Irbesartan generisk

ADVARSEL

Føtal toksicitet

bedste byer i os at rejse

• Når graviditet opdages, skal du ophøre med irbesartan -tabletter så hurtigt som muligt.
• Lægemidler, der handler direkte på renin-angiotener i systemet, kan forårsage skade og død for det udviklende foster [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Beskrivelse til irbesartan generiske tabletter

Initioten II modtagelse (ATT ₁ subtype) antagonist.

Irbesartan USP er en ikke-peptidforbindelse kemisk beskrevet som en 2-butyl-3- [ p -(O-1H-tetrazol-5- ylphenyl) benzyl] -13-diazaspiro [4.4] ikke-1-en-4-en.

Dens molekylære formel er C ₂₅ H ₂₈ N ₆ O og strukturformel:

Irbesartan USP er et hvidt til off-white krystallinsk pulver med en molekylvægt på 428,5. Det er en ikke -polær forbindelse med en partitionskoefficient (octanol/vand) på 10,1 ved pH på 7,4. Irbesartan USP er lidt opløselig i alkohol og methylenchlorid og praktisk talt uopløselig i vand.

Irbesartan er tilgængelig til oral administration i fritegnede tabletter indeholdende 75 mg 150 mg eller 300 mg irbesartan USP. Inaktive ingredienser inkluderer: carboxymethylcellulose calcium povidon kolloidal siliciumdioxid natriumstivelse glycolat talkum og magnesiumstearat. Filmbelægningen består af hypromellose lactose monohydrat titandioxid og polyethylenglycol.

Bruger til irbesartan generiske tabletter

Hypertension

Irbesartan -tabletter USP er indikeret til behandling af hypertension for at sænke blodtrykket. Sænkning af blodtryk sænker risikoen for dødelig og ikke-dødelig kardiovaskulære (CV) begivenheder primært streger og myokardieinfarkt. Disse fordele er set i kontrollerede forsøg med antihypertensive lægemidler fra en lang række farmakologiske klasser inklusive dette lægemiddel.

Kontrol af højt blodtryk skal være en del af omfattende hjerte -kar -risikostyring, herunder som passende lipidkontroldiabeteshåndtering antitrombotisk terapi rygestopøvelse og begrænset natriumindtag. Mange patienter vil kræve mere end 1 lægemiddel for at nå blodtryksmål. For specifikke råd om mål og ledelse se offentliggjorte retningslinjer som dem i National High Blood Pressure Education Program's Joint National Committee on Prevention Detection Evaluation and Treatment of High Blood Pressure (JNC).

Talrige antihypertensive medikamenter fra en række farmakologiske klasser og med forskellige virkningsmekanismer er vist i randomiserede kontrollerede forsøg for at reducere kardiovaskulær sygelighed og dødelighed, og det kan konkluderes, at det er reduktion af blodtryk og ikke en anden farmakologisk egenskab af de lægemidler, der er stort set ansvarlige for disse fordele. Den største og mest konsistente kardiovaskulære resultatfordel har været en reduktion i risikoen for slagtilfælde, men reduktioner i myokardieinfarkt og hjerte -kar -dødelighed er også set regelmæssigt.

Forhøjet systolisk eller diastolisk tryk forårsager øget hjerte -kar -risiko, og den absolutte risikoforøgelse pr. MMHg er større ved højere blodtryk, så selv beskedne reduktioner af alvorlig hypertension kan give en betydelig fordel. Relativ risikoreduktion fra reduktion af blodtryk er ens på tværs af populationer med varierende absolut risiko, så den absolutte fordel er større hos patienter, der har en højere risiko uafhængig af deres hypertension (for eksempel patienter med diabetes eller hyperlipidæmi), og sådanne patienter forventes at drage fordel af mere aggressiv behandling til et lavere blodtryksmål.

Nogle antihypertensive lægemidler har mindre blodtrykseffekter (som monoterapi) hos sorte patienter og mange antihypertensive lægemidler har yderligere godkendte indikationer og virkninger (f.eks. På Angina hjertesvigt eller diabetisk nyresygdom). Disse overvejelser kan vejlede valg af terapi.

Irbesartan tabletter USP kan bruges alene eller i kombination med andre antihypertensive midler.

Nefropati hos diabetespatienter af type 2

Irbesartan -tabletter USP er indikeret til behandling af diabetisk nefropati hos patienter med type 2 -diabetes og hypertension et forhøjet serumkreatinin og proteinuri (> 300 mg/dag). I denne population reducerer irbesartan tabletter USP antallet af progression af nefropati målt ved forekomsten af ​​fordobling af serumkreatinin eller nyresygdom i slutstadiet (behov for dialyse eller nyretransplantation) [se Kliniske studier ].

