• Undgå at drikke alkohol meget ofte eller drikke en masse alkohol på kort tid (overstadig drikke). Det kan øge dine chancer for at få alvorlige bivirkninger.

Hvad er de mulige bivirkninger af Invokamet eller Invokamet XR?

Påberåbt or Invokamet XR may cause serious side effects including:

• Se 'Hvad er de vigtigste oplysninger, jeg skal vide om Invokamet eller Invokamet XR?
• Alvorlige urinvejsinfektioner. Alvorlige urinvejsinfektioner, der kan føre til indlæggelse, er sket hos mennesker, der tager canagliflozin, en af ​​medicinerne i Invokamet og Invokamet XR. Fortæl din sundhedsudbyder, hvis du har tegn eller symptomer på en urinvejsinfektion, såsom en brændende følelse, når du passerer urin et behov for at urinere ofte behovet for at urinere med det samme smerter i den nedre del af din mave (bækken) eller blod i urinen. Nogle gange kan folk også have en feber rygsmerter kvalme eller opkast.
• Lavt blodsukker (hypoglykæmi) . Hvis du tager Invokamet eller Invokamet XR med en anden medicin, der kan forårsage lavt blodsukker, såsom et sulfonylura eller insulin, er din risiko for at få lavt blodsukker højere. Dosis af din sulfonylurea -medicin eller insulin kan muligvis sænkes, mens du tager Invokamet eller Invokamet XR. Tegn og symptomer på lavt blodsukker kan omfatte:
  • hovedpine
  • døsighed
  • svaghed
  • forvirring
  • svimmelhed
  • irritabilitet
  • sult
  • Hurtig hjerteslag
  • sved
  • ryster eller føles jittery
• En sjælden, men alvorlig bakterieinfektion, der forårsager skade på vævet under huden (nekrotiserende fasciitis) i området mellem og omkring anus og kønsorganer (perineum) . Nekrotiserende fasciitis af perineum er sket hos mennesker, der tager canagliflozin, en af ​​lægemidlerne i Invokamet og Invokamet XR. Nekrotiserende fasciitis af perineum kan føre til indlæggelse kan kræve flere operationer og kan føre til død. Sek medical attention immediately if you har en feber or you are feeling very weak tired or uncomfortable (malaise) og you develop any of the following symptoms in the area between og around your anus og genitals:
  • smerte eller ømhed
  • hævelse
  • Hudens rødme (erythema)
• Alvorlig allergisk reaktion .Hvis du har symptomer på en alvorlig allergisk reaktion, skal du stoppe med at tage Invokamet eller Invokamet XR og ringe til din sundhedsudbyder med det samme eller gå til det nærmeste hospital -akut. Se Tag ikke Invocamet eller Invocamet XR, hvis du: . Din sundhedsudbyder kan give dig en medicin til din allergiske reaktion og ordinere en anden medicin til din diabetes.
• Broken knogler (brud). Benfrakturer er blevet set hos patienter, der tager canagliflozin. Tal med din sundhedsudbyder om faktorer, der kan øge din risiko for knoglefraktur.
• Lavt vitamin b ₁₂ (Vitamin B. ₁₂ mangel) . Brug af metformin i lange perioder kan forårsage et fald i mængden af ​​vitamin B ₁₂ I dit blod især hvis du har haft lavt vitamin B ₁₂ Blodniveauer før. Din sundhedsudbyder bestiller muligvis blodprøver for at kontrollere dit vitamin B ₁₂ niveauer.

Andre almindelige bivirkninger af Invokamet eller Invokamet XR inkluderer:

• kvalme og opkast
• diarre
• svaghed
• gas
• ked af maven
• dårlig fordøjelse
• hovedpine
• Ændringer i vandladning inklusive presserende behov for at urinere oftere i større mængder eller om natten

Dette er ikke alle de mulige bivirkninger af Invokamet eller Invokamet XR.

Ring til din læge for medicinsk rådgivning om bivirkninger. Du kan rapportere bivirkninger til FDA på 1-800-FDA-1088.

Du kan også rapportere bivirkninger til Janssen Pharmaceuticals Inc. på 1-800-526-7736.

Hvordan skal jeg gemme Invokamet eller Invokamet XR?

• Butik påberåbt eller invokamet XR ved stuetemperatur mellem 68 ° F til 77 ° F (20 ° C til 25 ° C).
• Butik Invokamet eller Invokamet XR i den originale beholder for at beskytte mod fugt. Opbevaring i en pilleboks eller pillearrangør har tilladelse i op til 30 dage.

Hold Invokamet og Invokamet XR og alle medicin uden for børns rækkevidde.

Generel information om sikker og effektiv anvendelse af Invokamet eller Invokamet XR.

Medicin er undertiden ordineret til andre formål end dem, der er anført i en medicinguide. Brug ikke Invokamet eller Invokamet XR til en betingelse, som den ikke blev ordineret til. Giv ikke Invokamet eller Invokamet XR til andre mennesker, selvom de har de samme symptomer, som du har. Det kan skade dem. Du kan bede din farmaceut eller sundhedsudbyder om information om Invokamet eller Invokamet XR, der er skrevet til sundhedsfagfolk.

Hvad er ingredienserne i Invokamet?

Aktive ingredienser: Canagliflozin og Metformin HCl

Inaktive ingredienser: Tablet -kernen indeholder croscarmellose natrium (E468) hypromellose magnesiumstearat (E572) og mikrokrystallinsk cellulose (E460 [I]). Magnesiumstearatet er vegetabilsk. Derudover indeholder tabletbelægningen makrogol/PEG3350 (E1521) polyvinylalkohol (E1203) (delvist hydrolyseret) talkum (E553b) titandioxid (e171) jernoxidgul (e172) (50 mg/1000 mg og 150 mg/500 Mg tabletter kun) jernoxid Red (e172) Mg/1000 mg 150 mg/500 mg og 150 mg/1000 mg tabletter) og jernoxid sort (E172) (kun 150 mg/1000 mg tabletter).

Hvad er ingredienserne i Invokamet XR?

Aktive ingredienser: Canagliflozin og Metformin HCl

Inaktive ingredienser: Tabletkernen indeholder croscarmellose natrium (E468) hydroxypropylcellulose (E463) Hypromellose lactose Anhydrous Magnesium stearat (E572) (vegetabilsk skilt) mikrokrystallin cellulose (E460 [I]) polyethylenoxidvoxid og silicified microcrystalline celluline celluline (e460 [i Mg/500 mg og 50 mg/1000 mg tabletter). Derudover indeholder tabletbelægningen makrogol/PEG3350 (e1521) polyvinylalkohol (e1203) (delvist hydrolyseret) talkum (e553b) titandioxid (e171) jernoxidrød (e172) jernoxid gul (e172) og jernoxid sort (e172) (50 mg/1000 mg og 150 mg/1000 mg/1000 kun mg tabletter).

Denne medicinguide er godkendt af U.S. Food and Drug Administration.