Dosering til Irbesartan Generisk Tablets

Generelle overvejelser

Irbesartan -tabletter kan administreres med andre antihypertensive midler og med eller uden mad.

Hypertension

Den anbefalede indledende dosis af irbesartan -tabletter er 150 mg en gang dagligt. Doseringen kan øges til en maksimal dosis på 300 mg en gang dagligt efter behov for at kontrollere blodtrykket [se Kliniske studier ].

Nefropati hos diabetespatienter af type 2

Den anbefalede dosis er 300 mg en gang dagligt [se Kliniske studier ].

Dosisjustering hos volumen- og saltudtømmede patienter

Den anbefalede indledende dosis er 75 mg en gang dagligt hos patienter med udtømning af intravaskulær volumen eller salt (f.eks. Patienter behandlet kraftigt med diuretika eller på hæmodialyse) [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Hvor leveret

Dosering Forms And Strengths

Irbesartan-tabletter 75 mg er en hvid til off-white-film, der er overtrukket oval, der blev udpeget på den ene side med ML 94 og almindelig på den anden side.

Irbesartan-tabletter 150 mg er en hvid til off-white-film, der er overtrukket oval, der blev udpeget på den ene side med ML 95 og almindelig på den anden side.

Irbesartan tabletter 300 mg er en hvid til off-white film coated oval udpeget på den ene side med ML 96 og almindelig på den anden side.

Opbevaring og håndtering

Irbesartan USP fås som hvid til off-white-filmovertrukne ovale tabletter, der blev aftalt på den ene side med henholdsvis ml 94 ml 95 og ml 96 for 75 mg 150 mg og 300 mg tabletter og almindelig på den anden side. (se tabel nedenfor). Enhedsflasker indeholder 30 90 eller 500 tabletter og blisterpakker indeholder 100 tabletter eller 90 tabletter som følger:

Opbevaring Opbevares ved 20 ° til 25 ° C (68 ° til 77 ° F); Udflugter tilladt til 15 ° til 30 ° C (59 ° til 86 ° F) [se USP -kontrolleret stuetemperatur].

Fremstillet af: MacLeods Pharmaceuticals Ltd. Damman (U.T.) Indien. Revideret: Feb

Bivirkninger for Irbesartan Generic Tablets

Følgende vigtige bivirkninger er beskrevet andetsteds i mærkningen:

• Hypotension hos volumen-eller saltudtømmede patienter [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Nedsat nyrefunktion [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]

Kliniske forsøg oplever

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og muligvis ikke afspejler de satser, der er observeret i praksis. Informationerne om bivirkninger fra kliniske forsøg giver dog et grundlag for at identificere de bivirkninger, der ser ud til at være relateret til stofbrug og for tilnærmelsesvis satser.

Hypertension

Irbesartan tablets has been evaluated for safety in more than 4300 patients with Hypertension og about 5000 subjects overall. This experience includes 1303 patients treated for over 6 months og 407 patients for 1 year or more.

I placebo-kontrollerede kliniske forsøg blev følgende bivirkninger rapporteret hos mindst 1% af patienterne behandlet med irbesartan tabletter (n = 1965) og ved en højere forekomst versus placebo (n = 641) eksklusive dem, der er for generelle til at være informative og dem, der ikke er forbundet med brugen af ​​lægemiddel, fordi de var forbundet med den betingelse, der blev behandlet eller er meget almindelige i behandlet befolkning omfatter: DIARREAA (3% VS 2%) Dyspepsi/halsbrand (2% mod 1%) og træthed (4% mod 3%). Irbesartan -anvendelse var ikke forbundet med en øget forekomst af tør hoste, som typisk er forbundet med ACE -hæmmerbrug. I placebo-kontrollerede undersøgelser var forekomsten af ​​hoste hos irbesartan-behandlede patienter 2,8% mod 2,7% hos patienter, der fik placebo.

Nefropati hos diabetespatienter af type 2

Hyperkalæmi

I Irbesartan-diabetisk nefropati-forsøg (IDNT) (proteinuri ≥900 mg/dag og serumkreatinin varierede fra 1,0-3,0 mg/dL) procentdelen af ​​patienterne med kalium> 6 mEq/L var 18,6% i Irbesartan tablettergruppen versus 6,0% i placebo-gruppen. Kontinuationer på grund af hyperkalæmi i Irbesartan -tablettergruppen var 2,1% mod 0,4% i placebogruppen.

clindamycin -phosphat Topisk løsning USP 1

I IDNT svarede de bivirkninger til dem, der blev set hos patienter med hypertension med undtagelse af en øget forekomst af ortostatiske symptomer, der forekom hyppigere i de irbesartanske tabletter mod placebogruppe: svimmelhed (NULL,2% mod 6,0%) ortostatisk svimmelhed (NULL,4% mod 2,7%) og ortostatisk hypotension (NULL,4% Vs 3,2%).

Post Marketing Experience

Følgende bivirkninger er blevet identificeret under anvendelse efter godkendelse af irbesartan-tabletter. Fordi disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at estimere pålideligt deres frekvens eller at etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler.

Urticaria; angioødem (involverer hævelse af ansigtslæbernes farynx og/eller tunge); Forøgede leverfunktionstest; gulsot; hepatitis; hyperkalæmi; trombocytopeni; øget CPK; tinitus.

Lægemiddelinteraktioner for Irbesartan Generic Tablets

Agenter, der øger serumkalium

Samtidig administration af irbesartan -tabletter med andre lægemidler, der hæver serumkaliumniveauer, kan resultere i hyperkalæmi undertiden alvorlig. Overvåg serumkalium hos sådanne patienter.

Lithium

Stigninger i serumlithiumkoncentrationer og lithiumtoksicitet er rapporteret med samtidig anvendelse af irbesartan og lithium. Overvåg lithiumniveauer hos patienter, der modtager irbesartan og lithium.

Ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er) inklusive selektive cyclooxygenase-2-hæmmere (COX-2-hæmmere)

Hos patienter, der er ældre volumen-udtømmede (inklusive dem på vanddrivende terapi) eller med kompromitteret nyrefunktions co-administration af NSAID'er, herunder selektive COX-2-hæmmere med angiotensin II-receptorantagonister (inklusive Irbesartan), kan resultere i forringelse af nyrefunktionen inklusive mulig akut nyresvigt. Disse effekter er normalt reversible. Overvåg nyrefunktion hos patienter, der modtager irbesartan og NSAID -terapi.

Den antihypertensive virkning af angiotensin II-receptorantagonister inklusive irbesartan kan dæmpes af NSAID'er, herunder selektive COX-2-hæmmere.

Dual Blockade of the Renin-Angiotens in System (RAS)

Dobbeltblokade af Ras med angiotensinreceptorblokkere ACE -hæmmere eller aliskiren er forbundet med øgede risici for hypotension hyperkalæmi og ændringer i nyrefunktion (inklusive akut nyresvigt) sammenlignet med monoterapi. De fleste patienter, der får kombinationen af ​​to RAS -hæmmere, opnår ikke nogen yderligere fordel sammenlignet med monoterapi. Generelt undgå kombineret brug af RAS -hæmmere. Overvåg nøje blodtryks nyrefunktion og elektrolytter hos patienter på irbesartan -tabletter og andre midler, der påvirker RAS.

CO-administrerer ikke Aliskiren med irbesartan-tabletter hos patienter med diabetes. Undgå brug af aliskiren med irbesartan tabletter hos patienter med nedsat nyrefunktion (GFR <60 mL/min).

Advarsler for irbesartan generiske tabletter

Inkluderet som en del af 'FORHOLDSREGLER' Afsnit

Forholdsregler for Irbesartan -generiske tabletter

Føtal toksicitet

Brug af medikamenter, der virker på renin-angiotensinsystemet under den anden og tredje trimestere af graviditeten, reducerer føtal nyrefunktion og øger føtal og neonatal sygelighed og død. Den resulterende oligohydramnios kan være forbundet med føtal lungehypoplasi og skelet deformationer. Potentielle neonatale bivirkninger inkluderer kraniet hypoplasia anuria hypotension nyresvigt og død. Når graviditet opdages, skal du afbryde irbesartan -tabletter så hurtigt som muligt [se Brug i specifikke populationer ].

Hypotension hos volumen-eller saltudtømmede patienter

Hos patienter med et aktiveret renin-angiotensin-system, såsom volumen-eller salt-udtømmede patienter (f.eks. De, der behandles med høje doser af diuretika), kan symptomatisk hypotension forekomme efter initialisering af behandling med irbesartan-tabletter. Korrekt volumen eller saltudtømning inden administration af irbesartan tabletter eller brug en lavere startdosis [se Dosering og administration ].

Nedsat nyrefunktion

Ændringer i nyrefunktion inklusive akut nyresvigt kan være forårsaget af medikamenter, der hæmmer reninangiotensinsystemet. Patienter, hvis nyrefunktion delvis kan afhænge af aktiviteten af ​​reninangiotensinsystemet (f.eks. Patienter med nyrearterie stenose kronisk nyresygdom alvorlig hjertesvigt eller volumenudtømning) kan være i særlig risiko for at udvikle akut nyresvigt eller død på irbesartanske tabletter. Overvåg nyrefunktion hos disse patienter. Overvej tilbageholdelse eller ophør af terapi hos patienter, der udvikler et klinisk signifikant fald i nyrefunktionen på irbesartan -tabletter [se Lægemiddelinteraktioner ].

Ikke -klinisk toksikologi

Carcinogenese

Der blev ikke observeret noget bevis for kræftfremkaldelse, da irbesartan blev administreret ved doseringer på op til 500/1000 mg/kg/dag (mænd/kvinder henholdsvis) i rotter og 1000 mg/kg/dag i mus i op til 2 år. For male and female rats 500 mg/kg/day provided an average systemic exposure to irbesartan (AUC0-24 hour bound plus unbound) about 3 and 11 times respectively the average systemic exposure in humans receiving the maximum recommended dose (MRD) of 300 mg irbesartan/day whereas 1000 mg/kg/day (administered to females only) provided an average systemic exposure about 21 times that reported for humans at the Mrd. For han- og hunmus 1000 mg/kg/dag gav en eksponering for irbesartan ca. 3 og 5 gange den menneskelige eksponering ved 300 mg/dag.

Irbesartan was not mutagenic in a battery of In vitro Tests (Ames Microbial Test Rat hepatocyt DNA-reparationstest V79 pattedyrscelle-fremad gen-mutationsassay). Irbesartan var negativ i flere tests til induktion af kromosomale afvigelser ( In vitro -Human lymfocytassay; forgæves -Mouse Micronucleus undersøgelse).

Irbesartan had no adverse effects on fertility or mating of male or female rats at oral dosages ≤650 mg/kg/day the highest dose providing a systemic exposure to irbesartan (AUC0-24 hour bound plus unbound) about 5 times that found in humans receiving the MRD of 300 mg/day.

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Graviditet Category D

Brug af medikamenter, der virker på renin-angiotensinsystemet under den anden og tredje trimestere af graviditeten, reducerer føtal nyrefunktion og øger føtal og neonatal sygelighed og død. Den resulterende oligohydramnios kan være forbundet med føtal lungehypoplasi og skelet deformationer. Potentielle neonatale bivirkninger inkluderer kraniet hypoplasia anuria hypotension nyresvigt og død. Når graviditet opdages, skal du ophøre med irbesartan -tabletter så hurtigt som muligt. Disse bivirkninger er normalt forbundet med brug af disse lægemidler i den anden og tredje trimestere af graviditeten. De fleste epidemiologiske undersøgelser, der undersøger føtal abnormaliteter efter eksponering for antihypertensiv anvendelse i første trimester, har ikke adskilt lægemidler, der påvirker renin-angiotensinsystemet fra andre antihypertensive midler. Passende styring af moderens hypertension under graviditet er vigtig for at optimere resultaterne for både mor og foster.

I det usædvanlige tilfælde, at der ikke er noget passende alternativ til terapi med medikamenter, der påvirker reninangiotensinsystemet for en bestemt patient, der anvender moren til den potentielle risiko for fosteret. Udfør seriel ultralydundersøgelser for at vurdere det intra-amniotiske miljø. Hvis oligohydramnios observeres, skal du ophøre med irbesartan -tabletter, medmindre det betragtes som livreddende for moderen. Føtaltestning kan være passende baseret på graviditetsugen. Patienter og læger skal dog være opmærksomme på, at oligohydramnios muligvis først vises efter, at fosteret har påført irreversibel skade. Observer spædbørn med historier om i utero Eksponering for irbesartan tabletter for hypotension oliguri og hyperkalæmi [se Pædiatrisk brug ].

Irbesartan crosses the placenta in rats og rabbits. In pregnant rats given irbesartan at doses greater than the maximum recommended human dose (MRHD) fetuses showed increased incidences of renal pelvic cavitation hydroureter og/or absence of renal papilla. Subcutaneous edema also occurred in fetuses at doses about 4 times the MRHD (based on body surface area). These anomalies occurred when pregnant rats received irbesartan through Day 20 of gestation but not when drug was stopped on gestation Day 15. The observed effects are believed to be late gestational effects of the drug. Pregnant rabbits given oral doses of irbesartan equivalent to 1.5 times the MRHD experienced a high rate of maternal mortality og abortion. Surviving females had a slight increase in early resorptions og a corresponding decrease in live fetuses [see Ikke -klinisk toksikologi ].

Radioaktivitet var til stede i rotten og kaninfosteret under sen drægtighed og i rottemælk efter orale doser af radiomærket irbesartan.

Sygeplejerske mødre

Det vides ikke, om irbesartan udskilles i human mælk, men irbesartan eller en metabolit af irbesartan udskilles ved lav koncentration i mælken hos ammende rotter. På grund af potentialet for bivirkninger på sygeplejerskemanden ophører med at sygeplejerske eller afbryde irbesartan -tabletter.

Pædiatrisk brug

Hos spædbørn med historier om i utero Eksponering for en angiotensin II -receptorantagonist observerer for hypotension oliguri og hyperkalæmi. Hvis oliguri forekommer, understøtter blodtrykket og nyreperfusion. Udvekslingstransfusion eller dialyse kan være påkrævet som middel til at vende hypotension og/eller erstatte med forstyrret nyrefunktion.

Irbesartan in a study at a dose of up to 4.5 mg/kg/day once daily did not appear to lower blood pressure effectively in pediatric patients ages 6 to 16 years.

Geriatrisk brug

Af 4925 forsøgspersoner, der modtog irbesartan -tabletter i kontrollerede kliniske undersøgelser af hypertension 911 (NULL,5%), var 65 år og derover, mens 150 (NULL,0%) var 75 år og derover. Der blev ikke observeret nogen samlede forskelle i effektivitet eller sikkerhed mellem disse emner og yngre forsøgspersoner, men større følsomhed for nogle ældre personer kan ikke udelukkes. [Se Klinisk farmakologi og Kliniske studier .]

Overdoseringsoplysninger til irbesartan generiske tabletter

Ingen data er tilgængelige med hensyn til overdosering hos mennesker. Imidlertid var daglige doser på 900 mg i 8 uger godt tolereret. De mest sandsynlige manifestationer af overdosering forventes at være hypotension og takykardi; Bradycardia kan også forekomme fra overdosis. Irbesartan fjernes ikke ved hæmodialyse.

Akutte orale toksicitetsundersøgelser med irbesartan hos mus og rotter indikerede, at akutte dødelige doser var over 2000 mg/kg ca. 25 og 50 gange MRHD (300 mg) på en mg/m ² basis.

Kontraindikationer for irbesartan generiske tabletter

Irbesartan tablets are contraindicated in patients who are hypersensitive to any component of this product.

CO-administrerer ikke Aliskiren med irbesartan-tabletter hos patienter med diabetes.

Klinisk farmakologi for Irbesartan Generic Tablets

Handlingsmekanisme

Angiotensin II er en potent vasokonstriktor dannet af angiotensin I i en reaktion katalyseret af angiotensin-konverterende enzym (Ace kininase II). Angiotensin II er det primære vasoaktive hormon af renin-angiotensinsystemet og en vigtig komponent i patofysiologien af ​​hypertension. Det stimulerer også aldosteronsekretion af binyrebarken. Irbesartan blokerer vasokonstriktoren og aldosteron-sekreterende virkninger af angiotensin II ved selektiv bindende til AT AT ₁ Angiotensin II -receptor fundet i mange væv (f.eks. Vaskulær glat muskel binyre). Der er også en at ₂ receptor i mange væv, men det er ikke involveret i hjerte -kar -homeostase.

Irbesartan is a specific competitive antagonist of AT ₁ receptorer med en meget større affinitet (mere end 8500 gange) til AT AT ₁ receptor end for AT ₂ receptor og ingen agonistaktivitet.

Blokade af AT ₁ Receptor fjerner den negative feedback af angiotensin II på reninsekretion, men den resulterende forøgede plasma -reninaktivitet og cirkulerende angiotensin II overvinder ikke virkningerne af irbesartan på blodtrykket.

Irbesartan does not inhibit ACE or renin or affect other hormone receptors or ion channels known to be involved in the Kardiovaskulær regulation of blood pressure og sodium homeostasis.

Farmakodynamik

Hos raske forsøgspersoner producerede enkelt orale irbesartanske doser på op til 300 mg dosisafhængig inhibering af pressoreffekten af ​​angiotensin II-infusioner. Inhibering var komplet (100%) 4 timer efter orale doser på 150 mg eller 300 mg, og delvis inhibering blev opretholdt i 24 timer (60% og 40% ved henholdsvis 300 mg og 150 mg).

Hos hypertensive patienter forårsager angiotensin II-receptorinhibering efter kronisk administration af irbesartan en 1,5 til 2 gange stigning i angiotensin II-plasmakoncentration og en 2-til 3 gange stigning i plasma-reninniveauer. Aldosteronplasmakoncentrationer falder generelt efter irbesartanadministration, men serumkaliumniveauer påvirkes ikke signifikant ved anbefalede doser.

Hos hypertensive patienter havde kroniske orale doser af irbesartan (op til 300 mg) ingen effekt på glomerulær filtreringshastighed nyreplasmaflow eller filtreringsfraktion. I flere dosisundersøgelser hos hypertensive patienter var der ingen klinisk vigtige effekter på faste triglycerider total kolesterol HDL-kolesterol eller fastende glukosekoncentrationer. Der var ingen indflydelse på serumuinsyre under kronisk oral administration og ingen uricosurisk virkning.

Farmakokinetik

Absorption

Den orale absorption af irbesartan er hurtig og komplet med en gennemsnitlig absolut biotilgængelighed på 60% til 80%. Følgende oral administration af irbesartan tabletter spids plasmakoncentrationer af irbesartan opnås ved 1,5 til 2 timer efter dosering. Mad påvirker ikke biotilgængeligheden af ​​irbesartan.

Irbesartan exhibits linear pharmacokinetics over the therapeutic dose range.

Fordeling

Irbesartan is 90% bound to serum proteins (primarily albumin og α1-acid glycoprotein) with negligible binding to cellular components of blood. The average volume of distribution is 53 to 93 liters.

Undersøgelser hos dyr indikerer, at radiomærket irbesartan svagt krydser blod-hjerne-barrieren og placenta. Irbesartan udskilles i mælken fra ammende rotter.

Eliminering

De samlede plasma- og nyreklareringer ligger i området fra 157 til 176 ml/min og 3,0 til 3,5 ml/min. Den terminale eliminering af halveringstid for irbesartan gennemsnit 11 til 15 timer. Koncentrationer af stabil tilstand opnås inden for 3 dage. Begrænset ophobning af irbesartan ( <20%) is observed in plasma upon repeated once-daily dosing og is not clinically relevant.

Metabolisme

Irbesartan is an orally active agent that does not require biotransformation into an active form. Irbesartan is metabolized via glucuronide conjugation og oxidation. Following oral or intravenous administration of ¹⁴ C-mærket irbesartan mere end 80% af den cirkulerende plasma-radioaktivitet kan tilskrives uændret irbesartan. Den primære cirkulerende metabolit er den inaktive irbesartan glucuronidkonjugat (ca. 6%). De resterende oxidative metabolitter tilføjer ikke mærkbart til Irbesartans farmakologiske aktivitet.

In vitro Undersøgelser viser, at irbesartan primært oxideres af CYP2C9; Metabolisme af CYP3A4 er ubetydelig.

Hvilken dosis trazodon til søvn

Udskillelse

Irbesartan og its metabolites are excreted by both biliary og renal routes. Following either oral or intravenous administration of ¹⁴ C-mærket irbesartan ca. 20% af radioaktiviteten udvindes i urinen og resten i fæces som irbesartan eller irbesartan glucuronid.

Specifikke populationer

Køn

Ingen kønsrelaterede forskelle i farmakokinetik observeres hos raske ældre (65-80 år) eller hos sunde unge (18-40 år) forsøgspersoner. I undersøgelser af hypertensive patienter er der ingen kønsforskel i halveringstid eller akkumulering, men noget højere plasmakoncentrationer af irbesartan observeres hos kvinder (11%-44%). Ingen kønsrelateret doseringsjustering er nødvendig.

Geriatri

Hos ældre forsøgspersoner (alder 65-80 år) ændres irbesartan eliminering halveringstid ikke signifikant, men AUC- og Cmax-værdier er ca. 20% til 50% større end for unge forsøgspersoner (18-40 år).

Ingen doseringsjustering er nødvendig hos ældre.

Race/etnicitet

Hos sunde sorte forsøgspersoner er Irbesartan AUC -værdier ca. 25% større end hvide; Der er ingen forskel i Cmax -værdier.

Nedskærmning af nyren

Farmakokinetikken af ​​irbesartan ændres ikke hos patienter med nedsat nyrefunktion eller hos patienter på hæmodialyse. Irbesartan fjernes ikke ved hæmodialyse. Ingen doseringsjustering er nødvendig hos patienter med mild til alvorlig nedsat nyrefunktion, medmindre en patient med nedsat nyrefunktion også er volumenafbrydet [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og Dosering og administration ].

Leverinsufficiens

Farmakokinetikken af ​​irbesartan efter gentagen oral administration påvirkes ikke signifikant hos patienter med mild til moderat cirrhose i leveren. Ingen doseringsjustering er nødvendig hos patienter med leverinsufficiens.

Interaktioner med lægemiddel-lægemidler

In vitro Undersøgelser viser signifikant inhibering af dannelsen af ​​oxiderede irbesartanmetabolitter med de kendte cytochrome CYP 2C9 -substrater/inhibitorer sulphenazol tolbutamid og nifedipin. I kliniske studier var konsekvenserne af samtidig irbesartan på farmakodynamikken af ​​warfarin imidlertid ubetydelige. Baseret på In vitro Data Ingen interaktion forventes med lægemidler, hvis stofskifte er afhængig af cytochrome P450 isoenzymer 1A1 1A2 2A6 2B6 2D6 2E1 eller 3A4.

I separate undersøgelser af patienter, der modtager vedligeholdelsesdoser af warfarinhydrochlorothiazid eller digoxin irbesartan -administration i 7 dage, har ingen indflydelse på farmakodynamikken i warfarin (protrombin -tid) eller farmakokinetik af digoxin. Farmakokinetikken af ​​irbesartan påvirkes ikke af samtidig administration af nifedipin eller hydrochlorothiazid.

Dyretoksikologi eller farmakologi

Når gravide rotter blev behandlet med irbesartan fra dag 0 til dag 20 af drægtighed (mundtlige doser på 50 mg/kg/dag 180 mg/kg/dag og 650 mg/kg/dag) øgede forekomster af nyrebækken kavitation hydroureter og/eller fravær af renal papilla Human dosis [MRHD] 300 mg/dag på grund af kropsoverfladeareal). Subkutant ødem blev observeret i fostre ved doseringer ≥180 mg/kg/dag (ca. 4 gange MRHD på grund af kropsoverfladeareal). Da disse anomalier ikke blev observeret hos rotter, hvor Irbesartan -eksponering (orale doser på 50 150 og 450 mg/kg/dag) var begrænset til drægtighedsdage 6 til 15, ser de ud til at afspejle sene svangerskabseffekter af lægemidlet. Hos gravide kaniner var orale doser på 30 mg irbesartan/kg/dag forbundet med mødredødelighed og abort. Overlevende hunner, der modtog denne dosis (ca. 1,5 gange MRHD på grund af kropsoverfladeareal) havde en lille stigning i tidlige resorptioner og et tilsvarende fald i levende fostre. Irbesartan viste sig at krydse placentabarrieren hos rotter og kaniner.

Kliniske studier

Hypertension

De antihypertensive virkninger af irbesartan-tabletter blev undersøgt i 7 placebokontrollerede 8 til 12-ugers forsøg hos patienter med baseline diastolisk blodtryk på 95 til 110 mmHg. Doser på 1 mg til 900 mg blev inkluderet i disse forsøg for fuldt ud at udforske dosisområdet af irbesartan. Disse undersøgelser muliggjorde sammenligning af en gang-eller to gange daglige regimer ved sammenligning af 150 mg/dag af spids- og trough-effekter og sammenligninger af respons efter kønsalder og race. To af de syv placebokontrollerede forsøg identificeret ovenfor undersøgte de antihypertensive virkninger af irbesartan og hydrochlorothiazid i kombination.

De 7 undersøgelser af irbesartansk monoterapi omfattede i alt 1915 patienter randomiseret til irbesartan (1 mg til 900 mg) og 611 patienter randomiseret til placebo. En gang dagligt doser på 150 mg og 300 mg gav statistisk og klinisk signifikante fald i systolisk og diastolisk blodtryk med trug (24 timer efter dosis) effekter efter henholdsvis 6 til 12 ugers behandling sammenlignet med placebo på ca. 8-10/5-6 mmHg og 8-12/5-8 mmHg. Der blev ikke set nogen yderligere stigning i virkningen ved doseringer over 300 mg. Dosis-respons-forholdet for effekter på systolisk og diastolisk tryk er vist i figur 1 og 2.

En gang dagligt administration af terapeutiske doser af Irbesartan gav topeffekter omkring 3 til 6 timer og i en ambulant blodtryksovervågningsundersøgelse igen omkring 14 timer. Dette blev set med både en gang dagligt dosering af to gange dagligt. Trough-to-peak-forhold for systolisk og diastolisk respons var generelt mellem 60% til 70%. I en kontinuerlig ambulant blodtryksovervågningsundersøgelse gav oncedaily dosering med 150 mg trug og gennemsnitlige 24-timers svar, der ligner dem, der blev observeret hos patienter, der fik dosering af to gange dagligt ved den samme samlede daglige dosis.

I kontrollerede forsøg tilsætning af irbesartan til hydrochlorothiaziddoser på 6,25 mg 12,5 mg eller 25 mg produceret yderligere dosisrelaterede reduktioner i blodtryk svarende til dem, der blev opnået med den samme monoterapi-dosis af Irbesartan. HCTZ havde også en tilnærmelsesvis additiv effekt.

Analyse af alderssex og raceundergrupper af patienter viste, at mænd og kvinder og patienter over og under 65 år generelt havde lignende svar. Irbesartan var effektiv til at reducere blodtrykket uanset race, selvom effekten var noget mindre hos sorte (normalt en lav-reninpopulation).

Effekten af ​​irbesartan er synlig efter den første dosis, og den er tæt på dens fulde observerede effekt efter 2 uger. Ved afslutningen af ​​en 8-ugers eksponering var ca. 2/3 af den antihypertensive effekt stadig til stede en uge efter den sidste dosis. Rebound -hypertension blev ikke observeret. Der var i det væsentlige ingen ændring i gennemsnitlig hjerterytme hos irbesartan-behandlede patienter i kontrollerede forsøg.

Nefropati hos diabetespatienter af type 2

Irbesartan-diabetisk nefropati-forsøg (IDNT) var en randomiseret placebo-og aktiv kontrolleret dobbeltblind multicenterundersøgelse udført over hele verden hos 1715 patienter med type 2 diabetes Hypertension (SESBP> 135 mmHg eller SEDBP> 85 mmHg) og nefropati (serumkreatinin 1,0 til 3,0 mg/dL hos kvinder eller 1,2 til 3,0 mg/dL hos mænd og proteinuri ≥900 mg/dag). Patienter blev randomiseret til at modtage irbesartan 75 mg amlodipin 2,5 mg eller matchende placebo en gang dagligt. Patienter blev titreret til en vedligeholdelsesdosis af irbesartan 300 mg eller amlodipin 10 mg som tolereret. Yderligere antihypertensive midler (ekskl. ACE -hæmmere Angiotensin II -receptorantagonister og calciumkanalblokkere) blev tilsat efter behov for at opnå blodtryksmål (≤135/85 eller 10 mmHg reduktion i systolisk blodtryk, hvis højere end 160 mmHg) for patienter i alle grupper.

Undersøgelsespopulationen var 66,5% mandlige 72,9% under 65 år og 72% hvid (asiatisk/stillehavsøer 5,0% sort 13,3% latinamerikansk 4,8%). Den gennemsnitlige baseline siddende systolisk og diastolisk blodtryk var henholdsvis 159 mmHg og 87 mmHg. Patienterne gik ind i forsøget med et gennemsnitligt serumkreatinin på 1,7 mg/dL og gennemsnitlig proteinuri på 4144 mg/dag.

Det gennemsnitlige blodtryk blev 142/77 mmHg for irbesartan 142/76 mmHg for amlodipin og 145/79 mmHg for placebo. Samlet set modtog 83,0% af patienterne måldosis af Irbesartan mere end 50% af tiden. Patienter blev fulgt i en gennemsnitlig varighed på 2,6 år.

Det primære sammensatte slutpunkt var tid til at forekomme nogen af ​​følgende begivenheder : fordobling af baseline-serumkreatinin-slutstadiets nyresygdom (ESRD; defineret af serumkreatinin ≥6 mg/dL-dialyse eller nyretransplantation) eller død. Behandling med irbesartan -tabletter resulterede i en 20% risikoreduktion versus placebo (p = 0,0234) (se figur 3 og tabel 1). Behandling med irbesartan -tabletter reducerede også forekomsten af ​​vedvarende fordobling af serumkreatinin som et separat slutpunkt (33%), men havde ingen signifikant effekt på ESRD alene og ingen effekt på den samlede dødelighed (se tabel 1).

Procentdelene af patienter, der oplever en begivenhed i løbet af undersøgelsen, kan ses i tabel 1 nedenfor:

Tabel 1: IDNT: Komponenter i det primære sammensatte endepunkt

Undersøgelsens sekundære slutpunkt var en sammensætning af hjerte -kar -dødelighed og sygelighed (hospitalisering af myokardieinfarkt til hjertesvigt med slagtilfælde med permanent neurologisk underskud amputation). Der var ingen statistisk signifikante forskelle mellem behandlingsgrupper i disse slutpunkter. Sammenlignet med placebo irbesartan tabletter reducerede signifikant proteinuri med ca. 27% en effekt, der var tydelig inden for 3 måneder efter startterapi. Irbesartan -tabletter reducerede signifikant hastigheden for tab af nyrefunktion (glomerulær filtreringshastighed) målt ved gensidig af serumkreatininkoncentrationen med 18,2%.

Tabel 2 viser resultater for demografiske undergrupper. Undergruppeanalyser er vanskelige at fortolke, og det vides ikke, om disse observationer repræsenterer sande forskelle eller tilfældige effekter. For de primære endepunkt blev irbesartan-tabletter gunstige effekter set hos patienter, der også tog andre antihypertensive medicin (angiotensin II-receptorantagonister angiotensin-konverterende-enzyminhibitorer og calciumkanalblokkere var ikke tilladt) orale hypoglykæmiske midler og lipid-langsommere stoffer.

Tabel 2: IDNT: Primært effektivitetsresultat inden for undergrupper

Patientinformation til irbesartan generiske tabletter

Graviditet

Rådgiv kvindelige patienter i den fødedygtige alder om konsekvenserne af eksponering for irbesartan -tabletter under graviditet. Diskuter behandlingsmuligheder med kvinder, der planlægger at blive gravide. Patienter skal blive bedt om at rapportere graviditeter til deres læger så hurtigt som muligt.

Kaliumtilskud

Rådgiv patienter, der modtager irbesartan -tabletter, ikke til at bruge kaliumtilskud eller saltstatninger, der indeholder kalium uden at konsultere deres sundhedsudbyder [se Lægemiddelinteraktioner ].